ES2206762T3 - Nueva aplicacion terapeutica de un derivado de la tienilciclohexilamina. - Google Patents
Nueva aplicacion terapeutica de un derivado de la tienilciclohexilamina.Info
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Abstract
LA PRESENTE INVENCION SE REFIERE A LA UTILIZACION DE UNA TIENILCICLOHEXILAMINA, SOLA O EN ASOCIACION CON OTRAS SUSTANCIAS CON ACTIVIDAD FARMACEUTICA, PARA LA PREPARACION DE UN MEDICAMENTO DESTINADO A LIMITAR O INHIBIR LOS EFECTOS DEBIDOS A PRODUCTOS NEUROTOXICOS O NEUROTOXINICOS. LA INVENCION SE REFIERE TAMBIEN A UN PRODUCTO QUE COMPRENDE UNA TIENILCICLOHEXILAMINA Y AL MENOS UNA SUSTANCIA ANTICOLINERGICA, ANTICONVULSIVANTE O REACTIVADORA DE LAS COLINESTERASAS Y A UNA COMPOSICION FARMACEUTICA QUE LO CONTIENE.
Description
Nueva aplicación terapéutica de un derivado de la
tienilciclohexilamina.
La presente invención se refiere a la utilización
de una tienilciclohexilamina, sola o asociada con otras sustancias
con actividad farmacéutica, para la preparación de un medicamento
destinado a limitar o inhibir los efectos de los productos
neurotóxicos o neurotoxínicos. La invención se refiere igualmente a
un producto que comprende una tienilciclohexilamina y al menos una
sustancia anticolinérgica, anticonvulsiva o reactivadora de las
colinesterasas, y a una composición farmacéutica que la contiene.
Este producto es particularmente interesante así mismo por su
actividad para limitar o inhibir los efectos de los productos
neurotóxicos o neurotoxínicos.
La familia de productos neurotóxicos o
neurotoxínicos comprende productos tales como organofosforados que
se pueden encontrar, por ejemplo, en insecticidas o plaguicidas de
uso doméstico o industrial, pero igualmente en los gases venenosos
utilizados en guerras como armas químicas, como somán, sarín, tabún
o VX. Entre las terapias existentes, tales como la polimedicación,
para luchar contra la intoxicación de tales compuestos, ninguna
previene totalmente la aparición de secuelas neuropatológicas.
La invención tiene por objeto la utilización de
tienilciclohexilamina que responde a la fórmula
2-metil-1-(1-piperidinil)-1-(2-tienil)-ciclohexano,
para la preparación de un medicamento destinado a limitar o inhibir
los efectos de los productos neurotóxicos o neurotoxínicos en el
primate principalmente en el hombre. Puede utilizarse sola o
asociada con otras sustancias con actividad farmacéutica susceptible
de limitar o inhibir los efectos de los productos neurotóxicos o
neurotoxínicos.
La tienilciclohexilamina, tal como se ha definido
antes, está descrita en la Patente EP 396734 como agente
neuroprotector contra el glutamato de origen endógeno. Teniendo
en cuenta la existencia de 2 carbonos asimétricos, esta
tienilciclohexilamina puede estar en forma racémica,
diastereoisómera o enantiómera sustancialmente pura.
La preparación de los diastereoisómeros de la
1-tienilciclohexilamina consiste en hacer reaccionar
el compuesto 2-bromotienilmagnesio con
2-metilciclo-hexanona, en tratar el
2-metil-1-(2-tienil)-ciclohexanol
así obtenido con NaN_{3} para obtener la azida correspondiente,
en reducir esta azida a amina y por último en tratar con
1,5-halogenopentano. Los diastereoisómeros cis y
trans se separan por cromatografía preparativa sobre gel de sílice,
utilizando una mezcla de hexano/éter (95/5 en volumen): la primera
fracción, correspondiente al compuesto trans, cristaliza a
40-41ºC; la segunda fracción, correspondiente al
compuesto cis, cristaliza a 80-81ºC. Los
enantiómeros pueden obtenerse utilizando ácidos ópticamente activos,
tales como ácido
di-O.O'-4-toluoiltartárico.
La invención tiene particularmente por objeto la
utilización de tienilciclohexilamina, tal como se ha definido antes,
con al menos una sustancia elegida entre las sustancias
anticolinérgicas, anticonvulsivas y reactivadoras de las
colinesterasas.
La invención tiene particularmente como objeto la
utilización de la tienilciclohexilamina, tal como se ha definido
antes, con al menos una sustancia anticolinérgica, al menos una
sustancia anticonvulsiva y al menos una sustancia reactivadora de
las colinesterasas.
Los términos farmacológicos utilizados tienen el
significado clásico conocido por los expertos en la técnica. Así,
entre las sustancias anticolinérgicas, se pueden citar las
sustancias siguientes: atropina, escopolamina, N-óxido de atropina,
dihexiverina y metilsulfato de tiemonio. Entre las sustancias
anticonvulsivas, se pueden citar por ejemplo las sustancias
siguientes: fenobarbital, primidona, carbamazepina, etosuximida,
fenitoma, valproato de sodio, progabida, gabapentina, vigabatrina,
loprazolam, benzodiazepinas tales como clonazepam, clobazam,
diazepam y prodiazepam. Entre las sustancias reactivadoras de las
colinesterasas, se pueden citar pralidoxima, obidoxima y H16.
La invención tiene igualmente por objeto la
utilización de tienilciclohexilamina, tal como se ha definido antes,
caracterizada porque la tienilciclohexilamina está asociada a un
inhibidor reversible de la colinesterasa destinado a ser
administrado antes de exposición a los productos neurotóxicos o
neurotoxínicos. Entre los inhibidores reversibles de la
colinesterasa, se pueden citar piridostigmina y fisostigmina.
La invención tiene igualmente por objeto, como
medicamento, un producto que contiene tienilciclohexilamina, tal
como se ha definido antes, asociado con al menos una sustancia con
actividad farmacéutica susceptible de limitar o inhibir los efectos
de los productos neurotóxicos o neurotoxínicos, así como a
composiciones farmacéuticas que lo contienen.
La invención tiene más particularmente como
objeto, como medicamento, un producto que contiene
tienilciclohexilamina, tal como se ha definido antes, en forma
racémica, diastereoisómera o enantiómera sustancialmente pura,
asociada con al menos una sustancia elegida entre sustancias
anticolinérgicas, anticonvulsivas y reactivadoras de las
colinesterasas. Preferiblemente, el producto como se ha definido
antes, comprende tienilciclohexilamina tal como se ha definido
antes, asociada con al menos una sustancia anticolinérgica, una
sustancia anticonvulsiva y una sustancia reactivadora de las
colinesterasas.
La invención se refiere igualmente a un producto
que comprende tienilciclohexilamina y al menos una sustancia elegida
entre sustancias anticolinérgicas, anticonvulsivas y reactivadoras
de las colinesterasas como producto de combinación para utilización
simultánea, separada o escalonada en el tiempo, para limitar o
inhibir los efectos de los productos neurotóxicos o
neurotoxínicos.
La invención tiene igualmente por objeto un
producto, tal como se ha definido anteriormente, caracterizado
porque comprende además un inhibidor de la colinesterasa destinado a
ser administrado antes de la exposición a los productos
neurotóxicos o neurotoxínicos.
La tienilciclohexilamina, tal como se ha definido
antes, puede administrarse a una dosis comprendida entre 0,001 y 10
mg/kg, preferiblemente entre 0,01 y 0,1 mg/kg. Las sustancias que
se asocian eventualmente con ella, tales como sustancias
anticolinérgicas, anticonvulsivas o reactivadoras de las
colinesterasas, conocidas en farmacología, se administran en dosis
habitualmente aconsejadas en sus campos farmacológicos
respectivos.
La tienilciclohexilamina, tal como se ha definido
antes, así como las sustancias con actividad farmacéutica que
eventualmente se le asocian, puede administrarse por las vías
clásicas de administración, tal como por vía oral, intramuscular,
intraperitoneal, subcutánea o intravenosa. Pueden administrarse
simultánea o separadamente, por vías de administración idénticas o
diferentes. Preferiblemente, la tienilciclohexilamina se administra
por vía intravenosa y las sustancias con actividad farmacéutica que
eventualmente se le asocian, tales como sustancias anticolinérgicas,
anticonvulsivas y reactivadoras de las colinesterasas, se
administran por vía intramuscular o intravenosa. En el caso en el
que la tienilciclohexilamina esté asociada con al menos una de las
sustancias con actividad farmacéutica, tales como se ha definido
anteriormente, la administración de la tienilciclohexilamina puede
ser diferente con relación a la administración de estas otras
sustancias.
La administración de la tienilciclohexilamina
puede también efectuarse a partir del momento de la intoxicación
hasta varias horas después de dicha intoxicación. Preferiblemente,
esta administración se efectúa en las dos horas siguientes a la
intoxicación. Incluso preferiblemente, esta administración puede
efectuarse entre 10 minutos y 45 minutos después de la
intoxicación.
Los resultados que figuran a continuación en la
parte experimental muestran la gran eficacia de la administración
complementaria de cis-ienilciclohexilamina de 10 a
45 minutos después de la intoxicación.
La invención tiene por consiguiente por objeto la
utilización antes descrita, caracterizada porque el
2-metil-1-(1-piperidinil)-1-(2-tienil)-ciclohexano,
en forma racémica, diastereoisómera o enantiómera sustancialmente
pura, se administra en las dos horas, y preferiblemente en la hora,
siguiente a la intoxicación con productos neurotóxicos o
neurotoxínicos.
Los ejemplos siguientes se presentan para
ilustrar los procedimientos anteriores y en ningún caso deben
considerarse como límite del alcance de la invención.
1) Primera serie de
experimentación
Se trataron nueve monos Cynomolgus 1 hora antes
de intoxicación con piridostigmina (0,2 mg/kg; i.m.). Esta dosis de
piridostigmina inhibe 30% de las colinesterasas plasmáticas, lo que
corresponde a las normas de protección aceptadas en los países de
la OTAN. Los animales se intoxicaron a continuación con 5 DL_{50}
de somán, compuesto organofosforado (30 \mug/kg; i.m.) y luego se
trataron 1 minuto después de su intoxicación con el "cocktail
terapéutico": sulfato de atropina (0,5 mg/kg; i.m.) + valium
(0,2 mg/kg; i.m.) + pralidoxima (30 mg/kg; i.m.). Esta mezcla de 3
fármacos corresponde a la terapia de urgencia empleada en personas
en forma de jeringas autoinyectables.
Diez minutos después de la intoxicación, los
animales recibieron la cis-tienilciclohexilamina
por vía i.v. (0,01:0,03 y 0,1 mg/kg, 3 animales por dosis).
A continuación los animales (no enjaulados)
fueron sometidos a observación, anotándose los signos de toxicidad
aguda y recuperación durante 17 períodos de observación que van
desde 2 minutos después de la intoxicación hasta 3 semanas. Tres
semanas después de la intoxicación, se sacrificaron los animales, se
les extrajo el cerebro y después de inmersión 1 mes en formol, se
practicaron cortes histológicos (10 \mum) coloreados con Luxol
Fast Blue HE con el fin de buscar eventuales secuelas
neuropatológicas.
Se realizaron experimentos parecidos en animales
testigos que no recibieron
cis-tienilciclohexilamina. Así, se pudo ver la
influencia de estos compuestos en los signos clínicos de los
animales intoxicados y las secuelas neuropatológicas.
En estos animales, se observaron signos graves de
intoxicación (fasciculaciones musculares, temblores, masticaciones
dificultosas) que aparecían 1 a 2 minutos después de la
administración de somán, apareciendo entonces en los animales
convulsiones tonico-clónicas asociadas a un
opistotonos. Todos los animales entraron a continuación rápidamente
en coma durante aproximadamente 5 minutos. El coma de los animales
duró de 20 a 40 minutos. Después de esta fase de coma, los animales
se recuperaron lentamente durante las 6 horas siguientes a la
intoxicación, cesando progresivamente los temblores. Un día después
de la intoxicación, todos los animales fueron capaces de caminar,
agarrar y trepar pero no recuperaron una actividad normal hasta 4
días después de la intoxicación. Tres semanas después de
intoxicación, el examen histopatológico de los tejidos cerebrales
presentó una despoblación neuronal marcada en la segunda capa del
córtex frontoparietal en los primates.
La administración i.v. de
cis-tienilciclohexilamina se practicó, como se
indicó en el protocolo de estudio, durante la fase de coma de los
animales. La observación del estado clínico se resume en la tabla
siguiente:
Tres semanas después de intoxicación, el examen
histológico de los tejidos cerebrales de los animales tratados con
tienilciclohexilamina mostró una densidad neuronal normal en la
capa del córtex frontoparietal, cualquiera que hubiera sido la
dosis de cis-tienilciclohexilamina utilizada. Los
recuentos efectuados en esta región cerebral indicaron una
diferencia significativa entre la densidad neuronal observada en los
animales testigos y en los animales tratados con
tienilciclohexilamina. Por consiguiente, la tienilciclohexilamina
tiene un efecto neuroprotector que aparece en las dosis más
bajas.
En las condiciones experimentales de la presente
invención, el tratamiento de urgencia se administró 1 minuto
después de intoxicación. En estas condiciones, el estado epiléptico
producido por el somán no duró más que 3 a 5 minutos. No obstante,
las secuelas neuropatológicas se mantuvieron 3 semanas después de la
intoxicación. La administración de
cis-tienilciclohexilamina además de la
polimedicación de urgencia permitió, a la dosis de 0,01 mg/kg i.v.,
mejorar sensiblemente la recuperación de los animales intoxicados
48 horas después de administración de somán y prevenir la
rarefacción neuronal observada en el córtex frontoparietal de los
animales testigos.
2) Segunda serie de
experimentos
La serie de experimentos descrita a continuación
es más próxima a una situación real. El protocolo adoptado fue el
siguiente:
Animales intoxicados con 8 DL_{50} no
recibieron un minuto después de la intoxicación más que el
equivalente a una sola jeringa autoinyectable que contiene sulfato
de atropina, valium y pralidoxima. La
cis-tienilciclohexilamina se administró 45 minutos
después por vía i.v.; suponiendo que este retraso de 45 minutos
correspondería al tiempo necesario para recoger a una persona
herida, transportarla a un puesto de primeros auxilios en el que se
le practicaría una descontaminación de su ropa por un equipo
especializado y la administración por vía i.v. por personal
médico.
médico.
Un mes antes de los experimentos, 6 monos
Cynomolgus se operaron con el fin de permitir la implantación de
electrodos corticales para registro de EEG según un protocolo
normalizado (Mistress et al., Sci. Tech. Anim. Lab., 1984, 9,
35-46). Se practicaron cuidados
post-operatorios adecuados (antibioterapia
generalizada durante 10 días y aplicación local de antisépticos
durante 5 días).
El día anterior al experimento, se anestesiaron
los animales (Imalgene, 3 mg/kg, i.m.) y luego se colocaron en un
asiento de sujeción. Veinticuatro horas después (tiempo necesario
para eliminar más del 99% del Imalgene), los primates se conectaron
a un registrador EEG (ALVAR 16 canales). La actividad EEG de los
animales se registró de forma continua durante 6 horas y se efectuó
un análisis de reparto de energía por bandas de frecuencias después
del análisis FFT (banda delta 0,5-5 Hz, banda teta
5-10 Hz, banda alfa 10-16 Hz, banda
beta 16-48 Hz) con el fin de permitir el cálculo de
un índice EEG (% de delta + teta/% de beta). Los animales se
trataron previamente con piridostigmina (0,2 mg/kg, i.m.) 1 hora
antes de la intoxicación por somán. Esta dosis de piridostigmina
inhibe el 30% de las colinesterasas plasmáticas, lo que corresponde
a las normas de protección adoptadas por los países de la OTAN. Los
animales se intoxicaron a continuación con 8 DL_{50} de somán,
compuesto organofosforado (30 \mug/kg, i.m.) y luego se trataron
1 minuto después de intoxicación con la mezcla: sulfato de atropina
(0,25 mg/kg, i.m.) + valium (0,1 mg/kg, i.m.) + pralidoxima (15
mg/kg, i.m.). Estas dosis, en el primate, son equivalentes a la
administración al hombre de una única jeringa autoinyectable. Los
animales se sometieron a continuación a observación y la presencia
o ausencia en cada animal de 5 signos de toxicidad aguda
(temblores, clonias o crisis tonico-clónicas,
trastornos respiratorios, hiperreactividad a los estímulos sonoros o
táctiles) así como 4 signos de recuperación (reflejo ocular,
reflejo de mordedura, agarre, seguimiento visual) se anotan a los
2, 5, 10, 15, 30, 45 minutos después de la intoxicación.
Cuarenta y cinco minutos después de la
intoxicación, se trataron 3 animales con
cis-tienilciclohexilamina, administrada por vía i.v.
a la dosis de 0,1 mg/kg. Los otros 3 animales no recibieron
tratamiento. Los signos de toxicidad y recuperación anteriormente
mencionados se observaron a continuación para cada animal a las 1 h,
1 h 15, 1 h 30, 1 h 45, 2 h, 2 h 30, 3 h, 3 h 30, 4 h, 4 h 30, 5 h
después de la intoxicación. Cinco horas después de intoxicación (es
decir 6 horas después del comienzo del experimento teniendo en
cuenta el tiempo de tratamiento previo con piridostigmina), se
interrumpió el registro de la actividad por EEG de los animales, se
retiraron los primates de los asientos de retención y luego se
trasladaron (sin anestesia) a una jaula de grandes dimensiones. El
estado clínico de los animales se examinó a continuación a las 5 h,
5 h 30, 6 h y luego 24 h, 48 h, 3 días, 4 días, 1 semana, 2 semanas
y 3 semanas después de la intoxicación a partir de los mismos
signos de toxicidad aguda y recuperación que los anteriormente
mencionados a los que se añadió la presencia o ausencia de
postración (signo de toxicidad) así como a su capacidad de
sentarse, caminar y trepar y alimentarse (signos de
recuperación).
Tres semanas después de la intoxicación, los
animales se sacrificaron por inyección i.v. de pentobarbital, se
extrajeron rápidamente el cerebro y se colocó en formol al 10%
durante 1 mes (el baño se cambia todas las semanas). Al final, se
realizó el examen histológico de los tejidos cerebrales después de
coloración con Hemalun-eosina/luxol
Fast-Blue.
Cuarenta y cinco primeros minutos después de
la intoxicación: (antes de administración de la
cis-tienilciclohexilamina), Período P_{1})
En todos los animales, se observaron signos
graves de intoxicación (fasciculaciones musculares, temblores,
masticamientos) que aparecían de 2 a 3 minutos después de la
administración de somán. Todos los animales sufrieron a
continuación convulsiones tonico-clónicas asociadas
a un opistotonos. El período latente de las convulsiones fue
aproximadamente 3 a 4 minutos. Durante esta fase aguda, los
animales presentaban cianosis. Cinco de los 6 animales intoxicados
entraron a continuación en coma durante aproximadamente 5 a 8
minutos. Esta fase de coma duró aproximadamente 30 minutos. Se
observaron movimientos respiratorios anárquicos (dispnea) en los 6
animales y se anotaron fuertes secreciones. Cuarenta y cinco minutos
después de la intoxicación, 1 animal permaneció todavía en coma y
uno sólo de los 6 animales recuperó un reflejo palpebral normal y
una capacidad de seguimiento visual. Al mismo tiempo, todos los
animales presentaron temblores persistentes asociados a trastornos
del ritmo respiratorio importantes.
La aparición de crisis
tonico-clónicas mencionadas anteriormente estuvo
acompañada por un estado morboso (status epilepticus)
característico de la intoxicación organofosforada. Este estado
morboso duró aproximadamente 5 minutos y luego cesó durante la fase
de coma, para reaparecer a continuación (es decir aproximadamente
30 minutos después de la intoxicación). El análisis por bandas de
frecuencia mostró un aumento de reparto de energía EEG en la banda
beta asociada a un fallo de la energía relativa de la banda delta,
tanto en las derivaciones temporales como parietales. Este aumento
de la energía relativa en las altas frecuencias es sin embargo
característico de la inyección de diazepam a los animales (Lipp.,
Arch. Int. Pharmacodyn., 1973, 202, 244-251). El
cálculo del índice EEG (delta + teta/beta), durante los 45 primeros
minutos después de la intoxicación, mostró una disminución muy
importante de este último, con relación al período anterior a la
inyección de somán. Esto se tradujo, siguiendo los datos de la
bibliografía en una hiperexcitación a nivel cerebral (Nagymajtenyi
et al., Neurotox. Teratology, 1988, 10,
429-434).
De cuarenta-cincuenta minutos
después de la intoxicación al final del registro EEG: (5 horas
después de la intoxicación, período P_{2})
Los 3 animales que no recibieron
cis-tienilciclohexilamina mostraron temblores
persistentes asociados a clonias durante varias horas, así como a
trastornos del ritmo respiratorio asociados a movimientos
abdominales anárquicos. Su recuperación fue muy lenta, y sólo 1 de
los animales de los 3 presentó reflejos de mordedura y agarre así
como capacidad de seguimiento visual 6 horas después de la
intoxicación. Se observaron trastornos respiratorios asociados a
una hipersecreción durante todo el período P_{2}. Uno de los
animales murió de trastorno respiratorio 4 horas después de la
intoxicación.
En los animales que recibieron
cis-tienilciclohexilamina, se observó, 5 a 10
minutos después de la inyección i.v. del producto, un cese de las
clonias o de las crisis tonico-clónicas, así como
una desaparición total de los trastornos respiratorios. Los
animales presentaron una ventilación regular, después de la fase
inicial de coma, los 3 animales tratados con
cis-tienilciclohexilamina recuperaron sus
capacidades de mordedura, agarre y seguimiento visual, de 2 horas a
2 horas y media después de la intoxicación. Ninguno de los 3
animales tratados con cis-tienilciclohexilamina
murió durante las 5 primeras horas siguientes a la inyección de
somán.
En animales que no recibieron
cis-tienilciclohexilamina, se observó una
persistencia del status epilepticus durante 2 h 30 a 3 horas
después de la intoxicación. La actividad EEG disminuyó a
continuación progresivamente con a) - un predominio de la energía
relativa en las bajas frecuencias (bandas delta) asociadas a b) -
una disminución de la energía relativa en las altas frecuencias
(bandas beta). El cálculo del índice EEG durante el período P_{2}
mostró, con relación al período precedente a la inyección de somán,
un fuerte aumento de ésta, tanto sobre las derivaciones temporales
como parietales. Este aumento del índice, por aumento de la pérdida
relativa de la banda delta y caída de la de la banda beta, es una
predicción de las secuelas neuropatológicas (Philipens et al.,
Pharmacol. Biochem. Behav., 1992, 42, 711-719).
En los animales que recibieron
cis-tienilciclohexilamina, se observó una
desaparición del status epilepticus 8 a 10 minutos después de
la inyección i.v. de este producto. La curva altas frecuencias/alta
energía pasó a ser una curva de ondas lentas (2-4
Hz) característica de la cis-tienilciclohexilamina
durante aproximadamente 1 hora. La curva del EEG volvió a
continuación progresivamente a su valor normal sin recuperación de
la actividad paroxística. El análisis por banda de frecuencia en el
período P_{2} mostró un reparto de la energía del EEG equivalente
a la registrada durante el período anterior a la intoxicación. El
índice EEG calculado durante este período fue idéntico al del
período antes de la intoxicación.
Desde cinco horas después de la intoxicación
hasta el sacrificio de los animales: (3 semanas después del
experimento)
Los 2 animales testigos supervivientes se
recuperaron muy lentamente después de su vuelta a la jaula. Uno de
estos 2 animales murió 48 horas después del experimento en un
estado de agotamiento extremo (el animal fue incapaz de moverse ni
alimentarse solo). El único animal superviviente de la serie de los
testigos presentó una recuperación casi satisfactoria a la quinta
hora después de la intoxicación, asociando el reflejo ocular,
agarre, mordedura, marcha, trepado y alimentación.
En los 3 animales tratados con
cis-tienilciclohexilamina, se observó una
recuperación clínica total 5 horas después de la intoxicación,
excepto en la capacidad de marcha y trepado que no volvía a la
normalidad en estos animales hasta el día siguiente del
experimento. Ninguno de los 3 animales tratados con
cis-tienilciclohexilamina murió durante las 3
semanas de observación y su recuperación clínica fue bastante
satisfactoria.
El examen histopatológico del cerebro del único
animal superviviente del grupo de los testigos, no tratado con
cis-tienilciclohexilamina, mostró secuelas
neuropatológicas en el hipocampo y en el córtex frontoparietal. En
el hipocampo, se observaron focos de despoblación neuronal en la
capa piramidal del área CA_{1}, así como un ataque grave de la
capa granular del girus dentado. En el córtex frontoparietal, se
observó un enrarecimiento neuronal de la capa
II-III.
En los animales tratados con
cis-tienilciclohexilamina, no se detectó ninguna
lesión patológica.
Véase la tabla siguiente.
\newpage
En esta segunda serie de experimentos, realizada
en condiciones próximas a una situación real, se pudo demostrar que
la administración de cis-tienilciclohexilamina,
combinada en una jeringa autoinyectable,
a) - mejoró claramente la supervivencia de
animales intoxicados
b) - favoreció su recuperación clínica
c) - normalizó rápidamente su actividad EEG
d) - previno totalmente la aparición de secuelas
neuropatológicas.
Nuestros resultados pusieron por tanto claramente
de manifiesto el beneficio terapéutico relacionado con la
administración de cis-tienilciclohexilamina a un
sujeto gravemente intoxicado que no había podido autoadministrarse
una única jeringa tricompartimentada, e incluso si la administración
de cis-tienilciclohexilamina se practicó sólo 45
minutos después del tratamiento de urgencia.
| - liofilizado de cis-tienilciclohexilamina | 0,5 mg |
| - manitol | 25 mg |
| - cloruro de sodio | 85,5 mg |
| - agua para preparación inyectable: c.s.p. | 10,0 ml |
Las sustancias que se asocian eventualmente con
la tienilciclohexilamina, se utilizan en sus formas habituales y en
sus campos farmacológicos respectivos.
Claims (22)
1. Uso de tienilciclohexilamina que responde a la
fórmula
2-metil-1-(1-piperidinil)-1-(2-tienil)-ciclohexano,
en forma racémica, diastereoisómera o enantiómera sustancialmente
pura, sola o asociada con otras sustancias con actividad
farmacéutica, para la preparación de un medicamento destinado a
limitar o inhibir los efectos de la exposición a productos
neurotóxicos o neurotoxínicos con exclusión de glutamato, como
agente neurotóxico.
2. Uso de tienilciclohexilamina que responde a la
fórmula
2-metil-1-(1-piperidinil)-1-(2-tienil)-ciclohexano,
en forma racémica, diastereoisómera o enantiómera sustancialmente
pura, sola o asociada con otras sustancias con actividad
farmacéutica, para la preparación de un medicamento destinado a
limitar o inhibir los efectos de la exposición a productos
neurotóxicos o neurotoxínicos seleccionado entre insecticidas y
gases usados como armas químicas.
3. Uso según la reivindicación 2,
caracterizado porque los gases usados como armas químicas se
eligen entre somán, sarín, tabún y VX.
4. Uso según una de las reivindicaciones 1 a 3,
caracterizado porque la tienilciclohexilamina está asociada
con una o varias sustancias con actividad farmacéutica susceptible
de limitar o inhibir los efectos de los productos neurotóxicos o
neurotoxínicos.
5. Uso según la reivindicación 4,
caracterizado porque la tienilciclohexilamina está asociada
con al menos una sustancia elegida entre sustancias
anticolinérgicas, anticonvulsivas y reactivadoras de las
colinesterasas.
6. Uso según una de las reivindicaciones 4 a 5,
caracterizado porque la tienilciclohexilamina está asociada
con al menos una sustancia anticolinérgica, al menos una sustancia
anticonvulsiva y al menos una sustancia reactivadora de las
colinesterasas.
7. Uso según una de las reivindicaciones 5 a 6,
caracterizado porque la sustancia anticolinérgica se elige
entre atropina, escopolamina, N-óxido de atropina, dihexiverina y
metilsulfato de tiemonio.
8. Uso según una de las reivindicaciones 5 a 6,
caracterizado porque la sustancia anticonvulsiva se elige
entre las sustancias siguientes: fenobarbital, pirimidona,
benzodiazepinas, carbamazepina, etosuximida, fenitoína, valproato de
sodio, progabida, gabapentina, vigabatrina y loprazolam.
9. Uso según la reivindicación 8,
caracterizado porque la sustancia anticonvulsiva es una
benzodiazepina elegida entre clonazepam, clobazam, diazepam y
prodiazepam.
10. Uso según una de las reivindicaciones 5 a 6,
caracterizado porque las sustancia reactivadora de las
colinesterasas se elige entre las sustancias siguientes:
pralidoxima, obidoxima y HI6.
11. Uso según una de las reivindicaciones 1 a 10,
caracterizado porque la tienilciclohexilamina está asociada a
un inhibidor reversible de la colinesterasa destinado a ser
administrado antes de la exposición a los productos neurotóxicos o
neurotoxínicos.
12. Uso según una de las reivindicaciones 1 a 11,
caracterizado porque el inhibidor reversible de la
colinesterasa se elige entre piridostigmina y fisostigmina.
13. Uso según una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 12, caracterizado porque
2-metil-1-(1-piperidinil)-1-(2-tienil)-ciclohexano,
en forma racémica, diastereoisómera o enantiómera sustancialmente
pura, se administran a las dos horas y, preferiblemente, a la hora
siguiente de la intoxicación con productos neurotóxicos o
neurotoxínicos.
14. Composición farmacéutica que contiene, como
principio activo, un producto que contiene tienilciclohexilamina que
responde a la fórmula
2-metil-1-(1-piperidinil)-1-(2-tienil)-ciclohexano,
en forma racémica, diastereoisómera o enantiómera sustancialmente
pura, asociada con al menos una sustancia con actividad
farmacéutica susceptible de limitar o inhibir los efectos de la
exposición a productos neurotóxicos o neurotoxínicos.
15. Composición farmacéutica según la
reivindicación 14, caracterizada porque la
tienilciclohexilamina está asociada con al menos una sustancia
elegida entre sustancias anticolinérgicas, anticonvulsivas y
reactivadoras de las colinesterasas.
16. Composición farmacéutica según una de las
reivindicaciones 14 a 15, caracterizada porque la
tienilciclohexilamina está asociada con al menos una sustancia
anticolinérgica, al menos una sustancia anticonvulsiva y al menos
una sustancia reactivadora de las colinesterasas.
17. Composición farmacéutica según una de las
reivindicaciones 15 a 16, caracterizada porque la sustancia
anticolinérgica se elige entre atropina, escopolamina, N-óxido de
atropina, dihexiverina y metilsulfato de tiemonio.
18. Composición farmacéutica según una de las
reivindicaciones 15 a 16, caracterizada porque la sustancia
anticonvulsiva se elige entre las sustancias siguientes:
fenobarbital, pirimidona, carbamazepina, etosuximida, fenitoína,
valproato de sodio, progabida, gabapentina, vigabatrina, loprazolam
y benzodiazepinas tales como clonazepam, clobazam, diazepam y
prodiazepam.
19. Composición farmacéutica según una de las
reivindicaciones 15 a 16, caracterizada porque la sustancia
reactivadora de las colinesterasas se elige entre pralidoxima,
obidoxima y H16.
20. Producto que comprende tienilciclohexilamina
y al menos una sustancia elegida entre sustancias anticolinérgicas,
anticonvulsivas y reactivadoras de las colinesterasas como producto
de combinación para un uso simultáneo, separado o escalonado en el
tiempo para limitar o inhibir los efectos a la exposición de
productos neurotóxicos o neurotoxínicos.
21. Productos según la reivindicación 20,
caracterizado porque comprende además un inhibidor de la
colinesterasa destinado a ser administrado antes de la exposición
al producto neurotóxico o neurotoxínico.
22. Producto según la reivindicación 21,
caracterizado porque el inhibidor reversible de la
colinesterasa se elige entre piridostigmina y fisostigmina.
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