MX2010012649A - Profarmacos de carbonato y metodos para usar los mismos. - Google Patents

Abstract

La presente invención se refiere a profármacos de carbonato los cuales comprenden una porción de profármaco de anhídrido fosfórico carbónico unida al grupo carboxilo o hidroxilo de una porción de fármaco precursor. Los profármacos pueden proporcionar propiedades fisicoquímicas mejoradas sobre el fármaco precursor. También se proporcionan métodos para tratar una enfermedad o condición que responde al fármaco precursor usando los profármacos de carbonato, así como también kits y dosificaciones unitarias.

Description

PROFARMACOS DE CARBONATO Y METODOS PARA USAR LOS MISMOS Antecedentes de la Invención Un fármaco el cual exhibe una excelente bioactividad y perfil de seguridad cuando se prueba en modelos experimentales puede ser menos activo y/o más tóxico cuando se administra a sujetos humanos. Una razón posible de esta disparidad es que una molécula puede ser incapaz de alcanzar un (os) sitio (s) objetivo (s) de acción a concentraciones terapéuticas y/o acumularse a niveles tóxicos en uno o más tejidos. Tales diferencias farmacocinéticas entre modelos in vi ro e in vivo, y entre especies de prueba y humanos, puede limitar significantemente la utilidad terapéutica de ciertos compuestos, haciendo el desarrollo de un fármaco un reto.

Las propiedades fisicoquímicas, dosificación terapéuticamente efectiva, y ruta de administración, puede cada una influenciar el perfil de farmacocinética de una molécula de fármaco. La dosificación terapéuticamente efectiva se fija para un fármaco particular. Sin embargo, un cambio en la ruta de administración puede permitir una dosificación reducida de fármaco si' la nueva ruta ofrece biodisponibilidad superior. Por ejemplo, dada las propiedades fisicoquímicas adecuadas, un fármaco con escasa biodisponibilidad oral que requiere una alta dosificación REF.:215637 puede ser formulado para administración parenteral a una dosificación inferior debido a su biodisponibilidad mejorada. Sin embargo, una ruta diferente de administración es posible en general, solamente si las propiedades fisicoquímicas de una molécula de fármaco dada son adecuadas para la nueva forma de dosificación. La composición fisicoquímica de muchos fármacos existentes limita su uso a administración oral, resultando en altas dosificaciones y escasos perfiles de farmacocinética . Por consiguiente, se han hecho esfuerzos por modificar las propiedades fisicoquímicas de fármacos existentes y/o sus formulaciones.

Un fármaco con escasa solubilidad a menudo exhibirá escasa biodisponibilidad -una situación la cual puede ya sea obstaculizar el desarrollo del fármaco o requerir administración de dosificaciones altas para lograr los niveles en la sangre terapéuticamente efectivos del fármaco. El Tricor® ( fenofibrato) , por ejemplo, se introdujo como una cápsula de 300 mg. La reducción del tamaño de partícula a un polvo fino incrementó la solubilidad del fármaco y permitió una reducción de dosificación descendente a 200 mg. La adición de un tensoactivo al polvo fino conduce a una formulación con una biodisponibilidad similar a las dosificaciones de 300 mg y 200 mg usando solamente una tableta de dosificación de 160 mg. Otra formulación bioequivalente que contiene nano-partículas del fármaco permite una dosificación efectiva de 145 mg. De este modo, se logra una reducción significante en la dosificación de Tricor (mayor de 100%) incrementando su solubilidad lo cual conduce a un incremento en biodisponibilidad . Sin embargo, debido a algunos ejemplos de mejoramientos de solubilidad a partir de la reducción del tamaño de partícula, las condiciones intrínsecas de administración oral (por ejemplo, medio acuoso limitado en el tracto GI) , pueden limitar los mejoramientos de solubilidad y biodisponibilidad para ciertos fármacos.

Otra técnica usada para incrementar la solubilidad es hacer complejos moleculares de fármacos insolubles/escasamente solubles con moléculas más solubles tales como ciclodextrinas . Itraconazol (Sporanox®) , voriconazol (Vfend®) y zisprasidona (Geodon®) son ejemplos de aplicaciones exitosas de esta técnica. Sin embargo, esta aplicación en general requiere un gran exceso de ciclodextrina con relación de fármaco a ser solubilizado y puede no impartir el incremento deseado en solubilidad a la muestra de fármaco completa (por ejemplo, una dosificación de 10 mg de itraconazol, 200 mg de voriconazol, o 20 mg de zisprasidona requiere 400 mg, 3200 mg, o 294 mg de ciclodextrina, respectivamente) .

Mientras la importancia de descubrir nuevos fármacos no puede ser exagerada, la capacidad para mejorar las propiedades fisicoquímicas de fármacos existentes tiene sus recompensas. Por lo tanto, existe todavía una necesidad clara y no cubierta para fármacos mejorados, tales como profármacos de los fármacos existentes.

La descripción de todas las publicaciones, patentes, solicitudes de patente y otras referencias relacionadas a la presente están por este medio incorporadas aquí por referencia en sus totalidades.

Breve Descripción de la Invención La presente invención se refiere a profármacos y métodos de su uso en terapia. Un aspecto proporciona un profármaco que comprende (a) una porción de fármaco precursor, en donde el fármaco precursor comprende un grupo hidroxilo o un grupo carboxilo, o ambos, y (b) una porción de profármaco de la fórmula -C(O)0-P(0) (0H)2 en donde la porción de profármaco se une a la porción del fármaco precursor al grupo hidroxilo y/o el grupo carboxilo proporcionando una porción de carbonato, o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable o solvato de los anteriores. En algunas de estas modalidades, el fármaco precursor no es un alcohol Ci-C6 (por ejemplo, no metanol, etanol, o fenol) . En algunas modalidades, el fármaco precursor es un compuesto seleccionado a partir de los compuestos precursores de fármaco del grupo (I) , (II) , o (III) , como se describe en la presente .

En algunas modalidades, el profármaco es de la fórmula (IV) : (IV) o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable o solvato de los anteriores .

En algunas modalidades, la invención abarca una formulación que comprende el profármaco de la fórmula (IV) y un vehículo. También abarcadas están formulaciones que comprenden un profármaco de carbonato como se describe en la presente de cualquiera de los fármacos precursores seleccionados a partir del grupo (I) , (II) , o (III) y un vehículo. En algunas modalidades, la formulación comprende una cantidad efectiva del profármaco y un vehículo. En algunas modalidades, el vehículo es un vehículo farmacéuticamente aceptable. En un aspecto, el vehículo es un vehículo acuoso tal como salina, en el cual el vehículo puede estar en cualquier pH fisiológico. En algunas modalidades, la invención abarca una forma sustancialmente pura del fármaco.

En algunas modalidades, la invención abarca una formulación que comprende el compuesto de la fórmula (IV), o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable o solvato de los anteriores, y un opioide, un fármaco anti - inflamatorio no esteroideo (NSAID) , una benzodiazepina y/o un barbiturato. En algunas modalidades, la invención abarca una formulación que comprende el compuesto de la fórmula (IV) , o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable o solvato de los anteriores, y codeína, morfina, hidrocodona, hidromorfona , levorfanol, aspirina, ketorolaco, ibuprofeno, naproxeno, cafeína, tramadol, dextropropoxifeno, metilhexital , diazepam, lorazepam y/o midazolam.

En otro aspecto, la presente invención proporciona métodos para retardar el comienzo de la acción del fármaco precursor en un individuo, que comprenden administrar al individuo una cantidad efectiva del profármaco de la fórmula (IV) o un profármaco de carbonato como se describe en la presente de cualquiera de los fármacos precursores seleccionados a partir del grupo (I), (II), o (III), o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable o solvato de los anteriores, en donde el · profármaco proporciona un comienzo más lento de la acción del fármaco precursor comparado con el fármaco precursor.

En otro aspecto, la presente invención proporciona métodos para prolongar la actividad del fármaco precursor en un individuo, que comprenden administrar al individuo una cantidad efectiva del profármaco formula (IV) o un profármaco de carbonato como se describe en la presente del fármaco precursor seleccionado a partir del grupo (I) , (II) , o (III) , o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable o solvato de los anteriores, en donde el profármaco proporciona actividad prolongada del fármaco precursor comparada con el fármaco precursor .

En otro aspecto, se proporcionan métodos para administrar formulaciones de alta concentración/bajo volumen en donde las formulaciones comprenden un profármaco de carbonato de un fármaco precursor y en donde el profármaco exhibe solubilidad mejorada (por ejemplo, solubilidad en agua) comparada con la solubilidad del fármaco precursor. Las formulaciones de alta concentración/bajo volumen también se proporcionan en la presente, tales formulaciones que comprenden un profármaco de la fórmula (IV) y un vehículo farmacéuticamente aceptable. Una formulación de "alta concentración/bajo volumen" pretende una formulación que comprende un vehículo y un profármaco en donde un volumen dado de vehículo contiene una concentración molar superior de profármaco que está disponible o se puede obtener usando el fármaco precursor. Tomando el profármaco de la fórmula (IV) como un ejemplo, una concentración de alto/bajo volumen de tal profármaco pretende una formulación que comprende un vehículo y el profármaco en donde la formulación contiene una concentración molar superior del profármaco en un volumen dado de vehículo que es disponible o se puede obtener usando acetaminofeno . También se proporcionan métodos para proporcionar concentraciones de alto/bajo volumen de fármaco precursor (por ejemplo, acetaminofeno) que comprenden administrar a un individuo una formulación de alta concentración/bajo volumen de un profármaco como se detalla en la presente (por ejemplo, un profármaco de la fórmula (IV) o una sal del mismo o solvato de los anteriores) . En un aspecto, los métodos vinculan administrar un profármaco que resulta en la liberación rápida del fármaco precursor cuando se administra a un individuo (por ejemplo, por desdoblamiento enzimático o hidrólisis) . También se proporcionan métodos para proporcionar una dosis única de fármaco precursor en una cantidad que excede la dosis actualmente disponible administrando un profármaco como se detalla en la presente.

En otro aspecto, la presente invención proporciona métodos para tratar una enfermedad o condición que responde a un fármaco precursor, que comprenden administrar a un individuo una cantidad efectiva del profármaco de la fórmula (IV) o un profármaco de carbonato como se describe en la presente del fármaco precursor seleccionado a partir del grupo (I) , (II) , o (III) , o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable o solvato de los anteriores.

En otro aspecto, la presente invención proporciona métodos para tratar una enfermedad o condición que es sensible a responder a un fármaco precursor, que comprenden administrar a un individuo una formulación que comprende un profármaco de la fórmula (IV) o un profármaco de carbonato como se describe en la presente del fármaco precursor seleccionado a partir del grupo (I) , (II) , o (III) , o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable o solvato de los anteriores .

En algunas modalidades, la invención proporciona un método para tratar una enfermedad o condición que responde a acetaminofeno, que comprenden administrar a un individuo una cantidad efectiva del profármaco de la fórmula (IV) o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable o solvato de los anteriores. En algunas de estas modalidades, la enfermedad o condición se selecciona a partir del grupo que consiste de dolor, fiebre, inflamación, lesión isquémica (por ejemplo, miocardial y/o cerebral), y lesión neuronal .

En algunas modalidades de los métodos, el profármaco se administra parenteralmente (por ejemplo, intravenosamente, intramuscularmente , o subcutáneamente) . En algunas modalidades, la dosificación del profármaco es aproximadamente 300 mg hasta aproximadamente 2.6 g. En otras modalidades, la dosificación del profármaco es aproximadamente 1.3 g hasta aproximadamente 1.9 g. En algunas de estas modalidades, el volumen de la dosificación es aproximadamente 1-25 mL. En otras modalidades, el volumen de la dosificación es aproximadamente 10-20 mL. En otras modalidades, el volumen de la dosificación es aproximadamente 1-10 mL. En otras modalidades, el volumen de la dosificación es aproximadamente 5-10 mL.

En otro aspecto se proporciona el uso de un compuesto de profármaco de la fórmula (IV) o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable o solvato de los anteriores para la manufactura de un medicamento para el tratamiento de una condición que responde a acetaminofeno . En otro aspecto se proporciona el uso de un compuesto de profármaco de la fórmula (IV) o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable o solvato de los anteriores para el tratamiento de una condición que responde a acetaminofeno . En algunas modalidades, la condición es dolor, fiebre, inflamación, lesión isquémica, o lesión neurona1.

En otro aspecto, la presente invención proporciona kits para el tratamiento o prevención de una enfermedad o condición que responde a un fármaco precursor, que comprenden un profármaco de la fórmula (IV) o un profármaco del fármaco precursor seleccionado a partir del grupo (I) , (II) , o (III) , o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable o solvato de los anteriores, e instrucciones de uso.

En otro aspecto, la presente invención proporciona kits para el tratamiento o prevención de dolor, fiebre, inflamación, lesión isquémica, o lesión neuronal, que comprenden un profármaco de la fórmula (IV) o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable o solvato de los anteriores, e instrucciones de uso.

Breve Descripción de las Figuras La Figura 1 muestra datos para la formación de acetaminofeno a partir de 15 µ9/p?[. del compuesto de la fórmula (IV) en plasma humano.

La Figura 2 muestra datos para la formación de acetaminofeno a partir de 0.3 ug/mL del compuesto de la fórmula (IV) en plasma humano.

La Figura 3 muestra la concentración de plasma dependiente de tiempo de acetaminofeno a partir del compuesto de la fórmula (IV) comparada con el fármaco precursor acetaminofeno .

Descripción Detallada de la Invención La presente invención proporciona profármacos de carbonato los cuales comprenden una porción de profármaco de anhídrido fosfórico carbónico unida al grupo hidroxilo y/o carboxilo de una porción precursora de fármaco. Se entiende que un fármaco precursor adecuado puede contener ya sea un grupo carboxilo o hidroxilo o puede contener uno o más de tanto un grupo hidroxilo como un grupo carboxilo. Estos profármacos, después de la hidrólisis, se cree generan ácido carbónico y fosfato inorgánico, o fosfato inorgánico solo, además del fármaco precursor activo liberado. Los ácidos carbónicos son en general inestables y se disocian para formar agua y dióxido de carbono. Estos subproductos, que incluyen el fosfato inorgánico, están normalmente presentes in vivo y por lo tanto, no se espera representen efectos indeseables o desconocidos .

Los profármacos de la presente invención pueden proporcionar perfiles de seguridad mejorados y/o solubilidad incrementada . sobre la administración de fármacos precursores. En algunos casos, los profármacos pueden ser menos susceptibles a degradación in vivo y exhiben una vida media mayor que su fármaco precursor. Un profármaco con una vida media mayor es probable que requiera dosificación y/o dosis reducida menos frecuente que aquella de un fármaco precursor, lo cual puede ser particularmente importante cuando la administración del fármaco precursor se acompaña por efectos secundarios desfavorables, tales como náuseas o cuando la frecuencia de dosificación óptima promueve el no cumplimiento. Además, un profármaco con diferentes características fisicoquímicas que un fármaco precursor puede ser más dócil a ciertas rutas de suministro de fármaco, tales como administración parenteral .

Por consiguiente, la presente invención en un aspecto proporciona un profármaco que comprende el grupo -0C(0)0-P(0) (OH) 2.

En otro aspecto, la presente invención proporciona métodos para tratar una enfermedad o condición que responde a un fármaco precursor, que comprenden administrar a un individuo una cantidad efectiva de un profármaco de carbonato descrito en la presente.

También se proporcionan kits, formulaciones, y formas de dosificación unitaria de los profármacos de carbonato.

Abreviaturas y Definiciones La nomenclatura de algunos compuestos descritos en la presente puede ser identificada usando ChemDraw Ultra Versión 10.0, disponible de CambridgeSoft® . La nomenclatura de algunos fármacos descritos en la presente puede ser identificada a partir del USAN (Nombre adaptado por los Estados Unidos) , INN (Nombre No Propietario Internacional) o JAN (Nombre Japonés Aprobado) .

El término "profármaco" se refiere a un compuesto el cual proporciona un compuesto activo después de la administración al individuo en el cual se usa, por un proceso químico y/o biológico in vivo (por ejemplo, por hidrólisis y/o una conversión enzimática) . El profármaco por sí mismo puede ser activo, o puede ser relativamente inactivo, después transformado en un compuesto más activo. La invención abarca profármacos de fármacos precursores que comprenden un grupo hidroxilo y/o un grupo carboxilo, como se describe en la presente. El término "profármaco de carbonato" se refiere a un profármaco que comprenden una porción de carbonato, -0C(0)0-. Ejemplos no limitantes incluyen profármacos que comprenden los grupos -0C (0) 0-P (0) (OH) 2 y/o -C (0) 0-C (O) 0-P(0) (OH) 2 o sales de los mismos.

Como se usa en la presente, "fármaco precursor" se refiere a un fármaco que no contiene una porción de profármaco. Una "porción precursora de fármaco" o "porción de fármaco precursor" es un radical monovalente derivado de un fármaco precursor que puede ser unido a una "porción de profármaco" para proporcionar el profármaco, como se representa por el siguiente esquema: Profármaco Porción de Porción de fármaco profármaco precursor Por ejemplo, el acetaminofeno es el fármaco precursor al profármaco anhídrido fosfórico de (4-acetamidofenil carbónico) , en donde el profármaco comprende una porción precursora de fármaco (el radical acetaminofeno) y una porción de profármaco (-C(O)O-P(O) (0H)2) .

"Grupo protector" se refiere a un grupo químico que exhibe las siguientes características: 1) es estable a las reacciones proyectadas para la cual se desea la protección; 2) es removible del sustrato protegido para proporcionar la funcionalidad deseada; y 3) es removible por reactivos compatibles con el (los) otro(s) grupo (s) funcional (es) presente (s) o generado (s) en tales reacciones proyectadas. La selección de grupos protectores adecuados para uso en los métodos descritos en la presente está dentro del nivel de habilidad ordinaria en la técnica. Ejemplos de grupos protectores adecuados se pueden encontrar en Greene et al . (2006) PROTECTIVE GROUPS IN ORGANIC SY THESIS, 4th Ed. (John Wiley & Sons, Inc., New York) . Un "grupo protector hidroxi" como se usa en la presente denota un grupo capaz de proteger un grupo hidroxi libre para generar un "hidroxilo protegido" el cual, subsecuente a la reacción por la cual se emplea la protección, puede ser removido sin alterar el resto del compuesto. Grupos protectores hidroxi ejemplares incluyen, pero no se limitan a, éteres (por ejemplo, alilo, trifenilmetil (tritilo o Tr) , bencilo, p-metoxibencilo (PMB) , p-metoxifenilo (PMP) ) , acétales (por ejemplo, metoximetilo (MOM) , 3-metoxietoximetilo (MEM) ,. tetrahidropiranilo (THP) , etoxi etilo (EE) , metiltiometilo (MT ) , 2-metoxi-2-propilo (MOP) , 2-trimetilsililetoximetilo (SEM) ) , ésteres (por ejemplo, benzoato (Bz) , carbonato de alilo, carbonato de 2 , 2 , 2 -tricloroetilo (Troc) , carbonato de 2-trimetilsililetilo) , éteres de sililo (por ejemplo, trimetilsililo (TMS) , trietilsililo (TES) , triisopropilsililo (TIPS) , trifenilsililo (TPS) , terc-butildimetilsililo (TBDMS) , terc-butildifenilsililo (TBDPS) y similares.

Como se usa en la presente, "tratamiento", "tratando", o "trata" es un procedimiento para obtener resultados deseados o benéficos, que incluyen resultados clínicos. Para propósitos de esta invención, resultados benéficos o deseados incluyen, pero no se limitan a, uno o más de los siguientes : reducir uno o más síntomas de una enfermedad o condición que responde a un fármaco precursor, disminuir la magnitud de una enfermedad o condición que responde a un fármaco precursor, estabilizar una enfermedad o condición que responde a un fármaco precursor (por ejemplo, prevenir o retardar el empeoramiento de una enfermedad o condición que responde a un fármaco precursor) , retardar o disminuir el progreso de una enfermedad o condición que responde a un fármaco precursor, aminorar una enfermedad o condición que responde a un fármaco precursor, reducir la dosis de una o más medicaciones requeridas para tratar la enfermedad o condición que responde a un fármaco precursor, e incrementar la calidad de vida de un individuo quien ha sido o es sospechoso de tener una enfermedad o condición que responde a un fármaco precursor. La enfermedad o condición puede ser una que es o se cree que responde a un fármaco precursor. La enfermedad o condición puede involucrar dolor y el fármaco precursor puede ser un analgésico. La enfermedad o condición puede estar acompañada por inflamación. La enfermedad o condición puede ser lesión isquémica. La enfermedad o condición puede ser una lesión neuronal . En una modalidad, la condición es dolor post-quirúrgico y/o fiebre.

En algunas modalidades, el profármaco de carbonato y/o formulación que comprenden el profármaco reducen la severidad de uno o más síntomas asociados con una enfermedad o condición que responde al fármaco precursor por al menos aproximadamente cualquiera de 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, 90%, 95%, o 100% comparado con el síntoma correspondiente en el mismo sujeto previo al tratamiento o comparado con el síntoma correspondiente en otros sujetos que no reciben el profármaco y/o formulación. "Que responde a un fármaco precursor" como se usa en la presente se refiere a una enfermedad o condición, y/o síntoma de una enfermedad o condición la cual puede ser tratada con el fármaco precursor.

Como se usa en la presente, "retardar" significa aplazar, obstaculizar, reducir, retardar, estabilizar y/o posponer el desarrollo de, y/o uno o más síntomas de, una enfermedad o condición que responde a un fármaco precursor. Este retardo puede ser de longitudes de tiempo variantes, dependiendo del historial de la enfermedad y/o individuo a ser tratado. Como es evidente para un experto en la técnica, un retardo suficiente o significante puede, en efecto, abarcar prevención, en que el individuo no desarrolla una enfermedad o condición que responde a un fármaco precursor. Un método que "retarda" el desarrollo de la enfermedad o condición que responde a un fármaco precursor es un método que reduce la probabilidad de desarrollo de una enfermedad o condición que responde a un fármaco precursor en un marco de tiempo dado y/o reduce la magnitud de una enfermedad o condición que responde a un fármaco precursor en un marco de tiempo dado, cuando se compara sin usar el método. Tales comparaciones se basan típicamente en estudios clínicos, usando un número de sujetos estadísticamente significantes.

Como se usa en la presente, "retardar el comienzo" o "comienzo retardado" se refiere al tiempo incrementado para el comienzo de acción proporcionado por un profármaco de carbonato comparado con la administración del equivalente molar del fármaco precursor dentro del mismo periodo de tiempo a través de la misma ruta de administración. Por ejemplo, la liberación retardada del acetaminofeno precursor a partir del' anhídrido fosfórico de (4 -acetamidofenilo carbónico) puede resultar en exposición sistémica retardada a acetaminofeno comparada con la administración del equivalente molar de acetaminofeno a un individuo. Se pueden obtener resultados similares por otros profármacos de carbonato de la invención.

Como se usa en la presente, "actividad que se prolonga" o "actividad prolongada" se refiere a la acción sostenida proporcionada por un profármaco de carbonato en virtud del tiempo requerido para liberar o de otro modo generar el fármaco precursor a partir del profármaco de carbonato. Por ejemplo, la administración del profármaco anhídrido fosfórico de (4-acetamidofenilo carbónico) puede resultar en liberación sostenida del acetaminofeno precursor comparado con la administración del equivalente molar de acetaminofeno durante el mismo periodo de tiempo a través de la misma ruta de administración. "Liberación sostenida" se refiere a liberación del fármaco precursor, de manera que el acetaminofeno, a una relación tal que la concentración del fármaco precursor, tal como, acetaminofeno o un metabolito del mismo, en un individuo se mantiene en o dentro del intervalo terapéutico (por ejemplo, arriba de la concentración analgésica efectiva mínima pero por debajo de niveles tóxicos por una duración extendida. La duración extendida en este contexto pretende cualquier tiempo mayor que el tiempo que el equivalente molar del fármaco precursor correspondiente, administrado a la misma ruta, resulta en una concentración en sangre del fármaco precursor (o metabolito del mismo) dentro del intervalo terapéutico.

Como se usa en la presente, un individuo "en riesgo" es un individuo quién está en riesgo de desarrollar una enfermedad o condición que responde a un fármaco precursor. Un individuo "en riesgo" puede o no puede tener una enfermedad o condición detectable que responde a un fármaco precursor, y puede o no puede tener síntomas exhibidos asociados con una condición o enfermedad detectable que responde a un fármaco precursor previo a los métodos de tratamiento descritos en la presente. "En riesgo" denota que un individuo tiene uno o más así llamados factores de riesgo, los cuales son parámetros medibles que se correlacionan con el desarrollo de una enfermedad o condición que responde a un fármaco precursor. Un individuo que tiene uno o más de estos factores de riesgo tiene una probabilidad superior de desarrollar una enfermedad o condición que responde a un fármaco precursor que un individuo sin este (os) factor (es) de riesgo .

Como se usa en la presente, "farmacéuticamente aceptable" se refiere a un material que no es biológicamente o de otro modo indeseable, por ejemplo, el material puede ser incorporado (por ejemplo, al tiempo de manufacturación o administración) en una composición farmacéutica administrada a un individuo sin provocar algunos efectos biológicos indeseables significantes o interactuando en una manera deletérea con cualquiera de los otros componentes de la composición en la cual está contenida. Como se usa en la presente, el término "vehículo farmacéuticamente aceptable," se refiere a, por ejemplo, solventes, estabilizadores, modificadores de pH, modificadores de tonicidad, adyuvantes, aglutinantes, diluyentes, etc., conocidos por el experto en la técnica que son adecuados para administración a un individuo (por ejemplo, un humano) . Las combinaciones de dos o más vehículos también están contempladas en la presente invención. El (los) vehículo (s) farmacéuticamente aceptable (s) y cualquiera de los componentes adicionales, como se describe en la presente, deben ser compatibles para uso en la ruta propuesta de administración (por ejemplo, oral, parenteral) para una forma de dosificación particular. Tal adecuabilidad será fácilmente reconocida por- el experto en la técnica, particularmente en vista de las enseñanzas proporcionadas en la presente. Los vehículos o excipientes farmacéuticamente aceptables han preferiblemente cubierto los estándares requeridos de pruebas de manufactura y toxicológicas y/o son incluidos en la Guía de Ingrediente Activo preparada por la administración Estadounidense de Alimentos y Fármacos.

El término, "cantidad efectiva," como se usa en la presente se refiere a una cantidad que resulta en un efecto farmacológico y/o fisiológico deseado en un individuo quien tiene o es sospechoso de tener (por ejemplo, basado en síntomas y/o una sensación/percepción del individuo) una enfermedad o condición que responde a un fármaco precursor o quien exhibe uno o más de sus síntomas. Una cantidad efectiva puede completamente o parcialmente prevenir la incidencia o recurrencia de la enfermedad o condición que responde a un fármaco precursor o síntoma del mismo y/o puede ser terapéutica en términos de una cura completa o parcial por la enfermedad o condición que responde a un fármaco precursor y/o efecto adverso atribuible a la enfermedad o condición (por ejemplo, dolor) . Con referencia a una enfermedad o condición descrita en la presente (por ejemplo, dolor), una cantidad efectiva puede comprender una cantidad suficiente para, entre otras cosas, reducir y/o aliviar en alguna magnitud uno o más de los síntomas asociados con una enfermedad o condición que responde a un fármaco precursor. En ciertas modalidades, la cantidad efectiva es suficiente para prevenir la condición, como se administra a un individuo profilácticamente. Cantidad efectiva incluye la erradicación o alivio de la condición fundamental siendo tratada y/o erradicación o alivio de uno o más de los síntomas asociados con la condición fundamental de manera que el individuo reporta un mejoramiento en la sensación o condición (por ejemplo, intensidad de dolor y/o duración reducida), no obstante que el individuo todavía puede ser afligido con la enfermedad o condición subyacente. Cantidad efectiva también incluye interrumpir o reducir el progreso de la enfermedad o condición, con respecto a si se realiza el mejoramiento o la enfermedad o condición.

La "cantidad efectiva" puede variar dependiendo de la composición siendo administrada, la condición siendo tratada/prevenida (por ejemplo, el tipo de dolor) , la severidad de la condición siendo tratada o prevenida, la edad, tamaño corporal, peso y salud relativa del individuo, la ruta y forma de administración, el juicio del médico que atiende o especialista veterinario (si es aplicable) , y otros factores apreciados por la persona experta en vista de las enseñanzas proporcionadas en la presente. Una cantidad efectiva puede ser valorada, por ejemplo, usando datos a partir de una o más evaluaciones clínicas, fisiológicas, bioquímicas, histológicas, electrofisiológicas y/o de conducta .

Como se entiende en la técnica, una "cantidad efectiva" puede ser en una o más dosis, es decir, una dosis única o dosis múltiples pueden ser requeridas para lograr el punto final de tratamiento deseado. Una cantidad efectiva puede ser considerada en el contexto de administración de uno o más agentes farmacéuticos adicionales, y un profármaco de carbonato puede ser considerado por ser dado en una cantidad efectiva si, en conjunto con uno o más agentes farmacéuticos adicionales, uno o más resultado (s) deseable (s) o benéfico (s) pueden ser o se pueden lograr.

Cuando se usa con respecto a métodos de tratamiento y/o prevención y el uso de los profármacos de carbonato de los mismos descritos en la presente, un individuo "en necesidad del mismo" puede ser un individuo quien ha sido diagnosticado con, previamente tratado por, y/o sospechoso de tener la enfermedad o condición a ser tratada. Con respecto a prevención, el individuo en necesidad del mismo puede también ser un individuo quien está en riesgo de una enfermedad o condición (por ejemplo, un historial familiar de la condición, factores de estilo de vida indicativos del riesgo por la condición, etc.).

En algunas modalidades, el individuo ha sido identificado por tener una o más enfermedades o condiciones, y/o síntomas de las mismas descritos en la presente. La identificación de las enfermedades o condiciones y/o síntomas de las mismas por un especialista experimentado es rutina en la técnica (por ejemplo, detección de alergias, frió, tos, gripe, dolor, etc.) y también puede ser sospechosa por el individuo u otros, por ejemplo, debido a dolor, fiebre, etc.

En algunas modalidades, el individuo ha sido identificado como susceptible a una o más de las enfermedades o condiciones como se describe en la presente. La susceptibilidad de un individuo se puede basar en cualquiera o más de un número de factores de riesgo y/o procedimientos de diagnóstico apreciados por los expertos en la técnica, que incluyen, pero no se limitan a, perfil genético, historial familiar, historial médico, (por ejemplo, aparición de condiciones relacionadas), estilos de vida o hábitos.

En algunas modalidades, . el individuo es un mamífero, que incluye, pero no se limita a, bovino, caballo, felino, conejo, canino, roedor, o primate. En algunas modalidades, el mamífero es un primate. En algunas modalidades, el primate es un humano. En algunas modalidades, el individuo es humano, que incluye adultos, niños, infantes y bebés prematuros. En algunas modalidades, el individuo es un no mamífero. En algunas modalidades, el primate es un primate no humano tal como chimpancés y otras especies de simios y monos. En algunas modalidades, el mamífero es un animal de granja tal como bovino, caballos, ovejas, cabras y cerdos; mascotas tales como conejos, perros y gatos; animales de laboratorio que incluye roedores, tales como ratas, ratones y cobayos; y similares. En algunas modalidades, el individuo es un no mamífero, que incluye, pero no se limita a, aves y similares. El término "individual" no denota una edad o sexo particular.

Como se usa en la presente, "terapia de combinación" significa una primera terapia que incluye un profármaco de carbonato en conjunto con una segunda terapia (por ejemplo, cirugía y/o agente farmacéutico adicional) útil para tratar, estabilizar, prevenir, y/o retardar la enfermedad o condición. La administración en "conjunto con" otro compuesto incluye administración en la(s) misma (s) o diferente(s) composición (es) , ya sea secuencialmente , simultáneamente o continuamente, a través de las mismas o diferentes rutas. En una modalidad, la terapia de combinación puede incluir un profármaco de carbonato y su fármaco precursor correspondiente. En algunas modalidades, la terapia de combinación opcionalmente incluye uno o más vehículos o excipientes farmacéuticamente aceptables, compuestos no farmacéuticamente activos y/o sustancias inertes.

Como se usa en la presente, el término "agente farmacéutico adicional," se refiere a un agente activo distinto del profármaco de carbonato (por ejemplo, otro fármaco y/o el fármaco precursor mismo) el cual se administra para estimular un efecto terapéutico. El (los) agente (s) farmacéutico (s) adicional (es) pueden ser dirigidos a (1) un efecto terapéutico relacionado con la enfermedad o condición que el profármaco de carbonato pretende tratar o prevenir (por ejemplo, dolor) , (2) tratar o prevenir un síntoma de la condición fundamental, (3) reducir . la aparición o severidad de efectos secundarios por administrar el profármaco de carbonato, y/o (4) un efecto terapéutico relacionado con una enfermedad o condición que no está respondiendo al fármaco precursor o está respondiendo relativamente menos al fármaco precursor .

La referencia a "aproximadamente" un valor o parámetro en la presente incluye (y describe) modalidades que se dirigen a tal valor o parámetro per se. Por ejemplo, una descripción que se refiere a "aproximadamente X" incluye la descripción de "X" .

Como se usa en la presente y en las reivindicaciones adjuntas, las formas singulares "un", "o", y "el" incluyen referentes plurales a menos que el contexto claramente lo dicte de otro modo. Se entiende que aspectos y modalidades de la invención descritos en la presente incluyen "que consiste" y/o "que consiste esencialmente de" aspectos y modalidades.

A menos que se defina de otro modo o claramente se indique por el contexto, todos los términos técnicos y científicos y abreviaturas usadas en la presente tienen el mismo significado como se entiende comúnmente por uno de habilidad ordinaria en la técnica a la cual pertenece esta invención.

Profármacos de carbonato La invención abarca profármacos de fármacos precursores correspondientes los cuales puede proporcionar propiedades fisicoquímicas alteradas o mejoradas. Los fármacos precursores pueden ser modificados de conformidad con la invención para proporcionar profármacos que incluyen un carbonato como se describe en la presente. Un profármaco contiene una porción precursora de fármaco y una porción de profármaco donde la porción de profármaco puede ser removible in vivo para proporcionar porciones de fármaco precursor, o sales de los mismos farmacéuticamente aceptables. La administración del profármaco puede resultar en uno o más de: (1) capacidad para obtener una concentración de nivel de sangre superior del fármaco precursor o metabolito del mismo (por ejemplo, debido a solubilidad incrementada) (2) comienzo retardado de la actividad del fármaco precursor, (3) actividad prolongada del fármaco precursor y/o (4) una concentración en el nivel de la sangre similar cuando se administra a dosificaciones más bajas como se compara, con una base de equivalente molar de fármaco precursor, a la administración del fármaco precursor mismo.

En algunas modalidades, el profármaco de carbonato comprende: (1) una porción precursora de fármaco que comprenden un grupo hidroxilo y/o un grupo carboxilo; y (2) una porción de profármaco de la fórmula -C(0)0-P(0) (OH)2, en donde la porción de profármaco está ligada a la porción de fármaco precursor al grupo hidroxilo y/o el grupo carboxilo para formar un carbonato. En algunas modalidades, el fármaco precursor comprende un grupo carboxilo y la porción de profármaco está ligada a la porción de fármaco precursor al grupo carboxilo. En algunas modalidades, el fármaco precursor comprende un grupo hidroxilo y la porción de profármaco está ligada a la porción de fármaco precursor al grupo hidroxilo. En algunas de estas modalidades, la porción de fármaco precursor es distinta de un alcohol Ci-C6. En una de estas modalidades, la porción de fármaco precursor es distinta de metanol, etanol, o fenol.

En algunas modalidades, la invención abarca profármacos que comprenden la porción -0C (O) 0-P (0) (OH) 2. En algunas de estas modalidades, el profármaco es distinto de CH3-OC(0)0-P(0) (OH) 2, CH3CH2-OC(0)0-P(0) (0H)2í o Ph-OC (0) 0-P (0) (OH) 2. En algunas modalidades, la invención abarca profármacos que comprenden la porción -C (O) 0-C (O) 0-P (0) (0H)2- En algunas modalidades, el profármaco comprende solamente una porción de profármaco. En algunas modalidades, el profármaco comprende solamente dos porciones de profármaco. En algunas modalidades, el profármaco comprende dos o más porciones de profármaco. En algunas modalidades, la porción de fármaco precursor es de un fármaco precursor que comprenden solamente un grupo hidroxilo y no grupos carboxilo. En algunas modalidades, la porción de fármaco precursor es de un fármaco precursor que comprenden solamente un grupo carboxilo y no grupos hidroxilo. En algunas modalidades, la porción de fármaco precursor es de un fármaco precursor que comprende dos o más grupos hidroxilo. En algunas modalidades, la porción de fármaco precursor es de un fármaco precursor que comprenden dos o más grupos carboxilo. En algunas modalidades, la porción de fármaco precursor es de un fármaco precursor que comprenden solamente un grupo carboxilo y solamente un grupo hidroxilo.

La invención abarca el uso de cualquier fármaco precursor con un grupo hidroxilo y/o un grupo carboxilo. Ejemplos de fármacos precursores que comprenden un grupo hidroxilo incluyen, sin limitación compuestos del grupo (I) : acetaminofeno, hidroquinona, metacresol, resorcinol, paraclorofenol , guayacol, floroglucinol , clorocresol, mequinol, mercufenol (por ejemplo, cloruro de mercufenol) , salicilamida , cloroxilenol , vanillina, clorzoxazona, timol, metilparabeno, ácido fenilsulfónico, paroxipropiona, resorcinol, brocresina, clorindanol, oxiquinolina , norepinefriña, octopamina, dopamina, vanillina, norfenefriña, etilparabeno, cloxiquina, eugenol, hidroxianfetamina, oxidopamina, tetroquinona, epinefrina, hirnecrornona, fenilefrina, propofol, yodoquinol, edrofonio (por ejemplo, cloruro de edrofonio) , flopropiona, propilparabeno, salicilato de glicol, levonordefriña, mefenesina, adrenalona, cloroxina, clioquinol, halquinoles, melizame, racepinefriña, aminosalicilato, epinefrina, guayfenesina, butilparabeno, etilefrina, hexilresorcinol , racepinefriña, roxarsona, galato de propilo, clorofeno, deterenol, borato de epinefril, monobenzona, warfarina, seclazona, carbamato de clorfenesina, metoxamina, bucetina, isoproterenol , isoprenalina, hidroxitolueno butilado, etamivan, etilevodopa, naproxol , tapentadol, antralina, metocarbamol , carbidopa, osalmid, albuterol, berefrina, drometrizol, fadolrnidina , fenticlor, isoetarina, oxibenzona, aminosalicilato de fenilo, prenalterol, profadol, estiripentol , triclosán, pindolol, eptazocina, isoetarina, levalbuterol , benserazida, dibromsalan, dioxibenzona, enofelast, fosalan, idronoxil, metabrotnsalan, metildopato, octisalato, rimiterol, atenolol, bitionol, dezocina, alprenolol, midodrina, bunitrolol, bupranolol , esatenolol, benserazida, metoprolol, nitecapona, ciclafrina, cirarnadol, homosalato, nonoxinol 4, panadol , quindonio, nonoxinol 9, propranolol, dietilestilbestrol, tolcapona, dienestrol, oximetazolina, tramadol, hexestrol, oxprenolol, bensalan, butoxamina, axomadol , carbuterol, ciramadol, ciclazocina, dexpropanolol, soterenol, prinaberel, niclosamida, pentazocina, venlafaxina, hexaclorofeno, ritodrina, colterol, dextrorfano, embutranlido, fengabina, isomolpan, ketazocina, moxazocina, naxagolido, fenprocumona , sulfonterol, sulisobenzona , cianidanol, capsaicina, nadolol, esmolol, entacapona, metaraminol , benzbromarona , ritodrina, befunolol, benciodarona, metipranolol , procaterol, alentemol, bumetrizol, bunolol, butopamina, dobutamina , equilina, exaprolol, fenoterol, fluorosalan, galantamina, isoetarina, levalbuterol , masoprocol, cloruro de pranolio, prifelona, proxicromil, racloprido Cll, rotigotina, tazofelona, tebufelona, zucapsaicina, estrona, estradiol, betaxolol, hidromorfona, oximorfona, fenoterol, nilidrina, nipradilol, isoxsuprina, metipranolol, epinefrina, bisoprolol, denopamina, tomelukast, antramicina, dopamantina, levobetaxolol, lomofungina, norepinefrina, oxilorfano, progabido, ractopamina, taleranol, xipamida, zeranol, estriol, codeina, octabenzona, oxicodona, oxifedrina, bufetolol, oximetebanol , drotebanol, idebenona, acebutolol, primidolol, befloxatona, arbutamina, bifenamina, butorfanol, cicloprolol, kalafungina, ketorfanol, octrizol, fenolftaleina, tolgabido, xamoterol, dronabinol, etinilestradiol, acebutolol, labetalol, salicilato de magnesio, bergenina, fenolsulfonftaleína, fluoresceina , naloxona, dilevalol, dipivefrina, amodiaquina, dicumarol, ecopipam, epimestrol, nalmefeno, naltrexona, oxifenbutazona, saletamida, tipropidil, atovaquona, fentolamina, mestranol, fenoldopam, dipivefrina, sicanina, bevantolol, meluadrina, trimetoquinol (tretoquinol) , naltrexona, nalraefeno, morfina, buquinolato, ciproquinato, dopexamina, estradiol, estrazinol, tinabinol, nalbufina, amosulalol, pentazocina, etilmorfina, cefadroxil, oxiquinolina, optoquina, amoxicilina, guaitilina, medroxalol, menoctona, modecainido, nalmexona, pentamorfona, rafoxanido, sulfinalol, tepoxalina, tidembersat, tipentosina, zinterol, metilnaltrexona, epanolol , toborinona, dihidrocodeina , desvenlafaxina, bucindolol, ciladopa, darbufelona, prinomastat, dopexamina, medroxalol, mesuprina, salantel, estradiol, enprostil, naftopidil, quinina, acrisorcina, alvocidib, droloxifeno, fenproestaleno, fenretinido, inciclinido, nabilona, nebivolol, reproterol, sabeluzol, afirnoxifeno, osutidina, beraprost, ezetimibe, tocoferol, pinoxepina, ciprefadol, closantel, decoquinato, lubeluzol, salmeterol, estradiol, ledoxantrona, meralein sódico, nilestriol, paliperidona, ranolazina, tonazocina, xorfanol, zenazocina, sedoxantrona , levorfanol, levalorfano, sulprostona, cetociclina, estramustina, piroxantrona, sanciclina, sarmoxicilina, sibenadet, tebuquina, traxoprodil, nebivolol, sergliflozina, suplatast, axitiroma, dasantafil, demeciclina,- dihidrocodeína, enciprazina, - quadazoci-na, ranolazina, teloxantrona, trimazosina, tetraciclina, butorfanol, tolterodina, mitoxantrona, bendacalol, bialamicol, detneclociclina, metaciclina, nisbuterol, doxiciclina, metaproterenol, metaciclina, bametan, travoprost, silodosina, raloxifeno, hexoprenalina, acolbifeno, arformoterol , arzoxifeno, epitetraciclina, minociclina, nantradol, nitrociclina, oxitetraciclina, clortetraciclina, puromicina, Nalfurafina, terbutalina, Idarubicina, clomociclina, Indenolol, sulfobromoftaleína , carubicina, quinidina, salbutamol, bitolterol, daunorubicina , moxalactam, latamoxef, adaprolol, bazedoxifeno, bosentan, rolitetraciclina, lurtecano, menogaril, lasofoxifeno, quinterenol, estefimicina, tocofersolan, droloxifeno, zosuquidar, hesperidina, salmeterol, tigeciclina, fulvestrant, atovaquona, edotecarina, levalbuterol , oxantel, novobiocina, apomorfina, procaterol, etoposido, rutina, metoprolol, lopinavir, rescimetol, bemotrizinol , levo- dobutamina, metkefamido, penbutolol, nelfinavir, irinotecano, gamma orizanol, enalkiren, elsamitrucina, neocarzinoestatina, zorubicina, liotrix, raeclociclina, esculina, rifamicina, teniposido, maytansine, valrubicina, pamatolol, temoporfin, tubocurarina, hidroxizina, trabectedina , proxorfano, xamoterol, rifamexil, rifaximina, nogalamicina , vindesina, formoterol, ifenprodil, rifamida, aclarubicina, rifampicina, quinidina, bizel sina, rifametano, lavoltidina, seglitido, rifapentina, vinblastina, vincristina, rifalazil, oxitocina, aspartocina, ovemotido, difenidol, perfenazina, y vapreotido.

Ejemplos de fármacos precursores que comprenden un grupo carboxilo incluyen, sin limitación, compuestos del grupo (II) : aspirina, naproxeno, gemfibrozil, ciprofibrato, ácido etacrínico, cinoxacina, pranoprofeno, fenclofenac, miloxacina, ácido oxolínico, ticrinafeno, ticrinafeno, droxacina (por ejemplo, droxacina sódica), flufenisal, furaprofeno, furobufeno, isoxepac, anirolac, benoxaprofeno, furegrelato, salcaprozato, tixanox, ácido protizínico, febuxostat, trepibutona, brocrinat, pazufloxacina, cetraxato, ácido capobénico, nafenopina, sulotroban, xanoxato, tranilast, tolrestat, acitretina, indacrinona, ácido yoprónico, micofenolato, tiroxina 1-125, tiroxina 1-131, indometacina, bumetanido, piretanido, cilomilast, mofezolac, efaproxiral, lifibrol, tifurac, cefadroxil, ofloxacina, olopatadina, levotiroxina, efaproxiral, minocromil, oxarbazol, probicromil, feneticilina, fluoresceína, nedocromil, zidometacina, veliflapon, tesaglitazar, propicilina, codoxima, levopropilcilina, acemetacina, meticilina, beraprost, varespladib, moxifloxacina, balofloxacina, balsalazida, sivelestat, premafloxacina, grepafloxacina, adapaleno, elvitegravir, tirofiban, sarpogrelato, tiplasinina, metildopa, repaglinido, Sofalcona, sodelglitazar, clinofibrato, carfecilina (fenil carbenicilina) , cresil ticarcilina, sivelestat, trimebutina, ablukast, ertiprotafib, moexipril, firategrast, candoxatril, indanil carbenicilina, garenoxacina, polifeprosan 20, atrasentan, muraglitazar, fenoprofeno, peliglitazar, farglitazar, elsibucol, quiflapon, succinobucol , lapaquistat, ecopladib, levofloxacina, y gatifloxacina .

Ejemplos de fármacos precursores que comprenden tanto un grupo hidroxilo como un grupo carboxilo incluyen, sin limitación, compuestos del grupo (III) : ácido salicílico, ácido aminosalicílico, mesalazina (mesalamina) , oxfenicina, tirosina, levodopa, metirosina, subgalato de bismuto, yotirosina 1-131, droxidopa, diotirosina 1-125, fluorodopa F- 18, diflunisal, salsalato, salnacedina, pirenoxina, liotironina 1-125, liotironina 1-131, ácido micofenólico, olsalazina (por ejemplo, olsalazina sódica), talibegron, cefadroxil, amoxicilina, sulfasalazina, deferasirox, cefprozil, fendosal, beraprost, bentiromido, cloprostenol , treprostinil , carbidopa, sermetacina, merbromina, cefatrizina, fumoxicilina, alvimopan, cefaparol, lamifiban, rosa bengala, cromoglicato, glicolato de propileno, estreptonigrina, tipelukast, fidexaban, moxalactam, doxorubicina , esorubicina, epirubicina, etalocib, eltrombopag, cefpiramida, benzoilpas , lasalocid, aplaviroc, pirarubicina, limeciclina, cefoperazona , cloperastina, timopentina, piridicilina , senósidos, bimosiamosa , y pivampicilina .

En algunas modalidades, la porción de fármaco precursor es cualquier fármaco precursor mostrado en el grupo (III) que comprende solamente una porción de profármaco, en donde la porción de profármaco está ligada a través de un grupo carboxilo. En algunas modalidades, la porción de fármaco precursor es cualquier fármaco precursor mostrado en el grupo (III) que comprende solamente una porción de profármaco, en donde la porción de profármaco está ligada a través de un grupo hidroxilo. En algunas modalidades, la porción de fármaco precursor es cualquier fármaco precursor mostrado en el grupo (III) que comprende dos o más porciones de profármaco, en donde al menos una porción de profármaco está ligada a través de un grupo carboxilo y al menos una porción de profármaco está ligada a través de un grupo hidroxilo.

En algunas modalidades, el profármaco es de la fórmula (IV) : (IV) : anhídrido fosfórico de (4 -acetamidofenilo carbónico) . También se proporcionan sales farmacéuticamente aceptables del profármaco de la fórmula (IV) .

En algunas modalidades, los profármacos de carbonato de la invención tienen solubilidad incrementada (por ejemplo, solubilidad incrementada en agua) con relación a sus porciones de fármaco precursor. Por ejemplo, el anhídrido fosfórico de (4 -acetamidofenilo carbónico) tiene una solubilidad en agua a temperatura ambiente de más de 10 veces aquella del acetaminofeno (152 mg/mL y aproximadamente 15 mg/mL, respectivamente) (Véase Tu Lee et . al. Pharmaceutical Technology, Octubre 2, 2006). La solubilidad incrementada en agua puede considerar los profármacos más adecuados para administración parenteral y también puede permitir una concentración superior de nivel en la sangre, si se desea, del fármaco precursor o un metabolito del mismo y/o permitir una dosificación inferior para obtener una concentración de nivel en la sangre similar cuando se compara con las porciones de fármaco precursor en una base de equivalente molar. En algunas modalidades, los profármacos son mayores de.2, 3, 5, 10, 15, 25, 50, 100, 200, 500 o 1000 veces más solubles en agua que sus porciones de fármaco precursor bajo las mismas condiciones.

Los profármacos descrito en la presente puede ser relativamente estables bajo algunas condiciones (por ejemplo, durante el almacenaje y/o preparación en una solución salina) , mientras se convierten a sus fármacos precursores bajo otras condiciones (por ejemplo, después de la introducción en un sistema in vitro o in vivo, tal como la administración en un individuo. En algunas modalidades, el profármaco (por ejemplo, el profármaco de acetaminofeno de fórmula IV a, por ejemplo, aproximadamente 0.3 ng/mL o aproximadamente 15 ng/mL, o entre aproximadamente 0.3 ng/mL y aproximadamente 15 ng/mL, en plasma) es capaz de más de 10%, o 15%, o 20%, o 25%, o 30%, o 35%, o 40%, o 45%, o 50%, o 60%, o 75% de conversión al fármaco precursor (por ejemplo, acetaminofeno) después de aproximadamente cualquiera de 1 min, 5 min, 10 min, 15 min, 20 min, 30 min, 45 min, o 1 hr a 37 °C. En algunas modalidades, el profármaco (por ejemplo, el profármaco de acetaminofeno de fórmula IV a, por ejemplo, aproximadamente 0.3 ng/mL o aproximadamente 15 ng/mL, o entre aproximadamente 0.3 ng/mL y aproximadamente 15 ng/mL en plasma humano) es capaz de más de aproximadamente 50%, o aproximadamente 60% de conversión al fármaco precursor (por ejemplo, acetaminofeno) después de aproximadamente 1 min, o aproximadamente 5 min a 37°C. En algunas de estas modalidades, el profármaco (por ejemplo, profármaco acetaminofeno de fórmula IV) no es capaz de la conversión al fármaco precursor (por ejemplo, acetaminofeno) en agua, propilen glicol y/o salina a temperatura ambiente. Por ejemplo, en algunas de estas modalidades, el profármaco no es capaz de más de cualquiera de aproximadamente 5%, o 10%, o 20%, o 25%, o 30% o 40%, o 60%, o 70% de conversión al fármaco precursor a 30 min o 60 min en agua o propilen glicol a temperatura ambiente. En una modalidad, el profármaco de acetaminofeno de fórmula IV a una concentración de aproximadamente 15 ng/mL (o aproximadamente 0.3 ng/mL, o entre aproximadamente 0.3 ng/mL y aproximadamente 15 ng/mL) en plasma humano a 37 °C es capaz de más de 50% de conversión al fármaco precursor después de 5 min, y no es capaz a la misma concentración en agua a temperatura ambiente de más de 30% de conversión a 30 min. En algunas modalidades, el profármaco (por ejemplo, el profármaco de acetaminofeno de fórmula IV) es capaz de al menos 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, o 90% de conversión incrementada al fármaco precursor en plasma humano a 37 °C comparado con agua a temperatura ambiente después del mismo tiempo de exposición.

En algunas modalidades, el profármaco de carbonato está en forma sustancialmente pura. A menos que se declare de otro modo, "sustancialmente puro" pretende una preparación del fármaco que contiene no más de 15% de impurezas, en donde la impureza pretende compuestos distintos del profármaco de carbonato, pero no incluyen el fármaco precursor u otras formas o el profármaco (por ejemplo, sal diferente o versiones sin sal del profármaco) . En una modalidad, se proporciona una preparación de profármaco sustancialmente puro en donde la preparación contiene no más de 50% de impurezas. En otra modalidad, se proporciona una preparación de profármaco sustancialmente puro en donde la preparación contiene no más de 25% de impurezas, o no más de 10% de impurezas, o no más de 5% de impurezas, o no más de 3% de impurezas, o no más de 1% de impurezas, o no más de 0.5% de impurezas .

La invención también abarca todas las formas de solvato, hidrato y/o sal (por ejemplo, sal farmacéuticamente aceptable) del profármaco de carbonato descrito en la presente y métodos para usar el mismo. En algunas modalidades, el profármaco de carbonato de la presente invención puede existir en formas no solvatadas así como también en formas solvatadas (es decir, solvatos) . Los profármacos también pueden incluir formas hidratadas (es decir, hidratos) .

La invención abarca todas las sales del profármaco de carbonato (por ejemplo, el profármaco de la fórmula (IV)) descrito en la presente, así como también métodos para usar tales sales de los profármacos. La invención también abarca todas las formas sin sal de cualquier sal de un profármaco descrito en la presente, así como también otras sales de cualquier sal de un profármaco nombrado en la presente . En algunas modalidades, las sales de los profármacos son sales farmacéuticamente aceptables. "Sales farmacéuticamente aceptables" son aquellas las cuales retienen la actividad biológica de los profármacos libres y las cuales pueden ser administradas como fármacos o farmacéuticos a un individuo (por ejemplo, un humano) . En algunas modalidades, los profármacos de carbonato son mono o di-sustituidos por metales álcalis o metales alcalinotérreos . En algunas modalidades, el profármaco de carbonato es una sal de fosfato alcalina (por ejemplo, sal monosódica de fosfato) . En algunas modalidades, el profármaco de carbonato es una sal de fosfato di-alcalina (por ejemplo, sal disódica de fosfato) . La sal deseada de un grupo funcional básico de un compuesto puede ser preparada por métodos conocidos por aquellos de habilidad en la técnica tratando el compuesto con un ácido. La sal deseada de un grupo funcional acídico de un compuesto se puede preparar por métodos conocidos por aquellos de habilidad en la técnica tratando el compuesto con una base. Ejemplos de sales inorgánicas de compuestos ácidos incluyen, pero no se limitan a, sales de metal álcali y alcalinotérreo , tales como sales sódicas, sales de potasio, sales de magnesio, sales de bismuto, y cales de calcio; sales de amonio y sales de aluminio. Ejemplos de sales orgánicas de compuestos de ácido incluyen, pero no se limitan a, procaína, dibencilamina, N-etilpiperidina, N, ' -dibenciletilendiamina, trimetilamina , y sales de trietilamina .

Métodos Sintéticos Los compuestos de la invención pueden ser preparados usando un número de métodos familiares a uno de habilidad en la técnica. La discusión abajo es ofrecida para ilustrar ciertos métodos disponibles para uso en el montaje de los profármacos de carbonato y no se pretende limitar el alcance de las reacciones a secuencias y/o condiciones de reacción que son útiles en la preparación de profármacos.

Algunos compuestos objetivo la invención pueden ser sintetizados partiendo con una porción precursora de fármaco que contiene un grupo hidroxilo y/o carboxilo como se muestra abajo en el Esquema de Reacción I. El tratamiento con fosgeno bajo condiciones básicas (por ejemplo, N, N-dietilanilina) se puede usar para generar el anhídrido carbonoclorídico o carbonocloridato (donde Z es un enlace o -C(0)-, respectivamente) . El tratamiento adicional con un fosfato protegido (por ejemplo, fosfato hidrógeno de di-terc-butilo) con base (por ejemplo, trietilamina) proporciona el anhídrido fosfórico protegido, el cual puede ser desprotegido bajo una variedad de condiciones, por ejemplo, usando ácido (por ejemplo, ácido acético) Fármaco precursor Porción de fármaco Porción de Z = -C(0)- o un enlace precursor profármaco Esquema de Reacción I.

La invención también abarca métodos para preparar los profármacos descritos en la presente. En un aspecto se proporciona un proceso para preparar un compuesto de la fórmula (V) : Porción de fármaco Porción de precursor profármaco / \ r (V) en donde Z es -C(O)- o un enlace; o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable o solvato de los anteriores; que comprende (a) hacer reaccionar un compuesto de la fórmula SV- A : (SV-A) o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable o solvato de los anteriores, con fosgeno; (b) hacer reaccionar el compuesto formado a partir de la etapa (a) , o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable o solvato de los anteriores, con un fosfato di-protegido en un solvente adecuado; y (c) desprotección del fosfato di-protegido del compuesto formado a partir de la etapa (b) .

En algunas modalidades de la etapa (a) para el proceso para preparar un compuesto de la fórmula V, la reacción además comprende una base. En algunas modalidades de •la etapa (a), la reacción además comprende ?,?-dietil anilina o trietilamina . En algunas modalidades de la etapa (b) para el proceso para preparar un compuesto de la fórmula I, el fosfato di-protegido es fosfato di -tere-butilo o dibencilfosfato . En algunas modalidades de la etapa (b) , el solvente adecuado es un solvente clorado (por ejemplo, cloroformo) . En algunas modalidades de la etapa (b) , la reacción además comprende N, -dietilo anilina o trietilamina. En algunas modalidades de la etapa (c) para el proceso para preparar un compuesto de la fórmula V, la desprotección comprende condiciones de reducción. En algunas modalidades de la etapa (c) , la desprotección comprende usar Pd(OH)2/H2. En algunas modalidades de la etapa (c) , la desprotección comprende condiciones acídicas. En algunas modalidades de la etapa (c) , la desprotección comprende el tratamiento con ácido acético. En algunas modalidades de la etapa (c) , el solvente adecuado es un solvente prótico (por ejemplo, metanol) . En algunas de estas modalidades, el compuesto de la fórmula V es anhídrido fosfórico de (4 -acetamidofenilo carbónico) .

Formulaciones Los profármacos de carbonato descritos en la presente pueden estar formulaciones (que incluyen composiciones farmacéuticas) con aditivos tales como excipientes (por ejemplo, uno o más excipientes) , antioxidantes (por ejemplo, uno o más antioxidantes) , estabilizadores (por ejemplo, uno o más estabilizadores) , preservativos (por ejemplo, uno o más preservativos) , agentes amortiguadores y ajustadores de pH (por ejemplo, uno o más agentes amortiguadores y/o ajustadores de pH) , agentes ajustadores de tonicidad (por ejemplo, uno o más agentes ajustadores de tonicidad) , agentes espesantes (por ejemplo, uno o más agentes espesantes), agentes de suspensión (por ejemplo, uno o más agentes de suspensión) , agentes enlazantes (por ejemplo, uno o más agentes enlazantes, agentes que incrementan la viscosidad (por ejemplo, uno o más agentes que incrementan la viscosidad), y similares, ya sea solos o junto con uno o más agentes farmacéuticos adicionales, siempre que los componentes adicionales sean farmacéuticamente aceptables para la condición o enfermedad particular a ser tratada. En algunas modalidades, la formulación puede incluir combinaciones de dos o más de los componentes adicionales como se describe en la presente (por ejemplo, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, o más componentes adicionales). En algunas modalidades, los aditivos incluyen agentes de procesamiento y modificadores de suministro de fármaco e intensificadores , tales como, por ejemplo, fosfato de calcio, estearato de magnesio, talco, monosacáridos , disacáridos, almidón, gelatina, celulosa, metilcelulosa , carboximetilcelulosa sódica, dextrosa, hidroxipropil-p-ciclodextrina, polivinilpirrolidinona, ceras de baja fusión, resinas de intercambio iónico, y similares, así como también combinaciones de cualquiera de dos o más de los mismos. Otros excipientes farmacéuticamente aceptables adecuados se describen en EMINGTON 1 S PHARMACEU ICAL SCIENCES, Marck Pub. Co., New Jersey 18ava edición (1996), y REMINGTON: THE SCIENCE AND PRACTICE OF PHARMACY, Lippincott Williams & Wilkins, Philadelphia, 20ava' edición (2003) y 21av - Edición (2005) .

Las formulaciones pueden variar o ser ajustadas de conformidad con la condición a ser tratada, la cantidad de compuesto a ser administrado, la condición del individuo, y otras variables que fácilmente serán aparentes para uno de habilidad ordinaria en la técnica en vista de las enseñanzas proporcionadas en la presente.

En algunas modalidades, la formulación (por ejemplo, formulaciones disponibles para administración parenteral) es una formulación acuosa con un pH desde aproximadamente 3.5 hasta aproximadamente 9.5, o desde aproximadamente 4.5 hasta aproximadamente 8.5, o desde aproximadamente 5.0 hasta aproximadamente 9.0, o desde aproximadamente 5.5 hasta aproximadamente 8.5, o desde aproximadamente 6.0 hasta aproximadamente 8.0, o desde aproximadamente 6.5 hasta aproximadamente 8.0, o desde aproximadamente 7.0 hasta aproximadamente 8. 0 , o aproximadamente 7.4.

Se proporcionan formulaciones que comprenden un profármaco de carbonato descrito en la presente (por ejemplo, profármaco acetaminofeno de fórmula IV) y salina. En un aspecto, tales formulaciones están a un pH fisiológico (aproximadamente 7.4). Tales formulaciones pueden ser disponibles para almacenaje y uso subsecuente con el profármaco que permanece en contacto por periodos de tiempo prolongados (por ejemplo, durante el almacenaje) y se convierte a acetaminofeno después de la administración a un individuo (por ejemplo, un adulto, niño o infante) . En algunas modalidades, el profármaco se almacena como un polvo seco y la formulación se genera disolviendo el polvo seco en salina previo a la administración. En un aspecto, se proporcionan formulaciones, por ejemplo, formulaciones que comprenden el profármaco a un equivalente molar de aproximadamente cualquiera de 50 mg/mL, 75 mg/mL, 100 mg/mL, 125 mg/mL, 150 mg/mL, 175 mg/mL, o 200 mg/mL de fármaco precursor (por ejemplo, acetaminofeno) , en donde el equivalente molar del profármaco es la cantidad de profármaco que podría resultar en la cantidad indicada de fármaco precursor después de la conversión completa. Para cualquier cantidad (por ejemplo, dosificación) de profármaco de carbonato descrito en la presente, también se contempla el equivalente molar del profármaco para tal cantidad de fármaco precursor. También se proporcionan formulaciones de bolo individual, por ejemplo, hasta aproximadamente cualquiera de 5 mL, 10 mL, o 15 mL (a, por ejemplo, el equivalente estequiométrico del profármaco de aproximadamente 1450 mg hasta aproximadamente 1600 mg de fármaco precursor, tal como acetaminofeno) .

Kits La invención también proporciona kits que contienen materiales útiles para el tratamiento o prevención de una condición que responde al fármaco precursor (por ejemplo, dolor y/o fiebre) . Los kits pueden contener un profármaco de carbonato de la invención (por ejemplo, un profármaco de la fórmula (IV) o un profármaco de carbonato como se describe en la presente de cualquiera de los fármacos precursores seleccionados a partir del grupo (I), (II), o (III)) e instrucciones de uso. Los kits pueden comprender un contenedor con una etiqueta. Contendores adecuados incluyen, por ejemplo, botellas, viales y tubos de prueba. Los contenedores pueden ser formados de una variedad de materiales tales como vidrio o plástico. Los contenedores pueden guardar un profármaco de carbonato o una formulación de un profármaco de carbonato (por ejemplo, una formulación adicional que comprende uno o más agentes farmacéuticos adicionales) . La etiqueta en el contenedor puede indicar que el profármaco de carbonato o la formulación se usan para tratar o suprimir una condición que responde al fármaco precursor (por ejemplo, dolor y/o fiebre) , y puede también indicar direcciones para ya sea uso in vitro o in vivo, tal como aquellos descritos en la presente.

La invención también proporciona kits que comprenden uno o más de los profármacos de carbonato descritos en la presente (por ejemplo, un profármaco de la fórmula (IV) o un profármaco de carbonato como se describe en la presente de cualquiera de los fármacos precursores seleccionados a partir del grupo (I), (II), o (III)) En algunas modalidades, el kit de la invención comprende el contenedor descrito anteriormente. En otras modalidades, el kit de la invención comprende el contenedor descrito anteriormente y un segundo contenedor que comprende un amortiguador. Puede además incluir otros materiales deseables a partir de un punto de vista de usuario y comercial, que incluye otros amortiguadores, diluyentes, filtros, agujas, jeringas e insertos de paquete con instrucciones para realizar cualquiera de los métodos descritos en la presente.

En otros aspectos, los kits pueden ser usados por cualquiera de los métodos descritos en la presente, que incluyen, por ejemplo, para tratar un individuo con una o más condiciones que responden al fármaco precursor, o para suprimir una o más de tales condiciones.

En ciertas modalidades los kits pueden incluir una cantidad de dosificación de al menos una formulación como se describe en la presente. Los kits también pueden comprender un medio para el suministro de la formulación de los mismos.

Los kits pueden incluir agentes farmacéuticos adicionales para uso en conjunto con la formulación descrita en la presente. En algunas modalidades, el (los) agente (s) farmacéutico (s) adicional (s) pueden ser uno o más fármaco (s) usado (s) para tratar las mismas condiciones o enfermedades como el fármaco precursor. Estos agentes pueden ser proporcionados en una forma separada, o mezclada con los compuestos de la presente invención, proporcionar tal mezclado no reduce la efectividad de ya sea el agente o formulación farmacéutica descritos en la presente y es compatible con la ruta de administración. De manera similar, los kits pueden incluir agentes adicionales para terapia adjuntiva u otros agentes conocidos por el experto en la técnica como efectivos en el tratamiento o prevención de las condiciones descritas en la presente.

Los kits pueden adicionalmente incluir instrucciones apropiadas para la preparación y/o administración de una formulación que comprende un profármaco de carbonato de la invención. La información que detalla los efectos secundarios posibles de la formulación, y cualquier otra información relevante también se pueden adjuntar. Las instrucciones pueden ser en cualquier formato adecuado, que incluye, pero no se limita a, tema impreso, videocinta, disco legible por computadora, disco óptico o direcciones para instrucciones basadas en internet.

En otro aspecto de la invención, se proporcionan kits para tratar un individuo quien sufre de o es susceptible a la enfermedad o condiciones descritas en la presente, que comprenden un primer contenedor que comprende una cantidad de dosificación de una composición como se describe en la presente, e instrucciones de uso. El contenedor puede ser cualquiera de aquellos conocidos en la técnica y apropiados para almacenaje y suministro de formulación intravenosa. En ciertas modalidades el kit además comprende un segundo contenedor que comprende un vehículo farmacéuticamente aceptable, diluyente, adyuvante, etc., para la preparación de la formulación a ser administrada al individuo.

Los kits también pueden ser proporcionados que contienen dosificaciones suficientes de los compuestos descritos en la presente (que incluyen formulaciones de los mismos) para proporcionar tratamiento efectivo para un individuo por un periodo prolongado, tal como 1-3 días, 1-5 días, una semana, 2 semanas, 3, semanas, 4 semanas, 6 semanas, 8 semanas, 3 meses, 4 meses, 5 meses, 6 meses, 7 meses, 8 meses, 9 meses o más.

Los kits pueden incluir la composición como se describe en la presente envasada en ya sea una forma de dosificación unitaria o en una forma para uso múltiple. Los kits también pueden incluir unidades múltiples de la forma de dosis unitaria.

Métodos de Tratamiento Los profármacos de carbonato de la presente invención (por ejemplo, un profármaco de la fórmula (IV) o un profármaco de carbonato como se describe en la presente de cualquiera de los fármacos precursores seleccionados a partir del grupo (I), (II), o (III)) puede ser usado para tratar una enfermedad o condición que responde al fármaco precursor (por ejemplo, dolor y/o fiebre) . En una modalidad, la invención proporciona un método para tratar una enfermedad o condición que responde al fármaco precursor que comprende administrar a un individuo una cantidad efectiva de un profármaco de carbonato. En algunas modalidades, el individuo está en riesgo de desarrollar una enfermedad o condición que responde al fármaco precursor.

En algunas modalidades se proporcionan métodos para tratar dolor, fiebre, inflamación, lesión isquémica (por ejemplo, miocardial y/o cerebral) , o lesión neuronal en un individuo, que comprenden administrar al individuo una cantidad efectiva de un profármaco de carbonato (por ejemplo, anhídrido fosfórico de (4-acetamidofenilo carbónico) ) . Los métodos pueden emplear profármacos cuyo fármaco precursor es un analgésico (por ejemplo, profármacos que comprenden una porción de acetaminofeno) . En una modalidad, el individuo es post-operativo y tiene o se cree ha tenido o desarrollado dolor post-operativo. En una modalidad, el profármaco se administra profilácticamente para dolor post-operativo. En una modalidad, el individuo no es disponible a administración oral de acetaminofeno .

En algunas modalidades, tal como cuando el fármaco precursor de un profármaco detallado en la presente es un analgésico (por ejemplo, acetaminofeno) la invención abarca métodos para tratar dolor de cualquier etiología, que incluyen dolor crónico y agudo (y, por ejemplo, cualquier dolor en el cual el acetaminofeno y/o un opioide se prescriben) usando un profármaco de carbonato de la invención actual (por ejemplo, anhídrido fosfórico de (4-acetamidofenilo carbónico) ) . Ejemplos de dolor incluyen dolor post-quirúrgico, dolor post-operativo (que incluye dolor dental), migraña, cefaleas y neuralgia trigeminal, dolor asociado con quemaduras, heridas o piedras renales, dolor asociado con trauma (que incluye lesión craneal traumática) , dolor neuropático (por ejemplo, neuropatía periférica y neuralgia post-herpética) , dolor asociado con trastornos del músculo esqueleto, torcedura, esguince, contusiones, fracturas, tales como mialgia, artritis reumatoide, osteoartritis, cistitis, pancreatitis, enfermedad del intestino inflamatorio, espondilitis anquilosante, artropatías sero-negativas (no reumatoides) , reumatismo no articular y trastornos peri-articulares , y dolor asociado con cáncer (que incluye "dolor a través de ruptura" y/o dolor asociado con cáncer terminal) . Ejemplos de dolor con un componente inflamatorio (en adición a algunos de aquellos descritos anteriormente) incluyen dolor reumático, dolor asociado con mucositis, y dismenorrea. En algunas modalidades, los métodos y formulaciones de la presente invención son usados para el tratamiento o prevención de dolor post-quirúrgico y dolor por cáncer. En algunas modalidades, los métodos y composiciones de la presente invención son usados para el tratamiento o prevención de dolor que se selecciona a partir del grupo que consiste de dolor asociado con cirugía, trauma, osteoartritis , artritis reumatoide, dolor de espalda baja, fibromialgia, neuralgia postherpética, neuropatía diabética, neuropatía asociada con VIH, y síndrome de dolor regional complejo.

En algunas modalidades, los métodos y composiciones de la presente invención (por ejemplo, anhídrido fosfórico de (4 -acetamidofenilo carbónico) ) son usados para el tratamiento o prevención de dolor y/o fiebre (por ejemplo, en adultos, niños y/o infantes) . En algunas modalidades, los métodos y composiciones de la presente invención (por ejemplo, (4-acetamidofenilo carbónico) anhídrido fosfórico) son usados para el tratamiento de dolor, tal como dolor agudo (por ejemplo, dolor agudo después de cirugía, tal como cirugía ortopédica de adultos, niños y/o infantes) . En algunas modalidades, los métodos y composiciones de la presente invención (por ejemplo, anhídrido fosfórico de (4-acetamidofenilo carbónico) ) son usados para el tratamiento o prevención de fiebre, tal como fiebre inducida por endotoxina (por ejemplo, fiebre inducida por endotoxina en adultos, niños y/o infantes) . En algunas modalidades, los métodos y composiciones de la presente invención (por ejemplo, anhídrido fosfórico de (4 -acetamidofenilo carbónico)) son usados para el tratamiento o prevención de fiebre en niños y/o infantes. En algunas modalidades, la fiebre se selecciona a partir de fiebre de bajo grado, fiebre moderada, fiebre de alto grado y fiebre hierpirexia. En algunas modalidades, la fiebre se selecciona a partir de fiebre Pel-Ebstein, fiebre continua, fiebre intermitente y fiebre remitente. Tales métodos pueden emplear un profármaco cuyo fármaco precursor es un analgésico (por ejemplo, acetaminofeno) .

En algunas modalidades, la invención abarca métodos para retardar el comienzo de la acción del fármaco precursor en un individuo en necesidad de terapia con fármaco precursor, el método comprende administrar al individuo una cantidad efectiva de un profármaco de carbonato del fármaco precursor en donde el profármaco proporciona un comienzo más lento de la acción del fármaco precursor comparado con el fármaco precursor. En una modalidad, la administración del profármaco retarda el comienzo de la acción del fármaco precursor por más de aproximadamente 5 minutos, o 10 minutos, o 15 minutos, o 30 minutos, o 1 hora, o 2, horas, o 3 horas, o 4 horas, o 6 horas, u 8 horas, o 10 horas, o 12 horas, o 18 horas, o 24 horas comparado con la administración del fármaco precursor. En algunas modalidades, la invención abarca poco o ningún retardo en el comienzo del fármaco precursor.

En algunas modalidades, la invención abarca métodos para prolongar la actividad del fármaco precursor en un individuo en necesidad de terapia con fármaco precursor, el método comprende administrar al individuo una cantidad efectiva de un profármaco de carbonato del fármaco precursor en donde el profármaco proporciona actividad prolongada del fármaco precursor comparado con el fármaco precursor. En una modalidad, administración del profármaco prolonga la actividad por más de aproximadamente 5 minutos, o 10 minutos, o 15 minutos, o 30 minutos, o 1 hora, o 2, horas, o 3 horas, o 4 horas, o 6 horas, u 8 horas, o 10 horas, o 12 horas, o 18 horas, o 24 horas comparado con la administración del fármaco precursor. En algunas modalidades, la invención abarca poco o ninguna prolongación de actividad comparada con la administración del fármaco precursor.

En algunas modalidades, la invención abarca un método para proporcionar un fármaco a un individuo, el método comprende administrar un profármaco (por ejemplo, un profármaco de la fórmula IV) , en donde el profármaco se convierte a un fármaco precursor (por ejemplo, acetaminofeno) . También se proporcionan métodos para proporcionar un fármaco a un individuo administrando un profármaco (por ejemplo, un profármaco de la fórmula IV) , donde el profármaco se convierte al fármaco (por ejemplo, acetaminofeno) in vivo. En un aspecto, el profármaco (por ejemplo, un profármaco de la fórmula IV) resulta en conversión al fármaco (por ejemplo, acetaminofeno) dentro de aproximadamente 1, 5, 10, 15, o 30 min después de . la administración. La conversión puede ser medida por técnicas conocidas en el arte, que incluyen aquellas detalladas en la Sección Experimental de la presente. En algunas modalidades, la invención abarca métodos para proporcionar un fármaco a un individuo (por ejemplo, un individuo en necesidad del mismo) , el método comprende administrar al individuo una cantidad efectiva de un profármaco (por ejemplo, un profármaco de la fórmula (IV) o un profármaco de carbonato como se describe en la presente de cualquiera de los fármacos precursores seleccionados a partir del grupo (I), (II), o (III)) en donde más de aproximadamente cualquiera de 10%, o 15%, o 20%, o 25%, o 30%, o 35%, o 40%, o 45%, o 50%, o 60%, o 75% u 85%, o 90%, o 95% del profármaco se convierte al fármaco precursor (por ejemplo, acetaminofeno) después de menos de aproximadamente cualquiera de 1 min, 3 min, 5 min, 10 min, 20 min, o 30 min, o 45 min, o 1 hr después de la administración. En algunas modalidades, el método comprende administrar al individuo una cantidad efectiva de un profármaco (por ejemplo, un profármaco de la fórmula IV) en donde más de aproximadamente 45% o aproximadamente 60% del profármaco se convierte al fármaco precursor (por ejemplo, acetaminofeno) después de menos de aproximadamente 1 min o aproximadamente 3 min después de la administración.

En algunas modalidades, la invención abarca un método para proporcionar un fármaco a un individuo (por ejemplo, un individuo en necesidad del mismo) , el método comprende administrar al individuo (por ejemplo, intravenosamente) una cantidad efectiva de un profármaco (por ejemplo, un profármaco de la fórmula (IV) o un profármaco de carbonato como se describe en la presente de cualquiera de los fármacos precursores seleccionados a partir del grupo (I) , (II) , o (III) ) en donde la concentración resultante del fármaco precursor (por ejemplo, acetaminofeno) o un metabolito del mismo a aproximadamente cualquiera de 10 min, o 20 min, o 30 min, o 45 min, o lhr, o 2 hr, o 3 hr después de la administración está dentro de menos de aproximadamente cualquiera de 50%, o 40%, o 30%, o 25%, o 20%, o 15%, o 10%, o 5% cuando se compara con la administración del fármaco precursor solo bajo las mismas condiciones. Por ejemplo, en algunas modalidades, se proporcionan métodos para proporcionar un fármaco a un individuo en necesidad del mismo, los métodos comprende intravenosamente administrar al individuo una cantidad efectiva de un profármaco (por ejemplo, un profármaco de la fórmula IV) en donde la concentración resultante del fármaco precursor o metabolito del mismo (por ejemplo, acetaminofeno) a aproximadamente 30 min o lhr después de la administración está dentro de menos de aproximadamente 15% o aproximadamente 5% cuando se compara con la administración del fármaco precursor (por ejemplo, acetaminofeno) solo bajo las mismas condiciones.

Terapia de Combinación Los profármacos de carbonato de la presente invención pueden ser formulados y/o administrados en conjunto con uno o más agentes farmacéuticos adicionales, como se describe en la presente y como se conoce en la técnica, que incluye uno o más agentes farmacéuticos adicionales para reducir además la incidencia y/o severidad de los síntomas y/o manifestaciones clínicas de los mismos, así como también agentes farmacéuticos adicionales que tratan o previenen las condiciones fundamentales, o en conjunto con (por ejemplo, previo a, concurrentemente con, o después de) modalidades de tratamiento adicional. Los profármacos de carbonato como se describen en la presente pueden ser administrados antes, concurrentemente con, o después de la administración de uno o más de los agentes farmacéuticos adicionales. Los profármacos de carbonato descritos en la presente también pueden ser administrados en conjunto con (por ejemplo, previo a, concurrentemente con, o después de) agentes para aliviar los síntomas asociados con ya sea la condición o el régimen de tratamiento .

En una modalidad, un profármaco de carbonato de la invención actual puede ser formulado y/o administrado con su fármaco precursor correspondiente. Tal terapia de combinación puede proporcionar una cantidad terapéutica inicial del fármaco precursor, seguida por una actividad retardada y/o prolongada del fármaco precursor. Por ejemplo, una combinación de (4 -acetamidofenilo carbónico) anhídrido fosfórico con acetaminofeno puede proporcionar un tratamiento inicial del dolor con acetaminofeno, seguido por tratamiento prolongado de dolor con el profármaco acetaminofeno . Tales formulaciones pueden permitir una frecuencia de dosificación reducida .

En algunas modalidades de las formulaciones y métodos de la presente invención, los profármacos de carbonato son usados en combinación con uno o más agentes farmacéuticos adicionales. El agente farmacéutico adicional es un agente distinto de la porción de fármaco precursor siendo usada. Agentes farmacéuticos adicionales representativos incluyen opioides (naturales, semi-sintéticos o sintéticos) , fármacos anti-inflamatorios no esteroideos (NSAID) , benzodiazepinas , barbituratos y otros compuestos, tales como cafeína. Ejemplos de compuestos contemplados para combinación con un profármaco de la invención actual incluyen, pero no se limitan a, codeína, morfina, hidrocodona, hidromorfona , levorfanol, propoxifeno, aspirina, ketorolaco, ibuprofeno, ketoprofeno, flurbiprofeno, etodolac, diclofenac, misoprostol, meloxicam, piroxicam, naproxeno, cafeína, tramadol, doxilamina, pamabrom, dextropropoxifeno , metilhexital , carisoprodol , butalbital diazepam, lorazepam, y midazolam. Una ventaja potencial de la formulación de combinación es que la formulación puede inducir analgesia más allá del efecto tope de acetaminofeno sin necesidad de alcanzar los niveles de dosis casi tóxicas o tóxicas de acetaminofeno . Las combinaciones de los profármacos de acetaminofeno con benzodiazepinas tales como diazepam, lorazepam, midazolam o cualquiera de otras benzodiazepinas, pueden ser usadas para el tratamiento de ansiedad pre- y post-operativa en adición al tratamiento de por ejemplo, analgesia. Tal combinación puede ser particularmente útil en cirugías dentales (por ejemplo, extracción molar) .

En algunas modalidades, los profármacos de carbonato (por ejemplo un compuesto de la fórmula (IV) o un profármaco de un fármaco precursor seleccionado a partir del grupo (I), (II)/ o (III), o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable o solvato de los anteriores) se usan en combinación con uno o más agentes farmacéuticos adicionales seleccionados a partir del grupo (I) , (II) , o (III) , o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable o solvato de los anteriores.

Los agentes farmacéuticos adicionales anteriores a ser empleados en combinación con los profármacos de carbonato de la invención pueden ser usados en cantidades terapéuticas, tales como aquellas indicadas en la PHYSICIANS' DESK REFERENCE (PDR) 53ra. Edición (1999), o tales cantidades terapéuticamente útiles pueden ser conocidas por uno de habilidad ordinaria en la técnica.

Agentes farmacéuticos adicionales administrados con uno o más de los profármacos de carbonato de la presente invención pueden ser administrados a la dosificación clínica máxima recomendada o a dosis inferiores. Los niveles de dosificación de los agentes farmacéuticos adicionales en las formulaciones de la invención pueden ser variados de manera que se obtiene una respuesta terapéutica deseada dependiendo de la ruta de administración, severidad de la enfermedad y las características y respuesta del paciente. La combinación puede ser administrada como formulaciones separadas o como formas de dosificaciones individuales que contienen ambos agentes. Cuando se administran como una combinación, los profármacos de carbonato pueden ser formulados como formulaciones separadas, las cuales son proporcionadas al mismo tiempo o tiempos diferentes, o los profármacos, pueden ser dados como una formulación individual .

Como será apreciado por el experto en la técnica, para condiciones particulares, se pueden emplear diferentes agentes farmacéuticos adicionales y/o modalidades de tratamiento adicionales.

Los formulaciones y métodos de los profármacos de carbonato descritas en la presente se pueden usar solas o junto con (por ejemplo, antes de, al mismo tiempo con, o después) otras formas de tratamiento (por ejemplo, terapia adjunta con agentes farmacéuticos adicionales descritos en la presente con referencia a formulaciones farmacéuticas de los 4 compuestos reivindicados o conocidos por el experto en la técnica) usados para tratar o prevenir la condición a ser tratada/prevenida y/o administración de una modalidad de tratamiento adicional, o combinaciones precedentes). Por ejemplo, en combinación con uno o más agentes farmacéuticos adicionales como se describe en la presente y se conocen por aquellos expertos en la técnica y/o modalidades de tratamiento actualmente disponibles, que incluyen por ejemplo, cirugía o radioterapia. Como se usa en la presente, el término "modalidad de tratamiento adicional" se refiere a tratamiento/prevención de las condiciones descritas en la presente sin el uso de un agente farmacéutico (por ejemplo, cirugía, radioterapia, etc.). Donde se usan las combinaciones de agentes farmacéuticos y/o modalidades de tratamiento adicional, pueden ser, independientemente, administrados antes a, al mismo tiempo con, o después de la administración de uno o más profármacos de carbonato (o formulaciones del mismo) como se describe en la presente.

La combinación óptima de una o más modalidades de tratamiento adicional y/o agentes farmacéuticos adicionales junto con la administración de las formulaciones descritas en la presente, se pueden determinar por un médico o veterinario tratante en base al individuo y tomando en consideración los factores variados que afectan al individuo particular, que incluyen aquellos descritos en la presente.

Dosificación y Métodos de Administración Los profármacos de carbonato de la presente invención y formulaciones descritas en la presente pueden generalmente ser usados en una cantidad efectiva para lograr el resultado planeado, por ejemplo, en una cantidad efectiva para tratar o prevenir la condición particular a ser tratada o prevenida (por ejemplo, dolor y/o fiebre) . La cantidad del profármaco o formulación administrada para administrar una cantidad efectiva dependerá de una variedad de factores, que incluyen, por ejemplo, la condición particular a ser tratada, la frecuencia de administración, la formulación particular a ser administrada, la severidad de la condición a ser tratada y la edad, peso y salud general del individuo, los efectos adversos experimentados por el individuo a ser tratado, etc. La determinación de una dosificación efectiva está dentro de las capacidades de aquellos de experiencia en la técnica, particularmente en la visión de las enseñanzas proporcionadas en la presente. Las dosificaciones también pueden ser eliminadas usando modelos de animal in vivo.

La cantidad de profármaco de carbonato de la presente invención que se puede combinar con los materiales portadores para producir una forma de dosificación unitaria puede variar dependiendo del hospedero al cual se administra el profármaco y la forma particular de administración, además de una o más de las variedades de factores descritos anteriormente. Una dosificación unitaria farmacéutica elegida puede ser fabricada y administrada para proporcionar una concentración final definida de fármaco en la sangre, tejidos u órganos, u otras regiones específicas del cuerpo. La cantidad efectiva para una situación proporcionada pueden ser fácilmente determinada por experimentación de rutina y está dentro de la experiencia y juicio del médico tratante.

En algunas modalidades, la dosificación tóxica (por ejemplo, LD50 o NOAEL (Nivel de Efecto Adverso No observado) ) de un profármaco de carbonato de la presente invención puede ser mayor que la dosificación tóxica de equivalente molar del fármaco precursor. En algunas modalidades, la dosificación tóxica del profármaco de carbonato es 1.2, 2, 5, 7.5, 10, 15, 20, 50, 100, 250, 500, o 100 veces mayor que el fármaco precursor .

En algunas modalidades, la dosificación del profármaco de carbonato requerido para obtener la misma concentración de nivel en sangre como el fármaco precursor es inferior debido a la solubilidad incrementada del profármaco. En algunas modalidades, la dosificación requerida del profármaco de carbonato para obtener la misma concentración del nivel en sangre como el profármaco precursor es 1.2, 2, 5, 7.5, 10, 15, 20, 50 o 100 veces menor que el profármaco precursor .

Ejemplos de dosificaciones de profármaco de carbonato (por ejemplo, solo o en combinación con un agente farmacéutico adicional) las cuales se pueden usar son una cantidad efectiva dentro del intervalo de dosificación de aproximadamente 0.1 g/kg hasta aproximadamente 300 mg/kg, o dentro de aproximadamente 1.0 pg/kg hasta aproximadamente 40 mg/kg de peso corporal, o dentro de aproximadamente 1.0 ug/kg hasta aproximadamente 20 mg/kg de peso corporal, o dentro de aproximadamente 1.0 ug/kg hasta aproximadamente 10 mg/kg de peso corporal, o dentro de aproximadamente 10.0 g/kg hasta aproximadamente 10 mg/kg de peso corporal, o dentro de aproximadamente 100 ug/kg hasta aproximadamente 10 mg/kg de peso corporal, o dentro de aproximadamente 1.0 mg/kg hasta aproximadamente 10 mg/kg de peso corporal, o dentro de aproximadamente 10 mg/kg hasta aproximadamente 100 mg/kg de peso corporal, o dentro de aproximadamente 50 mg/kg hasta aproximadamente 150 mg/kg de peso corporal, o dentro de aproximadamente 100 mg/kg hasta aproximadamente 200 mg/kg de peso corporal, o dentro de aproximadamente 150 mg/kg hasta aproximadamente 250 mg/kg de peso corporal, o dentro de aproximadamente 200 mg/kg hasta aproximadamente 300 mg/kg de peso corporal, o dentro de aproximadamente 250 mg/kg hasta aproximadamente 300 mg/kg de peso corporal. Otras dosificaciones las cuales se pueden usar son aproximadamente 0.01 mg/kg de peso corporal, aproximadamente 0.1 mg/kg de peso corporal, aproximadamente 1 mg/kg de peso corporal, aproximadamente 10 mg/kg de peso corporal, aproximadamente 20 mg/kg de peso corporal, aproximadamente 30 mg/kg de peso corporal, aproximadamente 40 mg/kg de peso corporal, aproximadamente 50 mg/kg de peso corporal, aproximadamente 75 mg/kg de peso corporal, aproximadamente 100 mg/kg de peso corporal, aproximadamente 125 mg/kg de peso corporal, aproximadamente 150 mg/kg de peso corporal, aproximadamente 175 mg/kg de peso corporal, aproximadamente 200 mg/kg de peso corporal, aproximadamente 225 mg/kg de peso corporal, aproximadamente 250 mg/kg de peso corporal, aproximadamente 275 mg/kg de peso corporal, o aproximadamente 300 mg/kg de peso corporal. Compuestos de la presente invención se pueden administrar, solos o en combinación, en una dosis diaria única, o la dosificación diaria total se puede administrar en dosificaciones divididas de dos, tres, cuatro, cinco o seis veces al día.

La frecuencia y duración de administración del profármaco de carbonato dependerá de las condiciones a ser tratadas, la condición del individuo, y similares. La formulación se puede administrar al individuo una o más veces, por ejemplo 2, 3, 4, 5, 10, 15, 20 o más veces. La formulación se puede administrar al individuo, por ejemplo, más que, igual a, o menos que una vez al día, 2 veces al día, 3 veces al día, o más de 3 veces al día; o 1-6 veces al día, 2-6 veces al día, o 4-6 veces al día. La formulación también se puede administrar al individuo, por ejemplo, menos de una vez al día, por ejemplo, diaria, cada tercer día, cada semana o menos frecuentemente. La formulación se puede administrar por un periodo de días, semanas o meses.

Los profármacos de carbonato de la invención se pueden administrar por vía enteral (por ejemplo, oralmente o rectalmente) , parenteralmente (por ejemplo, por inyección (tal como intravenosamente, subcutáneamente o intramuscularmente) , o por inhalación (por ejemplo, neblina o aerosol)), o tópicamente, en formulaciones unitarias de dosificación que contienen vehículos, adyuvantes y vehículos farmacéuticamente aceptables no tóxicos convencionales como se desee. Por ejemplo, formas adecuadas de administración incluyen oral, subcutáneo, transdérmica , transmucosal , iontoforática, intravenosa, intraarterial , intramuscular, intraperitoneal , intranasal (por ejemplo, vía mucosa nasal), subdural, rectal, gastrointestinal y similares, y directamente a un órgano o tejido específico o afectado. Para suministro al sistema nervioso central, se puede usar administración espinal y epidural, o administración a ventrículos cerebrales. La administración tópica también puede involucrar el uso de administración transdérmica tal como parches transdérmicos o dispositivos de iontoforesis . El término parenteral como se usa en la presente incluye inyecciones subcutáneas, intravenosas, intramuscular, inyección intraesternal o técnicas de infusión. Los profármacos se pueden mezclar con vehículos, adyuvantes y vehículos farmacéuticamente aceptables apropiados para la ruta deseada de administración. La ruta de administración puede variar de conformidad con la condición a ser tratada. Se conoce en la técnica métodos adicionales de administración.

En algunas modalidades de los métodos, la ruta de administración para profármacos de carbonato de la invención es oral. En algunas modalidades, las formulaciones son adecuadas para administración oral. Los profármacos descritos para uso en la presente se pueden administrar en forma sólida, en forma líquida, en forma de aerosol, o en la forma de tabletas, pildoras, mezclas de polvo, cápsulas, gránulos, inyectables, cremas, soluciones, supositorios, enemas, irrigaciones colónicas, emulsiones, dispersiones, premezclas alimenticias y en otras formas adecuadas.

Formas de dosificación sólidas para administración oral pueden incluir cápsulas, tabletas, pildoras, polvos y gránulos. En estas formas de dosificación sólidas, el compuesto activo puede ser mezclado con al menos un diluyente inerte tal como sacarosa, lactosa o almidón. Las formas de dosificación también pueden comprender sustancias adicionales diferentes a diluyentes inertes, por ejemplo, agentes de lubricación tal como estearato de magnesio. En el caso de cápsulas, tabletas y pildoras, las formas de dosificación pueden también comprender agentes de amortiguación. Las tabletas y pildoras pueden adicionalmente ser preparadas con recubrimiento entérico.

Las formas de dosificación líquidas para administración oral pueden incluir emulsiones, soluciones, suspensiones, jarabes y elíxires farmacéuticamente aceptables que contienen diluyentes inertes comúnmente usados en la técnica, tal como agua. Las formulaciones pueden también comprender adyuvantes, tal como agentes de humectación, agentes emulsificantes y de suspensión, ciclodextrinas y agentes edulcorantes, saborizantes y para aromatizar.

En algunas modalidades, los profármacos de carbonato de la invención (por ejemplo, anhídrido (4-acetamidofenil carbónico) fosfórico) se administran parenteralmente (por ejemplo, intravenosamente o intramuscularmente) . -Preparaciones inyectables, por ejemplo suspensiones acuosas inyectables estériles u oleaginosas, se pueden formular de conformidad con la técnica conocida usando agentes de dispersión o humectación adecuados y agentes de suspensión. La preparación inyectable estéril también pueden ser una solución o suspensión inyectable en un diluyente o solvente no tóxico parenteralmente aceptable, por ejemplo, como una solución en propilen glicol. La preparación inyectable estéril puede también ser un polvo estéril para ser reconstituido usando vehículos aceptables antes de la administración. Entre los vehículos y solventes aceptables que se pueden emplear son agua, solución de Ringer y solución de cloruro de sodio isotónica. Además, los aceites estériles, fijos son convencionalmente empleados como un solvente o medio de suspensión. Para este propósito cualquier aceite fijo blando se puede emplear incluyendo mono- o diglicéridos sintéticos. Además, se pueden usar ácidos grasos tale como ácido oleico en la preparación de inyectables.

En algunas modalidades se proporcionan altas dosis de profármaco de carbonato en un volumen bajo (por ejemplo, en un volumen bajo de salina) . Ejemplos no limitantes de una cantidad efectiva (por ejemplo, para administración parenteral, tal como intravenosa o muscular), incluye el profármaco (por ejemplo, anhídrido (4 -acetamidofenil carbónico) fosfórico) a un intervalo de dosificación de aproximadamente 20 mg por día hasta aproximadamente 8 g por día, o de aproximadamente 60 mg por día hasta aproximadamente 6 g, o de aproximadamente 200 mg por día hasta aproximadamente 4 g, o de aproximadamente 300 mg hasta aproximadamente 2.6 g por día, o de aproximadamente 500 mg hasta aproximadamente 2 g por día. En algunas modalidades, la cantidad efectiva para administración parenteral (por ejemplo, intravenosa o intramuscular) está en un intervalo de dosis de aproximadamente 0.01 µ?t??? hasta aproximadamente 100 mmol, o aproximadamente 0.1 µp??? hasta aproximadamente 75 mmol, o aproximadamente 0.5 µ???? hasta aproximadamente 50 mmol, o aproximadamente 1 µ???? hasta aproximadamente 50 mmol, o aproximadamente 5 µp??? hasta aproximadamente 50 mmol, o aproximadamente 10 µ???? hasta aproximadamente 25 mmol, o aproximadamente 100 µ?t??? hasta aproximadamente 10 mmol, o aproximadamente 500 µ???? hasta aproximadamente 5 mmol , o aproximadamente 0.01 mg hasta aproximadamente 20 o aproximadamente 0.1 mg hasta aproximadamente 20 g» o aproximadamente 0.5 mg hasta aproximadamente 15 9, o aproximadamente 1 mg hasta aproximadamente 15 g- o aproximadamente 2 mg hasta aproximadamente 10 g» o aproximadamente 5 mg hasta aproximadamente 10 g- o aproximadamente 10 mg hasta aproximadamente 10 9, o aproximadamente 50 mg hasta aproximadamente 7.5 9, o aproximadamente 100 mg hasta aproximadamente 7.5 9, o aproximadamente 200 mg hasta aproximadamente 5 9. o aproximadamente 500 mg hasta aproximadamente 4 9, o aproximadamente 750 mg hasta aproximadamente 3 g» o aproximadamente 1 g hasta aproximadamente 2.5 9, o aproximadamente 1.3 g hasta aproximadamente 1.9 g- y puede ser administrada en aproximadamente aproximadamente 1000 mL, o aproximadamente aproximadamente 500 mL, o aproximadamente aproximadamente 100 mL, o aproximadamente aproximadamente 50 mL, aproximadamente 1 mL hasta aproximadamente 30 mL, o aproximadamente 1 mL hasta aproximadamente 25 mL, o aproximadamente 5 mL hasta aproximadamente 20 mL, o aproximadamente 5 mL hasta aproximadamente 15 mL o aproximadamente 10 mL hasta aproximadamente 15 mL, o aproximadamente 5 mL hasta aproximadamente 10 mL. En algunas de estas modalidades, el profármaco (por ejemplo, anhídrido (4 [ -acetamidofenil carbónico) fosfórico) se administra en una solución a una concentración de aproximadamente 10 mg/mL hasta aproximadamente 1000 mg/mL, o aproximadamente 25 mg/mL hasta aproximadamente 750 mg/mL, o aproximadamente 50 mg/mL hasta aproximadamente 500 mg/mL, o aproximadamente 75 mg/mL hasta aproximadamente 400 mg/mL, o aproximadamente 100 mg/mL hasta aproximadamente 300 mg/mL, o aproximadamente 150 mg/mL hasta aproximadamente 250 mg/mL .

La invención también incluye formulaciones de profármacos de carbonato administrados en la forma de supositorios para administración rectal. Estas se pueden preparar mezclando el agente con un excipiente sin irrigación adecuado que es sólido a temperatura ambiente pero líquido a temperatura rectal y por lo tanto se funde en el recto para liberar el fármaco. Estos materiales incluyen manteca de cacao, cera de abeja y propilen glicoles.

Los profármacos de carbonato de la invención también se pueden administrar en la forma de liposomas. Como se conoce en la técnica, los liposomas son generalmente derivados de fosfolípidos u otras sustancias de lípido. Los liposomas se forman por cristales líquidos hidratados mono- o multilaminares que se dispersan en un medio acuoso. Se puede usar cualquier lípido no tóxico, fisiológicamente aceptable y/o metabolizable capaz de formar liposomas. Las presentes formulaciones en forma de liposoma pueden contener, además de un .profármaco, estabilizadores, preservativos, excipientes y similares. En algunas modalidades, los lípidos son los fosfolípidos y/o fosfatidil colinas (lecitinas) , naturales y sintéticos. Se conocen en la técnica métodos para formar liposomas. Véase por ejemplo, Prescott, Ed., Methods in Cell Biology, Volumen XIV, Academic Press, New York, N. ., p. 33 et seq (1976) .

Ejemplos La presente invención se entenderá más fácilmente por referencia a los siguientes ejemplos, los cuales se proporcionan por medio de ilustración y no pretende ser limitante de la presente invención.

Ejemplo 1: Síntesis de anhídrido de (4 -acetamidofenil carbónico) fosfórico 4 -acetamidofenil carbonocloridato Una solución de 4-acetominofenol (75.0 g) , solución de fosgeno (450 mL, 20% en tolueno) , y acetato de etilo (1875 mL) se enfrió a 0°C. Se agregó por goteo N, -Dietilanilina (94.7 mL) y la reacción se agitó a 0°C por dos horas. La reacción después se dejó calentar a temperatura ambiente. Se tomó una alícuota para Análisis NMR cuatro horas después de la adición. La reacción se mantuvo incompleta y se agitó a temperatura ambiente durante la noche. Una alícuota para Análisis NMR después de agitación durante la noche no indicó que ha ocurrido cambio en la reacción desde la alícuota previa. La reacción se calentó a 40 °C hasta que la evolución de gas fosgeno cesó (aproximadamente 30 minutos) . La reacción se enfrió a temperatura ambiente y después se filtró. La torta filtrada se lavó con acetato de etilo. El análisis NMR de lo sólido filtrado indicó que N, N-dietilamina es material relacionado. Lo filtrado se lavó con HCl 0.1N (375 mL) . La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio, se filtró, y concentró in vacuo para proporcionar un sólido amarillo pálido. Lo sólido se trituró usando éter (375 mL) por veinte minutos a temperatura ambiente. Lo sólido se filtró y lavó con éter. El análisis NMR indicó que el producto con éter residual permanece. Lo sólido se secó durante la noche en un horno a vacío a temperatura ambiente para proporcionar 77.55 g (73.3% de rendimiento). El análisis NMR y MS indicaron el producto. ? NMR (300 MHz, CDC13 + DMS0-d6) : d 9 18 (s, 1H) , 7.62 (d, 2H) , 7.15 (d, 2H) , 2.18 (s, 3H) ; MS m/z: 214 (M+H) + Fosfato hidrógeno de di -tere-butilo °\ otBu Una solución de fosfito de di -tere-butilo (175 g) , bicarbonato de potasio (54.2 g) , y agua desionizada (788 mL) se enfrió a 0°C. Se dividió permanganato de potasio (99.7 g) en tres porciones iguales de 33.2 g y cada porción se agregó durante una hora. Durante la adición, la temperatura máxima observada fue 21.6°C. Una vez que la adición se completó, la reacción se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó por treinta minutos. Se agregó carbono decolorante (13.4 g) y la reacción se calentó a 60°C por quince minutos. La suspensión se filtró (muy lentamente) y lavó con agua desionizada (250 mL) . Lo filtrado nuevamente se calentó a 60 °C con carbono decolorante (22.4 g) por 20 min. La suspensión se filtró y la torta filtrada se lavó con agua desionizada (250 mL) . Lo filtrado se enfrió a 0°C en un baño hielo/agua. El pH de la solución fue 8-9. Se agregó HCl concentrado (157.2 mL) para acidificar la solución a pH = 1. Inmediatamente se formó un precipitado blanco. La suspensión se continuó agitando a 0°C por diez minutos. Lo sólido blanco se filtró y lavó con agua desionizada fría (219 mL) . La torta filtrada se disolvió en cloroformo (500 mL) y se secó sobre sulfato de sodio. La solución seca se filtró, se lavó con cloroformo, y se concentró in vacuo para proporcionar un sólido blanco (87 4 g, 46.2% de rendimiento). El análisis NMR indicó el producto puro. XH NMR (300 MHz) : d 1.45 (s, 18H) ; 31P NMR (121 MHz): d -604.30.

Anhídrido de (4 -acetamidofen.il carbónico) (di-terc-butil fosfórico) Una solución de fosfato de di-terc-butilo (100.3 g) se disolvió en cloroformo (1530 mL) y se enfrió a 0°C, seguido por la adición de trietilamina (33.2 mL) . Se observó un exoterma a 8.6°C. Se agregó en porciones carbonocloridato de 4 -acetamidofenilo (51 g) a la reacción (17 g cada cinco minutos) . Después de la adición, la reacción se dejó calentar a temperatura ambiente. Se tomaron alícuotas para análisis NMR después de 50, 80, 120 minutos después de la adición. La reacción pareció completarse después de 2 h. La reacción se lavó con agua desionizada (3092 mL) y tres veces con dihidrato trisódico de ácido cítrico al 5% (2068 mL cada uno) . La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio, se filtró, y concentró in vacuo a temperatura ambiente para proporcionar un sólido blancuzco. El análisis NMR indicó un 20% de impureza. Lo sólido se disolvió en cloruro de metileno (500 mL) y se lavó con NaOH 1N (500 mL) . La capa orgánica se secó sobre sulfató de sodio, se filtró, y concentró in vacuo a temperatura ambiente. Lo sólido blancuzco resultante (71.9 g; 77.4% de rendimiento) se identificó como un producto para el análisis NMR. 1H NMR (300 MHz) : d 8.80 (s, 1H) , 7.62 (d, 2H) , 7.15 (d, 2H) , 2.18 (s, 3H) , 1.58 (s, 18H) ; 31P NMR (121 MHz): d -2226.10.

Anhídrido de (4-acetamidofen.il carbónico) fosfórico Una suspensión de anhídrido (4 -acetamidofenil carbónico) ( di - tere -buti 1 fosfórico) (17.5 g) , TFA (67.2 mL) , y ácido acético (100.8 mL) se agitó a temperatura ambiente. La reacción rápidamente llegó a ser homogénea y se formó un precipitado dentro de 20 minutos después de la adición. Alícuotas para el análisis NMR tomadas después de 15 y 30 minutos de agitación confirmaron que la reacción se completó. La suspensión se vertió en MTBE (1750 mL) y se agitó por 15 minutos a temperatura ambiente . El MTBE se secó durante la noche usando sulfato de magnesio. Lo sólido se filtró a través de un embudo a presión con nitrógeno de 250 mL (Praxair 5.0, Nitrógeno de Ultra Alto Grado de Pureza) . La torta filtrada blanca se lavó con MTBE (350 mL) . Lo sólido se secó por dos horas bajo nitrógeno en el embudo, después se transfirió a una sustancia de cristal y se continúo el secado por 2.5 horas adicionales bajo nitrógeno. Lo sólido blanco resultante (7.15 g, 57.5% de rendimiento) fue aproximadamente 97.9% en peso, el producto se purificó por análisis NMR ( acetaminofeno (2.0% en peso) y MTBE (0.1% en peso, 1000 ppm) ) . ?? NMR (300 MHz, DMSO-d6): d 10.05 (s, 1H) , 7.61 (d, 2H) , 7.19 (d, 2H) , 2.05 (s, 3H) ; 31P NMR (121 MHz): d - 997-96.

Ejemplo 2: Solubilidad del Profármaco de Carbonato: anhídrido de (4 -acetamidofenil carbónico) fosfórico La solubilidad del profármaco anhídrido de (4-acetamidofenil carbónico) fosfórico se determinó en agua, glicerol y propilen glicol. Se pesaron 10 mg de anhídrido de (4 -acetamidofenil carbónico) fosfórico en un vial, se agregaron cantidades pequeñas del solvente y la mezcla se sonicó hasta que una solución se formó. 9.9 mg de anhídrido de (4 -acetamidofenil carbónico) fosfórico disuelto en 65 µ? de agua = 152 mg/ml . 10 mg de anhídrido de (4 -acetamidofenil carbónico) fosfórico disuelto en 65.6 mg de propilen glicol = 20.6 mg/ml (glicerol d=1.25 g/ml) . 10.1 mg de anhídrido de (4 -acetamidofenil carbónico) fosfórico disuelto en 65.6 mg de propilen glicol = 154 mg/ml (propilen glicol d=1.036 g/ml).

Ejemplo 3: Estabilidad del Profármaco de Carbonato en D20 : anhídrido de (4 -acetamidofenil carbónico) fosfórico ( 4 - acetamidofenil carbónico) fosfórico (29.5 mg) se disolvió en D20 (0.7 mL) y monitoreó por NMR de protón. Se compararon la integración de picos a 7.8 ppm (que corresponde a ( - acetamidofenil carbónico) fosfórico) y 6.9 ppm (que corresponde a acetaminofeno) . La vida media de (4- acetamidofeni 1 carbónico) fosfórico bajo estas condiciones se encontró por ser aproximadamente 90 minutos. Los datos son resumidos en la Tabla 1.

Tabla 1: anhídrido de (4 -acetamidofenil carbónico) fosfórico en agua a temperatura ambiente Tiempo (min) Profármaco restante 105 46.0% 120 41.7% 146 36.7% 188 29.3% 270 20.2% 375 13.9% 420 11.7% 495 8.4% 840 3.0% 1410 1.4% Ejemplo 4: Estabilidad de Profármaco de Carbonato en Propilen Glicoles-d8: anhídrido de (4 -acetamidof enil carbónico) fosfórico anhídrido de ( 4 - acetamidof eni 1 carbónico) fosfórico (20.4 mg) se disolvió in 600 mg de propilengl icol - d8 y se registraron los espectros de NMR XH y 31P a temperatura ambiente. En adición al anhídrido de ( 4 - acetamidof eni 1 carbónico) fosfórico (d -766 ppm) , hubieron picos a d +334, 265 (probablemente H3P0 ) y +203 ppm. La vida media del anhídrido de ( 4 - acetamidofeni 1 carbónico) fosfórico bajo estas condiciones se encontró por ser aproximadamente 6.3 horas. Los datos son resumidos en la Tabla 2: ¦ Tabla 2: anhídrido de (4 -acetamidofenil carbónico) fosfórico en Propilen Glicol-d8 a temperatura ambiente Ejemplo 5: Estabilidad de Profármaco de Carbonato en Propilen Glicol-d8 a baja temperatura: anhídrido de (4 -acetamidofenil carbónico) fosfórico Dos muestras de anhídrido de (4 -acetamidofenil carbónico) fosfórico (20 mg cada uno) se disolvieron en propilen glicol-d8 (600 mg) y las muestras se almacenaron a 4°C y -20°C. Las muestras se examinaron periódicamente por NMR para la formación de acetaminofeno como una medida de estabilidad. Las cantidades de acetaminofeno formadas a 4°C y -20°C son reportadas y resumidas en la Tabla 3. Como se muestra en la tabla, el almacenaje a baja temperatura mejora la estabilidad del profármaco.

Tabla 3: anhídrido de (4-acetamidofenil carbónico) fosfórico en Propilen Glicol-d8 a baja temperatura Ejemplo 6: Conversión in vitro de Profármaco de Acetaminofeno a Acetaminofeno Se incubó una cantidad conocida de anhídrido de (4-acetamidofenil carbónico) fosfórico con muestras de plasma humano mantenidas a temperatura fisiológica. Se extrajeron alícuotas pequeñas a puntos de tiempo predefinidos (0, 5, 10, 15, 20, 25, 30, 40, 60 y 120 minutos) y se analizaron por el contenido de acetaminofeno. El experimento se realizó con dos diferentes concentraciones de profármaco (15 µ9/p?1-? y 0.3 g/mL) en plasma humano combinado a 37 °C para determinar las cinéticas de reacción metabólica y sí o no la saturación del sistema enzimático involucrada en la conversión de profármaco a fármaco de acetaminofeno toma lugar. Se encontró que el acetaminofeno aparece por el tiempo de la primera recolección de muestra a 0 minutos nominales, y la concentración gradualmente se reduce durante la duración de 60 minutos, como se muestra en las Figuras 1 y 2.

Ejemplo 7: Conversión in vivo de Profármaco de Acetaminofeno a acetaminofeno La conversión de profármaco de acetaminofeno a acetaminofeno a través del metabolismo en el cuerpo se estudió en ratas. Similar al diseño experimental descrito anteriormente para estudios in vitro, el compuesto de fórmula (IV) fue intravenosamente administrado al animal de prueba y la sangre se extrajo a puntos de tiempo predefinidos. La sangre se analizó por contenido de acetaminofeno, y se determinó la vida media del profármaco.

Las farmacocinéticas de acetaminofeno y el compuesto de fórmula (IV) se evaluaron después de la administración intravenosa para determinar concentraciones resultantes de acetaminofeno en plasma. El acetaminofeno y el compuesto de fórmula (IV) se dosificaron en una base equimolar para proporcionar el mismo nivel de exposición (25 mg/kg) a acetaminofeno y obtener el perfil de conversión del compuesto (IV) in vivo a acetaminofeno . Los animales de prueba fueron ratas Sprague Dawley (CD® IGS) macho y hembra (Charles River Laboratories) , de 7 a 8 semanas de edad, que pesan 220 a 270 gramos. Las ratas fueron serialmente sangradas a 7 puntps de tiempo: 5, 15, 30 minutos y 1, 4, 8 y 24 horas posterior a la dosis. Se recolectaron muestras de sangre (300 µL) de la vena en microcontenedores de heparina de litio, se procesaron al plasma por centrifugación y el plasma se almacenó congelado a -70°C hasta analizarse. Los resultados de los análisis de plasma para contenidos de acetaminof eno se muestran en la Figura 3 y Tabla 4.

Tabla 4 : Sumario de parámetros de f armacocinética calculados de acetaminof eno después de la administración intravenosa del Compuesto (IV) a ratas *: equivalente molar de 25 mg/kg de acetaminofeno; ** : todos los valores iguales Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por el solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el que resulta claro de la presente descripción de la invención.

Claims (32)

REIVINDICACIONES Habiéndose descrito la invención como antecede, se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes reivindicaciones :

1. Un profármaco caracterizado porque comprende: (a) una porción de fármaco precursor, en donde el fármaco precursor comprende un grupo hidroxilo o un grupo carboxilo; y (b) una porción de profármaco de la fórmula: \ 0 OH en donde la porción de profármaco se une a la porción del fármaco precursor al grupo carboxilo o hidroxilo proporcionando una porción de carbonato; o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable o solvato de los anteriores.

2. Un prof rmaco de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque el fármaco precursor comprende un grupo hidroxilo y la porción de profármaco se une a la porción del fármaco precursor en el grupo hidroxilo.

3. Un profármaco de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizado porque el fármaco precursor es distinto de metanol, etanol, o fenol.

4. Un profármaco de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizado porque el fármaco precursor es un compuesto seleccionado a partir del grupo que consiste de acetaminofeno, hidroquinona, metacresol, resorcinol, paraclorofenol , guayacol, floroglucinol , clorocresol, mequinol, mercufenol , salicilamida , cloroxilenol , vanillina, clorzoxazona , timol, metilparabeno, ácido fenilsulfónico, paroxipropiona , resorcinol, brocresina, clorindanol, oxiquinolina, norepinefriña, octopamina, dopamina, vanillina, norfenefriña, etilparabeno, cloxiquina, eugenol, hidroxianfetamina, oxidopamina, tetroquinona, epinefrina, hirnecrornona, fenilefrina, propofol, yodoquinol , edrofonio, flopropiona, propilparabeno, salicilato de glicol, levonordefriña , mefenesina, adrenalona, cloroxina, clioquinol, halquinoles, melizame, racepinefriña, aminosalicilato, epinefrina, guayfenesina , butilparabeno, etilefrina, hexilresorcinol, racepinefriña, roxarsona, galato de propilo, clorofeno, deterénol, borato de epinefril, mbnobenzona, warfarina, seclazona, carbamato de clorfenesina , metoxamina , bucetina, isoproterenol , isoprenalina, hidroxitolueno butilado, etamivan, etilevodopa, naproxol , tapentadol, antralina, metocarbamol , carbidopa, osalmid, albuterol, berefrina, drometrizol, fadolrnidina, fenticlor, isoetarina, oxibenzona, aminosalicilato de fenilo, prenalterol, profadol, estiripentol , triclosán, pindolol, eptazocina, isoetarina, levalbuterol , benserazida, dibromsalan, dioxibenzona , enofelast, fosalan, idronoxil, metabromsalan, metildopato, octisalato, rimiterol, atenolol, bitionol, dezocina, alprenolol, midodrina, bunitrolol, bupranolol, esatenolol, benserazida, metoprolol, nitecapona, ciclafrina, cirarnadol, homosalato, nonoxinol 4, panadol , quindonio, nonoxinol 9, propranolol, dietilestilbestrol , tolcapona, dienestrol, oximatazolina, tramadol, hexestrol, oxprenolol, bensalan, butoxamina, axomadol , carbuterol, ciramadol, ciclazocina, dexpropanolol, soterenol, prinaberel, niclosamida, pentazocina, venlafaxina, hexaclorofeno, ritodrina, colterol, dextrorfano, embutranlido, fengabina, isomolpan, ketazocina, moxazocina, naxagolido, fenprocumona, sulfonterol, sulisobenzona, cianidanol, capsaicina, nadolol, esmolol, entacapona, metaraminol, benzbromarona, ritodrina, befunolol, benciodarona, metipranolol , procaterol, alentemol, bumetrizol, bunolol, butopamina, dobutamina, equilina, exaprolol , fenoterol, fluorosalan, galantamina , isoetarina, levalbuterol , ' masoprocol, cloruro de pranolio, prifelona, proxicromil, raclóprido Cll, rotigotina, tazofelona, tebufelona, zucapsaicina, estrona, estradiol, betaxolol, hidromorfona , oximorfona, fenoterol, nilidrina, nipradilol, isoxsuprina, metipranolol, epinefrina, bisoprolol, denopamina, tomelukast, antramicina, dopamantina, levobetaxolol, lomofungina, norepinefrina , oxilorfano, progabido, ractopamina, taleranol, xipamida, zeranol, estriol, codeina, octabenzona, oxicodona, oxifedrina, bufetolol, oxiraatebanol , drotebanol, idebenona, acebutolol, primidolol, befloxatona, arbutamina , bifenamina, butorfanol , cicloprolol, kalafungina, ketorfanol, octrizol, fenolftaleina, tolgabido, xamoterol, dronabinol, etinilestradiol, acebutolol, labetalol, salicilato de magnesio, bergenina, fenolsulfonftaleína, fluoresceina, naloxona, dilevalol, dipivefrina, amodiaquina, dicumarol, ecopipam, epimestrol, nalmefeno, naltrexona, oxifenbutazona , saletamida, tipropidil, atovaquona, fentolamina, mestranol, fenoldopam, dipivefrina, sicanina, bevantolol, meluadrina, trimetoquinol , naltrexona, nalmefeno, morfina, buquinolato, ciproquinato, dopexamina, estradiol, estrazinol, tinabinol, nalbufina, amosulalol, pentazocina, etilmorfina, cefadroxil, oxiquinolina, optoquina, amoxicilina, guaitilina, medroxalol, menoctona, modecainido, nalmexona, pentamorfona, rafoxanido, sulfinalol, tepoxalina, tidembersat, tipentosina, zinterol, metilnaltrexona, epanolol, toborinona, dihidrocodeina, desvenlafaxina, bucindolol, ciladopa, darbufelona, prinomastat, dopexamina, medroxalol, mesuprina, salantel, estradiol, enprostil, naftopidil, quinina, acrisorcina, alvocidib, droloxifeno, fenproestaleno, fenretinido, inciclinido, nabilona, nebivolol, reproterol, sabeluzol, afirnoxifeno, osutidina, beraprost, ezetimibe, tocoferol, pinoxepina, ciprefadol, closantel, decoquinato, lubeluzol, salmeterol, estradiol, ledoxantrona , meraleín sódico, nilestriol, paliperidona, ranolazina, tonazocina, xorfanol, zenazocina, sedoxantrona, levorfanol, levalorfano, sulprostona, cetociclina, estramustina, piroxantrona, sanciclina, sarmoxicilina, sibenadet, tebuquina, traxoprodil, nebivolol, sergliflozina , suplatast, axitiroma, dasantafil, demeciclina, dihidrocodeina, enciprazina, quadazocina, ranolazina, teloxantrona, trimazosina, tetraciclina , butorfanol, tolterodina, raitoxantrona , bendacalol, bialamicol, demeclociclina , metaciclina, nisbuterol, doxiciclina, metaproterenol , metaciclina, bametan, travoprost, silodosina, raloxifeno, hexoprenalina , acolbifeno, arformoterol , arzoxifeno, epitetraciclina, minociclina, nantradol, nitrociclina, oxitetraciclina, clortetraciclina , p romicina, Nalfurafina, terbutalina, Idarubicina, clomociclina, Indenolol, sulfobromoftaleina , carubicina, quinidina, salbutamol , bitolterol, daunorubicina, moxalactam, latamoxef, adaprolol, bazedoxifeno, bosentan, rolitetraciclina, lurtecano, menogaril, lasofoxifeno, quinterenol, estefimicina, tocofersolan, droloxifeno, zosuquidar, hesperidina, salmeterol, tigeciclina, fulvestrant, atovaquona, edotecarina, levalbuterol , oxantel, novobiocina, apomorfina, procaterol, etoposido, rutina, metoprolol, lopinavir, rescimetol, bemotrizinol , levo- dobutamina, metkefamido, penbutolol, nelfinavir, irinotecano, gamma orizanol, enalkiren, elsamitrucina, neocarzinoestatina , zorubicina, liotrix, meclociclina , esculina, rifamicina, teniposido, maytansina, valrubicina, pamatolol, temoporfin, tubocurarina, hidroxizina, trabectedina , proxorfano, xamoterol, rifamexil, rifaximina, nogalamicina, vindesina, formoterol, ifenprodil, rifamida, aclarubicina , rifampicina, quinidina, bizelesina, rifametano, lavoltidina, seglitido, rifapentina, vinblastina, vincristina, rifalazil, oxitocina, aspartocina, ovemotido, difenidol, perfenazina, vapreotido, ácido salicílico, ácido aminosalicílico, mesalazina, oxfenicina, tirosina, levodopa, metirosina, subgalato de bismuto, yotirosina 1-131, droxidopa, diotirosina 1-125, fluorodopa F-18, diflunisal, salsalato, salnacedina, pirenoxina, liotironina 1-125, liotironina 1-131, ácido micofenólico, olsalazina, talibegron, cefadroxil, amoxicilina, sulfasalazina, deferasirox, cefprozil, fendosal, beraprost, bentiromido, cloprostenol , . treprostinil , carbidopa, sermetacina, merbromina, cefatrizina, fumoxicilina, alvimopan, cefaparol, lamifiban, rosa bengala, cromoglicato, glicolato de propileno, estreptonigrina, tipelukast, fidexaban, moxalactam, doxorubicina, esorubicina, epirubicina, etalocib, eltrombopag , cefpiramida, benzoilpas, lasalocid, aplaviroc, pirarubicina, limeciclina, cefoperazona, cloperastina, timopentina, piridicilina, senósidos, bimosiamosa, y pivampicilina ; o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable o solvato de los anteriores.

5. Un profármaco de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizado porque es de la fórmula: o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable o solvato de los anteriores.

6. Un profármaco de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque el fármaco precursor comprende un grupo carboxilo y la porción de profármaco se une a la porción del fármaco precursor al grupo carboxilo.

7. Un prof rmaco de conformidad con la reivindicación 1 o 6, caracterizado porque el fármaco precursor es un compuesto seleccionado a partir del grupo que consiste de aspirina, naproxeno, gemfibrozil, ciprofibrato, ácido etacrínico, cinoxacina, pranoprofeno, fenclofenac, miloxacina, ácido oxolínico, ticrinafeno, ticrinafeno, droxacina, flufenisal, furaprofeno, furobufeno, isoxepac, anirolac, benoxaprofeno, furegrelato, salcaprozato, tixanox, ácido protizínico, febuxostat, trepibutona, brocrinat, pazufloxacina, cetraxato, ácido capobénico, nafenopina, sulotroban, xanoxato, tranilast, tolrestat, acitretina, indacrinona, ácido yoprónico, micofenolato, tiroxina 1-125, tiroxina 1-131, indometacina, bumetanido, piretanido, cilomilast, mofezolac, efaproxiral, lifibrol, tifurac, cefadroxil, ofloxacina, olopatadina, levotiroxina , efaproxiral, minocromil, oxarbazol, probicromil feneticilina, fluoresceina, nedocromil, zidometacina, veliflapon, tesaglitazar, propicilina, codoxima, levopropilcilina, acemetacina, meticilina, beraprost, varespladib, moxifloxacina, balofloxacina, balsalazida, sivelestat, premafloxacina, grepafloxacina, adapaleno, elvitegravir, tirofiban, sarpogrelato, tiplasinina, metildopa, repaglinido, sofalcona, sodelglitazar, clinofibrato, carfecilina, cresil ticarcilina, sivelestat, trimebutina, ablukast, ertiprotafib, moexipril, firategrast, candoxatril, indanil carbenicilina, garenoxacina, polifeprosan 20, atrasentan, muraglitazar, fenoprofeno, peliglitazar, farglitazar, elsibucol, quiflapon, succinobucol , lapaquistat, ecopladib, levofloxacina , gatifloxacina, ácido salicílico, ácido aminosalicílico, mesalazina, - oxfenicina, tirosina, levodopa, metirosina, subgalato de bismuto, yotirosina 1-131, droxidopa, diotirosina 1-125, fluorodopa F-18, diflunisal, salsalato, salnacedina, pirenoxina, liotironina 1-125, liotironina I- 131, ácido micofenólico, olsalazina, talibegron, cefadroxil, amoxicilina, sulfasalazina, deferasirox, cefprozil, fendosal, beraprost, bentiromido, cloprostenol , treprostinil , carbidopa, sermetacina, merbromina, cefatrizina, fumoxicilina, alvimopan, cefaparol, lamifiban, rosa bengala, cromoglicato, glicolato de propileno, estreptonigrina , tipelukast, fidexaban, moxalactam, doxorubicina, esorubicina, epirubicina, etalocib, eltrombopag , cefpiramida, benzoilpas, lasalocid, aplaviroc, pirarubicina , limeciclina, cefoperazona, cloperastina, timopentina, piridicilina, senósidos, bimosiamosa, y pivampicilina; o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable o solvato de los anteriores.

8. Una formulación caracterizada porque comprende un profármaco de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-7 y un vehículo.

9. Una formulación caracterizada porque comprende una cantidad efectiva de un profármaco de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-7 y un vehículo.

10. Una formulación de conformidad con la reivindicación 8 o 9, caracterizada porque el vehículo es un vehículo farmacéuticamente aceptable.

11. Una formulación caracterizada porque comprende un compuesto de conformidad con la reivindicación 5, y un compuesto seleccionado a partir del grupo que consiste de un opioide, fármaco anti-inflamatorio no esteroideo (NSAID) , benzodiazepina , y barbiturato.

12. Una formulación caracterizada porque comprende un compuesto de conformidad con la reivindicación 5, y un compuesto seleccionado a partir del grupo que consiste de codeína, morfina, hidrocodona, hidromorfona, levorfanol, propoxifeno, aspirina, ketorolaco, ibuprofeno, ketoprofeno, flurbiprofeno, etodolac, diclofenac, misoprostol , meloxicam, piroxicam, naproxeno, cafeína, doxilamina, pamabrom, tramadol, dextropropoxifeno, raetilhexital , carisoprodol , butalbital, diazepam, lorazepam, y midazolam.

13. Una forma sustancialmente pura caracterizada porque es de un profármaco de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-7.

14. Un método para tratar una enfermedad o condición que responde a un fármaco precursor, caracterizado porque comprende administrar a un individuo una cantidad efectiva de un profármaco del fármaco precursor de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-7.

15. Un método para tratar una enfermedad o condición que responde a acetaminofeno, caracterizado porque comprende administrar a un individuo una cantidad efectiva del profármaco: o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable o solvato de los anteriores .

16. Método de conformidad con la reivindicación 15, caracterizado porque la enfermedad o condición se selecciona a partir del grupo que consiste de dolor, fiebre, inflamación, lesión isquémica, y lesión neuronal .

17. Método de conformidad con la reivindicación 15 o 16, caracterizado porque el profármaco se administra parenteralmente .

18. Método de conformidad con la reivindicación 17, caracterizado porque el profármaco se administra intravenosamente.

19. Método de conformidad con la reivindicación 17, caracterizado porque el profármaco se administra intramuscularmente .

20. Método de conformidad con la reivindicación 17, caracterizado porque el profármaco se administra subcutáneamente .

21. Método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 14-20, caracterizado porque la dosificación del profármaco es aproximadamente 300 mg hasta aproximadamente 2.6 g .

22. Método de conformidad con la reivindicación 21, caracterizado porque la dosificación del profármaco es aproximadamente 1.3 g hasta aproximadamente 1.9 g.

23. Método de conformidad con la reivindicación 21 o 22, caracterizado porque el volumen de la dosificación es aproximadamente 1 mL hasta aproximadamente 25 mL.

24. Método de conformidad con la reivindicación 23, caracterizado porque el volumen de la dosificación es aproximadamente 10 mL hasta aproximadamente 20 mL.

25. Método de conformidad con la reivindicación 23, caracterizado porque el volumen de la dosificación es aproximadamente 1 mL hasta aproximadamente 10 mL.

26. Método de conformidad con la reivindicación 23, caracterizado porque el volumen de la dosificación es aproximadamente 5 mL hasta aproximadamente 10 mL.

27. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 5, o una sal farmacéuticamente aceptable o solvato de los anteriores, caracterizado porque es para uso como un medicamento.

28. Uso de un compuesto de conformidad con la reivindicación 5, o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable o solvato de los anteriores para la manufactura de un medicamento para el tratamiento de dolor, fiebre, inflamación, lesión isquémica, o lesión neuronal .

29. Uso de un compuesto de conformidad con la reivindicación 5, o a sal farmacéuticamente aceptable o solvato de los anteriores para el tratamiento de dolor, fiebre, inflamación, lesión isquémica, o lesión neuronal.

30. Un kit para el tratamiento o prevención de dolor, fiebre, inflamación, lesión isquémica, o lesión neuronal, caracterizado porque comprende un profármaco de conformidad con la reivindicación 5; e instrucciones de uso en el tratamiento o prevención de dolor, fiebre, inflamación, lesión isquémica, o lesión neurona1.

31. Una formulación de alta concentración/bajo volumen caracterizada porque comprende un profármaco de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-5 y un vehículo farmacéuticamente aceptable.

32. La formulación de alta concentración/bajo volumen de conformidad con la reivindicación 31, caracterizada porque comprende un profármaco de conformidad con la reivindicación 5 y un vehículo farmacéuticamente aceptable .