KR20040014544A - 서방 진통제 화합물 - Google Patents

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KR20040014544A
KR20040014544A KR10-2003-7015769A KR20037015769A KR20040014544A KR 20040014544 A KR20040014544 A KR 20040014544A KR 20037015769 A KR20037015769 A KR 20037015769A KR 20040014544 A KR20040014544 A KR 20040014544A
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폴 아스톤
토마스제이. 스미스
타데우스즈 신코우스키
그라지나 신코우스키
에드문드 믹쿠나스
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컨트롤 딜리버리 시스템즈 인코포레이티드
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Abstract

본원 발명에 따른 제약학적 활성 화합물은 생리적으로 불안정한 링커를 통하여 공db 결합된 2개의 독립적 활성 진통제 부분으로 구성된다. 바람직한 구체예는 생리적으로 불안정한 링커를 통하여 오피오이드 또는 비-오피오이드 화합물에서 선택되는 적어도 한가지 진통제 화합물에 공유 결합된 모르핀과 같은 오피오이드로 구성된다. 적절한 공유 링커는 하나이상의 락톤, 락탐 또는 설폰아미도 결합을 통하여 2개의 독립적 활성 진통제 화합물에 공유 결합된다. 적절한 링커에는 전술한 락톤, 락탐 또는 설폰아미도 결합을 형성하는 내인성 카르복실레이트, 아미도, 설폰아미도 부분 및 외인성 부분이 포함된다.

Description

서방 진통제 화합물{SUSTAINED-RELEASE ANALGESIC COMPOUNDS}
통증 반응은 개체에게 호의적이지 않은 상황 및 조직 손상을 경고하는 보호성 반사계(protective reflex system)이다. 본원에서는 사람의 통증 관리에 집중하지만, 통증의 일반적 개념이 전체 포유동물에 적용가능하며 통증 관리의 개념이 인간을 대상으로 하는 의학뿐만 아니라 가축을 대상으로 하는 의학에도 적용가능하다는 것은 당업자에게 자명하다.
통증은 병인, 지속 기간, 심각도에 의해 분류될 수 있다. 병인의 측면에서 통증은 기질성 또는 심인성(통증의 심각도 및/또는 지속 기간을 설명할 수 있을 만큼 충분한 기질성 병리가 없이 발생)으로 분류될 수 있다. 기질성 통증은 침해수용성(신체나 내장의 통증-감수성 신경 섬유의 자극으로 발생) 또는 신경성(신경계의 기능장애로 발생)으로 세분될 수 있다.
지속 기간의 측면에서 통증은 급성이나 만성으로 분류된다. 일반적으로, 급성 통증은 1개월 미만으로 지속되거나 또는 지속될 것으로 예상되고, 반면 만성 통증은 급성 조직 손상이후 1개월 이상 지속되거나 또는 3개월 이상동안 지속되거나 재발한다. 만성 통증에는 시간이 지나면서 악화되거나 또는 악화될 것으로 예상되는 통증이 포함된다. 만성 통증은 수면 상실, 식욕 상실, 식욕 부진, 성욕 감퇴, 장 운동 감소, 우울증의 점진적인 발병을 수반한다.
급성 통증은 수술 및 외상과 빈번히 연관한다. 급성 술후 통증의 강도는 실시된 외과적 수술의 범위, 개체의 통증 감수성, 수술동안 실시된 마취 관리의 유형에 상당히 좌우된다. 일반적으로, 흉부와 상복부에서 대수술은 가장 극심한 술후 통증을 유발한다. 광범위한 정형 수술 역시 강한 술후 통증을 유발한다.
통증 관리에서 현재의 추세는 예방 조치인데, 그 이유는 사후에(after the fact) 통증을 치료하는 것보다는 통증을 예방하는 것이 일반적으로 좀더 쉽고 효과적이기 때문이다. 또한, 통증에 동반되는 호르몬 스트레스 반응은 환자에게 해로우며 치료 과정 및 전반적인 회복을 손상시키는 경향이 있다. 일반적으로, 통증은 진통제의 투여로 조절된다. 진통제에는 아편제, 항진성-길항성 작용제, 항-염증제 등이 있다.
술후 직후에 가장 일반적으로 이용되는 통증 치료는 경구 또는 장관외(예, 정맥내, 근육내 또는 피하)로 오피오이드(opioid)와 같은 아편 진통제의 반복 투여이다. 모든 오피오이드의 효능은 거의 대등하며, 오피오이드가 일정 간격으로 적절히 투여되면 가장 심한 통증에 효과적인 것으로 생각된다. 하지만, 오피오이드는 효능을 제한하는 다양한 부작용이 발생한다.
오피오이드의 사용과 연관된 부작용에는 호흡 억제, 기침 반사 감소, 기관지경련, 메스꺼움, 구토, 히스타민 방출, 말초 확장, 기립성 저혈압, 심장에 미주신경 쇼크, 평활근(괄약근)의 수축, 위장관에서 연동 움직임 감소, 요 정체, 아드레날린과 항이뇨 호르몬의 방출 촉진, 체온 조절과 수면 패턴에서 변화, 약제내성과 중독 등이 포함된다.
호흡 기능에 대한 부정적인 효과는 술후 포유동물 환자에게 특히 중요하다. 전신 마취하에 대수술 과정동안, 포유동물 환자는 마취제로 마취되고 근육 이완제로 무력화되며 관(管)이 삽입되고 인공호흡기가 착용되며 진통제가 주사된다. 이런 모든 처리는 호흡 구동(respiratory drive)에 직접적이고 간접적인 영향을 주는데, 결과적으로 술후 포유동물은 호흡에 어려움을 겪게 된다. 아편제가 호흡 억제를 유발하고 기침 반사를 감소시키며 기관지 경련을 유발할 수 있기 때문에, 호흡 기능 손상을 피하기 위하여 수술 직후에 통증 조절용으로 포유동물 환자에 아편제를 투여하는 것은 바람직하지 않다. 반대로, 호흡 기능에 대한 영향으로 아편제의 투여가 금지되기 때문에, 포유동물 환자는 효과적인 술후 통증 조절이 박탈된다.
오피오이드 이외에, 통상적으로 사용되는 다른 계통의 진통제에는 항진성-길항성 진통제, 비-스테로이드성 항-염증제, 정신활성약물 등이 포함된다. 항진성-길항성 진통제는 중등도 내지 중증도 통증에 효과적이긴 하지만, 길항 특성으로 인하여 용량을 특정 수준 이상으로 증가시켜도 진통 효능이 증가하지 않는다. 게다가, 좀더 높은 용량의 항진성-길항성 진통제는 불쾌한 교감신경흥분과 정신흥분 부작용, 예를 들면 빈맥, 혈압 증가, 흥분과 빈번히 연관한다.
하지만, 좀더 높은 용량의 감소된 진통 활성에 따라 호흡 억제의 위험 역시감소한다. 비-스테로이드성 항-염증제의 부작용에는 위장 자극, 포유동물 천식 환자에서 기관지경련 효과, 이명 등이 포함된다.
비-오피오이드 진통제의 일부 화학약품 계통에는 아세트아미노펜; 에토돌락(에토돌산: 항-염증성 진통제) 및 인도메타신(항-염증제, 해열제, 진통제)과 같은 인돌; 나부메톤(항-염증성 진통제)과 같은 나프틸알카논; 피록시캄(항-염증제)과 같은 옥시캄; 페노프로펜, 플루르비프로펜, 이부프로펜, 케토프로펜, 나프록센, 나프록센 소디움, 옥사프로진과 같은 프로피온산; 아스피린, 콜린 마그네슘 트리살리실레이트, 디플루니살과 같은 살리실레이트; 메클로페남산과 메페남산남산과 같은 페나메이트; 페닐부타존과 같은 피라졸 등이 포함된다. 로페콕시브와 셀레콕시브와 같은 좀더 신규한 사이클로옥시게나제 Ⅱ 선택성 저해물질(COX-2) 역시 통증의 장기 치료에 처방되는 항-염증성 진통제이다.
NSAID는 술후 통증의 치료와 예방에 특히 효과적인데, 그 이유는 이들이 사이클로옥시게나제를 효과적으로 저해하여 염증 반응에 필수적인 프로스타글란딘 합성을 감소시키기 때문이다. 고전적인 NSAID인 아스피린을 비롯하여 다수의 다른 NSAID 약물, 예를 들면 이부프로펜, 플루르비프로펜, 케토프로펜, 나프록센, 페노프로펜이 존재한다. 하지만, 상당수의 환자가 NSAID에 과민 반응, 예를 들면 경등도 이명; 중등도 내지 중증도 장 질환(예, 위궤양); 극도의 과민증(아나필랙시스)을 보인다. NSAID는 간조직 괴사, 육아종성 간염, 담즙 정체성 간염, 혈청 아미노기전이효소(aminotransferase)의 일시적인 증가; 체액 정체, 감소된 나트륨 배출, 후속으로 고칼륨혈증, 리구리아(liguria), 아미바(amiva)를 비롯한 다른 잠재적 부작용에 의해 임상적 유용성이 더욱 제한된다. 환자가 NSAID 치료를 피하게 되는 가장 일반적인 부작용이 중등도 내지 중증도 장 질환이기 때문에, 비-경구 투여 루트는 수술로부터 회복중인 적어도 일부 개체에 특히 적합한 것으로 보인다. 하지만, 정맥내, 근육내, 피하 주사와 같은 장관외 투여 양식은 바람직하지 않은데, 그 이유는 이들이 투여에 약간의 불편(전문적인 간호) 내지 극도의 불편(중환자실)을 요구하기 때문이다.
전술한 바와 같이, NSAID는 항-염증 특성으로 인하여 통증의 치료와 예방을 위한 치료제로 특히 매력적이다. 다른 항-염증제에는 국소 투여 루트로 매우 유망한 코르티코스테로이드가 포함된다. 하지만, 코르티코스테로이드는 전신 효과로 인하여, 수술후 통증 및 심부-조직 손상 관련된 통증의 치료에 적합성이 현저하게 떨어진다.
진통제와 연관된 다른 부작용에는 약제내성 및 이에 따른 이들 진통제, 특히 오피오이드에 신체적 의존이 포함되는데, 이로 인하여 통증 치료의 효과가 감소하고 만성 통증으로 인한 고통이 지속된다.
오피오이드 약물의 예에는 코데인, 펜타닐, 하이드로모르폰, 레보르판올, 메페리딘, 모르핀, 옥시코돈, 옥시모르폰, 프로폭시펜, 부프레노르핀, 부토르판올, 데조신, 날부핀, 펜타조신 등이 포함된다. 이들 작용제는 반감기; 전신 vs. 말초 활성; 대사되고 원치않는 대사물질을 생성하는 경향; 불쾌감(dysphoria)을 유발하는 경향; 오피오이드 약제내성을 유도하는 경향; 물리적이나 심리적 중독의 측면에서 서로 상이하다.
가령, 오피오이드에 의존하는 개체로부터 모르핀, 헤로인, 또는 유사한 작용하는 다른 오피오이드 항진제의 투여 중지는 오피오이드의 마지막 투여후 8 내지 12시에 유누(lacrimation), 비루(rhinorrhea), 하품(yawning), 발한(sweating)을 유발한다. 금단 증상이 진행됨에 따라, 개체는 팽창 동공, 식욕부진, 소름, 불안, 자극과민성, 떨림을 겪게 된다. 모르핀과 헤로인의 경우에 48시간 내지 72시간인 금단 증상의 최대 강도에서, 개체는 과민성 증가, 불면증, 현저한 식욕부진, 심한 하품, 심한 재채기, 유누, 비염, 심약, 우울증, 혈압과 심박동 증가, 메스꺼움, 구토, 장 경련, 설사를 겪게 된다. 개체는 열성 홍조(hot flash) 및 발한과 교대로 나타나는 오한, 복통, 근육 경련, 반동(kicking movement), 등과 사지의 뼈와 근육에서 통증을 공통적으로 경험하고, 백혈구증가증(leukocytosis) 및 이산화탄소에 격화된 호흡 반응을 보인다. 전형적으로, 개체는 식사를 하지 않고 수분을 섭취하지 않게 되는데, 이런 현상이 구토, 발한, 설사와 복합되면 체중 감소, 탈수, 케톤증이 발생한다. 모르핀과 헤로인으로부터 금단 증상은 일반적으로 7 내지 10일후에 사라지지만, 약물 의존성 개체는 금단 증상 기간동안 극심한 고통을 겪게 된다. 오피오이드 길항제, 예를 들면 날록센이 개체에 투여되면, 장관외 투여후 수분이내에 금단 증상이 발생하고 30분이내에 최대 강도에 도달하는데, 이런 금단 증상은 오피오이드로 인한 금단 증상보다 더욱 심각하다. 모르핀-유사 오피오이드의 투여 중지는 동일하거나 유사한 금단 증상을 유발하는데, 증상의 강도는 모르핀-유사 오피오이드의 작용 기간에 좌우된다.
약물 금단 증상 및 이와 관련된 통증은 적절한 오피오이드가 개체에 투여되면 개선되지만, 이는 한 오피오이드 의존에서 다른 오피오이드 의존으로의 대체를 결과할 뿐이다. 모르핀이나 헤로인과 같은 오피오이드에 의존하는 개체의 경우에, 모르핀-유사 활성을 갖는 오피오이드인 메타돈이 일일 기준으로 상기 약물 의존성 개체에 투여된다. 메타돈이 오피오이드 금단 증상을 억제하고 모든 오피오이드의 도취(euphoric) 효과를 감소시키긴 하지만, 메타돈의 투여가 갑자기 중단되면 모르핀에서와 유사한 금단 증상(강도는 좀더 낮고 지속 기간은 좀더 길다)이 나타난다.
전술한 비-스테로이드성 진통제 화합물(예, NSAID, 오피오이드 마취제 등) 모두 혈장과 같은 생리 용액에서 상대적으로 용해되는 단점이 있고, 따라서 통증을 예방, 조절 또는 감소시키기 위하여 진통제 화합물이 통증-유발 외상의 주변에 주사되는 서방 투여에는 부적합하다. 일부 스테로이드성 항-염증제는 비-스테로이드성 진통제에서와 동일한 단점을 보이고, 일부 코르티코스테로이드와 같은 다른 스테로이드성 항-염증제는 근육내 투여될 때 장기적인 경감에 적합하다. 하지만, 스테로이드는 전신 효과, 예를 들면 면역억제 효과를 나타내는 경향이 있기 때문에, 수술후 통증 관리에 다소 부적합하다.
따라서, 혈장과 같은 생리 유체에서 상대적으로 불용성이고 개체에서 통증의 예방, 치료, 개선 또는 감소에 유용한 화합물과 조성물이 요구된다.
또한, 혈장과 같은 생리 유체에 노출되기 이전에 안정하고 혈장과 같은 생리 유체에서 상대적으로 불용성이며 혈장과 같은 생리 유체에 용해되면 하나이상의 진통제 화합물이나 조성물로 되돌아가는 화합물과 조성물이 요구된다.
또한, 사람이나 사람-아닌 동물에서 상처, 상해, 외상, 외과적 절개, 또는다른 통증 원인의 주변으로 진통제의 서방에 유용한 화합물과 조성물이 요구된다.
또한, 급성이나 만성 통증을 경험하거나 또는 경험할 것으로 예상되는 개체를 치료하는 방법이 요구되는데, 상기 방법은 원치않는 전신 효과를 피하면서 통증을 예방, 치료, 개선 또는 감소시키는데 효과적인 농도로 하나이상의 진통제를 개체의 통증 부위 주변에 방출하는 단계로 구성된다.
또한, 호흡 억제, 교란된 수면 패턴, 식욕 감소, 신체적 의존, 마약 중독, 금단 증상과 연관된 통증, 마약의 대체 약물인 메타돈에 의존과 같은 전통적인 진통제와 연관된 해로운 부작용없이 통증을 효과적으로 조절하는 급성이나 만성 통증의 치료 방법, 화합물, 조성물이 요구된다.
본원 발명의 요약
이런 요구는 생리 불안정성 링커를 통하여 적어도 제 2 진통제 부분에 공유 결합된 제 1 진통제 부분으로 구성되는 화합물, 또는 이의 염을 제공하는 본원의 구체예에 의해 충족된다.
이런 요구는 생리 불안정성 링커를 통하여 적어도 제 2 진통제 부분에 공유 결합된 제 1 진통제 부분으로 구성되는 제약학적 화합물, 또는 제약학적으로 수용가능한 이의 염을 제공하는 본원의 구체예에 의해 충족된다.
이런 요구는 통증 예방이나 완화가 필요한 개체에서 통증을 예방하거나 완화시키는 방법을 제공하는 본원의 구체예에 의해 충족되는데, 상기 방법은 생리 불안정성 링커를 통하여 적어도 제 2 진통제 부분에 공유 결합된 제 1 진통제 부분으로 구성되는 제약학적 화합물, 또는 제약학적으로 수용가능한 이의 염을 상기 개체에투여하는 단계로 구성된다.
본원 발명의 한 측면은 화학식 A-L-B를 보유하는 프로드러그를 함유하는 서방 진통제 시스템에 관하는데, 여기서 A는 환자에서 진통 반응을 유도하기 위한 치료요법적 활성 형태를 갖는 비-스테로이드성 항-염증제(NSAID) 부분 또는 오피오이드 약물 부분을 나타낸다; L은 A와 B를 연결하여 프로드러그를 형성하는 공유 결합을 나타내는데, 상기 링커는 생리 조건하에 절단되어 A의 치료요법적 활성 형태를 발생시킨다; B는 A에 연결되면 A 단독의 치료요법적 활성 형태보다 낮은 용해도를 갖는 프로드러그를 유도하는 부분을 나타낸다.
본원 발명의 다른 측면은 화학식 A::B를 보유하는 프로드러그를 함유하는 서방 진통제 시스템에 관하는데, 여기서 A는 환자에서 진통 반응을 유도하기 위한 치료요법적 활성 형태를 갖는 NSAID 부분 또는 오피오이드 약물 부분을 나타낸다; "::"은 생리 환경하에서 분리되어 A의 치료요법적 활성형을 발생시키는 A와 B 사이의 이온 결합을 나타낸다; B는 A에 이온 결합되면 A의 치료요법적 활성 형태보다 낮은 용해도를 갖는 프로드러그를 유도하는 부분을 나타낸다.
특정 구체예에서, 연결 L L은 체액에서 가수분해된다. 다른 구체예에서, 연결 L은 효소적으로 절단된다. 이용될 수 있는 연결의 예에는 에스테르, 아마이드, 카바메이트, 카보네이트, 환형 케탈, 티오에스테르, 티오아마이드, 티오카바메이트, 티오카보네이트, 크산틴, 포스페이트 에스테르에서 선택되는 하나이상의 가수분해가능 기가 포함된다.
바람직한 구체예에서, 본원 발명의 조성물은 무균이고 발열원이 없다.
바람직한 특정 구체예에서, A의 치료요법적 활성 형태는 물에서 용해도가 프로드러그와 비교하여 적어도 5배, 바람직하게는 적어도 10배, 좀더 바람직하게는 적어도 50배, 가장 바람직하게는 적어도 100배 높다.
바람직한 특정 구체예에서, A의 치료요법적 활성 형태는 프로드러그의 로그 P 값보다 적어도 0.5 로그 P 단위, 바람직하게는 적어도 1 로그 P 단위, 좀더 바람직하게는 적어도 1.5 로그 P 단위, 가장 바람직하게는 적어도 2 로그 P 단위 낮은 로그 P 값을 갖는다.
바람직한 특정 구체예에서, 연결된 형태의 프로드러그는 A의 치료요법적 활성 형태의 ED50보다 적어도 10배, 바람직하게는 적어도 100배, 좀더 바람직하게는 적어도 1000배, 가장 바람직하게는 적어도 10000배 높은 ED50을 갖는다. 다시 말하면, 많은 구체예에서 프로드러그는 진통을 유도하는데 본질적으로 불활성이다.
특정 구체예에서, B는 소수성 지방족 부분이다. 가령, B는 프로드러그로부터 절단이후에 생물학적으로 불활성 성분이다. 다른 구체예에서, B는 링커 L의 절단 또는 이온 결합의 분리 직후에 생성되는 치료요법적 활성 형태를 갖는 다른 진통제 부분이며, A와 동일하거나 상이한 약품이다. 가령, B는 NSAID 또는 아편제이다.
특정 구체예에서, B는 오피오이드이다. 가령, 오피오이드는 아포모르핀, 부프레노르핀, 코데인, 디하이드로코데인, 디하이드로에토르핀, 디프레노르핀, 에토르핀, 하이드로코돈, 하이드로모르폰, 레보르판올, 메페리딘, 메토폰, o-메틸날트렉손, 모르핀, 날록손, 날트렉손, 노르모르핀, 옥시코돈, 옥시모르폰에서 선택되는 활성 형태를 갖도록 선택될 수 있다. 다른 구체예에서, 오피오이드는 펜타닐 또는 펜타닐 유도체이다. 다른 구체예에서, 오피오이드는 알펜타닐, β-하이드록시-3-메틸펜타닐, 4-메톡시메틸펜타닐, 4-메틸 펜타닐, 카펜타닐, 펜타닐, 로펜타닐, 메페리딘, 레미펜타닐, 수펜타닐에서 선택된다. 바람직한 구체예에서, 오피오이드의 활성 형태는 진통제 오피오이드이다.
특정 구체예에서, A는 다음의 화학식으로 대표되는 NSAID 부분이다:
여기서,
R8은 저급 알킬, 저급 알콕시, 불소 또는 염소이고;
R9와 R10은 각각 독립적으로 수소, 저급 알킬, 불소, 염소 또는 트리플루오르메틸이고;
R11은 수소, 저급 알킬, 또는 벤질이고;
R12는 수소, 또는 저급 알킬이고;
R13은 수소, 저급 알킬, 또는 R12가 수소이면 벤질이고;
R14는 수소, 저급 알킬, 저급 알콕시, 불소, 염소 또는 브로모이고;
R15는 수소, 또는 R8이 수소 또는 염소이고 R9가 수소 또는 트리플루오르메틸이면 트리플루오르메틸이다.
특정 구체예에서, NSAID는 피록시캄, 디클로페낙, 에토돌락, 인도메타신, 케토랄락, 옥사프로진, 톨메틴, 나프록센, 플루비프로펜, 페노프로펜, 케토프로펜, 이부프로펜, 메페남산, 설린닥, 아파존, 페닐부타존, 아스피린, 셀레콕시브와 로페콕시브, 이들의 유도체에서 선택된다. 바람직한 특정 구체예에서, NSAID의 활성 형태는 벤젠아세트산 유도체, 예를 들면 디클로페낙 또는 디클로페낙 유도체이다.
다른 바람직한 구체예에서, NSAID는 NSAID의 아릴아세트산 작용기, 예를 들면 나프록센 또는 나프록센 유도체이다.
본원 발명의 또 다른 측면은 화학식 A1-L-A2화합물(공동-약물)에 관한다:
여기서,
L은 적어도 하나의 생리 불안정한 공유 결합을 통하여 A1과 A2를 공유 결합하는 연결기이고;
A1은 제 1 진통제 화합물의 잔기이고;
A2는 A1과 동일하거나 상이한 제 2 진통제 화합물의 잔기이다.
바람직한 특정 구체예에서, A1및/또는 A2의 치료요법적 활성 형태는 물에서 용해도가 공동-약물과 비교하여 적어도 5배, 바람직하게는 적어도 10배, 좀더 바람직하게는 적어도 50배, 가장 바람직하게는 적어도 100배 높다.
바람직한 특정 구체예에서, A1및/또는 A2의 치료요법적 활성 형태는 공동-약물의 로그 P 값보다 적어도 0.5 로그 P 단위, 바람직하게는 적어도 1 로그 P 단위, 좀더 바람직하게는 적어도 1.5 로그 P 단위, 가장 바람직하게는 적어도 2 로그 P 단위 낮은 로그 P 값을 갖는다.
이런 요구는 생리 불안정성 링커를 통하여 적어도 제 2 진통제 부분에 공유 결합된 제 1 진통제 부분 및 중합체 매트릭스로 구성되는 제조 물품을 제공하는 본원의 구체예에 의해 충족된다.
이런 요구는 진통 치료가 필요한 개체를 치료하는 진통 방법을 제공하는 본원의 구체예에 의해 충족되는데, 상기 방법은 생리 불안정성 링커를 통하여 제 2 진통제 부분에 공유 결합된 제 1 진통제 부분으로 구성되는 화합물을 함유하는 조성물의 진통 효과량을 상기 개체에 투여하는 단계로 구성된다.
이런 요구는 다음의 화학식 화합물 또는 이의 염을 제공하는 본원의 구체예에 의해 충족된다:
여기서,
A2는 제 2 진통제 부분이고;
L1은 직접 연결이나 링커이고;
는 결합가(valence)가 단일이나 이중 결합이고;
R1은 H, CH3또는 OH이고;
R2는 H, C1-C6-알킬, C3-C6-사이클로알킬-C1-C6-알킬, C1-C6-알케닐, C1-C6-알카노일, C3-C6-사이클로알케닐-C1-C6-알킬, C3-C6-사이클로알킬-C1-C6-알카노일, 또는 C3-C6-사이클로알케닐-C1-C6-알카노일이고;
R3은 H, 옥소(=O), 하이드록실(-OH), C1-C12-알카노일, 또는 -L2-A3(L2는 직접연결이나 링커이고 A3은 A1및 A2와 동일하거나 상이한 진통제 화합물의 잔기)이고;
R4-R7은 H, 메틸, 에틸, F, Cl, Br 또는 I이고;
G1과 G2는 각각 H이거나, 또는 서로 결합하여 디하이드로푸라노 고리의 산소를 나타낸다.
본원 발명의 이런 측면, 특성, 목적, 장점은 다음의 상세한 설명, 실시예, 특허청구범위를 고려하면 당업자에게 자명하다.
본원 발명은 포유동물에서 급성과 만성 통증을 치료하는 화합물, 조성물, 제조 물품, 방법에 관한다. 구체적으로, 본원 발명은 전신 부작용 없이 국소적 통증을 개선하는 서방 시스템에 관한다.
본원 발명은 통증의 치료 및/또는 예방을 위한 화합물, 이런 화합물을 함유하는 제약학적 조성물, 중합체 매트릭스와 함께 이런 화합물을 포함하는 제조 물품, 진통 치료를 필요로 하는 개체에 이런 화합물을 투여하여 통증을 치료하는 방법을 제시한다.
본원 발명은 일군의 진통제 화합물을 제시하는데, 이들 각각은 제 1 진통제 부분과 제 2 진통제 부분으로 구성되고, 이들 두 진통제 부분은 생리 불안정한 결합을 통하여 서로 연결된다. 이들 두 진통제 부분은 동일하거나 상이하고, 실제로 전혀 상이한 계통의 진통제일 수 있다. 가령, 제 1 진통제 부분은 오피오이드이고 제 2 진통제 부분은 비-스테로이드성 항-염증제(NSAID)이다.
생리 불안정한 링커는 혈장과 같은 생리 유체에서 발견되는 조건에 근사한 조건에서 불안정한 임의의 결합을 의미한다. 결합은 직접 연결(예, 아마이드, 에스테르, 카보네이트, 카바메이트, 설포네이트 또는 설파메이트 결합)이거나 또는 연결기(예, C1-C12이가알코올, C1-C12하이드록시알카논산, C1-C12하이드록시알킬아민, C1-C12이가산, C1-C12아미노산 또는 C1-C12디아민)이다. 특히 바람직한 결합은 직접 아마이드, 에스테르, 카보네이트, 카바메이트, 설파메이트 결합 및 숙신산, 살릴실산, 디글리콜산, 옥사산, 옥사메틸렌, 이들의 할로겐 화합물을 통한 결합이다. 결합은 일반적으로 대략 6 내지 8의 pH를 의미하는 생리 조건하에 불안정하다. 결합의 불안정도는 결합의 유형, 생리 유체의 정확한 pH와 이온 강도, 생체내에서 가수분해 반응을 촉진하는 효소의 존부에 좌우된다. 일반적으로, 생체내에서 결합의 불안정도는 화합물이 생리 유체에서 용해되지 않는 결합의 안정도와 비교하여 측정한다. 따라서, 본원 발명에 따른 일부 화합물이 일부 생리 유체에서 상대적으로 안정하긴 하지만, 이들은 순수하거나 비-생리 유체(예, 아세톤과 같은 비-수용성 용매)에 용해될 때와 비교하여 생체내에서(또는 자연 발생하거나 합성되는 지와 상관없이 생리 유체에서 용해될 때 시험관내에서) 가수분해에 상대적으로 약하다. 따라서, 약물이 수용액, 특히 혈장과 생리 유체에 용해될 때 반응이 구동되고 가수분해 산물이 산출될 만큼 링커는 불안정하다.
제 1과 제 2 진통제 부분은 동일하거나 상이하고, 일반적으로 말해서 링커로 응축되어 가수분해에 불안정한 결합을 형성하는 작용기를 보유하거나 보유하도록 적합될 수 있는 임의의 진통제 부분이다. 이런 작용기의 예는 하이드록시(-OH, 또는 알코올)기, 아민(-NH2)기, 산(-COOH)기, 설폰아마이드(-SO2NH2)기, 설포네이트(-SO3H)기이다. 제 1과 제 2 진통제 부분은 오피오이드, 비-스테로이드성 항-염증제, 스테로이드성 항-염증제 및 다른 염증제, 예를 들면 아세트아미노펜과 같은 파라-아미노페놀 유도체에서 선택될 수 있다.
본원의 일부 구체예에서, 제 1 진통제 부분은 코데인, 펜타닐, 하이드로모르폰, 레보르판올, 메페리딘, 모르핀, 옥시코돈, 옥시모르폰, 프로폭시펜, 부프레노르핀, 부토르판올, 데조신, 날부핀, 펜타조신과 같은 아편제; 디클로페낙, 에토돌락, 인도메타신, 설린닥, 톨메틴, 나부메톤, 피록시캄, 아세트아미노펜, 페노프로펜, 플루르비프로펜, 이부프로펜, 케토프로펜, 나프록센, 옥사프로진, 아스피린, 콜린 마그네슘 트리살리실레이트, 디플루니살, 메클로페남산, 메페남산, 페닐부타존과 같은 NSAID; 플루오시놀론, 아세토니드, 프레드니솔론, 프레드니솔론 터티아릴-부틸아세테이트, 트리암시놀론 아세토니드, 하이드로코르티손, 덱사메타손과 같은 글루코코르티코스테로이드; 또는 이들의 프로드러그나 활성 대사물질에서 선택된다. 본원의 바람직한 구체예에서, 제 1 진통제는 모르핀이다.
본원의 일부 구체예에서, 제 2 진통제는 코데인, 펜타닐, 하이드로모르폰, 레보르판올, 메페리딘, 모르핀, 옥시코돈, 옥시모르폰, 프로폭시펜, 부프레노르핀, 부토르판올, 데조신, 날부핀, 펜타조신과 같은 아편제; 디클로페낙, 에토돌락, 인도메타신, 설린닥, 톨메틴, 나부메톤, 피록시캄, 아세트아미노펜, 페노프로펜, 플루르비프로펜, 이부프로펜, 케토프로펜, 나프록센, 옥사프로진, 아스피린, 콜린 마그네슘 트리살리실레이트, 디플루니살, 메클로페남산, 메페남산, 페닐부타존과 같은 NSAID; 플루오시놀론 아세토니드, 프레드니솔론, 프레드니솔론 터티아릴-부틸아세테이트, 덱사메타손과 같은 글루코코르티코스테로이드; 또는 이들의 프로드러그나 활성 대사물질에서 선택된다. 본원의 바람직한 구체예에서, 제 2 진통제는 모르핀, 나프록센, 플루오시놀론 아세토니드, 아스피린, 플루르비프로펜, 인도메타신, 나프록센, 디클로페낙에서 선택된다.
전술한 바와 같이, 제 1과 제 2 진통제 부분은 직접 연결 또는 링커를 통한간접 연결로 공유 결합될 수 있다. 이런 상관관계는 다음의 화학식(I)으로 일반적으로 표현된다:
A1-L-A2
여기서, A1과 A2는 전술한 바와 같이 제 1과 제 2 진통제 부분의 잔기이고, L기는 전술한 바와 같은 직접 연결이나 링커이다. L이 직접 연결인 경우, 화학식(I)은 화학식(Ⅱ)로 좀더 간결하게 표현될 수 있다:
A1-A2
여기서, A1과 A2는 전술한 바와 동일하다.
화학식 I 화합물이 혈장과 같은 생리 유체에 노출되면, 방정식(1)에 따라 가수분해된다:
A1-L-A2+ 2H20 = A1+ A2+ L(1)
특히, L인 직접 연결이면 방정식의 우측에 L은 존재하지 않고, 방정식(1)은 방정식(2)로 간결화된다:
A1-A2= A1+ A2(2)
화학식(I)과 (Ⅱ) 및 방정식 (1)과 (2)의 좌측에서 A1과 A2는 제 1과 제 2 진통제 부분의 잔기(즉, 가수분해 직후에 방출되는 제 1과 제 2 진통제 부분 자체에 상응하는 본원 발명에 따른 진통제의 일부분)를 나타내고, 반면 방정식 (1)과 (2)의 우측에서 A1과 A2는 전술한 바와 같이 정의된 제 1과 제 2 진통제 부분 자체를 나타낸다. 이런 규칙은 첨부된 특허청구범위에도 적용되었는데, A1과 A2는 단독의 경우에 각각 제 1과 제 2 진통제 부분을 나타내고 상기 화학식(I)이나 (Ⅱ)와 같은 화학식으로 연결되면 각각 제 1과 제 2 진통제 부분의 잔기를 나타낸다.
이런 요구는 다음의 화학식 화합물 또는 이의 염을 제공하는 본원의 구체예에 의해 충족된다:
여기서,
A2는 제 2 진통제 부분이고;
L1은 직접 연결이나 링커이고;
는 단일이나 이중 결합이고;
R1은 H, CH3또는 OH이고;
R2는 H, C1-C6-알킬, C3-C6-사이클로알킬-C1-C6-알킬, C1-C6-알케닐, C1-C6-알카노일, C3-C6-사이클로알케닐-C1-C6-알킬, C3-C6-사이클로알킬-C1-C6-알카노일, 또는 C3-C6-사이클로알케닐-C1-C6-알카노일이고;
R3은 H, 옥소(=O), 하이드록실(-OH), C1-C12-알카노일, 또는 -L2-A3(L2는 직접연결이나 링커이고 A3은 A1및 A2와 동일하거나 상이한 진통제 화합물의 잔기)이고;
R4-R7은 H, 메틸, 에틸, F, Cl, Br 또는 I이고;
G1과 G2는 각각 H이거나, 또는 서로 결합하여 디하이드로푸라노 고리의 산소를 나타낸다.
본원 발명에 따른 바람직한 계통의 화합물은 화학식 Ⅳ로 대표된다:
여기서,
A2, L1, R1, R3은 전술한 바와 동일하고,
는 단일이나 이중 결합이고;
R2는 메틸, 사이클로프로필메틸, 사이클로부틸메틸 또는 3-프로페닐이다.
본원 발명에 따른 특히 바람직한 계통의 화합물은 화학식 Ⅴ로 대표된다:
여기서, A2와 L1은 전술한 바와 동일하다.
본원의 일부 바람직한 구체예에서, 화학식 Ⅴ에서 A2부분은 모르핀, 나프록센, 플루오시놀론 아세토니드, 아스피린, 플루르비프로펜, 인도메타신, 디클로페낙, 나프록센의 잔기이다.
본원 발명에 따른 화합물의 다른 특히 바람직한 계통의 화합물은 화학식 Ⅵ로 대표된다:
여기서, A2, A3, L1, L2는 전술한 바와 동일하다.
본원의 일부 바람직한 구체예에서, A2와 A3부분은 나프록센 잔기이다. 다른바람직한 구체예에서, A2와 A3은 디클로페낙 잔기이다.
본원 발명에 따른 화합물은 유리(free) 형태로 제조되거나, 또는 무기산, 카르복실산 혹은 이들의 아민염과 같은 염으로 제조될 수 있다. 본원 발명에 따른 화합물은 비결정형이나 결정형으로 제조될 수 있고 무수물이나 수화물 형태로 존재할 수 있다.
본원 발명에 따른 화합물은 에스테르와 같은 프로드러그로 존재할 수 있다. 이런 경우에, 중요한 특징은 본원 발명에 따른 화합물이 생리 조건 이외의 조건에서 안정하고 생리 조건하에 분해되어 제 1과 제 2 진통제 화합물을 형성할 수 있다는 점인데, 이들 진통제 화합물은 전술한 바와 같이 동일하거나 상이하다.
본원 발명에 따른 화합물은 하기 반응식 Ⅰ-Ⅵ에서 밝힌 방법으로 합성된다. 일반적으로, 제 1과 제 2 진통제 부분이 직접 연결될 때, 제 1 부분은 생리 조건하에 불안정한 결합을 형성하는데 적합한 조건하에 제 2 부분과 응축된다. 일부 경우에, 진통제 부분중 하나 또는 둘 모두에서 일부 반응기를 차단하는 것이 필요하다. 진통제 부분이 옥사메틸렌, 숙신산 또는 디글리콜산과 같은 링커에 의해 공유 결합되는 경우에, 먼저 제 1 진통제 부분과 링커를 응축하는 것이 바람직하다. 일부 경우에, EDCI와 DCC를 비롯한 카보디이미드와 같은 적절한 촉매의 존재하에 아세토니트릴과 같은 적절한 용매에서 또는 응축(예, 환류)이나 다른 반응 산물 혹은 이들의 2개이상 혼합물로부터 수분을 제거하는데 적합한 조건하에, 반응을 실시하는 것이 바람직하다. 제 1 진통제 부분과 링커를 응축한 이후, 통합된 제 1 부분과 링커는 제 2 진통제 부분과 응축할 수 있다. 일부 경우에, EDCI와 DCC를 비롯한 카보디이미드와 같은 적절한 촉매의 존재하에 아세토니트릴과 같은 적절한 용매에서 또는 응축(예, 환류)이나 다른 반응 산물 혹은 이들의 2개이상 혼합물로부터 수분을 제거하는데 적합한 조건하에, 반응을 1회 더 실시하는 것이 바람직하다. 하나이상의 반응기가 차단되는 경우에 선별적인 조건하에 차단제를 제거하는 것이 바람직하지만, 차단기와 차단되는 기의 가수분해 산물이 생리적으로 양성이면 활성기를 차단된 상태로 남겨두는 것도 바람직할 수 있다.
이가산, 이가알코올, 아미노산 등이 적절한 링커로 전술되었지만, 다른 링커 역시 본원 발명에서 고려된다. 가령, 본원 발명에 따른 화합물의 가수분해 산물에는 이가산이 포함되지만, 연결을 만드는데 사용되는 실제 반응물은 예로써 염화숙시닐과 같은 디아실할라이드, 또는 숙신산 무수물이나 디글리콜산 무수물과 같은 무수물이다. 다른 가능한 산, 알코올, 아미노, 설파토, 설파모일 유도체 역시 상응하는 연결을 만드는 반응물로 사용될 수 있다.
제 1과 제 2 진통제 부분이 공유 결합을 통하여 직접 연결되는 경우에, 링커를 추가하는 단계가 필요하지 않다는 점을 제외하고 본질적으로 동일한 과정이 실시된다. 제 1과 제 2 진통제 부분은 공유 결합을 형성하는데 적합한 조건하에 결합된다. 일부 경우에, 진통제 부분중 하나 또는 둘 모두에서 특정 활성기를 차단하는 것이 바람직하다. 일부 경우에, 아세토니트릴과 같은 적절한 용매, EDCI와 DCC를 비롯한 카보디이미드와 같은 직접 연결을 형성하는데 적합한 촉매, 또는 응축(환류)이나 다른 반응 산물로부터 수분을 제거하도록 설계된 조건을 이용하는 것이 바람직하다.
대부분의 경우에, 제 1과 제 2 부분은 원래 형태로 직접 연결되지만, 이들의 반응성이 증가하도록 활성기를 유도하는 것도 가능하다. 가령, 제 1 부분이 산이고 제 2 부분이 알코올이면(즉, 유리 하이드록실기를 보유하면), 제 1 부분은 산 염화물이나 산 브롬화물과 같은 상응하는 산 할로겐 화합물을 형성하도록 유도될 수 있다. 본원 발명에 따른 화합물을 만드는데 통상적으로 유도된 출발 물질을 사용함으로써, 본원 발명에 따른 화합물의 수율을 증가시키고 생산 비용을 낮추며 순도를 개선할 수 있다.
본원 발명에 따른 전형적인 반응식은 하기 반응식 Ⅰ-Ⅵ 및 실시예에서 기술한다. 이들 반응식은 적절한 링커 및 진통제를 출발 물질로 사용하여 정리할 수 있다.
본원 발명은 급성과 만성 통증, 특히 수술, 심부 조직 외상, 종양, 열상, 찰과상과 연관된 통증의 치료를 중점으로 한다. 통증의 예방은 일반적으로 사후(post hoc) 치료보다 더욱 효과적이기 때문에, 본원 발명은 통증의 사전 예방을 중점으로 한다. 하지만, 본원 발명의 화합물, 조성물, 제조물품, 방법은 예로써 외상후 상황, 또는 지속적인 통증 치료 방법이 무효한 것으로 입증된 술후 상황에서 사후 통증을 치료하는 데에도 사용될 수 있다.
본원 발명의 화합물이 사용되는 경우의 예는 술후 통증 관리이다. 전형적인 예에서, 개체는 국소나 전신 마취되고 연조직에 하나이상의 절개가 이루어지며, 이런 절개는 하나이상의 클로저, 예를 들면 철침이나 봉합선에 의해 봉합된다. 본원발명에 따른 화합물은 외과적 절개의 주변 부위, 수술이나 수술전 외상을 입은 연조직 주변, 또는 둘 모두에 직접 이식될 수 있다. 본원의 일부 구체예에서, 본원 발명에 따른 화합물과 하나이상의 중합체 운반제를 결합하는 것이 바람직하다. 이런 중합체 운반제는 생리 관용된 중합체, 예를 들면 생분해성이나 비-생분해성 중합체이다.
본원 발명에 따른 조성물에 사용되는 중합체에는 본원 발명에 따른 화합물에 침투가능하거나, 본원 발명에 따른 화합물 및 이의 절단 산물에 침투가능하거나, 또는 생분해되어 서방 방식으로 본원 발명에 따른 화합물을 방출하는 생리 관용된 중합체가 포함된다. 본원의 일부 구체예에서, 이런 중합체는 중합체로부터 본원 발명에 따른 화합물의 방출 속도에서 일차적인 결정 인자가 되지 않는 투과도를 갖는다. 본원의 일부 구체예에서, 중합체는 비-생분해성이다. 본원 발명에 사용되는 비-생분해성 중합체의 예는 폴리비닐알코올과 폴리우레탄 등이다. 본원의 다른 구체예에서, 중합체는 생분해성이다. 본원 발명에 사용되는 생분해성 중합체의 예는 폴리무수물, 폴리락트산, 폴리글리콜산, 폴리오르토에스테르, 폴리알킬시아노아크릴레이트, 또는 이들의 유도체와 공중합체 등이다. 중합체의 생분해성이나 비-생분해성의 선택은 하기에 구체적으로 밝힌 바와 같이 시스템의 최종적인 물리 형태에 좌우된다. 다른 전형적인 중합체에는 폴리실리콘 및 히알루론산으로부터 유래된 중합체가 포함된다. 본원 발명에 따른 중합체는 중합체로부터 저용해도 약품의 방출에서 일차적인 속도 결정 인자가 되지 않는 투과도를 부여하는데 적합한 조건하에 만들어진다.
게다가, 적절한 중합체에는 체액과 포유동물 조직에 생체적합하고 중합체가 접촉하는 체액에서 본질적으로 불용성인 자연 발생(콜라겐, 히알루론산)이나 합성 물질이 포함된다. 이에 더하여, 적절한 중합체는 중합체에 분산된/현탁된 저용해도 약품 및 체액에서 단백질 구성요소 사이의 상호작용을 본질적으로 예방할 수도 있다. 체액에서 신속하게 용해되거나 높은 용해도를 갖는 중합체, 또는 저용해도 약품과 단백질성 구성요소 사이의 상호작용을 가능하게 하는 중합체의 사용은 피해야 하는데, 그 이유는 중합체의 용해 또는 단백질성 구성요소와의 상호작용이 약물의 방출에 영향을 주기 때문이다.
다른 적합한 중합체에는 폴리프로필렌, 폴리에스테르, 폴리에틸렌 비닐 아세테이트(PVA), 폴리에틸렌 옥사이드(PEO), 폴리프로필렌 옥사이드, 폴리카르복실산, 폴리알킬아크릴레이트, 셀룰로오스 에테르, 폴리알킬-알킬아크릴레이트 공중합체, 폴리에스테르-폴리우레탄 블록 공중합체, 폴리에테르-폴리우레탄 블록 공중합체, 폴리디옥사논, 폴리-(β-하이드록시부티레이트), 폴리락트산(PLA), 폴리카프롤락톤, 폴리글리콜산, 폴리에틸렌 글리콜(PEG), PEO-PLA 공중합체 등이 포함된다.
다른 적절한 중합체는 2000년 4월 11일자로 허여된 미국 특허 6,051,576(Ashton et al)에서 예시한다.
본원 발명에는 본원 발명에 따른 화합물을 함유하는 물품이 포함되는데, 상기 물품은 통증 원인의 주변 부위로 이식이나 주사에 적합하다. 가령, 정형외과 수술의 경우에, 본원 발명에 따른 물품은 본원 발명에 따른 화합물, 또는 적절한 중합체와 본원 발명에 따른 화합물로 구성되는 본원 발명에 따른 조성물이 갈라진틈이나 톱니모양에 코팅되거나 주입된 스크루이다. 본원 발명에 따른 다른 물품의 예는 외과적 철침, 외과적 고정장치, 스텐트, 봉합사, 다른 유형의 외과적 클로저, 붕대, 흡수 패드, 보철이다. 이에 더하여, 본원 발명에 따른 물품은 생리 환경으로 점진적인 방출을 위한 본원 발명에 따른 화합물이나 조성물을 함유하도록 적합된 이식가능 캡슐 또는 다른 장치이다.
또한, 본원 발명은 육체적 통증을 치료하는 방법을 제시한다. 본원 발명에 따른 방법은 침해수용성 통증과 신경병증성 통증 모두를 치료하는데 유용하다. 침해수용성 통증에 바람직한 투여 양식은 의사가 침해수용성 통증 원인의 주변 부위로 화합물이나 조성물을 주사하거나 주입하는 것이다. 가령, 통증 원인이 외과적 절개인 경우에 본원 발명에 따른 화합물이나 조성물은 절개가 봉합된 이후에 절개 부위 아래에 이식된다. 본원 발명의 다른 구체예에서, 본원 발명에 따른 화합물이나 조성물은 절개가 봉합된 이후에 외과적 절개 부위 주변에 피하 주사된다.
본원 발명에 따른 방법에서는 본원 발명에 따른 화합물이나 조성물을 사용하는데, 이들 화합물이나 조성물은 당분야에 공인된 방식, 예를 들면 정맥내, 피하, 근육내 따는 장관외 주사 양식을 통하여 또는 외과적 이식으로, 병든 개체에 전달될 수 있다. 정맥내 주사가 가능하긴 하지만, 본원 발명에 따른 화합물과 조성물은 결합 특성으로 인하여 통증 원인의 주변 연조직으로 피하나 근육내 이식 또는 주사가 적합하다. 본원의 바람직한 구체예에서, 본원 발명에 따른 화합물은 고체 형태, 예를 들면 통증 부위의 주변으로 직접 주사될 수 있는 펠렛이다. 본원의 다른 구체예에서, 본원 발명에 따른 화합물은 무수성 용액이나 현탁액, 예를 들면 야자 기름과 같은 식물 오일로 제조되고 근육내 주사된다. 본원의 다른 구체예에서, 본원 발명에 따른 화합물은 생분해가능한 중합체 겔과 혼합하여 본원 발명에 따른 조성물을 만드는데, 상기 조성물은 통증 원인의 주변 조직이나 부위로 근육내 또는 피하 주사된다.
통증 원인은 일반적으로 통증과 연관하는 임의의 손상, 예를 들면 외과적으로 유도된 절개; 비-외과적으로 유도된 손상, 예를 들면 좌상, 찰과상 또는 열상; 또는 종양일 수 있다.
통증 원인이 비-외과적으로 유도된 조직 손상, 예를 들면 좌상, 찰과상 또는 열상인 경우, 본원 발명에 따른 화합물이나 조성물은 손상 부위 주변으로 피하 또는 근육내 주사된다.
통증 원인이 암성이나 비-암성 종양인 경우, 본원 발명에 따른 화합물이나 조성물은 종양 주변으로 피하 또는 근육내 주사된다.
통증 원인이 신경병증성이면, 본원 발명에 따른 화합물이나 조성물은 기능부전 신경섬유 주변으로 주사된다. 기능부전 신경섬유는 당업자가 인지하는 바와 같이, 예로써 신경섬유 확인과 위치 선정의 TENS 방법을 실행하도록 적합된 장치를 이용하여 먼저 검출될 수 있다.
본원 발명은 사람을 일차적인 대상으로 하지만, 가축 약물에도 사용될 수 있다.
다음의 실시예는 본원 발명에 따른 화합물의 합성 및 본원 발명의 효과를 예증한다.
실시예 1
본원 발명의 화합물(1){1 당량의 나프록센을 포함하는 모르핀}(반응식 I)
아르곤하에 아세토니트릴(3 ㎖)에 녹인 모르핀(50 ㎎, 0.175 mmol)의 교반 현탁액에 나프록센(44 ㎎, 0.192 mmol), 이후 EDCl(37 ㎎, 0.192 mmol)과 촉매량의 DMAP를 첨가하였다. 생성된 흐린 혼합물은 하룻밤동안 실온에서 교반하고 용매는 진공하에 건조시켰다. 잔류물은 에틸 아세테이트에 용해시키고, 이후 물, 중탄산나트륨 용액, 물, 염수로 세척하고 황산나트륨에서 건조시켰다. 용매 증발후 정제되지 않은 산물은 실리카 겔에서 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 본원 발명의 화합물(1) 45 ㎎을 수득하였다.1H-NMR(CDCl3), 1.65(d, 3H), 2.40(s, 3H), 3.88(s, 3H), 4.10(m, 2H), 4.85(d, 1H), 5.26(m, 1H), 5.74(m, 1H), 6.55(d, 1H), 6.67(d, 1H), 7.12(m, 2H), 7.48(dd, 1H), 7.74(m, 3H).
실시예 2
본원 발명의 디에스테르 화합물(2){나프록센을 포함하는 모르핀}(반응식 I)
아르곤하에 아세토니트릴(5 ㎖)에 녹인 모르핀(89 ㎎)의 교반 현탁액에 나프록센(180 ㎎, 2.5 당량), 이후 EDCl(150 ㎎, 2.5 당량)과 촉매량의 DMAP를 첨가하였다. 실시예 1에서 밝힌 바와 같이 반응을 실시하고 산물을 분리하여, 본원 발명의 디에스테르 화합물(2)(173 ㎎)을 수득하였다.1H-NMR(CDCl3), 1.58(d, 3H),1.60(d, 3H), 2.41(s, 3H), 3.86(s, 3H), 3.88(s, 3H), 5.12(m, 2H), 5.36(m, 1H), 5.54(m, 1H), 6.51(d, 1H), 6.60(d, 1H), 7.07(m, 4H), 7.44(m, 2H), 7.66(m, 6H).
실시예 3
본원 발명의 화합물(4){숙신산을 포함하는 모르핀의 디에스테르}(반응식 Ⅱ)
모르핀(50 ㎎, 0.175 mmol)은 실온에서 1.5 ㎖ 무수성 피리딘에 용해시키고, DMAP(3 ㎎)을 상기 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물은 실온에서 하룻밤동안 방치하고 증발 건조시켰다. 모노에스테르(3)를 함유하는 정제되지 않은 잔류물은 톨루엔으로 동시 증발시켜 미량의 피리딘을 제거하고, 이후 3.5 ㎖ 무수성 아세토니트릴에 용해시켰다. 모르핀(50 ㎎) 및 이후 EDCl(34 ㎎, 0.175 mmol)과 DMAP(2 ㎎)을 첨가하였다. 반응 혼합물은 실온에서 하룻밤동안 교반하고 증발 건조시켰다. 잔류물은 에틸 아세테이트에 용해시키고 물, 중탄산나트륨 용액, 물, 염수로 세척하였다. 용매 증발로 정제되지 않은 산물을 얻고, 이는 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 무색 거품으로 본원 발명의 화합물(4) 25 ㎎을 수득하였다.1H-NMR(CDCl3), 2.44(s, 6H), 3.00(s, 4H), 3.35(m, 2H), 4.16(m, 2H), 4.90(d, 2H), 5.26(m, 2H), 5.73(m, 2H), 6.58(d, 2H), 6.76(d, 2H).
실시예 4
본원 발명의 화합물(5){플루오시놀론 아세토니드를 포함하는 모르핀}(반응식 Ⅲ)
아르곤하에 무수성 피리딘(1.5 ㎖)에 녹인 모르핀(40 ㎎, 0.14 mmol)의 용액에 실온에서 플루오시놀론 아세토니드 클로로포르메이트(86 ㎎, 0.17 mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물은 하룻밤동안 교반하고, 용매는 진공하에 증발시켰다. 잔류물은 에틸 아세테이트에 용해시키고, 전술한 바와 같이 작업하였다. 실리카 겔에서 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 본원 발명의 화합물(5) 43 ㎎을 수득하였다.1H-NMR(CDCl3), 0.94(s, 3H), 1.22(s, 3H), 1.44(s, 3H), 1.51(s, 3H), 2.45(s, 3H), 3.06(d, 1H), 3.37(m, 1H), 3.94(m, 1H), 4.21(m, 1H), 4.41(m, 2H), 4.78(d, 1H), 4.97(m, 2H), 5.05(d, 1H), 5.26(m, 2H), 5.60(d, 1H), 6.36(dd, 1H), 6.42(s, 1H), 6.64(d, 1H), 6.90(d, 1H), 7.19(d, 1H).
실시예 5
본원 발명의 화합물(6){디글리콜산 부분을 통하여 연결된 모르핀을 포함하는 플루오시놀론 아세토니드}(반응식 Ⅲ)
본원 발명의 화합물(6)은 실시예 1에서 밝힌 과정을 따라, 모르핀(59 ㎎, 0.207 mmol), 플루오시놀론 아세토니드 헤미디글리콜레이트(83 ㎎, 0.207 mmol), EDCl(40 ㎎, 0.207 mmol), 아세토니트릴(3 ㎖)에 녹인 DMAP로부터 만들었다. 크로마토그래피로 정제하여 순수한 산물 55 ㎎을 수득하였다.1H-NMR(CDCl3), 0.94(s, 3H), 1.21(s, 3H), 1.42(s, 3H), 1.52(s, 3H), 2.44(s, 3H), 3.40(m, 2H), 4.18(m, 1H), 4.44(m, 4H), 5.31(m, 1H), 5.69(m, 1H), 6.37(dd, 1H), 6.43(s, 1H), 6.63(d, 1H), 6.78(d, 1H), 7.15(dd, 1H).
실시예 6
본원 발명의 화합물(7){에타크린산을 포함하는 모르핀}(반응식 Ⅳ)
본원 발명의 화합물(7)은 실시예 1에서 밝힌 과정을 따라, 모르핀(80 ㎎, 0.280 mmol), 에타크린산(93 ㎎, 0.308 mmol), EDCl(59 ㎎, 0.308 mmol), 아세토니트릴(4 ㎖)에 녹인 촉매량의 DMAP로부터 만들었다. 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 71 ㎎의 산물을 수득하였다.1H-NMR(CDCl3), 1.5(t, 3H), 2.44(s, 3H), 2.45(q, 2H), 3.36(m, 1H), 4.16(broad s, 1H), 4.92(d, 1H), 5.01(s, 2H), 5.27(m, 1H), 5.64(s, 1H), 5.71(m, 1H), 6.62(d, 1H), 6.75(d, 1H), 6.89(d, 1H), 7.16(dd, 1H).
실시예 7
본원 발명의 화합물(8){아스피린을 포함하는 모르핀}(반응식 Ⅳ)
본원 발명의 화합물(8)은 실시예 1에서 밝힌 과정을 따라, 모르핀(80 ㎎, 0.280 mmol), 아세틸살릴실산(8 ㎖)으로부터 만들었다. 에스테르(8)는 무색 거품(44 ㎎)으로 수득하였다.1H-NMR(CDCl3), 2.34(s, 3H), 2.44(s, 3H), 3.08(d, 1H), 3.39(m, 1H), 4.18(m, 1H), 4.95(d, 1H), 5.30(m, 1H), 5.79(m, 1H), 6.64(d, 1H), 6.83(d, 1H), 7.16(dd, 1H), 7.37(m, 1H), 7.63(m, 1H), 8.24(dd, 1H).
실시예 8
본원 발명의 화합물(9){모르핀을 포함하는 플루르비프로펜}(반응식 Ⅳ)
본원 발명의 화합물(9)는 실시예 1에서 밝힌 과정을 따라, 모르핀(80 ㎎, 0.280 mmol), 플루르비프로펜(75 ㎎, 0.308 mmol), EDCl(59 ㎎, 0.308 mmol), 아세토니트릴(4 ㎖)에 녹인 촉매량의 DMAP로부터 만들었다. 반응은 0-5℃에서 하룻밤동안 실시하고 크로마토그래피로 정제하여 55 ㎎의 에스테르(10)를 수득하였다.1H-NMR(CDCl3), 2.43(s, 3H), 2.68(m, 1H), 3.04(d, 1H), 3.37(m, 1H), 4.05(d, 2H), 4.12(m, 1H), 4.87(dd, 1H), 5.24(m, 1H), 5.70(m, 1H), 6.57(d, 2H), 6.71(s, 1H), 6.74(d, 1H), 6.97(m, 2H), 7.15( , 1H), 7.32(d, 2H).
실시예 10
본원 발명의 화합물(11){인도메타신을 포함하는 모르핀}(반응식 Ⅴ)
본원 발명의 화합물(11)은 실시예 1에서 밝힌 과정을 따라, 모르핀(80 ㎎, 0.280 mmol), 인도메타신(110 ㎎, 0.308 mmol), EDCl(59 ㎎, 0.308 mmol), 아세토니트릴(4 ㎖)에 녹인 촉매량의 DMAP로부터 만들었다. 정제되지 않은 혼합물은 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 순수한 표제 화합물 169 ㎎을 수득하였다.1H-NMR(CDCl3), 2.42(s, 3H), 2.43(s, 3H), 2.60(m, 1H), 2.64(m, 1H), 3.02(d, 1H), 3.35(m, 1H), 3.85(s, 3H), 3.90(s, 2H), 4.14(d, 1H), 7.03(d, 1H), 7.47(d, 2H), 7.67(d, 2H).
실시예 11과 12
본원 발명의 화합물(12)와 (13){모르핀을 포함하는 나프록센}(반응식 Ⅵ)
옥사산 결합을 통하여 모르핀에 연결된 나프록센을 포함하는 본원 발명의 화합물(12)와 (13)은 EDCl과 DMAP의 존재하에 나프록센의 상응하는 에스테르 프로드러그를 사용하여 실시예 1에서 밝힌 과정을 따라 만들었다. 본원 발명의 화합물(12)는 45% 수율로 무색 거품으로 분리되고, 본원 발명의 화합물(13)은 60% 수율로 수득되었다. (12)1H-NMR(CDCl3), 1.58(d, 3H), 2.44(s, 3H), 3.59(t, 2H), 3.64(t, 3H), 3.89(2, 3H), 4.25(2, 2H), 4.94(d, 1H), 5.26(d, 1H), 5.72(d, 1H), 6.59(d, 1H), 6.80(d, 1H), 7.10(m, 2H), 7.42(dd, 1H), 7.69(m, 3H). (13)1H-NMR(CDCl3), 1.56(d, 3H), 2.43(s, 3H), 3.87(s, 3H), 4.30(s, 2H), 4.89(d, 1H), 5.27(m, 1H), 5.71(d, 1H), 6.58(d, 1H), 6.74(d, 1H), 7.11(m, 2H), 7.40(m, 1H), 7.68(m, 3H).
실시예 13
본원 발명의 화합물(14){살릴실산을 통하여 연결된 나프록센을 포함하는 모르핀}(반응식 Ⅵ)
에스테르(14)는 실시예 1에서 밝힌 과정을 따라, 모르핀(58 ㎎, 0.202 mmol), 살릴실산의 나프록센 에스테르(78 ㎎, 0.222 mmol), EDCl(0.222 mmol), 아세토니트릴(2 ㎖)에 녹인 DMAP로부터 만들었다. 전형적인 작업 및 후속으로 예비 박막 크로마토그래피로 본원 발명의 화합물(14) 38 ㎎을 수득하였다.1H-NMR(CDCl3), 1.67(d, 3H), 2.45(s, 3H), 3.91(s, 3H), (s, 3H), 4.16(m, 2H),4.93(d, 1H), 5.30(m, 1H), 5.78(m, 1H), 6.58(d, 1H), 6.75(d, 1H), 6.93(m, 1H), 7.10(m, 2H), 7.32(m, 1H), 7.52(m, 2H), 7.70(m, 3H), 8.18(dd, 1H).
실시예 14
본원 발명의 화합물(16){포름알데하이드 결합을 통하여 연결된 나프록센을 포함하는 모르핀}(반응식 Ⅶ)
모르핀(100 ㎎, 0.35 mmol)은 아르곤하에 실온에서 1.5 ㎖ 무수성 아세토니트릴에 현탁시켰다. 이후, 트리에틸아민(54 ㎕)을 첨가하고, 혼합물은 얼음조(ice bath)기에서 냉각시켰다. 그 다음, 아르곤하에 시린지를 통하여 클로로메틸 클로로포르메이트(50 ㎎, 0.385 mmol)를 천천히 첨가하였다. 반응 혼합물은 0-5℃에서 1시간동안, 이후 실온에서 하룻밤동안 교반하였다. 산물은 과량의 냉수에 부어 넣고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 용액은 물, 염수로 세척하고 Na2SO4에서 건조시키고 증발시켜 정제되지 않은 모르핀의 클로로메틸 카보네이트(15)를 얻었다. 이후, 에스테르(15)는 HMPA(1.5 ㎖)에 용해시키고 아르곤하에 나프록센의 나트륨 염(57 ㎎, 0.224 mmol)을 첨가하였다. 그 다음, 흐린 혼합물은 실온에서 하룻밤동안 교반하였다. 차가운 물을 첨가하여 정제되지 않은 산물을 침전시키고, 이는 여과로 분리하고 진공 건조기에서 건조시켰다. 예비 박막 크로마토그래피로 정제하여 본원 발명 화합물(16) 19 ㎎을 수득하였다.1H-NMR(CDCl3), 1.62(d, 3H), 2.44(s, 3H), 3.04(d, 1H), 3.36(m, 1H), 3.91(s, 3H), 4.16(m, 1H), 4.80(d, 1H), 4.92(d, 1H), 5.26(m, 1H), 5.72(m, 1H), 5.83(q, 2H), 6.60(m, 2H), 7.11(m, 2H),7.40(m, 1H), 7.69(m, 3H).
실시예 15
디클로페낙을 포함하는 모르핀의 공동약물(10)(반응식 Ⅴ)
공동약물(10)은 실시예 1에서 밝힌 과정을 따라, 모르핀(80 ㎎, 0.280 mmol), 디클로페낙(91 ㎎, 0.308 mmol), EDCl(59 ㎎, 0.308 mmol), 아세토니트릴(4 ㎖)에 녹인 촉매량의 DMAP로부터 만들었다. 반응은 0-5℃에서 하룻밤동안 실시하고 크로마토그래피로 정제하여 55 ㎎의 에스테르(10)를 수득하였다.1H-NMR(CDCl3), 2.43(s, 3H), 2.68(m, 1H), 3.04(d, 1H), 3.37(m, 1H), 4.05(d, 2H), 4.12(m, 1H), 4.87(dd, 1H), 5.24(m, 1H), 5.70(m, 1H), 6.57(d, 2H), 6.71(s, 1H), 6.74(d, 1H), 6.97(m, 2H), 7.15(d, 1H), 7.32(d, 2H).
실시예 16
본원 발명에 따른 화합물(9){모르핀을 포함하는 플루르비프로펜}의 안정도
본원 발명에 따른 화합물(9)의 원액(1 ㎎/㎖)은 아세토니트릴에서 준비하였다. 이 원액은 0.1M 인산완충액(pH 7.4) 또는 사람 혈장에서 10배 희석하고, 작업 용액은 37℃, 수조에 위치시켰다. 시료는 혈장의 경우에 1시간마다, 완충액의 경우에 2시간마다 채취하였다. 적절한 시료 준비이후, 본원 발명의 화합물과 모 약물은 Hitachi 소프트웨어, 펌프, 자동시료, UV 검출기를 포함하는 HPLC 시스템으로 분석하였다. 본원 발명에 따른 화합물(9)의 경우에, Supelcosil LC-ABZ 칼럼(5 ㎝ x 4.6 ㎜)이 이용되었고, 이동상은 0.01M 인산완충액(pH 7.4)의 63%와 37% 혼합물이었고, 유속은 1.5 ㎖/min이었고, 검출기는 246 nm로 설정되었다.
본원 발명에 따른 화합물(9)의 반감기는 사람 혈장에서 7.4시간이고, 0.1M 인산완충액(pH 7.4)에서 43시간이다.
본원 발명에 따른 다른 모르핀 화합물의 안정도를 측정하는데 유사한 절차가 이용되었는데, 본원 발명에 따른 화합물 각각에 맞게 수정되었다. 다음의 표는 본원 발명에 따른 화합물의 안정도 결과를 개괄한다.
화합물 사람 혈장에서 반감기 인산완충액(pH 7.4)에서 반감기
본원 발명의 화합물(1) 70 ± 10 min 50 ± 5 hr
본원 발명의 화합물(5) 69 ± 1 min
본원 발명의 화합물(6) 7.5 ± 0.5 min 68 ± 3 hr
본원 발명의 화합물(8) 90 ± 10 min 60 ± 5 hr
본원 발명의 화합물(9) 7.4 ± 0.1 min 43 ± 5 hr
본원 발명의 화합물(10) 21 ± 1 min 2.5 ± 0.5 hr
본원 발명의 화합물(11) 102 ± 5 min
본원 발명의 화합물(14) 26 ± 4 min 35 ± 5 hr
본원 발명의 화합물(16) 3.5 ± 0.6 min 7.6 ± 0.5 hr
합성 반응식
본원 발명에 유용한 진통제 화합물
오피오이드 진통제
다른 오피오이드 진통제
NSAID(비-스테로이드성 항-염증제)
아편제
다른 진통제
스테로이드성 항-염증제
상기 상세한 설명은 본원 발명을 단지 설명하기 위한 것으로, 이를 한정하지않는다. 전술한 명세서 및 첨부된 특허청구범위를 고려하면, 방법, 조성물, 제조방법에서 다양한 개변은 당업자에게 자명하다.

Claims (72)

  1. 생리 불안정성 링커를 통하여 동일하거나 상이한 적어도 제 2 진통제 부분에 공유 결합된 제 1 진통제 부분으로 구성되는 화합물, 또는 이의 염.
  2. 제 1 항에 있어서, 생리 pH에 노출되면 분해되어 제 1 진통제 부분에 상응하는 제 1 진통제 화합물 및 제 2 진통제 부분에 상응하는 적어도 제 2 진통제 화합물을 생성하는 것을 특징으로 하는 화합물.
  3. 제 1 항에 있어서, 제약학적으로 수용가능한 염인 것을 특징으로 하는 화합물.
  4. 제 1 항에 있어서, 제 1 진통제 부분은 오피오이드인 것을 특징으로 하는 화합물.
  5. 제 1 항에 있어서, 제 1 진통제 부분은 코데인, 모르핀, 디하이드록시모르핀, 하이드로모르핀, 레보르판올, 이들의 유도체에서 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물.
  6. 제 1 항에 있어서, 제 1 진통제 부분은 모르핀인 것을 특징으로 하는 화합물.
  7. 제 1 항에 있어서, 제 2 진통제 부분은 오피오이드, 스테로이드성 항-염증제, 파라-아미노페놀 유도체, 비-스테로이드성 항-염증제에서 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물.
  8. 제 1 항에 있어서, 제 2 진통제 부분은 오피오이드, 글루코코르티코스테로이드, 비-스테로이드성 항-염증제, 나프틸알카논, 옥시캄, 파라-아미노페놀 유도체, 프로피온산, 프로피온산 유도체, 살리실레이트, 페나메이트, 페나메이트 유도체, 피라졸, 피라졸 유도체에서 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물.
  9. 제 1 항에 있어서, 제 2 진통제 부분은 코데인, 하이드로모르폰, 레보르판올, 모르핀, 옥시코돈, 옥시모르폰, 부토르판올, 데조신, 날부핀, 펜타조신, 에토돌락, 인도메타신, 설린닥, 톨메틴, 나부메톤, 피록시캄, 아세트아미노펜, 페노프로펜, 플루르비프로펜, 이부프로펜, 케토프로펜, 나프록센, 디클로페낙, 옥사프로진, 아스피린, 디플루니살, 메클로페남산, 메페남산, 프레드니솔론, 덱사메타손에서 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물.
  10. 제 1 항에 따른 화합물 및 제 1과 제 2 진통제 부분과 동일하거나 상이한 적어도 제 3 진통제 부분으로 구성되는 제약학적 화합물.
  11. 생리 불안정성 링커를 통하여 동일하거나 상이한 적어도 제 2 진통제 부분에 공유 결합된 제 1 진통제 부분 또는 제약학적으로 수용가능한 이의 염으로 구성되는 제약학적 화합물.
  12. 제 11 항에 있어서, 제 1 진통제 부분은 오피오이드인 것을 특징으로 하는 제약학적 화합물.
  13. 제 11 항에 있어서, 제 1 진통제 부분은 코데인, 모르핀, 디하이드록시모르핀, 하이드로모르핀, 이들의 유도체에서 선택되는 것을 특징으로 하는 제약학적 화합물.
  14. 제 13 항에 있어서, 제 1 진통제 부분은 모르핀인 것을 특징으로 하는 제약학적 화합물.
  15. 제 11 항에 있어서, 제 2 진통제 부분은 오피오이드, 스테로이드성 항-염증제, 파라-아미노페놀 유도체, 비-스테로이드성 항-염증제에서 선택되는 것을 특징으로 하는 제약학적 화합물.
  16. 제 11 항에 있어서, 제 2 진통제 부분은 오피오이드, 스테로이드, 인돌, 나프틸알카논, 옥시캄, 파라-아미노페놀 유도체, 프로피온산, 살리실레이트, 페나메이트, 피라졸에서 선택되는 것을 특징으로 하는 제약학적 화합물.
  17. 제 11 항에 있어서, 제 2 진통제 부분은 코데인, 하이드로모르폰, 레보르판올, 모르핀, 옥시코돈, 옥시모르폰, 부토르판올, 데조신, 날부핀, 펜타조신, 에토돌락, 인도메타신, 설린닥, 톨메틴, 나부메톤, 피록시캄, 아세트아미노펜, 페노프로펜, 플루르비프로펜, 이부프로펜, 케토프로펜, 나프록센, 디클로페낙, 옥사프로진, 아스피린, 디플루니살, 메클로페남산, 메페남산, 프레드니솔론, 덱사메타손에서 선택되는 것을 특징으로 하는 제약학적 화합물.
  18. 제 11 항에 있어서, 제 3 진통제 부분을 추가로 포함하는 것을 특징으로 하는 제약학적 화합물.
  19. 통증 예방이나 완화가 필요한 개체에서 통증을 예방하거나 완화시키는 방법에 있어서, 생리 불안정성 링커를 통하여 적어도 제 2 진통제 부분에 공유 결합된 제 1 진통제 부분으로 구성되는 제약학적 화합물, 또는 제약학적으로 수용가능한 이의 염을 상기 개체에 투여하는 것을 특징으로 하는 방법.
  20. 제 19 항에 있어서, 개체는 사람 또는 사람아닌 포유동물인 것을 특징으로 하는 방법.
  21. 제 19 항에 있어서, 개체는 사람인 것을 특징으로 하는 방법.
  22. 제 19 항에 있어서, 제 1 진통제 부분은 오피오이드인 것을 특징으로 하는 방법.
  23. 화학식 A1-L-A2화합물:
    여기서,
    L은 적어도 하나의 생리 불안정한 공유 결합을 통하여 A1과 A2를 공유 결합하는 연결기이고;
    A1은 제 1 진통제 화합물의 잔기이고;
    A2는 A1과 동일하거나 상이한 제 2 진통제 화합물의 잔기이다.
  24. 제 23 항에 있어서, 생리 불안정한 결합은 아마이드, 카보네이트, 카바메이트, 에스테르, 설포네이트, 설파메이트 결합에서 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물.
  25. 제 23 항에 있어서, A1은 모르핀 잔기인 것을 특징으로 하는 화합물.
  26. 제 23 항에 있어서, A2는 오피오이드, 스테로이드성 항-염증제, 파라-아미노페놀 유도체, 비-스테로이드성 항-염증제에서 선택되는 제 2 진통제 부분의 잔기인 것을 특징으로 하는 화합물.
  27. 제 23 항에 있어서, A2는 오피오이드, 스테로이드, 인돌, 나프틸알카논, 옥시캄, 파라-아미노페놀 유도체, 프로피온산, 살리실레이트, 페나메이트, 피라졸에서 선택되는 제 2 진통제 부분의 잔기인 것을 특징으로 하는 화합물.
  28. 제 23 항에 있어서, A2는 코데인, 하이드로모르폰, 레보르판올, 모르핀, 옥시코돈, 옥시모르폰, 부토르판올, 데조신, 날부핀, 펜타조신, 에토돌락, 인도메타신, 설린닥, 톨메틴, 나부메톤, 피록시캄, 아세트아미노펜, 페노프로펜, 플루르비프로펜, 이부프로펜, 케토프로펜, 나프록센, 디클로페낙, 옥사프로진, 아스피린, 디플루니살, 메클로페남산, 메페남산, 프레드니솔론, 덱사메타손에서 선택되는 제 2 진통제 부분의 잔기인 것을 특징으로 하는 화합물.
  29. 생리 불안정성 링커를 통하여 동일하거나 상이한 적어도 제 2 진통제 부분에 공유 결합된 제 1 진통제 부분 및 중합체로 구성되는 물품.
  30. 제 29 항에 있어서, 화합물은 생리 조건하에 중합체 매트릭스로부터 방출 속도가 중합체의 투과도에 의해 제한되는 속도가 되지 않도록 하는 생리 유체에서 용해도를 갖는 것을 특징으로 하는 물품.
  31. 제 29 항에 있어서, 화합물 입자는 하이드로겔 내에서 분산되고 유지되며 서서히 용해되어 하이드로겔로 확산되는 것을 특징으로 하는 물품.
  32. 제 29 항에 있어서, 화합물 입자는 하이드로겔 내에서 분산되고 유지되며 하이드로겔 내에서 서서히 용해되어 모 화합물로 가수분해되는 것을 특징으로 하는 물품.
  33. 제 31 항에 있어서, 화합물은 하이드로겔 내에서 비교적 안정하고 생리 유체에서 불안정한 것을 특징으로 하는 물품.
  34. 제 33 항에 있어서, 하이드로겔은 하이드로겔 내에서 생리 유체 요소와 화합물 사이의 상호작용을 예방하는 것을 특징으로 하는 물품.
  35. 제 29 항에 있어서, 생리 pH에 노출된 화합물은 분해되어 제 1 진통제 부분에 상응하는 제 1 진통제 화합물 및 제 2 진통제 부분에 상응하는 제 2 진통제 화합물을 생성하는 것을 특징으로 하는 물품.
  36. 제 29 항에 있어서, 화합물은 무기산염, 카르복실산염, 아미노산염인 것을 특징으로 하는 물품.
  37. 제 29 항에 있어서, 화합물에서 제 1 진통제 부분은 오피오이드인 것을 특징으로 하는 물품.
  38. 제 29 항에 있어서, 화합물에서 제 1 진통제 부분은 코데인, 모르핀, 디하이드록시모르핀, 하이드로모르폰 또는 이들의 유도체에서 선택되는 것을 특징으로 하는 물품.
  39. 제 29 항에 있어서, 화합물에서 제 1 진통제 부분은 모르핀인 것을 특징으로 하는 물품.
  40. 제 29 항에 있어서, 화합물에서 제 2 진통제 부분은 오피오이드, 스테로이드성 항-염증제, 파라-아미노페놀 유도체, 비-스테로이드성 항-염증제에서 선택되는 것을 특징으로 하는 물품.
  41. 제 29 항에 있어서, 화합물에서 제 2 진통제 부분은 오피오이드, 스테로이드, 인돌, 나프틸알카논, 옥시캄, 파라-아미노페놀 유도체, 프로피온산, 살리실레이트, 페나메이트, 피라졸에서 선택되는 것을 특징으로 하는 물품.
  42. 제 29 항에 있어서, 화합물에서 제 2 진통제 부분은 코데인, 하이드로모르폰, 레보르판올, 모르핀, 옥시코돈, 옥시모르폰, 부토르판올, 데조신, 날부핀, 펜타조신, 에토돌락, 인도메타신, 설린닥, 톨메틴, 나부메톤, 피록시캄, 아세트아미노펜, 페노프로펜, 플루르비프로펜, 이부프로펜, 케토프로펜, 나프록센, 디클로페낙, 옥사프로진, 아스피린, 디플루니살, 메클로페남산, 메페남산, 프레드니솔론, 덱사메타손에서 선택되는 것을 특징으로 하는 물품.
  43. 진통 치료가 필요한 개체를 치료하는 진통 방법에 있어서, 생리 불안정성 링커를 통하여 제 2 진통제 부분에 공유 결합된 제 1 진통제 부분으로 구성되는 화합물을 포함하는 조성물의 진통 효과량을 상기 개체에 투여하는 것을 특징으로 하는 방법.
  44. 제 43 항에 있어서, 화합물은 통증 부위 주변에 외과적으로 이식되는 것을 특징으로 하는 방법.
  45. 제 43 항에 있어서, 화합물은 통증 부위 주변으로 주사되는 것을 특징으로 하는 방법.
  46. 제 43 항에 있어서, 통증 부위는 종양, 외과적 절개, 찰과상, 열상, 뼈 골절, 좌상, 또는 관절염이나 류마티스 관절인 것을 특징으로 하는 방법.
  47. 제 43 항에 있어서, 조성물은 생리 관용된 중합체를 추가로 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
  48. 제 47 항에 있어서, 화합물은 생리 조건하에 중합체 매트릭스로부터 방출 속도가 중합체의 투과도에 의해 제한되는 속도가 되지 않도록 하는 생리 유체에서 용해도를 갖는 것을 특징으로 하는 방법.
  49. 제 48 항에 있어서, 중합체는 생분해성 중합체인 것을 특징으로 하는 방법.
  50. 제 48 항에 있어서, 중합체는 비-생분해성 중합체인 것을 특징으로 하는 방법.
  51. 다음의 화학식 화합물 또는 이의 염:
    여기서,
    A2는 제 2 진통제 부분이고;
    L1은 직접 연결이나 링커이고;
    는 단일이나 이중 결합이고;
    R1은 H, CH3또는 OH이고;
    R2는 H, C1-C6-알킬, C3-C6-사이클로알킬-C1-C6-알킬, C1-C6-알케닐, C1-C6-알카노일, C3-C6-사이클로알케닐-C1-C6-알킬, C3-C6-사이클로알킬-C1-C6-알카노일, 또는 C3-C6-사이클로알케닐-C1-C6-알카노일이고;
    R3은 H, 옥소(=O), 하이드록실(-OH), C1-C12-알카노일, 또는 -L2-A3(L2는 직접결합이나 링커이고 A3은 A1및 A2와 동일하거나 상이한 진통제 화합물의 잔기)이고;
    R4-R7은 H, 메틸, 에틸, F, Cl, Br 또는 I이고;
    G1과 G2는 각각 H이거나, 또는 서로 결합하여 디하이드로푸라노 고리의 산소를 나타낸다.
  52. 제 51 항에 있어서, A2는 오피오이드 진통제, 비-스테로이드성 항-염증제, 비-오피오이드 아편제, 스테로이드성 항-염증제, 다른 진통제에서 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물이나 이의 염.
  53. 제 51 항에 있어서, A2는 코데인, 펜타닐, 하이드로모르폰, 레보르판올, 메페리딘, 모르핀, 옥시코돈, 옥시모르폰, 프로폭시펜, 부프레노르핀, 부토르판올, 데조신, 날부핀, 펜타조신, 에토돌락, 인도메타신, 설린닥, 톨메틴, 나부메톤, 피록시캄, 아세트아미노펜, 페노프로펜, 플루르비프로펜, 이부프로펜, 케토프로펜, 나프록센, 디클로페낙, 옥사프로진, 아스피린, 콜린 마그네슘 트리살리실레이트, 디플루니살, 메클로페남산, 메페남산, 페닐부타존, 플루오시놀론, 아세토니드, 프레드니솔론, 프레드니솔론 터티아릴-부틸아세테이트, 트리암시놀론 아세토니드, 디하이드로코르티손, 덱사메타손에서 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물이나 이의 염.
  54. 제 51 항에 있어서, 다음의 화학식을 갖는 것을 특징으로 하는 화합물이나 이의 염:
    여기서,
    A2, L1, R1, R3은 전술한 바와 동일하고,
    는 단일이나 이중 결합이고;
    R2는 메틸, 사이클로프로필메틸, 사이클로부틸메틸 또는 3-프로페닐이다.
  55. 제 51 항에 있어서, 다음의 화학식을 갖는 것을 특징으로 하는 화합물이나 이의 염:
  56. 제 51 항에 있어서, 다음의 화학식을 갖는 것을 특징으로 하는 화합물이나 이의 염:
    여기서, A2, A3, L1, L2는 전술한 바와 동일하다.
  57. 제 56 항에 있어서, A2와 A3은 동일하고 NSAID의 잔기에서 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물.
  58. 제 57 항에 있어서, A2와 A3은 나프록센 잔기인 것을 특징으로 하는 화합물.
  59. 제 57 항에 있어서, A2와 A3은 디클로페낙 잔기인 것을 특징으로 하는 화합물.
  60. 화학식 A-L-B를 보유하는 프로드러그를 함유하는 서방 진통제 시스템:
    여기서, A는 환자에서 진통 반응을 유도하기 위한 치료요법적 활성 형태를 갖는 비-스테로이드성 항-염증제(NSAID) 부분 또는 오피오이드 약물 부분을 나타낸다; L은 A와 B를 연결하여 프로드러그를 형성하는 공유 결합을 나타내는데, 상기 링커는 생리 조건하에 절단되어 A의 치료요법적 활성 형태를 발생시킨다; B는 A에 연결되면 A 단독의 치료요법적 활성 형태보다 낮은 용해도를 갖는 프로드러그를 유도하는 부분을 나타낸다.
  61. 제 60 항에 있어서, 연결 L은 체액에서 가수분해되는 것을 특징으로 하는 시스템.
  62. 제 60 항에 있어서, 연결 L은 효소적으로 절단되는 것을 특징으로 하는 시스템.
  63. 제 60 항에 있어서, L은 에스테르, 아마이드, 카바메이트, 카보네이트, 환형 케탈, 티오에스테르, 티오아마이드, 티오카바메이트, 티오카보네이트, 크산틴, 포스페이트 에스테르에서 선택되는 하나이상의 가수분해가능 기를 보유하는 것을 특징으로 하는 시스템.
  64. 제 60 항에 있어서, 시스템은 조성물이고 무균이며 발열물질이 없는 것을 특징으로 하는 시스템.
  65. 제 60 항에 있어서, A의 치료요법적 활성 형태는 물에서 용해도가 프로드러그와 비교하여 적어도 5배 높은 것을 특징으로 하는 시스템.
  66. 제 60 항에 있어서, A의 치료요법적 활성 형태는 프로드러그의 로그 P 값보다 적어도 0.5 로그 P 단위 낮은 로그 P 값을 갖는 것을 특징으로 하는 시스템.
  67. 제 60 항에 있어서, 연결된 형태의 프로드러그는 A의 치료요법적 활성 형태의 ED50보다 적어도 10배 높은 ED50을 갖는 것을 특징으로 하는 시스템.
  68. 제 60 항에 있어서, 프로드러그는 진통을 유도하는 측면에서 본질적으로 불활성인 것을 특징으로 하는 시스템.
  69. 제 60 항에 있어서, B는 소수성 지방족 부분인 것을 특징으로 하는 시스템.
  70. 제 60 항에 있어서, B는 프로드러그로부터 절단이후 생물학적으로 불활성 부분인 것을 특징으로 하는 시스템.
  71. 제 60 항에 있어서, A는 다음의 화학식으로 대표되는 NSAID 부분인 것을 특징으로 하는 시스템:
    R8은 저급 알킬, 저급 알콕시, 불소 또는 염소이고;
    R9와 R10은 각각 독립적으로 수소, 저급 알킬, 불소, 염소 또는 트리플루오르메틸이고;
    R11은 수소, 저급 알킬 또는 벤질이고;
    R12는 수소, 또는 저급 알킬이고;
    R13은 수소, 저급 알킬, 또는 R12가 수소이면 벤질이고;
    R14는 수소, 저급 알킬, 저급 알콕시, 불소, 염소 또는 브로모이고;
    R15는 수소, 또는 R8이 수소 또는 염소이고 R9가 수소 또는 트리플루오르메틸이면 트리플루오르메틸이다.
  72. 화학식 A::B를 보유하는 프로드러그를 함유하는 서방 진통제 시스템:
    여기서, A는 환자에서 진통 반응을 유도하기 위한 치료요법적 활성 형태를 갖는 NSAID 부분 또는 오피오이드 약물 부분을 나타낸다; "::"은 생리 환경하에서 분리되어 A의 치료요법적 활성형을 발생시키는 A와 B 사이의 이온 결합을 나타낸다; B는 A에 이온 결합으로 연결되면 A의 치료요법적 활성형태보다 낮은 용해도를 갖는 프로드러그를 유도하는 부분을 나타낸다.
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Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR20150108706A (ko) * 2014-03-18 2015-09-30 전남대학교병원 오피오이드 진통제 및 p7c3를 포함하는 진통제 조성물
KR20230105558A (ko) * 2022-01-04 2023-07-11 한국생명공학연구원 신규한 디클로로페녹시아세트산 유도체 및 이의 용도

Families Citing this family (36)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20040022853A1 (en) * 2001-04-26 2004-02-05 Control Delivery Systems, Inc. Polymer-based, sustained release drug delivery system
BR0209198A (pt) * 2001-04-26 2004-06-08 Control Delivery Sys Inc Métodos de sìntese de compostos contendo fenol
IN2014DN10834A (ko) * 2001-09-17 2015-09-04 Psivida Inc
TW200500067A (en) * 2003-01-21 2005-01-01 Control Delivery Sys Inc Salts of codrugs and uses related thereto
ATE454169T1 (de) * 2003-03-13 2010-01-15 Controlled Chemicals Inc Oxycodon- konjugate mit niedrigerem missbrauch- potential und ausgedehnter tätigkeitsdauer
EP1633403A2 (en) * 2003-05-21 2006-03-15 Control Delivery Systems, Inc. Codrugs of diclofenac
TWI365880B (en) * 2004-03-30 2012-06-11 Euro Celtique Sa Process for preparing oxycodone hydrochloride having less than 25 ppm 14-hydroxycodeinone and oxycodone hydrochloride composition,pharmaceutical dosage form,sustained release oeal dosage form and pharmaceutically acceptable package having less than 25 pp
US20060105941A1 (en) * 2004-11-12 2006-05-18 Allergan, Inc. Mixed antibiotic codrugs
JP2008526846A (ja) * 2005-01-05 2008-07-24 リージェンツ オブ ザ ユニバーシティ オブ ミネソタ 鎮痛性結合体
US20060281775A1 (en) 2005-06-14 2006-12-14 Applied Pharmacy Services, Inc. Two-component pharmaceutical composition for the treatment of pain
EP1829878A1 (de) * 2006-03-02 2007-09-05 Universitätsklinikum Freiburg Neue Morphinverbindungen für pharmazeutische Zusammensetzungen
US10512644B2 (en) 2007-03-12 2019-12-24 Inheris Pharmaceuticals, Inc. Oligomer-opioid agonist conjugates
US8173666B2 (en) 2007-03-12 2012-05-08 Nektar Therapeutics Oligomer-opioid agonist conjugates
US20090082314A1 (en) * 2007-06-29 2009-03-26 The Provost Fellows And Scholars Of The College Of The Targeting Prodrugs for the Treatment of Gastrointestinal Diseases
EP2067858A1 (en) 2007-12-07 2009-06-10 Universidad de Sevilla Animal models for neurodegenerative diseases
JP5757864B2 (ja) 2008-05-20 2015-08-05 ニューロジェシックス， インコーポレイテッド 水溶性アセトアミノフェン類似体
WO2009143297A1 (en) 2008-05-20 2009-11-26 Neurogesx, Inc. Carbonate prodrugs and methods of using the same
BRPI0912820A2 (pt) 2008-05-20 2015-10-13 Neurogesx Inc pró-fármacos de relação hepatoprotetora de acetaminofeno
KR101660996B1 (ko) * 2008-09-16 2016-09-28 넥타르 테라퓨틱스 남용에 대한 낮은 잠재성을 갖는 페길화 오피오이드
AU2009302241B2 (en) 2008-10-08 2015-10-29 Xgene Pharmaceutical Inc. GABA conjugates and methods of use thereof
FR2939436B1 (fr) * 2008-12-10 2010-12-17 Sanofi Aventis Synthese de morphine-6-glucuronide ou de l'un de ses derives
CA2765836C (en) * 2009-07-02 2014-10-07 Kempharm, Inc. Phenylethanoic acid, phenylpropanoic acid and phenylpropenoic acid conjugates and prodrugs of hydrocodone, methods of making and use thereof
US10849981B2 (en) 2009-07-02 2020-12-01 KemPham, Inc. Benzoic acid, benzoic acid derivatives and heteroaryl carboxylic acid conjugates of hydrocodone, prodrugs, methods of making and use thereof
UA102916C2 (uk) 2009-07-02 2013-08-27 Кемфарм, Інк. Композиція на основі кон'югату гідрокодону з бензойною кислотою, похідними бензойної кислоти або гетероарилкарбоновою кислотою, проліки, спосіб лікування від зловживань
IN2014DN03009A (ko) * 2011-10-26 2015-05-08 Kempharm Inc
US9295731B2 (en) * 2013-04-01 2016-03-29 Mark Quang Nguyen Cleavable drug conjugates, compositions thereof and methods of use
RU2683317C2 (ru) 2014-11-25 2019-03-28 Кемфарм, Инк. Конъюгаты оксикодона с бензойной кислотой, производными бензойной кислоты и гетероарилкарбоновой кислотой
SG11201704309YA (en) 2014-12-02 2017-06-29 Kempharm Inc Benzoic acid, benzoic acid derivatives and heteroaryl carboxylic acid conjugates of oxymorphone, prodrugs, methods and making and use thereof
GB201505527D0 (en) 2015-03-31 2015-05-13 Jmedtech Pte Ltd Composition
CN107033154B (zh) 2016-02-02 2020-02-04 上海瀚迈生物医药科技有限公司 阿片受体拮抗剂缀合物及其应用
CN107778187A (zh) * 2016-08-26 2018-03-09 江苏恩华药业股份有限公司 一种地佐辛晶型a及其制备方法
EP3691618A1 (en) 2017-10-06 2020-08-12 Foundry Therapeutics, Inc. Implantable depots for the controlled release of therapeutic agents
WO2020012248A1 (en) * 2018-07-13 2020-01-16 Alkermes Pharma Ireland Limited Novel naphthylenyl compounds for long-acting injectable compositions and related methods
US10807995B2 (en) 2018-07-13 2020-10-20 Alkermes Pharma Ireland Limited Thienothiophene compounds for long-acting injectable compositions and related methods
CN109096191B (zh) * 2018-10-25 2022-03-08 西北工业大学 氟比洛芬美普他酚酯药用化合物及其制备方法
WO2020094634A1 (en) 2018-11-05 2020-05-14 Alkermes Pharma Ireland Limited Thiophene prodrugs of naltroxene for long-acting injectable compositions and related methods

Family Cites Families (23)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2999102A (en) * 1959-10-14 1961-09-05 Thomae Gmbh Dr K Bis-(steroid-21)-dicarboxylic acid esters
US3147183A (en) * 1962-04-16 1964-09-01 Boehringer Sohn Ingelheim Bis-(steroid-21)-dicarboxylic acid esters
FR2576213B1 (fr) * 1985-01-21 1989-02-24 Cortial Nouveau procede d'obtention de formes pharmaceutiques a liberation prolongee
JPH0232027A (ja) * 1988-07-19 1990-02-01 Rooman Kogyo:Kk 鎮痛剤
TW225536B (ko) * 1990-08-23 1994-06-21 Ciba Geigy Ag
US5681964A (en) * 1990-10-23 1997-10-28 University Of Kentucky Research Foundation Permeable, non-irritating prodrugs of nonsteroidal and steroidal agents
SE9003665D0 (sv) * 1990-11-16 1990-11-16 Kabivitrum Ab Morphine prodrugs
GB9116909D0 (en) * 1991-08-06 1991-09-18 Salford Ultrafine Chem & Res Morphine derivatives
JPH07505634A (ja) * 1992-04-06 1995-06-22 バイオサイト・ダイアグノスティックス・インコーポレイテッド 新規オピエート誘導体，タンパクおよびポリペプチドオピエート誘導共役体および標識
JPH06271578A (ja) * 1993-03-15 1994-09-27 Natl Sci Council 鎮痛剤ナルブフィン前薬の誘導体
FR2708611B1 (fr) * 1993-07-29 1995-10-27 Meram Lab Sel de codéine de l'acide 2-(3-benzoylphényl)propionique, procédé d'obtention et compositions pharmaceutiques le contenant.
US5792786A (en) * 1993-08-02 1998-08-11 Commonwealth Scientific And Industrial Research Organisation Non-steroidal anti-inflammatory fatty acid conjugates and their therapeutic use thereof
US6051576A (en) * 1994-01-28 2000-04-18 University Of Kentucky Research Foundation Means to achieve sustained release of synergistic drugs by conjugation
CA2210500A1 (en) * 1995-01-16 1996-07-25 Commonwealth Scientific And Industrial Research Organisation Therapeutic compound - fatty acid conjugates
US5703073A (en) * 1995-04-19 1997-12-30 Nitromed, Inc. Compositions and methods to prevent toxicity induced by nonsteroidal antiinflammatory drugs
US5840731A (en) * 1995-08-02 1998-11-24 Virginia Commonwealth University Pain-alleviating drug composition and method for alleviating pain
DE19607395C2 (de) * 1996-02-28 2002-11-21 Lohmann Therapie Syst Lts Salze aus einem kationischen narkotischen Analgetikum mit einem anionischen nichtnarkotischen Analgetikum, Verfahren zu deren Herstellung und die diese Salze enthaltenden pharmazeutischen Präparate
AU4881797A (en) * 1996-10-21 1998-05-15 Cal International Limited Isosorbide aspirinate esters
US6225321B1 (en) * 1997-06-05 2001-05-01 Oliver Yoa-Pu Hu Long analgesic acting nalbuphine polyester derivative and method of use
US6667299B1 (en) * 2000-03-16 2003-12-23 Hollis-Eden Pharmaceuticals, Inc. Pharmaceutical compositions and treatment methods
US6306842B1 (en) * 2000-06-02 2001-10-23 Medinox, Inc. Protected forms of a combination of pharmacologically active agents and uses therefor
WO2003043657A1 (en) * 2001-11-19 2003-05-30 Control Delivery Systems, Inc. Topical delivery of codrugs
AU2003205278B2 (en) * 2002-01-18 2008-08-07 Psivida Us Inc. Polymeric gel system for the controlled delivery of codrugs

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR20150108706A (ko) * 2014-03-18 2015-09-30 전남대학교병원 오피오이드 진통제 및 p7c3를 포함하는 진통제 조성물
KR20230105558A (ko) * 2022-01-04 2023-07-11 한국생명공학연구원 신규한 디클로로페녹시아세트산 유도체 및 이의 용도

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Publication number Publication date
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