ES2265691T3 - Uso de inhibidores de acetilcolinesterasa para la preparacion de composiciones farmaceuticas para el tratamiento de sindromes dolorosos funcionales y/u organicos. - Google Patents

Uso de inhibidores de acetilcolinesterasa para la preparacion de composiciones farmaceuticas para el tratamiento de sindromes dolorosos funcionales y/u organicos. Download PDF

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Abstract

Uso de donepezilo y de sus sales farmacéuticamente aceptables para la preparación de composiciones farmacéuticas para el tratamiento de: migraña, fibromialgia primaria, síndromes dolorosos debidos a amputación (¿miembro fantasma¿), tumor o desnervación traumática.

Description

Uso de inhibidores de acetilcolinesterasa para la preparación de composiciones farmacéuticas para el tratamiento de síndromes dolorosos funcionales y/u orgánicos.
Campo de la invención
La presente invención se refiere al uso del inhibidor de la acetilcolinesterasa Donepezilo con elevadas especificidad y selectividad por la acetilcolinesterasa activa a nivel central (que tiene como resultado un incremento de la concentración y duración de la acetilcolina en el cerebro) para preparar composiciones farmacéuticas para el tratamiento de síndromes dolorosos centrales funcionales (migrañas y fibromialgia primaria) y/o orgánicos ("extremidad fantasma" causada por desnervación tumoral o traumática).
Estado de la técnica
A lo largo de los años, la migraña ha sido objeto de gran interés y estudios a la luz de la importancia de esta patología tanto por el extremadamente elevado número de pacientes afectados como porque causa (durante sus episodios más graves) limitaciones importantes o totales a sujetos por lo demás sanos.
Se formularon varias teorías con el fin de encontrar una explicación del origen de la migraña. Entre estas teorías podemos recordar la "teoría seca" (de acuerdo con la cual el dolor se debe a la distensión pulsátil de los vasos cefálicos), la "teoría húmeda" (que implica la inflamación estéril de los vasos arteriales que se dilataban e hinchaban), la "teoría de la serotonina" de acuerdo con la cual la patología se debe a un trastorno del sistema serotoninérgico en el sistema nervioso central.
Esta última teoría tuvo mucho éxito y permitió la preparación de principios activos con actividad serotoninérgica capaces de aliviar un ataque de migraña.
Aproximadamente hace treinta años un artículo interesante [Stoyan Iv. IKONOMOFF- Archives Suisses de Neurologie, Neurochirurgie et de Psychiatrie- Vol 102, fascículo pág. 299-312 (1968)] hacía referencia a la posibilidad de tratar las migrañas mediante el uso de productos farmacéuticos. Tales como Nivalina, un alcaloide, y sintostigmina, conocidos por su efecto inhibidor de la acetilcolinesterasa.
El artículo proponía el uso de los dos compuestos anteriores (o más genéricamente, de los medicamentos inhibidores de la colinesterasa) como un posible nuevo uso para resolver trastornos de migraña. Por desgracia, el uso de los medicamentos sugeridos en dicho trabajo anterior, como también el de otros compuestos similares que poseen el mismo efecto, requería dosis muy elevadas, la administración debía realizarse mediante inyección y era responsable de varios efectos secundarios, lo que dificultaba su uso; por tanto, este camino se abandonó y después no se ha comunicado ninguna indicación en la literatura sobre el uso de inhibidores de la acetilcolinesterasa como medicamento para el tratamiento de la migraña. De hecho, incluso en las ediciones más recientes de los libros de texto fundamentales en neurología y farmacología [véase, por ejemplo. Victor y Adams, McGraw-Hill, Nueva York (última edición) y Goodman and Gilman, McGraw-Hill, Nueva York (1996) respectivamente] no informan sobre estos fármacos como empleados o útiles para tratar el dolor, cualquiera que sea su origen y mecanismo.
Además, en varios estudios [véase, por ejemplo. C. Ghelardini y col., Presynaptic auto- and hetero-receptors in the cholinergic regulation of pain- Trends in Receptor Research (Elsevier Science Publishers B.V.) (1992)] se comunica que los compuestos inhibidores de la acetilcolinesterasa activos periféricamente no son adecuados para uso analgésico en seres humanos.
El documento WO 97/29750 describe el uso de inhibidores de la acetilcolina esterasa. Incluido Donepezilo o Metrifonato, para el tratamiento de enfermedades reumatológicas.
En H. M. Brysom y col.: Drugs Aging Vol. 10 (3) 1997, pp. 234-239 y en G. R. Dawson y col.: Behavioural Brain Research, vol. 57 (2) 1993, pág. 143-153, se comunica que los analgésicos, como la morfina pueden usarse para producir desaparición o reducción del dolor asociado con trastornos que afectan al sistema periférico.
El documento EP-A-5151302 describe el tratamiento del síndrome de fatiga con un inhibidor de colinesterasa.
En los documentos EP-A-413667 y US5.010.083 se describen varios compuestos para el alivio del dolor y la disfunción de la memoria.
En J. B. Press y col.: Expert Opinion Vol. 4(4), 1994, pág. 379-393 se comunica una actualización de los estudios relacionados con la analgesia con opioides y no opioides.
Breve descripción de las figuras
La Fig. 1 muestra el número de horas con dolor antes y después de 60 días de tratamiento crónico con donepezilo clorhidrato.
La Fig. 2 muestra el número de ataques de migraña antes y después del tratamiento crónico con donepezilo clorhidrato.
La Fig. 3 muestra el número de horas con dolor antes y después del tratamiento crónico con donepezilo clorhidrato.
La Fig. 4 muestra el número de ataques de migraña antes y después del tratamiento con donepezilo clorhidrato.
La Fig. 5 muestra los resultados de la profilaxis de las migrañas con donepezilo clorhidrato.
La Fig. 6 muestra los resultados de la profilaxis de las migrañas con donepezilo clorhidrato.
Descripción detallada de la invención
Sorprendentemente en la actualidad se ha encontrado que el compuesto inhibidor de la acetilcolinesterasa donezepilo con alta especificidad y selectividad por la acetilcolinesterasa activa a nivel central se puede usar con resultados excelentes en el tratamiento profiláctico agudo, abortivo o preventivo de las migrañas y también de otros trastornos relacionados definidos habitualmente como síndromes dolorosos centrales neurogénicos funcionales y/u
orgánicos.
Además, el compuesto inhibidor de la acetilcolinesterasa con elevada especificidad y selectividad por la acetilcolinesterasa activa a nivel central en la presente invención se define del siguiente modo: el compuesto inhibidor de la acetilcolinesterasa que posee indicación clínica de uso en tal deterioro progresivo-central de la memoria en la enfermedad de Alzheimer o demencia senil y que puede atravesar la barrera hematoencefálica y que puede entrar en el cerebro en cantidades grandes.
Otros agentes anticolinesterasa no pueden ser útiles para tratar las alteraciones colinérgicas en el SNC debido a que actúan en tejidos periféricos, incluidos los ganglios simpáticos. Dichas patologías se seleccionan de entre migrañas, fibromialgia primaria, síndromes dolorosos de desaferenciación orgánica causada por amputación ("miembro fantasma"), desnervación.
El inhibidor de la acetilcolinesterasa de acuerdo con la invención como se ha definido anteriormente no presenta los efectos secundarios no deseados tales como miosis y bloqueo del reflejo de acomodación con los resultantes problemas de FOCUSING en la visión cercana, cambios en la función de todas las glándulas secretoras, incluidas las glándulas lacrimal, bronquial, sudorípara, salivar, astral, intestinal y pancreática acinar, náuseas, vómitos, hipersecreción de ácido gástrico, calambres abdominales, diarrea, desmayos o sensación previa a los desmayos, alteraciones de las funciones cardiovasculares. La administración es bien tolerada por los pacientes y permite obtener los resultados deseados con una única administración oral diaria.
La presente invención se refiere a composiciones farmacéuticas que contienen como principio activo el inhibidor de la acetilcolinesterasa que posee actividad central. El donepezilo, posiblemente en combinación con el excipiente habitual usado para preparar la composición farmacéutica para administración oral para el tratamiento de las patologías mencionadas anteriormente.
En particular, las composiciones según la invención contendrán el principio activo en cantidades comprendidas entre 1,5-12 mg, más preferentemente 5-10 mg.
El tratamiento puede ser sintomático o crónico.
El tratamiento sintomático agudo normalmente se lleva a cabo administrando por vía oral al paciente una única dosis que contiene de 0,1 a 50 mg diarios, preferentemente de 0,5 a 40 mg diarios, más preferentemente de 1 a 30 mg diarios de principio activo; mientras que para el tratamiento crónico la misma administración puede repetirse una vez al día durante 40-80 días.
El compuesto útil según la presente invención es donepezilo o una sal del mismo farmacológicamente aceptable.
Este compuesto se muestra a continuación:
Donepezilo
1H-indan-1-ona, 2,3-dihidro-5,6-dimetoxi-2-[[1-(fenilmetil)-4-piperidinil]metil-, clorhidrato
[Clorhidrato: Nº de registro CAS 120011-70-3]
1
En la presente invención, el término "sal del mismo farmacológicamente aceptable" incluye las sales de ácidos orgánicos, tales como clorhidrato, bromhidrato, sulfato nitrato y fosfato, y los ácidos orgánicos, tales como formiato, acetato, oxalato, succinato, maleato, fumarato, metanosulfonato, bencenosulfonato y toluenosulfonato. Entre estos, el clorhidrato es más preferible.
Al practicar la presente invención, el compuesto inhibidor de la acetilcolinesterasa de la presente invención se puede administrar por vía oral o parenteral. En general, se administra en forma de comprimido, gránulo, cápsula y jarabe, y en forma de inyección, tal como inyección intravenosa, subcutánea e intramuscular, supositorios o comprimidos sublinguales.
Las dosis variarán en función del síntoma, la edad, el sexo, el peso corporal, la sensibilidad de los pacientes, el método de administración, el tiempo e intervalo de administración y la propiedad, dispensación y tipo de preparaciones farmacéuticas, tipo de ingredientes eficaces.
Las preparaciones farmacéuticas en forma de, por ejemplo, comprimido, gránulo, cápsula, jarabe, inyecciones se preparan según la manera habitual.
Datos experimentales Migrañas
Se trató a varios grupos de pacientes con diferentes tipos de migraña con 5 mg de donepezilo clorhidrato diariamente.
Los resultados se comunican en los siguientes histogramas 1 a 6 (véase la Figura 1-6).
La Fig. 1 muestra el número de horas con dolor antes y después de 60 días de tratamiento crónico con donepezilo clorhidrato (5 mg/día) medido en pruebas con 17 pacientes con migraña crónica, conocida de otro modo como "migraña transformada" (criterios de la Sociedad Internacional de Cefaleas).
La Fig. 2 muestra el número de ataques de migraña antes y después del tratamiento crónico con donepezilo clorhidrato (5 mg/día) para el grupo de pacientes mencionado anteriormente.
La Fig. 3 muestra el número de horas con dolor antes y después del tratamiento crónico con donepezilo clorhidrato (5 mg/día) medido en pruebas con 18 pacientes con sin aura.
La Fig. 4 muestra el número de ataques de migraña antes y después del tratamiento con donepezilo clorhidrato (5 mg/día) para el mismo grupo de pacientes que en la Fig. 3.
La Fig. 5 muestra los resultados de la profilaxis de la migraña con donepezilo clorhidrato indicando el número de ataques de migraña tras 60 días de periodo previo y de 60 días de tratamiento en 35 pacientes con migraña grave sin aura.
La Fig. 6 muestra los resultados de la profilaxis de la migraña con donepezilo clorhidrato indicando la hora con color tras 60 días de periodo previo y 60 días de tratamiento para el mismo grupo de pacientes que en la Fig. 5.
Además, 8 pacientes con ataques de migraña de una duración superior a 72 h se trataron con 20 mg de donepezilo clorhidrato administrados de forma aguda, también en este caso los resultados fueron muy satisfactorios.
Fibromialgia primaria
Dolor sistémico de músculos, tendones, vísceras (esófago, estómago, colon); estos síndromes se consideran particularmente difíciles de curar.
Las pruebas realizadas en 16 pacientes (en las mismas condiciones que las descritas para las pruebas de migraña) mostraron una mejora en los estados de los pacientes en el 60% de los casos tratados y desaparición total del dolor en el 10% de los casos.
Síndromes dolorosos causados por desnervación
En los síndromes dolorosos causados por desnervación o amputación el dolor se desarrolla en el miembro o parte del cuerpo que se desnerva y, por tanto, es insensible a estímulos nociceptivos ("anestesia dolorosa").
Se realizaron pruebas en nueve pacientes que no tenían ventajas tras tratamiento con analgesia antiinflamatoria u opioides en las mismas condiciones que las descritas anteriormente.
Todos los pacientes mostraron una elevada tolerancia al tratamiento, con efectos secundarios mucho menores que los observados en el caso de administración de los tratamientos agudos y profilácticos disponibles normalmente para curar la migraña y el dolor neurogénico central.

Claims (3)

1. Uso de donepezilo y de sus sales farmacéuticamente aceptables para la preparación de composiciones farmacéuticas para el tratamiento de: migraña, fibromialgia primaria, síndromes dolorosos debidos a amputación ("miembro fantasma"), tumor o desnervación traumática.
2. Uso según la reivindicación 1, en el que dichas composiciones farmacéuticas se encuentran en una forma adecuada para uso oral.
3. Uso según las reivindicaciones 1 y 2, en el que el principio activo está presente en cantidades comprendidas entre 1-30 mg.
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