ES2199447T3 - Utilizacion de un analogo de draflazina para tratamiento del dolor. - Google Patents

Utilizacion de un analogo de draflazina para tratamiento del dolor.

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Abstract

La invención se refiere al empleo de un nucleóxido inhibidor de transporte, mas particularmente compuestos de la **fórmula**, una forma de N-óxido, una sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable o una forma estereoquímicamente isómera de éste, en el que R1 es alquilo C1-4, aminocarbonilo o aminocarbonilo mono-o di(alquilo C1-4), Ar es un derivado fenilo o piridinilo y L es un radical de fórmula (a-1, a-2, a-3, a-4, a-5, a-6, a-7, ó a-8), Ar1 es un derivado fenilo, Ar2 es un derivado fenilo o piridinilo; y Alk es alcanediilo C1-4; para la fabricación de medicinas útiles en el tratamiento de animales de sangre caliente que sufren dolor.

Description

Utilización de un análogo de draflazina para tratamiento del dolor.
La inhibición del transporte de nucleósidos es una actividad farmacológica asociada principalmente con el tratamiento de problemas que surgen durante la isquemia de miocardio y la reperfusión. De hecho, la adenosina exhibe una multitud de propiedades farmacológicas que la hacen particularmente adecuada para enfrentarse a los problemas mencionados anteriormente. El transportador de nucleósidos juega un papel fundamental en el catabolismo y el destino de la adenosina endógena, producida en el espacio intersticial durante la isquemia. Estando localizado casi exclusivamente en las células endoteliales que revisten la vasculatura, este transportador facilita la difusión de acuerdo con el gradiente existente. Por esta razón, debido al extenso catabolismo existente en estas células, el transportador acelera la descomposición de la adenosina. Adicionalmente, si prevalece la perfusión o bien durante la reperfusión, cuando el compartimiento vascular constituye un sumidero principal, el transportador llevará la adenosina que sobrevive al metabolismo intra-endotelial, al lumen y mejorará su eliminación por lavado. El paso paracelular (por la vía de hendiduras entremedias de la capa endotelial) parece ser un proceso muy lento, de tal manera que el principal escape de la adenosina (y la inosina) a través de la barrera endotelial depende de un transportador operativo. Si bien no provoca la formación de adenosina, la inhibición del transportador prolongará considerablemente la presencia de adenosina en su sitio de formación por prevención de la absorción y el catabolismo en las células endoteliales.
Una revisión del modo en que puede determinarse experimentalmente la inhibición del transporte de nucleósidos se da en ``Comparative pharmacology of nucleoside transport inhibitors'' en Nucleosides and Nucleotides 10:975-982, 1991 (Van Belle H, Janssen PAJ).
Inhibidores potentes conocidos del transporte de nucleósidos son dipiridamol, dilazep, y miembros de la familia de la lidoflazina (v.g. lidoflazina, mioflazina, soluflazina, R 75231 y draflazina, que es el enantiómero (-) de R 75231).
El único inhibidor del transporte de nucleósidos aprobado hasta ahora para terapia humana es el dipiridamol. Los usos terapéuticos medios para dipiridamol son la profilaxis de la angina de pecho y como antitrombótico.
En la publicación European Journal of Pharmacology, vol 11, nº 1, 1 de julio (1970) Türker et al. dan a conocer que la lidoflazina aumentaba significativamente el tiempo de reacción de los ratones a la estimulación térmica y aumentaba el umbral de dolor a la estimulación eléctrica de los dientes incisivos en los conejos, pero no de los dientes caninos en los perros. Los estímulos de dolor utilizados en estos modelos son típicamente estímulos de dolor agudo. Estos tipos de dolor no están relacionados con las afecciones de dolor crónicas, más particularmente el dolor neuropático.
En la publicación Eur. J. Pharmacol., Mol. Pharmacol. Sect., 1989, 273-81, Ijzerman et al. introducen una nueva serie de compuestos afines a los inhibidores del transporte de nucleósidos, lidoflazina y mioflazina. El artículo no menciona relación alguna entre estos compuestos y el dolor, más específicamente las afecciones de dolor crónicas, y de modo más particular el dolor neuropático.
En la publicación European Journal of Clinical Pharmacology, 51(1) (1996) 7-13, Andersen et al. exponen un estudio aleatorizado, doble ciego, y controlado por placebo, en el cual se evaluó la tolerabilidad y seguridad de la draflazina en el tratamiento de pacientes con angina inestable. El artículo describe que la duración media del dolor torácico durante el periodo de observación de 24 horas fue de 91,4 min en el grupo de placebo (es decir el grupo que no se trató con draflazina) comparada con 75,5 min en los pacientes tratados con draflazina. El dolor torácico experimentado por estos pacientes no es una afección de dolor crónica, más particularmente dolor neuropático.
El documento WO-94/18200 describe que los inhibidores de la AMP monoaminasa pueden encontrar aplicación en el tratamiento del dolor crónico, por ejemplo la neuropatía, por bloqueo del metabolismo de la adenosina, lo que aumenta la concentración de adenosina en la médula espinal y por consiguiente regula en sentido decreciente la transmisión del dolor.
El documento US-5.236.908 describe que los niveles extracelulares de adenosina pueden incrementarse utilizando v.g. inhibidores de la AMP monoaminasa e inhibidores del transporte de adenosina.
Se conocen N-aril-piperazinalcanamidas por el documento EP 0 068 544 y EP 0 285 219 para el tratamiento de lesiones de reperfusión y trastornos del sueño.
Sorprendentemente, se ha encontrado ahora que el compuesto de fórmula (I) es útil para el tratamiento de animales de sangre caliente que padecen afecciones de dolor crónico tales como dolor neuropático, dolor inflamatorio y dolor debido al cáncer.
La presente invención concierne al inhibidor del transporte de nucleósidos de fórmula
1
sus formas de N-óxido, sus sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables y sus formas estereoquímicamente isómeras.
Debe entenderse que las sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables que se mencionan anteriormente en esta memoria comprenden las formas de sal de adición de ácido terapéuticamente activas y no tóxicas que es capaz de formar el compuesto de fórmula (I). El compuesto de fórmula (I) que aparece en su forma libre como una base se puede convertir en su sal de adición de ácido por tratamiento de dicha forma de base libre con un ácido apropiado. Ácidos apropiados comprenden, por ejemplo, ácidos inorgánicos tales como hidrácidos halogenados, v.g. ácido clorhídrico o ácido bromhídrico; ácido sulfúrico; ácido nítrico; ácido fosfórico y los ácidos análogos; o ácidos orgánicos, tales como, por ejemplo, los ácidos acético, propanoico, hidroxiacético, láctico, pirúvico, oxálico, malónico, succínico (es decir butanodioico), maleico, fumárico, málico, tartárico, cítrico, metanosulfónico, etanosulfónico, bencenosulfónico, p-toluenosulfónico, ciclámico, salicílico, p-amino-salicílico, pamoico y los ácidos análogos.
Inversamente, dichas formas de sal se pueden convertir por tratamiento con una base apropiada en la forma de base libre.
El término sal de adición, tal como se utiliza anteriormente en esta memoria comprende también los solvatos que el compuesto de fórmula (I) así como sus sales, es capaz de formar. Tales solvatos son por ejemplo hidratos, alcoholatos y análogos.
La expresión formas estereoquímicamente isómeras, tal como se utiliza anteriormente en esta memoria, define las diferentes formas isómeras posibles así como las formas isómeras de conformación que puede poseer el compuesto de fórmula (I). A no ser que se mencione o indique otra cosa, la designación química de los compuestos denota la mezcla, en particular la mezcla racémica, de todas las formas estereoquímica y conformacionalmente isómeras posibles, conteniendo dichas mezclas todos los diastereoisómeros, enantiómeros y/o confórmeros de la estructura molecular básica. Se pretende que todas las formas estereoquímicamente isómeras del compuesto de fórmula (I) tanto en forma pura como en mezcla mutua, estén abarcadas dentro del alcance de la presente invención.
Debe entenderse que las formas de N-óxido del compuesto de fórmula (I) comprenden aquellos compuestos de fórmula (I) en los cuales uno o varios átomos de nitrógeno están oxidados para dar el denominado N-óxido, particularmente aquellos N-óxidos en los cuales el nitrógeno de la piperazina está transformado en N-óxido.
El nuevo compuesto de fórmula (I) es N-(2-acetil-6-clorofenil)-4-[5,5-bis(4-fluorofenil)-4-pentenil] -3-[(metil-amino)carbonil]-1-piperazinacetamida.
El compuesto de fórmula (I) se puede preparar como se describe en los documentos EP-0.068.544, EP-A-0.285.219, US-4.968.684, US-5.026.853 y EP-A-0.455.789.
El compuesto de fórmula (I) y algunos de los compuestos intermedios de la presente invención contienen al menos un átomo de carbono asimétrico en su estructura, a saber el átomo de carbono de la piperazina que lleva el radical R^{1}, que puede estar presente en una configuración R o S. En consecuencia, el compuesto de fórmula (I) puede estar presente en dos formas enantiómeras diferentes, que pueden separarse una de otra. Las formas estereoquímicamente isómeras puras de dicho compuesto y dichos compuestos intermedios pueden obtenerse por la aplicación de procedimientos conocidos en la técnica. Por ejemplo, los diastereoisómeros se pueden separar por métodos físicos tales como cristalización selectiva o técnicas cromatográficas, v.g. distribución en contracorriente, cromatografía líquida y métodos análogos. Los enantiómeros se pueden obtener a partir de las mezclas racémicas por conversión primeramente de dichas mezclas racémicas con agentes de resolución adecuados tales como, por ejemplo, ácidos quirales, en mezclas de sales o compuestos diastereoisómeros; separación física subsiguiente de dichas mezclas de sales o compuestos diastereoisómeros mediante, por ejemplo, cristalización selectiva o técnicas cromatográficas, v.g. cromatografía líquida y métodos análogos; y finalmente, conversión de dichas sales o compuestos diastereoisómeros separados en los enantiómeros correspondientes. Una manera alternativa de separar las formas enantiómeras del compuesto de fórmula (I) y sus compuestos intermedios implica cromatografía líquida, en particular cromatografía líquida utilizando una fase estacionaria quiral.
Las formas estereoquímicamente isómeras puras del compuesto de fórmula (I) se pueden obtener también a partir de las formas estereoquímicamente isómeras puras de los compuestos intermedios y materiales de partida apropiados, con tal que las reacciones que tienen lugar ocurran estereoespecíficamente. Se pretende que las formas estereoquímicamente isómeras puras y mezcladas, en particular racémicas, del compuesto de fórmula (I) queden abarcadas dentro del alcance de la presente invención.
Las propiedades del alivio del dolor del compuesto de fórmula (I) se ilustran por el ``Ensayo de la formalina en los cobayos'', descrito en el ejemplo B.1, que demuestra el efecto de alivio del dolor agudo y crónico de los presentes compuestos.
Teniendo en cuenta sus favorables propiedades de alivio del dolor, el compuesto de fórmula (I), sus sales de adición farmacéuticamente aceptables, sus formas estereoquímicamente isómeras y sus formas de N-óxido, son útiles para tratar o aliviar los animales de sangre caliente que padecen afecciones de dolor crónico, tales como dolor neuropático, dolor inflamatorio, y dolor debido al cáncer. Estas afecciones están relacionadas con la hiperalgesia y la alodinia. Dichas afecciones podrían incluir dolor agudo, dolor en la musculatura esquelética, dolor de la parte baja de la espalda, dolor de las extremidades superiores, fibromialgia y síndromes de dolor miofascial, dolor orofacial, dolor abdominal, dolor de miembro fantasma, tic doloroso y dolor facial atípico, deterioro de las raíces nerviosas y aracnoiditis, dolor geriátrico, dolor central y dolor inflamatorio.
En particular, el presente compuesto es útil para tratar el dolor crónico de origen no canceroso tal como el dolor neuropático. El dolor neuropático es el resultado de lesiones en el sistema nervioso periférico o central. A menudo está asociado con déficits somatosensoriales y la distribución del dolor está relacionada en muchos casos con el área de disfunción somatosensorial. La aparición del dolor puede retardarse después del suceso causante, incluso hasta meses o años. Existen varias causas de dolor neuropático con una variabilidad considerable en los síntomas y déficits neurológicos. Ejemplos son el deterioro de nervios periféricos debido a compresión por lesión traumática, isquemia, toxinas, deficiencias nutricionales, infecciones y complicaciones hepáticas y renales.
Teniendo en cuenta sus útiles propiedades farmacológicas, el presente compuesto puede formularse en diversas formas farmacéuticas para propósitos de administración. Para preparar las composiciones farmacéuticas de esta invención, una cantidad eficaz del compuesto, en forma de base o sal de adición de ácido, como el ingrediente activo se combina en mezcla íntima con un vehículo farmacéuticamente aceptable, vehículo que puede tomar una gran diversidad de formas dependiendo de la forma de preparación deseada para la administración. Estas composiciones farmacéuticas se encuentran deseablemente en forma de dosificación unitaria adecuada, preferiblemente, para la administración por vías oral, rectal, percutánea, o por inyección parenteral. Por ejemplo, en la preparación de las composiciones en forma de dosificación oral, puede emplearse cualquiera de los medios farmacéuticos usuales, tales como, por ejemplo, agua, glicoles, aceites, alcoholes y análogos en el caso de preparaciones orales líquidas tales como suspensiones, jarabes, elixires y soluciones; o vehículos sólidos tales como almidones, azúcares, caolín, lubricantes, ligantes, agentes desintegrantes y análogos en el caso de polvos, píldoras, cápsulas y tabletas. Debido a su facilidad de administración, tabletas y cápsulas representan la forma unitaria de dosificación oral más ventajosa, en cuyo caso se emplean obviamente vehículos farmacéuticos sólidos. Para composiciones parenterales, el vehículo comprenderá usualmente agua estéril, al menos en gran parte, aunque pueden incluirse otros ingredientes, por ejemplo, para facilitar la solubilidad. Por ejemplo, se pueden preparar soluciones inyectables en las cuales el vehículo comprende solución salina, solución de glucosa o una mezcla de solución salina y solución de glucosa. Pueden prepararse también suspensiones inyectables, en cuyo caso se pueden emplear vehículos líquidos, agentes de suspensión y análogos apropiados. En las composiciones adecuadas para administración percutánea, el vehículo comprende opcionalmente un agente mejorador de la penetración y/o un agente humectante adecuado, combinado opcionalmente con aditivos adecuados de cualquier naturaleza en menores proporciones, aditivos que no causen efectos deletéreos significativos en la piel. Dichos aditivos pueden facilitar la administración a la piel y/o pueden ser útiles para preparar las composiciones deseadas. Estas composiciones se pueden administrar de diversas maneras, v.g. como un parche transdérmico, como una aplicación local por toque o como un ungüento. Es especialmente ventajoso formular las composiciones farmacéuticas mencionadas anteriormente en forma de unidades de dosificación para facilidad de administración y uniformidad de dosificación. La expresión forma de unidades de dosificación, tal como se utiliza en la memoria descriptiva y las reivindicaciones adjuntas, hace referencia a unidades físicamente discretas adecuadas como dosis unitarias, conteniendo cada unidad una cantidad predeterminada de ingrediente activo calculada para producir el efecto terapéutico deseado en asociación con el vehículo farmacéutico requerido. Ejemplos de tales formas de unidades de dosificación son tabletas (con inclusión de tabletas fraccionables y con recubrimiento), cápsulas, píldoras, paquetes de polvos, pastillas, soluciones o suspensiones inyectables, cucharaditas, cucharadas y análogas, y sus múltiplos segregados.
Los expertos en la técnica podrían determinar fácilmente la cantidad eficaz a partir de los resultados de los ensayos que se presentan más adelante en esta memoria. En general, se contempla que una cantidad eficaz del compuesto de fórmula (I) podría ser de 0,001 mg/kg a 100 mg/kg de peso corporal, y en particular desde 0,01 mg/kg a 10 mg/kg de peso corporal. Puede ser apropiado administrar la dosis requerida como dos, tres, cuatro o más sub-dosis en intervalos apropiados a lo largo del día. Dichas sub-dosis se pueden formular como formas de dosificación unitaria, por ejemplo, que contengan 0,1 a 500 mg, y en particular 1 mg a 200 mg del compuesto de fórmula (I) por forma de dosificación unitaria. En particular, dichas sub-dosis se formulan como una forma de dosificación oral que es, o bien un sólido tal como, v.g. tabletas (tanto formas que pueden ser tragadas únicamente como formas masticables), cápsulas, ``gelcabs'' y análogas, o un líquido.
El compuesto de fórmula (I), sus sales de adición farmacéuticamente aceptables, sus formas estereoquímicamente isómeras y sus formas de N-óxido, se pueden utilizar convenientemente en combinación con un analgésico tal como, por ejemplo, analgésicos no narcóticos, v.g. aspirina o acetaminofén; NSAIDS (fármacos antiinflamatorios no esteroidales), v.g. ibuprofeno, naproxeno, fenoprofeno, quetoprofeno, flurbiprofeno, fenbufeno, indometacina y análogos; opioides, v.g. codeína, morfina, naloxona, buprenorfina, pentazocina, fentanil y análogos; antidepresivos, v.g. doxepina, fluoxetina, paroxetina y análogos; moduladores de los canales iónicos y/o agentes estabilizadores de las membranas, v.g. lidocaína o mexiletina; agonistas adrenérgicos \alpha2, v.g. clonidina; análogos de la capsaicina; o antagonistas del receptor de NMDA (N-metil-D-aspartato), v.g. cetamina. Así pues, la invención proporciona una combinación que comprende una composición como se define en esta memoria, junto con un analgésico. La combinación se puede administrar por separado, simultánea, conjunta o consecutivamente por cualquiera de las vías descritas anteriormente, o la combinación puede presentarse también en la forma de una formulación farmacéutica. Así, un producto farmacéutico que comprende (a) un compuesto de fórmula (I) y (b) un analgésico como se define anteriormente en esta memoria, como una preparación combinada para uso simultáneo, separado o secuencial en el tratamiento de animales de sangre caliente que padecen dolor. Un producto de este tipo puede comprender un estuche que comprende un envase que contiene una composición farmacéutica de un compuesto de fórmula (I) y otro envase que comprende una composición farmacéutica del analgésico. El producto con composiciones separadas de los dos ingredientes activos tiene la ventaja de que las cantidades apropiadas de cada componente, así como la frecuencia y la secuencia de administración pueden seleccionarse en función del paciente.
Cuando el compuesto de fórmula (I) se utiliza en combinación con un analgésico, la dosis del analgésico puede variar de la dosis cuando se utiliza aisladamente. Así, cuando el compuesto de fórmula (I) se utiliza junto con un analgésico, la dosis del último puede ser la misma o más comúnmente, menor, que la dosis empleada cuando el analgésico se utiliza solo. Las dosis apropiadas serán apreciadas fácilmente por los expertos en la técnica.
Teniendo en cuenta los usos del compuesto de fórmula (I) indicados anteriormente, se deduce que la presente invención proporciona también un método de tratamiento de animales de sangre caliente que padecen dolor, comprendiendo dicho método la administración oral o sistémica de una cantidad terapéutica de un compuesto de fórmula (I) eficaz para aliviar el dolor.
Los ejemplos siguientes tienen por objeto ilustrar y no limitar el alcance de la presente invención.
Parte experimental
En lo sucesivo ``DMF'' significa N,N-dimetil-formamida.
A. Preparación del compuesto final Ejemplo A.1
Una mezcla de (\pm)-1-[5,5-bis(4-fluorofenil)-4-pentenil]-N-metil-2-piperazincarboxamida (4 g), N-(2- acetil-6-clorofenil)-2-cloroacetamida (3,2 g) y trietil-amina (75 ml) en DMF (75 ml) se agitó durante 3 horas a 70ºC. Se evaporó el disolvente. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: CH_{2}Cl_{2}/CH_{3}OH 97/3). Las fracciones deseadas se recogieron y se evaporó el disolvente. El residuo se disolvió en 2-propanol y se convirtió en la sal de ácido etanodioico (1:2). La sal se separó por filtración y se secó (vacío; 70ºC), obteniéndose 3,72 g de (\pm)-N-(2-acetil-6-clorofenil)-4-[5,5-bis(4-fluorofenil)-4-pentenil] -3-[(metilamino)carbonil]-1-piperazinacetamida etanodioato (1:2) (compuesto 18, pf. 140ºC).
B. Ejemplo farmacológico Ejemplo B.1
Se evaluó el potencial de alivio del dolor del compuesto de fórmula (I) utilizando el ``ensayo de la formalina'' en cobayos.
Se mantuvieron privados de alimento cobayos hembra (280-320 g) durante una noche, se pesaron y se pusieron en una jaula de observación. Una hora después de la inyección intraperitoneal de un compuesto de fórmula (I), se inyectó una solución de formalina al 5% (0,05 ml) en la pata posterior derecha del cobayo. Durante 5 minutos, se contaron las respuestas de estremecimiento y lamedura. Durante los 25 minutos siguientes, se registró el reflejo ocular y el efecto sobre el tono muscular. Se inyectó también la pata posterior izquierda del cobayo con 0,05 ml de una solución al 5% de formalina y se registraron las mismas observaciones. Después de ello, se sacrificaron los animales. La dosis mínima eficaz estimada del compuesto, por la cual el número de respuestas inducidas por el dolor se redujo en más de 50%, estaba comprendida entre 0,63 y 40 mg/kg de peso corporal.

Claims (3)

1. Un compuesto de fórmula
N-(2-acetil-6-clorofenil)-4-[5,5-bis(4-fluorofenil)-4-pentenil] -3-[(metil-amino)carbonil]-1-piperazinacetamida; sus formas estereoquímicamente isómeras, sus sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables y sus formas de N-óxido.
2. Una composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 y un vehículo farmacéuticamente aceptable.
3. Un proceso de preparación de una composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 2, en el cual se mezclan íntimamente los vehículos farmacéuticamente aceptables y un compuesto de acuerdo con la reivindicación 3.
ES98934969T 1997-06-16 1998-06-09 Utilizacion de un analogo de draflazina para tratamiento del dolor. Expired - Lifetime ES2199447T3 (es)

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EP97201813 1997-06-16
EP97201813 1997-06-16

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Families Citing this family (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP1242398A2 (en) * 1999-12-20 2002-09-25 Neuromed Technologies, Inc. Partially saturated calcium channel blockers
CA2497771C (en) 2002-09-05 2015-11-03 Neurogesx, Inc. Polyethylene glycol cleansers useful for removing irritating compounds from bodily surfaces
JPWO2004101593A1 (ja) * 2003-05-16 2006-07-13 キッセイ薬品工業株式会社 ５’−修飾ヌクレオシド誘導体及びその医薬用途
PT1865941E (pt) * 2005-04-01 2011-01-05 Neurogesx Inc Óleos de capsaicinóides e métodos para a sua produção e utilização
TW201113280A (en) 2009-07-03 2011-04-16 Nensius Res As Aminoalkamides for use in the treatment of inflammatory, degenerative or demyelinating diseases of the CNS
BR112016026596A2 (pt) 2014-06-26 2017-08-15 Hoffmann La Roche Derivados de indolin-2-ona ou pirrolo-piridin-2-ona, seu uso, composição farmacêutica e combinação
CN108349942B (zh) 2015-11-06 2021-03-30 豪夫迈·罗氏有限公司 用于治疗cns和相关疾病的二氢吲哚-2-酮衍生物
MY197370A (en) 2015-11-06 2023-06-14 Hoffmann La Roche Indolin-2-one derivatives

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2368280A1 (fr) * 1976-10-20 1978-05-19 Theramex Nouvelle composition therapeutique presentant une activite anti-agregante plaquettaire, et son procede de preparation
US4766125A (en) * 1981-06-23 1988-08-23 Janssen Pharmaceutica N.V. N-aryl-piperazinealkanamides useful for protecting hearts from myocardial injury caused by ischaemia, anoxia or hypoxia
FR2513118A1 (fr) * 1981-09-18 1983-03-25 Rocador Sa Composition pharmaceutique a base de dipyridamol et de sel d'aluminium de l'acide acetylsalicylique pour combattre l'agregation plaquettaire
NZ223847A (en) * 1987-04-01 1989-12-21 Janssen Pharmaceutica Nv Substituted piperazine derivatives and pharmaceutical compositions
US5236908A (en) 1991-06-07 1993-08-17 Gensia Pharmaceuticals, Inc. Methods of treating injury to the central nervous system
IL108524A0 (en) 1993-02-03 1994-05-30 Gensia Inc Imidazodiazepine analogs

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