JPH0232027A - 鎮痛剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 ε産業上の利用分野コ 本発明は、鎮痛剤に関する。

〔従来の技術］ オピオイドペプチド例えばメチオニン−及びロイシン−
エンケファリンが発見されてから、これらの物質の類似
体が数多く合成されてきた。この中に、リポコラスキー
（Ｌｉｐｋｏｖｓｋｉ）ら［”ペプチド（Ｐｅｐｔｉｄ
ｅｓ）　　、３．６９７−７００（１９８２）］により
合成された上記の式（１）で示されるダブル−エンケフ
ァリンと呼ばれうる化合物がある。

［発明の概要］ 本発明は、本発明者らが式（１）で示される化合物につ
いて種々検討した結果、この化合物が鎮痛効果とともに
、身体依存性が極めて低いことを見いだしたことに基づ
く。

即ち本発明は式 ％式％（１） の化合物又はその製薬上許容しつる塩を含む鎮痛剤に関
する。

本発明に用いられる有効成分である式（１）の化合物は
、メチオニン−及びロイシン−エンケファリンのＣ末端
メチオニン又はロイシン残基がエンケファリン類似体の
第二の活性フラグメントにより置換され、Ｏ−＾１ａ’
−エンケファリン類似体の二つのフラグメントがジアミ
ンにより結合されている。この化合物は、公知の７ミノ
駿の合成法により製造することが出来る０例えば、その
一つの方法として、′ペプチド（Ｐｅｐｔｉｄｅｓ）”
、旦、６９７−７００　（１９８２）に記載されている
方法がある。この方法では、出発原料としてペンジルオ
キシ力ルボニルーＰｈｅ−４−二トロフェニルを用い、
ベンジルオキシカルボニル−Ｐｈｅ−ＮＨ−ＮＨｘ。

（ベンジルオキシカルボニル−Ｐｈｅ−ＮＨ−）　！、
　　（Ｈｅｒ−Ｐｈｅ−ＮＨ−）＊、　　（テトラ−ブ
チルオキシカルボニル−Ｔｙｒ−Ｄ−＾１ａ−Ｇｌｙ−
Ｐｈｅ−ＮＨ−）　ｘを経て目的とする化合物を得てい
る。得られた式（１）の化合物の塩酸塩の融点は１７６
−１７８℃であり。

１：ａ］　　”＋７．　９　　（ｃ　　１．　　ＤＭＦ
）　　、　　Ｒｆ（Ｉ）　＝Ｏ，？３５、　Ｒｆ（［Ｉ
Ｉ）　＝０．７２である。そして、その鎮痛効果は前記
の文献に明らかにされている。

式（１）の化合物の製薬上許容しうる塩としては、塩酸
塩、硫象塩、酢置塩、フマール酸塩、マレイン語塩など
の無機謙塩、有機酸塩を挙げることが出来る。

本発明の鎮痛剤は１式（１）の化合物又はその製薬上許
容しうる塩と適切な添加物との混合により製造される。

好ましくは１本鎮痛剤は単位投与の形であり、そして医
薬品の分野に用いられるように適合された形である。

本発明の鎮痛剤は、任意の経路により投与されるように
処方され、その例は経口、非経口、直腸内１局所などの
投与である。剤型としては１例えば錠剤、カプセル、バ
イアル、粉末、顆粒、トローチ、再溶解されうる粉末又
は液剤例えば溶液又は廃剤の形である。

経口投与に好適なものは、従来の添加物例えば結合剤（
例えばシロップ、アラビアゴム、ゼラチン、ソルビトー
ル、トラガントゴム又はポリビニルピロリドン）；充填
剤（例えばラクトース、砂糖、とうもろこし澱粉、燐酸
カルシウム、ソルビトール又はグリセリン）　；崩壊剤
（例えば澱粉。

ポリビニルピロリドン、ナトリウム澱粉グリコラート又
は微結晶セルロース）；打錠用滑沢剤（例えばステアリ
ン酸マグネシウム）又は製薬上許容しうる硬化剤（例え
ばナトリウムラウリルサルフェート）を含みうる。

固体の経口投与用剤は、混合、充填、打錠などの従来の
方法により得られる。混合の操作を繰り返して、多量の
充填剤を用いる薬剤全体、に式（１）の化合物又はその
製薬上許容しつる塩を分布させることができる。鎮痛剤
は、又は例えばもし所望ならば担体又は他の添加物を含
有する消化可能なカプセル例えばゼラチンよりなるカプ
セルの形である。

液体の経口投与用剤は１例えばエマルション。

シロップ又はエリキシルの形であるか、又は使用前に水
又は他の好適な媒体により再溶解される峠燥物として提
供される。このような液剤は、従来の添加物例えばＩ！
！？ｉｉ剤例えばソルビトール、シロップ、メチルセル
ロース、ゼラチン、ヒドロキシメチルセルロース、カル
ボキシメチルセルロース。

ステアリン酸アルミニウムゲル、水素化食用脂肪；乳化
剤例えばレシチン、ソルビタンモノオレート、ポリグリ
セロール又はアラビアゴム；水性又は非水性の媒体（食
用油を含む）例えばアーモンド油１分留ココナツツ油、
油状エステル例えばグリセリンのエステル又はプロピレ
ングリコールもしくはエタノール、グリセリン、水又は
通常の生理食塩水；保存剤例えばメチル又はプロピルＰ
−ヒドロキシベンゾエート又はソルビン酸；そしてもし
所望ならば従来の香味料又は着色剤を含む。

本発明の鎮痛剤は、又非経口経路例えば皮下又は静脈内
経路により投与される。それは、！ｌｌ上上容しうる液
体例えば滅菌したしかもパイロジエンのない水又は非経
口的に許容しうる油のような製薬上許容しうる液体又は
液体の混合物中の水性又は非水性の溶液、懸濁液又はエ
マルション中の注射しつる形に処方さ九る。液体には、
静菌剤、抗酸化剤又は他の保存剤、バッファー又は溶液
を血液と等偏性にする物質、濃化剤又は他の製薬上許容
しうる添加物を含む、このような形は、単位投与の形例
えばアンプル又は使い捨て可能な注射装置又は濃縮物又
はそれから適切な投与量が抜きだされる瓶の形などが挙
げられる。又１本発明の鎮痛剤は１通常の製薬方法に従
って例えば座薬として直腸内投与用に処方されることも
できる。

これらの剤型において、もし所望ならば徐放の形にする
こともできる。

本発明の鎮痛剤の投与量は、患者の症状及び投与の頻度
及び経路に依存する。そして、１日１回以上例えば１日
２．３又は４回投与され、成人に対する１日当たりの全
投与量は、活性成分として通常２〜３００■好ましくは
５〜１００■である。

単位投与物は１式（１）の化合物又はその製薬上許容し
うる塩を２〜２０■含む。

本発明の鎮痛剤の毒性は、下記の実施例に示される実験
中には認められなかった。

［実施例］ 次に１本発明の実施例を示す。

実施例　１ ｍ呈Ｕ 実験には、オスのＳｐｒａｇｕｓ−Ｄａｖｌｅｙ種ラッ
ト（体重的２５０ｇ）を用いた。

身体依存形成能は次のようにして測定した。ラットの右
側外音静脈に留置カテーテルを慢性的に植え込み、カテ
ーテルの一端は、背部皮下より体外へ出し、自動注入装
置に接続し、カテーテルを介して１時間間隔で２０秒間
、薬液を注入した。

実験群として、式（１）の化合物の塩酸塩（以下Ｄ−Ｅ
ｎｋとする）群とその対照としてモルヒネ群を設けた。

実験スケジュールは、　Ｄ−Ｅｎｋ　（ｎ＝６）につい
ては、１　ｍ（／ＪＸ　２４回を２日、　２＋ｇ／ｋｇ
Ｘ２４回を３日間処置し１モルヒネについては、０　、
５　ｍｇ／ｋｇＸ　２４回を１日、１■／瞳×２４回を
１日、２■／ｋｇＸ２４回を３日間処置し、いずれの群
とも最終の注入３０分後にナロキソン３■／ｋｇを皮下
注射して通薬症候を観察した。

薬物投与期間中、毎日一定時刻に両群の体重測定と行動
観察を行った結果１両群ともに大きな体重変化は見られ
なかったが１行動面では１モルヒネ群に比べＤ−Ｅｎｋ
群で著明な鎮静が見られた。

又、ナロキソンによる通薬症候誘発試験において１モル
ヒネ群では、ナロキソン投与後１５分間に１発声、身体
の震え、下痢、眼瞼下垂、唾液過多、鼻出血、流涙なと
の通薬症候が強く現れた。

ナロキソン投与による体重減少率は、１５分後では１．
６３％、１８０分後では５．４５％となった。

これに対して、　Ｄ−Ｅｎｋ群では、ナロキソン投与後
１５分間で１発声、身体の震え、そしゃく、眼瞼下垂な
どの症候が僅かに発現した程度であって、下痢、流涙な
どは観察されなかった。ナロキソン投与後の体重減少率
は、３０分後までは全く見られず、１８０分で０．９７
％の減少となり、対照群と比べて有意なナロキソン誘発
体重減少は、ｌ［察されなかった。

又、身体の震えの発現数においても、モルヒネ群では平
均１５．５回であり、　Ｄ−Ｅｎｋ群では。

６．０回であった。

上述から明らかなように、　Ｄ−Ｅｎｋの身体依存形成
能は、極めて弱いものである。この事実は、従来得られ
ているオピオイドペプチドの身体依存形成能が強く鎮痛
剤として実用に適さないことを考慮すると１本発明の鎮
痛剤の実用性を明確にさせることになる。

特許出願人　株式会社　ローマン工業

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 式 （Ｔｙｒ−Ｄ−Ａｌａ−Ｇｌｙ−Ｐｈｅ−ＮＨ）＿２−
   ・・・・（１）の化合物又はその製薬上許容しうる塩を
   含む鎮痛剤。