CZ20012982A3 - Derivát gabapentinu pro prevenci a léčbu viscerální bolesti - Google Patents
Derivát gabapentinu pro prevenci a léčbu viscerální bolesti Download PDFInfo
- Publication number
- CZ20012982A3 CZ20012982A3 CZ20012982A CZ20012982A CZ20012982A3 CZ 20012982 A3 CZ20012982 A3 CZ 20012982A3 CZ 20012982 A CZ20012982 A CZ 20012982A CZ 20012982 A CZ20012982 A CZ 20012982A CZ 20012982 A3 CZ20012982 A3 CZ 20012982A3
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- aminomethyl
- acetic acid
- methylcyclohexyl
- pharmaceutically acceptable
- gabapentin
- Prior art date
Links
- 208000009935 visceral pain Diseases 0.000 title claims abstract description 27
- 238000011282 treatment Methods 0.000 title claims description 13
- UGJMXCAKCUNAIE-UHFFFAOYSA-N Gabapentin Chemical class OC(=O)CC1(CN)CCCCC1 UGJMXCAKCUNAIE-UHFFFAOYSA-N 0.000 title description 62
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 title 1
- 208000018522 Gastrointestinal disease Diseases 0.000 claims description 17
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 16
- UOPIILYKLVDKTK-UHFFFAOYSA-N 2-[1-(aminomethyl)-3-methylcyclohexyl]acetic acid Chemical compound CC1CCCC(CN)(CC(O)=O)C1 UOPIILYKLVDKTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 208000022559 Inflammatory bowel disease Diseases 0.000 claims description 12
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 11
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 10
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 10
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 claims description 9
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 9
- 208000011231 Crohn disease Diseases 0.000 claims description 7
- 230000002265 prevention Effects 0.000 claims description 7
- 208000010643 digestive system disease Diseases 0.000 claims description 6
- 208000018685 gastrointestinal system disease Diseases 0.000 claims description 6
- 208000002551 irritable bowel syndrome Diseases 0.000 claims description 6
- 206010009887 colitis Diseases 0.000 claims description 4
- 201000006549 dyspepsia Diseases 0.000 claims description 4
- 238000009472 formulation Methods 0.000 claims description 4
- 208000009326 ileitis Diseases 0.000 claims description 4
- 208000023373 Crohn ileitis Diseases 0.000 claims description 3
- 208000021302 gastroesophageal reflux disease Diseases 0.000 claims description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N acetic acid Substances CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 4
- 229960002870 gabapentin Drugs 0.000 description 28
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 26
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 20
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 17
- NHJVRSWLHSJWIN-UHFFFAOYSA-N 2,4,6-trinitrobenzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=C([N+]([O-])=O)C=C([N+]([O-])=O)C=C1[N+]([O-])=O NHJVRSWLHSJWIN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 10
- 210000001072 colon Anatomy 0.000 description 10
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 9
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 208000004454 Hyperalgesia Diseases 0.000 description 8
- -1 [1S- (Ια Chemical class 0.000 description 8
- 230000003187 abdominal effect Effects 0.000 description 8
- 239000002158 endotoxin Substances 0.000 description 8
- 206010015037 epilepsy Diseases 0.000 description 8
- 229920006008 lipopolysaccharide Polymers 0.000 description 8
- 238000000034 method Methods 0.000 description 8
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 7
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 7
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 7
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 6
- 208000026935 allergic disease Diseases 0.000 description 6
- 230000008602 contraction Effects 0.000 description 6
- 230000009610 hypersensitivity Effects 0.000 description 6
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 6
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 6
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 6
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 6
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 208000001294 Nociceptive Pain Diseases 0.000 description 5
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 5
- 235000010418 carrageenan Nutrition 0.000 description 5
- 229920001525 carrageenan Polymers 0.000 description 5
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 5
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 5
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 5
- 206010010904 Convulsion Diseases 0.000 description 4
- 208000035154 Hyperesthesia Diseases 0.000 description 4
- 206010053552 allodynia Diseases 0.000 description 4
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 4
- BQJCRHHNABKAKU-KBQPJGBKSA-N morphine Chemical compound O([C@H]1[C@H](C=C[C@H]23)O)C4=C5[C@@]12CCN(C)[C@@H]3CC5=CC=C4O BQJCRHHNABKAKU-KBQPJGBKSA-N 0.000 description 4
- 230000003040 nociceptive effect Effects 0.000 description 4
- 230000037040 pain threshold Effects 0.000 description 4
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 4
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 4
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 4
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 4
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 4
- 230000009278 visceral effect Effects 0.000 description 4
- 108090000312 Calcium Channels Proteins 0.000 description 3
- 102000003922 Calcium Channels Human genes 0.000 description 3
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 3
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 210000000436 anus Anatomy 0.000 description 3
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 3
- 210000002683 foot Anatomy 0.000 description 3
- BTCSSZJGUNDROE-UHFFFAOYSA-N gamma-aminobutyric acid Chemical compound NCCCC(O)=O BTCSSZJGUNDROE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 3
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 3
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 3
- 230000036407 pain Effects 0.000 description 3
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 3
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 3
- DUIOPKIIICUYRZ-UHFFFAOYSA-N semicarbazide Chemical compound NNC(N)=O DUIOPKIIICUYRZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 3
- 239000007909 solid dosage form Substances 0.000 description 3
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 3
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 3
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 3
- VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 1-monostearoylglycerol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 2
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 206010009900 Colitis ulcerative Diseases 0.000 description 2
- 241000206672 Gelidium Species 0.000 description 2
- YQEZLKZALYSWHR-UHFFFAOYSA-N Ketamine Chemical compound C=1C=CC=C(Cl)C=1C1(NC)CCCCC1=O YQEZLKZALYSWHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N Phenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 2
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 2
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 2
- 206010043994 Tonic convulsion Diseases 0.000 description 2
- 201000006704 Ulcerative Colitis Diseases 0.000 description 2
- NOSIYYJFMPDDSA-UHFFFAOYSA-N acepromazine Chemical compound C1=C(C(C)=O)C=C2N(CCCN(C)C)C3=CC=CC=C3SC2=C1 NOSIYYJFMPDDSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960005054 acepromazine Drugs 0.000 description 2
- 235000010419 agar Nutrition 0.000 description 2
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 2
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 2
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000003574 anti-allodynic effect Effects 0.000 description 2
- 239000001961 anticonvulsive agent Substances 0.000 description 2
- 229960003965 antiepileptics Drugs 0.000 description 2
- 239000000440 bentonite Substances 0.000 description 2
- 235000012216 bentonite Nutrition 0.000 description 2
- 229910000278 bentonite Inorganic materials 0.000 description 2
- SVPXDRXYRYOSEX-UHFFFAOYSA-N bentoquatam Chemical compound O.O=[Si]=O.O=[Al]O[Al]=O SVPXDRXYRYOSEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 2
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 2
- OSASVXMJTNOKOY-UHFFFAOYSA-N chlorobutanol Chemical compound CC(C)(O)C(Cl)(Cl)Cl OSASVXMJTNOKOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 2
- 230000036461 convulsion Effects 0.000 description 2
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 2
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 2
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 2
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 2
- 229960003692 gamma aminobutyric acid Drugs 0.000 description 2
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 2
- 210000000548 hind-foot Anatomy 0.000 description 2
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 2
- 239000007928 intraperitoneal injection Substances 0.000 description 2
- 229960003299 ketamine Drugs 0.000 description 2
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 2
- 230000002045 lasting effect Effects 0.000 description 2
- 239000008297 liquid dosage form Substances 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- 229960005181 morphine Drugs 0.000 description 2
- 238000001543 one-way ANOVA Methods 0.000 description 2
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 2
- 210000000664 rectum Anatomy 0.000 description 2
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 2
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 2
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000011870 unpaired t-test Methods 0.000 description 2
- 239000001993 wax Substances 0.000 description 2
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 2
- OGNSCSPNOLGXSM-UHFFFAOYSA-N (+/-)-DABA Natural products NCCC(N)C(O)=O OGNSCSPNOLGXSM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JNYAEWCLZODPBN-JGWLITMVSA-N (2r,3r,4s)-2-[(1r)-1,2-dihydroxyethyl]oxolane-3,4-diol Chemical class OC[C@@H](O)[C@H]1OC[C@H](O)[C@H]1O JNYAEWCLZODPBN-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- GHOKWGTUZJEAQD-ZETCQYMHSA-N (D)-(+)-Pantothenic acid Chemical compound OCC(C)(C)[C@@H](O)C(=O)NCCC(O)=O GHOKWGTUZJEAQD-ZETCQYMHSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-M 3-carboxy-2,3-dihydroxypropanoate Chemical compound OC(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- ALKYHXVLJMQRLQ-UHFFFAOYSA-M 3-carboxynaphthalen-2-olate Chemical compound C1=CC=C2C=C(C([O-])=O)C(O)=CC2=C1 ALKYHXVLJMQRLQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 206010067484 Adverse reaction Diseases 0.000 description 1
- 239000005995 Aluminium silicate Substances 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- 206010002091 Anaesthesia Diseases 0.000 description 1
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical compound OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 108091006146 Channels Proteins 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 206010010774 Constipation Diseases 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-M D-gluconate Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-M 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- 235000019739 Dicalciumphosphate Nutrition 0.000 description 1
- 241000588724 Escherichia coli Species 0.000 description 1
- PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N Ethylenediamine Chemical compound NCCN PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 1
- 102000005915 GABA Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108010005551 GABA Receptors Proteins 0.000 description 1
- 206010017865 Gastritis erosive Diseases 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 239000004705 High-molecular-weight polyethylene Substances 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M Lactate Chemical compound CC(O)C([O-])=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 240000007472 Leucaena leucocephala Species 0.000 description 1
- 235000010643 Leucaena leucocephala Nutrition 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 240000003183 Manihot esculenta Species 0.000 description 1
- 235000016735 Manihot esculenta subsp esculenta Nutrition 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000004909 Moisturizer Substances 0.000 description 1
- MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N N-methylglucamine Chemical compound CNC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N 0.000 description 1
- 229910002651 NO3 Inorganic materials 0.000 description 1
- NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N Nitrate Chemical compound [O-][N+]([O-])=O NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 208000000114 Pain Threshold Diseases 0.000 description 1
- 208000008469 Peptic Ulcer Diseases 0.000 description 1
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 description 1
- 239000004743 Polypropylene Substances 0.000 description 1
- 208000004756 Respiratory Insufficiency Diseases 0.000 description 1
- 206010038678 Respiratory depression Diseases 0.000 description 1
- 206010040070 Septic Shock Diseases 0.000 description 1
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000002595 Solanum tuberosum Nutrition 0.000 description 1
- 244000061456 Solanum tuberosum Species 0.000 description 1
- SSZBUIDZHHWXNJ-UHFFFAOYSA-N Stearinsaeure-hexadecylester Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCCCCCCCCCCCCCCCC SSZBUIDZHHWXNJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229920002253 Tannate Polymers 0.000 description 1
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 1
- 239000003655 absorption accelerator Substances 0.000 description 1
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 1
- 239000003463 adsorbent Substances 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 230000006838 adverse reaction Effects 0.000 description 1
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 1
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000012211 aluminium silicate Nutrition 0.000 description 1
- 230000037005 anaesthesia Effects 0.000 description 1
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 1
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 230000001773 anti-convulsant effect Effects 0.000 description 1
- 230000003502 anti-nociceptive effect Effects 0.000 description 1
- 229940121375 antifungal agent Drugs 0.000 description 1
- 239000003429 antifungal agent Substances 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- JUHORIMYRDESRB-UHFFFAOYSA-N benzathine Chemical compound C=1C=CC=CC=1CNCCNCC1=CC=CC=C1 JUHORIMYRDESRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940077388 benzenesulfonate Drugs 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M benzenesulfonate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 230000036760 body temperature Effects 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 210000005013 brain tissue Anatomy 0.000 description 1
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 1
- 239000006172 buffering agent Substances 0.000 description 1
- 239000004067 bulking agent Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- VSGNNIFQASZAOI-UHFFFAOYSA-L calcium acetate Chemical compound [Ca+2].CC([O-])=O.CC([O-])=O VSGNNIFQASZAOI-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000001639 calcium acetate Substances 0.000 description 1
- 229960005147 calcium acetate Drugs 0.000 description 1
- 235000011092 calcium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000010216 calcium carbonate Nutrition 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L calcium stearate Chemical compound [Ca+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000013539 calcium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 239000008116 calcium stearate Substances 0.000 description 1
- MIOPJNTWMNEORI-UHFFFAOYSA-N camphorsulfonic acid Chemical compound C1CC2(CS(O)(=O)=O)C(=O)CC1C2(C)C MIOPJNTWMNEORI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 1
- 229960000541 cetyl alcohol Drugs 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 229960004926 chlorobutanol Drugs 0.000 description 1
- 229960002023 chloroprocaine Drugs 0.000 description 1
- VDANGULDQQJODZ-UHFFFAOYSA-N chloroprocaine Chemical compound CCN(CC)CCOC(=O)C1=CC=C(N)C=C1Cl VDANGULDQQJODZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OEYIOHPDSNJKLS-UHFFFAOYSA-N choline Chemical compound C[N+](C)(C)CCO OEYIOHPDSNJKLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001231 choline Drugs 0.000 description 1
- 229940110456 cocoa butter Drugs 0.000 description 1
- 235000019868 cocoa butter Nutrition 0.000 description 1
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- NEFBYIFKOOEVPA-UHFFFAOYSA-K dicalcium phosphate Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O NEFBYIFKOOEVPA-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229940038472 dicalcium phosphate Drugs 0.000 description 1
- 229910000390 dicalcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 239000001177 diphosphate Substances 0.000 description 1
- XPPKVPWEQAFLFU-UHFFFAOYSA-J diphosphate(4-) Chemical compound [O-]P([O-])(=O)OP([O-])([O-])=O XPPKVPWEQAFLFU-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 1
- 235000011180 diphosphates Nutrition 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 1
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 1
- 230000002183 duodenal effect Effects 0.000 description 1
- 238000002567 electromyography Methods 0.000 description 1
- 229950005627 embonate Drugs 0.000 description 1
- 239000002702 enteric coating Substances 0.000 description 1
- 238000009505 enteric coating Methods 0.000 description 1
- 229950000206 estolate Drugs 0.000 description 1
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M ethanesulfonate Chemical compound CCS([O-])(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N ethenylcyclopentane Chemical compound C=CC1CCCC1 BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940012017 ethylenediamine Drugs 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 1
- 210000004744 fore-foot Anatomy 0.000 description 1
- 229940050411 fumarate Drugs 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 229960001731 gluceptate Drugs 0.000 description 1
- KWMLJOLKUYYJFJ-VFUOTHLCSA-N glucoheptonic acid Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)C(O)=O KWMLJOLKUYYJFJ-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 229940050410 gluconate Drugs 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 235000001727 glucose Nutrition 0.000 description 1
- 229930195712 glutamate Natural products 0.000 description 1
- 229940049906 glutamate Drugs 0.000 description 1
- YQEMORVAKMFKLG-UHFFFAOYSA-N glycerine monostearate Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC(CO)CO YQEMORVAKMFKLG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SVUQHVRAGMNPLW-UHFFFAOYSA-N glycerol monostearate Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO SVUQHVRAGMNPLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BXWNKGSJHAJOGX-UHFFFAOYSA-N hexadecan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCO BXWNKGSJHAJOGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003701 inert diluent Substances 0.000 description 1
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- SUMDYPCJJOFFON-UHFFFAOYSA-N isethionic acid Chemical compound OCCS(O)(=O)=O SUMDYPCJJOFFON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007951 isotonicity adjuster Substances 0.000 description 1
- NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N kaolin Chemical compound O.O.O=[Al]O[Si](=O)O[Si](=O)O[Al]=O NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000003041 ligament Anatomy 0.000 description 1
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 1
- 239000012669 liquid formulation Substances 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 229940049920 malate Drugs 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N malic acid Chemical compound OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-M mandelate Chemical compound [O-]C(=O)C(O)C1=CC=CC=C1 IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 230000010534 mechanism of action Effects 0.000 description 1
- 238000002483 medication Methods 0.000 description 1
- 229960003194 meglumine Drugs 0.000 description 1
- JZMJDSHXVKJFKW-UHFFFAOYSA-M methyl sulfate(1-) Chemical compound COS([O-])(=O)=O JZMJDSHXVKJFKW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 230000001333 moisturizer Effects 0.000 description 1
- CQDGTJPVBWZJAZ-UHFFFAOYSA-N monoethyl carbonate Chemical compound CCOC(O)=O CQDGTJPVBWZJAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 1
- 210000000653 nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 230000001537 neural effect Effects 0.000 description 1
- 231100000344 non-irritating Toxicity 0.000 description 1
- 229940021182 non-steroidal anti-inflammatory drug Drugs 0.000 description 1
- 239000012457 nonaqueous media Substances 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 229940005483 opioid analgesics Drugs 0.000 description 1
- 230000008052 pain pathway Effects 0.000 description 1
- 229940014662 pantothenate Drugs 0.000 description 1
- 235000019161 pantothenic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011713 pantothenic acid Substances 0.000 description 1
- 239000012188 paraffin wax Substances 0.000 description 1
- 239000003182 parenteral nutrition solution Substances 0.000 description 1
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 1
- 208000011906 peptic ulcer disease Diseases 0.000 description 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 229960003742 phenol Drugs 0.000 description 1
- WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N phenyl(114C)methanol Chemical compound O[14CH2]C1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- 235000021317 phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000004033 plastic Substances 0.000 description 1
- 229920003023 plastic Polymers 0.000 description 1
- 229920005862 polyol Polymers 0.000 description 1
- 150000003077 polyols Chemical class 0.000 description 1
- 229920001155 polypropylene Polymers 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- MFDFERRIHVXMIY-UHFFFAOYSA-N procaine Chemical compound CCN(CC)CCOC(=O)C1=CC=C(N)C=C1 MFDFERRIHVXMIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004919 procaine Drugs 0.000 description 1
- 150000003856 quaternary ammonium compounds Chemical class 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000036303 septic shock Effects 0.000 description 1
- 150000004760 silicates Chemical class 0.000 description 1
- RMAQACBXLXPBSY-UHFFFAOYSA-N silicic acid Chemical compound O[Si](O)(O)O RMAQACBXLXPBSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001509 sodium citrate Substances 0.000 description 1
- NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K sodium citrate Chemical compound O.O.[Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 1
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000008247 solid mixture Substances 0.000 description 1
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 1
- 230000000392 somatic effect Effects 0.000 description 1
- 239000004334 sorbic acid Substances 0.000 description 1
- 235000010199 sorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940075582 sorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 238000013222 sprague-dawley male rat Methods 0.000 description 1
- 238000012453 sprague-dawley rat model Methods 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 238000007619 statistical method Methods 0.000 description 1
- 210000003699 striated muscle Anatomy 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L succinate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCC([O-])=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 1
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 1
- QEMXHQIAXOOASZ-UHFFFAOYSA-N tetramethylammonium Chemical compound C[N+](C)(C)C QEMXHQIAXOOASZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001256 tonic effect Effects 0.000 description 1
- 235000010487 tragacanth Nutrition 0.000 description 1
- 239000000196 tragacanth Substances 0.000 description 1
- 229940116362 tragacanth Drugs 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
- 150000003751 zinc Chemical class 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
- A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
- A61K31/195—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/14—Prodigestives, e.g. acids, enzymes, appetite stimulants, antidyspeptics, tonics, antiflatulents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Immunology (AREA)
- Nutrition Science (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
Derivát gabapentinu pro prevenci a léčbu viscerální bolesti bolesti a
Oblast techniky
Tento vynález se týká způsobu prevence a léčby viscerální gastrointestinálních poruch, jako jsou například funkční střevní poruchy (FBD). a nespecifické střevní záněty (IBD) prostřednictvím použití účinných množství [lS-(la, 3β))-(l-aminometyl-3-metyl-cyklohexyl) octové kyseliny.
Dosavadní stav techniky
Gabapentin (1-(aminometyl) cyklohexan octová kyselina) je antiepileptický lék aktivní na různých zvířecích modelech epilepsie a účinně snižující frekvenci křečí u pacientů. Gabapentin, ačkoli je to strukturální analog γaminomáselné kyseliny (GABA) , se neváže významněji na receptory GABA, ale váže se na α2δ podjednotku kalciového kanálu (Gee NS et al. (1996) J Biological Chemistry 271: 5768-5776), což naznačuje, že modulace neuronálních Ca2+ kanálů závislých na napětí je důležitá pro účinek gabapentinu. Také byla prokázána korelace mezi afinitou ligandů ve vazebném místě [3H] gabapentinu a antikonvulzní aktivitou (Taylor CP et al (1993) Epilepsy Res 14: 11-15). V nedávné době bylo prokázáno, že gabapentin s.c. potlačuje na modelu chronické alodynie hypersenzitivitu tlustého střeva indukovanou pomocí TNBS (Diop L. et al. (1998) Soc Neurosci Abstr: 24:639).
Mezinárodní patentová přihláška WO 97/33858 popisuje substituované deriváty gabapentinu zahrnující [lS-(la, 3β)]-(l-aminometyl-3-metyl-cyklohexyl) octovou kyselinu, které se váží na α2δ podjednotku kalciového kanálu a jsou užitečné v léčbě epilepsie a příbuzných poruch centrálního nervového systému (CNS).
Běžné gastrointestinální (GI) poruchy zahrnují funkční poruchy střeva (FBD) a nespecifické záněty střeva (IBD). Tyto gastrointestinální poruchy zahrnují široké spektrum onemocnění, která jsou v současnosti pouze částečně kontrolovatelná, a která zahrnují ve skupině FBD gastrointestinální reflux, dyspepsii a syndrom dráždivého tračníku (IBS), a ve skupině IBD Crohnovu chorobu, ileitis a ulcerozní kolitidu, ktérážto onemocnění mohou všechna způsobit viscerální bolest. V nedávné době bylo u těchto patologických stavů prokázáno, obzvláště u syndromu dráždivého tračníku a u dyspepsie, že práh viscerální bolesti je snížen, což ukazuje na viscerální hypersenzitivitu.
Je známo málo léků, které selektivně působí na hypersenzitivitu sdruženou s gastrointestinálnim traktem (Farthing MJ (1998) Drugs 56: 11-21).
Dostupné léčebné prostředky proti bolesti se dělí do dvou kategorií: 1) nesteroidní protizánětlivé léky používané k léčbě mírné bolesti, jejichž terapeutické použití je však omezeno nežádoucími účinky na gastrointestinální trakt (eroze žaludku, tvorba peptického vředu, zánět duodena a tlustého střeva); 2) morfin a příbuzné opioidy používané k léčbě
01-2351-01-Če středně těžkých až těžkých bolesti, jejichž terapeutické použiti je omezeno nežádoucími účinky zahrnujícími zácpu, respirační útlum, tolerancí a potenciální abusus.
Existuje potřeba léků, které by zmírnily viscerální bolesti bez nežádoucích vedlejších účinků.
Popis vynálezu
Tento vynález se tedy týká použití kyseliny [ 1S-(Ια,3β)] (1-aminomethyl-3-methylcyklohexyl)octové strukturního vzorce I
nebo její farmaceuticky přijatelné soli pro výrobu léčiva pro prevenci a léčbu viscerální bolesti a gastrointestinálních poruch, zejména pro výrobu léčiva určeného pro perorální podání. Gastrointestinální poruchou může být funkční střevní, gastroezofageální refluxní choroba, dispepsie, syndrom dráždivého tráčníku. Sloučenina podle vynálezu je rovněž vhodná pro léčení Crohnovy choroby, ileitidy a pulcerózní kolitidy.
Detailní popis vynálezu
Sloučenina použitá v předkládaném vynálezu, [1S-(Ια,3β)] (1aminomethyl-3-methylcyklohexyl)octová kyselina (vzorec uvedený strukturní vzorec I), je popsaná v mezinárodní patentové přihlášce (WO 97/33858, která je tímto začleněna jako reference, a která obecněji popisuje substituované deriváty gabapentinu, včetně kyseliny [ 1S-(Ια,3β)] (l-aminomethyl-3-methylcyklohexyl)octové. Takové deriváty se váží na α2δ podjednotku kalciového kanálu a jsou užitečné v léčbě epilepsie. V této přihlášce WO 97/33858 bylo prokázáno, že sloupenina využitá v předkládaném vynálezu má podobu afinitu k α2δ podjednotce derivované z mozkové tkáně prasete, jako má gabapeptin.
Nyní bylo prokázáno, že kyselina (Ια,3β—]-(l-aminomethyl-3-methylcyklohexyl)octová, ačkoli má podobnou nebo menší aktivitu na somatickou bolest nebo epilepsii, je překvapivě desetkrát účinnější na viscerální bolesti než gabapeptin.
Tento vynález je v rozporu s dobře známou znalostí, že na každé úrovni nervového systému převládá těsný vztah mezi dráhami somatické a viscerální bolesti (Cross SA (1994) Mayo Clin Proč. 69:375-83.
&>hf • · ♦ «·· ♦ · '·« • ·.· · ' · ·· • · ·· • · · ♦ 9 9 9
Sloučeniny použité v předkládaném vynálezu zahrnují solváty, hydráty, farmaceuticky přijatelné soli a polymorfy (různé krystalické mřížovité řetězce) sloučeniny definované Vzorcem I.
Tam, kde je vhodné vytvořit sůl, zahrnují farmaceuticky přijatelné soli acetát, benzensulfonát, benzoát, bitartarát, kalcium acetát, kamsylát, karbonát, citrát, edenát, edisylát, estolát, esylát, fumarát, gluceptát, glukonát, glutamát, glykoloylarsanilát, hexylresorcinát, hydrabamin, hydrobromid, isethionát, hydrochlorid, hydrogenkarbonát, hydroxynaftoát, jodid, laktát, laktobinát, malát, maleát, mandelát, mesylát, metylsulfát, mucát, napsylát, nitrát, pamoát (embonát), pantotenát, fosfát/difosfát, polygalakturonát, salicylát, stearát, subacetát, sukcinát nebo hemisukcinát, sulfát nebo hemisulfát, tanát, tartarát nebo hemitartarát, theoklát, triethijodid, benzatin, chloroprokain, cholin, dieatnolamin, etylendiamin, meglumin, prokain, hliníkové, amonné, tetrametylamonné, vápenaté, lithiové, magnéziové, draselné, sodné a zinkové soli. (Viz také Farmaceutické soli Berge SM et al. (1997) J Pharm Sci 66:1-19, kterážto publikace je tímto začleněna jako reference).
Termín pacient zahrnuje savce, obzvláště člověka.
Všechno toto je vyžadováno pro provedeni způsobu prevence a léčby viscerální bolesti a gastrointestinálních poruch FBD nebo IBD podle předkládaného vynálezu prostřednictvím podání [lS-(la, 3β)]-(1-aminometyl3-metyl-cyklohexyl) octové kyseliny v množství, které je účinné pro prevenci nebo léčbu patologického stavu, tj. ke kontrole viscerálních bolestí a/nebo FBD nebo IBD. Použité účinné množství [lS-(la, 3β)]-(1aminometyl-3-metyl-cyklohexyl) octové kyseliny bude obecně v rozmezí od zhruba 1 až do 300 mg/kg tělesné hmotnosti pacienta. Typické dávky budou od zhruba 10 do 5000 mg za den pro dospělého pacienta normální hmotnosti.
Typické FBD poruchy zahrnují gastroezofageální refluxní chorobu, dyspepsii a IBS. Typické IBD poruchy zahrnují ileitis, ulcerózní kolitidu a Crohnovu chorobu.
V dalším aspektu předkládaného vynálezu je poskytnut farmaceutický preparát pro léčbu nebo prevenci viscerální bolesti a gastrointestinálních poruch, kterýžto preparát zahrnuje aktivní složku [1S-(Ια, 3β)]-(l-aminometyl-3metyl-cyklohexyl) octovou kyselinu definovanou Vzorcem I. Farmaceutické preparáty sloučeniny, která je předmětem předkládaného vynálezu zahrnující jednu z jejích solí, jsou produkovány formulací této aktivní složky do dávkové jednotkové formy s alespoň jedním farmaceuticky přijatelným nosičem nebo excipientní látkou. Pro přípravu farmaceutických preparátů ze sloučeniny použité v tomto vynálezu mohou být použity inertní, farmaceuticky přijatelné nosiče v buďto pevné nebo tekuté formě.
· ♦ · . · φ * Φ ·.· · · ·
4·· . . ·· ·-'· · · · «·.
Φ Φ · Φ · ·.
• Φ Φ · · ΦΦΦ ·' · ·· • Φ · · ·· ·: φ
ΦΦ Φ ···· Φ Φ · · · .· 'φ'.# · · Φ Φ Φ
Pevné dávkové formy pro perorální podání zahrnují kapsle, tablety, pilulky, prášky a granule. Přednostně obsahuji 5% až 70% [1S-(1<X, 3β)] — (1— aminometyl-3-metyl-cyklohexyl) octové kyseliny. V takových pevných dávkových formách je aktivní forma smíšena s alespoň jednou běžnou excipientní látkou (nebo nosičem), jak je například citrát sodný nebo dikalcium fosfát, nebo a) nebo plnícími nebo objem zvětšujícími látkami, jako jsou například škroby, laktóza, sacharóza, glukóza, manitol a kyselina siliková, b) vazebnými látkami, jako jsou například karboxymetylcelulóza, algináty, želatina, polyvinylpyrolidon, sacharóza a akácie, c) zvlhčujícími látkami, jako je například glycerol, d) dezintegrujícími látkami, jako jsou například agar-agar, uhličitan vápenatý, bramborový nebo tapiokový škrob, kyselina alginová, určité komplexní silikáty a uhličitan sodný, e) látky zpožďující roztoky, jako je například parafin, f) látky urychlující absorpci, jako jsou například kvartérní amoniové sloučeniny, g) zvlhčující látky jako jsou například cetyl alkohol a glycerol monostearát, h) adsorbčni látky, jako jsou například kaolin a bentonit, a i) lubrikační látky, jako jsou například talek, kalcium stearát, magnézium stearát, pevné polyetylén glykoly, lauryl sulfát sodný, nebo jejich směsi. V případě kapslí, tablet a pilulek mohou dávkové formy také obsahovat pufrující látky.
Pevné kompozice podobného typu mohou být také použity jako plnící látky u měkkých a tvrdých želatinových kapslí za použití takových excipientních látek, jako je například laktóza, stejně tak jako polyetylenglykoly o vysoké molekulové váze, a podobně.
Pevné dávkové formy, jako jsou například tablety, dražé, kapsle, pilulky a granule mohou být připraveny s potažením a krytem, jako jsou například enterické potahy a další potahy dobře známé v oboru. Mohou mít také takové složení, že uvolňují aktivní složku v určité části střevního traktu opožděným způsobem. Příklady uložených kompozicí, které mohou být použity, jsou polymerní látky a vosky. Aktivní složka může být také v mikroenkapsulované formě, pokud je to vhodné, s jednou nebo více výše zmíněných excipientních látek. Tekuté dávkové formy pro perorální podání zahrnují farmaceuticky přijatelné emulze, roztoky, suspenze, sirupy a elixíry. Kromě [lS-(la, 3β)]-(l-aminometyl-3-metyl-cyklohexyl) octové kyseliny mohou tekuté dávkové formy navíc obsahovat inertní ředící látky běžně používané v oboru, jako jsou například voda a další rožpouštěcí látky, solubilizační látky a emulzifikační látky, jako jsou například etylalkohol, izopropylalkohol, etylkarbonát, etylacetát, benzylalkohol, a podobně. Suspenze mohou kromě aktivní složky obsahovat navíc suspendující látky, jako jsou například etoxylované izostearylové alkoholy, polyoxyetylen sorbitol a sorbitan estery, mikrokrystalickou celulózu, aluminium metahydroxid, bentonit, agar-agar a tragakant, nebo směsi těchto látek, a podobně.
···
Preparáty pro rektální podáni jsou přednostně čípky, které mohou být připraveny smíšením sloučeniny, která je předmětem předkládaného vynálezu s vhodnými nedráždivými excipientními látkami a nosiči, jako jsou například kakaové máslo, polyetylenglykol nebo čípkový vosk, které jsou v pevném stavu při běžných teplotách, ale které jsou tekuté při teplotě těla, a proto se v rektu rozpouštějí a uvolňují aktivní složku.
Preparáty vhodné pro parenterální injekce mohou obsahovat fyziologicky přijatelné sterilní vodné a nevodné roztoky, disperze, suspenze nebo emulze, a sterilní prášky pro rekonstituci v injekčních roztocích nebo disperzích. Příklady vhodných tekutých nosičů, ředících látek, rozpouštěcích látek, nebo vehikul zahrnují vodu, etanol, polyoly (propylenglykol, polyetylenglykol, glycerol a podobně), a jejich vhodné směsi.
Tyto preparáty mohou také obsahovat adjuvantní látky, jako jsou například látky konzervační, zvlhčující, emulzifikující a disperzující. Prevence účinku mikroorganismů může být zajištěna různými antibakteriálními a antifungálními látkami, například parabeny, chlorobutanolem, fenolem, kyselinou sorbovou a podobně. Může být také žádoucí zahrnout izotonické látky, například cukry, chlorid sodný a podobně.
Farmaceutický preparát je přednostně v jednotkové dávkové formě. V takové formě je preparát rozdělen do jednotkových dávek obsahujících příslušná množství [lS-(la, 3β)]-(l-aminometyl-3-metyl-cyklohexyl) octové kyseliny. Jednotková dávková forma může být ve formě zabaleného preparátu, baleni obsahující malá množství preparátu, například zabalené tablety, kapsle a prášky v lahvičkách nebo ampulích. Jednotkovou dávkovou formou může být také kapsle, tobolka, nebo samotná tableta, nebo to může být příslušné množství těchto zabalených forem. Některými příklady dávkových jednotkových forem jsou tablety, kapsle, pilulky, prášky, čípky a parenterální roztoky zabalené v nádobkách obsahujících buďto jednu nebo určité větší množství dávkových jednotek, které je možno rozdělit do jednotlivých dávek.
Procento aktivní složky v uvedených preparátech se může lišit v širokém rozmezí, ale z praktických účelů je aktivní složka přednostně přítomna v koncentraci alespoň 10% v pevném preparátu a alespoň 2% v primárně tekutém preparátu. Nejuspokojivější preparáty jsou takové, v kterých je ' přítomno mnohem vyšší procento aktivní složky, například od 10% do 90% váhově.
Způsoby podání [1S—(Icc, 3β)]-(l-aminometyl-3-metyl-cyklohexyl) octové kyseliny nebo jejích solí jsou parenterální, nebo přednostně perorálni. Například užitečná perorálni dávka je mezi 20 a 800 mg a užitečná intravenózní dávka je mezi 5 a 50 mg. Dávka je v dávkovacím rozmezí používaném v léčbě viscerální bolesti a gastrointestinálních poruch, jako jsou například FBD nebo IBD, nebo jaké jsou potřeba podat pacientovi podle zvážení lékaře.
• ·· ·φφ ♦ ·· · · ·* · λ \♦ • · Φ · · · #· • · φ · φ ·Φ· ·. φ·· · · · · · ;Φ'-Π ·φ ··· ΦΦΦΦ ·· ·· *'-* «φφ
Jednotková dávková forma [1S-(Ια, 3β)]-(l-aminometyl-3-metyl-cyklohexyl) octové kyseliny, která má být použita v tomto vynálezu, může také obsahovat další sloučeniny užitečné v léčbě viscerálni bolesti a gastrointestinálních poruch.
Výhody použiti [lS-(la, 3β)]-(l-aminometyl-3-metyl-cyklohexyl) octové kyseliny v předkládaném vynálezu, zahrnuji selektivní aktivitu sloučeniny na viscerálni bolest a relativni netoxickou povahu sloučeniny, jednoduchost přípravy, fakt, že sloučenina je dobře tolerována, a jednoduchost i,v. a zejména peorálniho podáni léku.
Příklady provedení vynálezu
Farmakologické údaje
Původně bylo prokázáno, že [lS-(la, 3β)]-(l-aminometyl-3-metyl-cyklohexyI) octová kyselina má na zvířecích modelech somatické bolesti a epilepsie podobnou nebo menší aktivitu než gabapentin. Co se však týká viscerálni bolesti, byla schopnost [lS-(la, 3β)]-(l-aminometyl-3-metyl-cyklohexyl) octové kyseliny léčit selektivně gastrointestinální poruchy podle tohoto vynálezu prokázána na dvou zvířecích modelech alodynie.
Somatická bolest:
Karageninem indukovaná hyperalgézie u potkanů: účinek gabapentinu a [1S(1α, 3β)]-(l-aminometyl-3-metyl-cyklohexyl) octové kyseliny
Nociceptivní tlakové prahy byly měřeny v tlakovém testu na potkaních tlapkách za použití analgesymetru (Randall LO a Sellitto JJ (1957) Arch Int Pharmacodyn 4: 409-419. Potkaní samci kmene Sprague Dawley (70-90 g) byli na zařízení trénováni před testovacím dnem. Na zadní tlapku každého potkana byl postupně aplikován tlak a nociceptivní prahy byly určeny jako tlak vyžadovaný (g) k vyvolání vytažení tlapky. Hodnota cutoff 250 g byla použita k zabránění jakéhokoli poškození tlapky. V den testu byla provedena dvě základní měření před tím, než bylo zvířatům podáno 100 ul 2% karageninu pomocí intraplantární injekce do pravé zadní tlapky. Nociceptivní prahy byly měřeny opět 3 hodiny po karageninu, aby bylo prokázáno, že došlo k hyperalgézii. Zvířatům byl podáván buďto gabapentin, [lS-(la, 3β)]—(1— aminometyl-3-metyl-cyklohexyl) octová kyselina, nebo solný roztok 3,5 hodiny po karageninu a nociceptivní prahy byly vyšetřeny 4, 4,5 a 5 hodin po karageninu.
·· ·' · · · « ·.· '< ·· • · · ·· · * « · • · ·······♦ · · • · « · ···«··· ·· «« »« . «··
Výsledky
Účinek gabapentinu
| Dávka p.o. (mg/kg) | Inhibice za 1 hodinu (%) | Inhibice za 2 hodinu (%) |
| 30 | 48 | 20 |
Účinek [lS-(la, 3β)]-(l-aminometyl-3-metyl-cyklohexyl) octové kyseliny
| Dávka p.o. (mg/kg) | Inhibice za 1 hodinu (%) | Inhibice za 2 hodinu (%) |
| 30 | 68 | 34 |
Epilepsie:
Semikarbazidem indukované tonické křeče u myší: účinek gabapentinu a [1S— (Ια, 3β)]-(l-aminometyl-3-metyl-cyklohexyl) octové kyseliny
Tonické křeče u myší jsou indukovány pomocí subkutánního podání semikarbazidu (750 mg/kg). Je zaznamenávána latence tonické extenze předních tlapek. Myši, u kterých nedošlo během 2 hodin po semikarbazidu ke křečím jsou považovány za chráněné a je jim přiřazeno maximální latenční skóre 120 minut.
Při stejné dávce 30 mg/kg p.o. chránil gabapentin 100% zvířat, zatímco [1S(1α, 3β)]-(l-aminometyl-3-metyl-cyklohexyl) octová kyselina chránila 40%.
Viscerální bolest:
U člověka jsou gastrointestinální poruchy často sdruženy s viscerální bolestí. U těchto patologických stavů je snížen práh viscerální bolesti, což ukazuje na viscerální hypersenzitivitu. Byly použity dva modely viscerální bolesti ke zhodnocení efektu [lS-(la, 3β)]-(l-aminometyl-3metyl-cyklohexyl) octové kyseliny podané perorálně: kolitida indukovaná pomoci TNBS a rektální alodynie indukovaná septickým šokem u bdělých potkanů. U každého modelu byl účinek srovnán s účinkem perorálně podaného gabapentinu.
1) Chronická viscerální alodynie u potkanů indukovaná pomocí TNBS: účinek gabapentinu a [lS-(la, 3β)]-(l-aminometyl-3-metyl-cyklohexyl) octové kyseliny
Bylo prokázáno, že injekce trinitrobenzensulfonové kyseliny (TNBS) do stěny tlustého střeva potkana indukují chronickou kolitidu. Na tomto experimentálním modelu distenze tlustého střeva u bdělých potkanů snížily předchozí injekce TNBS do proximální části tlustého střeva práh viscerální bolesti.
Materiál a metodika
Jsou použiti potkani kmene Sprague-Dawley vážící 340-400 g. Zvířata byla umístěna po třech do klece v regulovaném prostředí (20±l°C, 50±5% vlhkost, světlo 8:00 ráno až 8:00 večer). V den 0 je za anestézie (ketamin 80 mg/kg i.p.; acepromazin 12 mg/kg i.p.) podána do proximální části tlustého střeva kontrolních potkanů injekce TNBS (50 mg/kg v 30% etanolu) nebo solného
| ' θ | • • • | , * * * ♦ t ·· ·* * >4^^ · • · · 9 * » * • «9 · ··« 9 · • · ♦ 9 rVfr \ ♦ ···· »· ·· ’ «*· | |
| ' · · · | |||
| roztoku | (1,5 ml/kg). Po chirurgickém | zákroku | jsou zvířata jednotlivě |
| umístěna | do polypeopylenových klecí | a jsou | udržována v regulovaném |
| prostředí | (20°C, 50% vlhkost, světlo 8: | 00 ráno | až 8:00 večer) po dobu 7 |
dnů. Sedmý den po podáni TNBS je řitním otvorem vložen balónek: (5-6 cm dlouhý) a je udržován v poloze (vrchol balónku 5 cm od řitního otvoru) připevněním katétru k bázi ocasu. Perorální podání gabapentinu nebo [1S(1α, 3β)]-(l-aminometyl-3-metyl-cyklohexyl) octové kyseliny je provedeno 1 hodinu před distenzí tlustého střeva: balónek je progresivně nafouknut po krocích o 5 mmHg (0,667 kPa) od 0 do 75 mm Hg, kdy každý krok nafouknutí trvá 30 sekund. Každý cyklus distenze tlustého střeva je kontrolován standardním barostatem. Práh (mm Hg) odpovídá tlaku, který vyvolal první břišní kontrakci, a cyklus je poté přerušen. Práh tlustého střeva je určen po provedení čtyř cyklů distenze na stejném zvířeti.
Data jsou analyzována srovnáním skupin léčených testovanou sloučeninou s se skupinou léčenou pouze pomocí TNBS a s kontrolní skupinou. Pro každou skupinu jsou vypočteny průměry a SEM. Antialodynická aktivita každé perorální dávky testované sloučeniny je vypočtena následujícím způsobem:
Aktivita = A-T/C-T kde A = průměrný práh skupiny léčené testovanou sloučeninou
T = průměrný práh skupiny léčené pouze pomocí TNBS
C = průměrný práh kontrolní skupiny
Změřené výsledky ve skupinách léčených testovanou -sloučeninou jsou vyjádřeny v % inhibice snížení prahu bolesti indukovaného pomocí TNBS.
Statistická významnost mezi každou skupinou byla určena pomocí jednocestného testu ANOVA s následným Studentovým nepárovým t-testem, rozdíly byly považovány za statisticky významné při menším než 0,05.
Výsledky
Účinek gabapentinu:
| Dávka p.o. (mg/kg) | Inhibice za 1 h (%) | Počet potkanů |
| 100 | 14,7+5,1%* | 7 |
| 300 | 48,6±13,3%** | 8 |
| 500 | 64,9110,5%*** | 8 |
| 1000 | 75,2±6,1*** | 8 |
*: p menší než 0,05 **: p menší než 0,01 ***: p menší než 0,001
Medián efektivní dávky (EDS0) gabapentinu je 321 mg/kg p.o.
.9
♦ ‘9
9 ♦.
« ♦
I» *·» « ♦ ·
Efekt [lS-(la, 3β)]-(l-aminometyl-3-metyl-cyklohexyl) octové kyseliny;
| Dávka p.o. (mg/kg) | Inhibice za 1 h (%) | Počet potkanů |
| 10 | 34,0±9,7%‘ | 8 ; ··.·; |
| 30 | 46,6+8,4%“ | 7 |
| 100 | 97,4±22, 4%“‘ | 8 |
ED50 [lS-(la, 3β) ] -(l-aminometyl-3-metyl-cyklohexyl) octové kyseliny je 22,9 mg/kg p.o.
Je známo, že gapapentin podaný subkutánně (s.c.) nemodifikuje za kontrolních podmínek práh tlustého střeva. Na rozdíl od toho zvyšuje za stejných podmínek morfin (s.c.) práh tlustého střeva u zvířat léčených pomocí TNBS i u kontrol, což naznačuje odlišný mechanismus účinku. (Diop L. et al. (1998) Soc. Neurosci. Abstr.: 24: 639).
[lS-(la, 3β)]-(l-aminometyl-3-metyl-cyklohexyl) octová kyselina měla na modelu viscerální bolesti u potkanů silnou antialodynickou aktivitu, přičemž tato sloučenina byla za stejných podmínek více než desetkrát účinnější než gabapentin. Příslušné hodnoty ED50 jsou 321 mg/kg p.o. pro gabapentin a 23 mg/kg p.o. pro [lS-(la, 3β)]-(l-aminometyl-3-metylcyklohexyl) octovou kyselinu. Tento efekt navíc nezahrnuje opiátový mechanismus.
2) Rektální hypersenzitivita u potkanů indukované pomoci LPS
Bylo prokázáno, že intraperitoneální injekce lipopolysacharidu (LPS) indukuje rektální hyperalgézii u bdělých potkanů.
Materiál a metodika
Zvířata jsou chirurgicky připravena pro elektromyografii: potkani jsou anestetizovány pomocí intraperitoneální injekce acepromazinu (0,6 mg/kg) a ketaminu (120 mg/kg). Do abdominálního zevního šikmého svalstva jsou nad tříselný vaz implantovány tři skupiny třech elektrod. Elektrody jsou upevněny vně těla na zadní části krku a chráněny skleněnou trubičkou připevněnou ke kůži. Zvířata jsou jednotlivě umístěna do polypropylenových klecí a udržována v místnosti s kontrolovanou teplotou (21°C) Potrava (UAR pelety, Epinay, Francie) a voda jsou poskytnuty ad libitum.
Elektromyografické záznamy byly zahájeny pět dnů po chirurgickém výkonu. Elektrická aktivita abdominálních příčně pruhovaných svalů je zaznamenávána pomocí elektroencefalografického přístroje (Mini VIII Alvar, Paříž, Francie) za použití krátké časové konstanty (0,03 s) , aby se odstranily nízkofrekvenční signály (méně než 3 Hz),a rychlosti papíru 3,6 cm/min. Shluky vrcholů jsou zaznamenávány jako index abdominálních kontrakcí.
Distenzní postup: Potkani jsou umístěny do plastových tunelů (6 cm průměr x 25 cm délka) , kde se nemohou pohybovat, uniknout nebo otočit, aby se zabránilo poškození balónku. Zvířata jsou zvykána na tento postup po dobu 4
♦ 44 »9 · 44 44 -.-.:.:4 «4 4 . · . - 4 . * · 4 # · * '44 « · · · · 4 « t·
4· 4 4 ·- 4.444 ♦ - 4 -.--4.-' 4 • 4 · 4 4 .-4-.-.4.4
444 4444 44 4«. .- ' .4-4-.:- -.’ .· .4 4 4 dnů před rektální distenzí, aby se minimalizovaly stresové reakce během í experimentů. Balónek použitý pro distenzi je arteriálni embolektomický 1 katétr (Fogarty, edwards Laboratories lne.). Rektální distenze je provedena vložením balónku (2 mm průměr x 2 cm délka) do rekta, jeden cm od řitního otvoru a katétr je fixován na bázi ocasu. Je progresivně nafukován teplou vodou po krocích 0,4 ml od 0 do 1,2 ml, kdy každý krok nafouknutí trvá 5 minut. Objem použité vody je kontrolován kompletním odstraněním stříkačkou na konci distenzní periody, aby bylo možno detekovat možný únik vody.
: Experimentální protokol:
Potkanům je injekčně aplikován LPS (1 mg/kg (Escherichia coli, serotyp 0111:B4) Sigma-Aldrich, St. Louis, MO) nebo jeho vehikulum je provedena • rektální distenze s doprovodným zaznamenáním abdominálních kontrakcí 9 a 12 hodin po tomto podání. Abychom určili antinociceptivní vlastnosti gabapentinu a [lS-(la, 3β)]-(l-aminometyl-3-metyl-cyklohexyl) octové kyseliny u stavů s hyperalgézií jsou perorálně podány 1 hodinu před rektální distenzí, ale před (12 hodin) injekcí LPS (1 mg/kg i.p.) gabapentin (10 a 30 mg/kg), [lS-(lct, 3β)]-(l-aminometyl-3-metyl-cyklohexyl) octová kyselina, nebo vehikulum (NaCl 0,9% 0,3 ml/potkana)
Léky: Všechny sloučeniny byly okamžitě před použitím rozpuštěny ve sterilním NaCl (0,9% izotonický solný roztok).
Statistika: Statistická analýza počtu abdominálních kontrakcí vyskytujících se během každé doby rektální distenze je provedena pomocí jednocestného testu ANOVA s následným parametrickým Studentovým nepárovým t-testem.
Výsledky
Účinek gabapentinu: Gabapentin podaný p.o. v dávce 30 mg/kg p.o. signifikantně inhibuje (85,3%, p méně než 0,001) počet abdominálních kontrakcí indukovaných rektální distenzi 0,4 ml u potkanů léčených pomocí LPS. V koncentraci 10 mg/kg p.o. nevykazuje gabapentin významnou antihyperalgickou aktivitu (24,9%).
Účinek [lS-(la, 3β)]-(l-aminometyl-3-metyl-cyklohexyl) octové kyseliny:
Po perorálním podání [lS-(la, 3β)]-(l-aminometyl-3-metyl-cyklohexyl) octová kyselina (3, 10, 30 mg/kg p.o.) inhibuje způsobem závislým na dávce počet abdominálních kontrakcí indukovaných rektální distenzí 0,4 ml u potkanů léčených pomocí LPS. ED50 je 3,81 mg/kg p.o.
Závěrem tyto výsledky ukazují, že gabapentin a [lS-(la, 3β)]-(l-aminometyl3-metyl-cyklohexyl) octová kyselina vykazují antihyperalgickou aktivitu u rektální hypersenzitivity indukované pomocí LPS na modelu viscerální bolesti u potkanů. [lS-(la, 3β)]-(l-aminometyl-3-metyl-cyklohexyl) octová kyselina vykazuje účinnější hyperalgickou aktivitu než gabapentin; srovnání aktivních dávek ukazuje, že [lS-(la, 3β)]-(l-aminometyl-3-metyl-cyklohexyl)
| 4 | ♦ · |
| ♦ · | |
| • | • |
| 4 ' | • 4 |
| 4 | • |
| 44· | . 4.444 ' ' |
octová kyselina je na tomto modelu viscerální bolesti zhruba pětkrát účinnější než gabapentin.
Uvedená data prokazuji, že [lS-(la, 3β)]-(l-aminometyl-3-metyl-cyklohexyl) octová kyselina je účinná v prevenci a léčbě viscerální bolesti, obzvláště u gastrointestinálních poruch, jako jsou například funkční střevní poruchy (FBD) nebo nespecifické střevní záněty (IBD). Tato účinnost [lS-(la, 30)]— (l-aminometyl-3-metyl-cyklohexyl) octové kyseliny je navíc pozorována po perorálním podání sloučeniny.
Tato sloučenina, u které byla prokázána na zvířecích modelech somatické bolesti a epilepsie podobná nebo nižší aktivita než u gabapentinu, je navíc na zvířecím modelu viscerální bolesti překvapivě 5 až 10 krát účinnější než gabapentin.
Claims (9)
1. Použití kyseliny [1S-(Ια,3β)](l-aminomethyl-3-methylcyklohexyl)octové nebo její farmaceuticky přijatelné soli pro přípravu léčiva použitelného při prevenci nebo léčeni viscerálni bolesti.
2. Použití kyseliny [1S-(Ια,3β)](l-aminomethyl-3-methylcyklohexyl)octové nebo její farmaceuticky přijatelné soli pro přípravu léčiva použitelného při prevenci nebo léčení gastrointestinálních poruch.
3. Použití kyseliny [1S-(Ια,3β)](l-aminomethyl-3-methylcyklohexyl)octové nebo její farmaceuticky přijatelné soli podle nároku 2, kde je gastrointestinální porucha charakterizována jako funkční střevní porucha nebo zánětlivé onemocnění střeva.
4. Použití kyseliny [1S-(Ια,3β)](l-aminomethyl-3-methylcyklohexyl)octové nebo její farmaceuticky přijatelné soli podle nároku 2, kde je gastrointestinální poruchou funkční střevní porucha.
5. Použití kyseliny [1S-(Ια,3β)](l-aminomethyl-3-methylcyklohexyl)octové nebo její farmaceuticky přijatelné soli podle nároku 2, kde je gastrointestinální poruchou gastroezofageální refluxní choroba.
01-2351-01-Če
6. Použití kyseliny [ 1S-(Ια,3β)](l-aminomethyl-3-methylcyklohexyl)octové nebo její farmaceuticky přijatelné soli podle nároku 2, kde je gastrointestinální poruchou dyspepsie.
7. Použití kyseliny [1S-(Ια,3β)](l-aminomethyl-3-methylcyklohexyl)octové nebo její farmaceuticky přijatelné soli podle nároku 2, kde je gastrointestinální poruchou syndrom dráždivého tračníku.
8. Použití kyseliny [1δ-(1α,3β)](l-aminomethyl-3-methylcyklohexyl)octové nebo její farmaceuticky přijatelné soli podle nároku 2, kde se léčený stav zvolí z Crohnovy choroby, ileitidy a pulcerózní kolitidy.
9. Použití kyseliny [1S-(Ια,3β)](l-aminomethyl-3-methylcyklohexyl)octové nebo její farmaceuticky přijatelné soli podle nároku 1 nebo 2, kde je léčivem formulace pro orální podání.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| EP99400440A EP1031350A1 (en) | 1999-02-23 | 1999-02-23 | Use of a gabapentin-analog for the manufacture of a medicament for preventing and treating visceral pain |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ20012982A3 true CZ20012982A3 (cs) | 2002-05-15 |
Family
ID=8241887
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ20012982A CZ20012982A3 (cs) | 1999-02-23 | 2000-02-03 | Derivát gabapentinu pro prevenci a léčbu viscerální bolesti |
Country Status (14)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (2) | EP1031350A1 (cs) |
| JP (1) | JP2002537332A (cs) |
| KR (1) | KR20010102314A (cs) |
| CN (1) | CN1341018A (cs) |
| AU (1) | AU2909800A (cs) |
| BR (1) | BR0008323A (cs) |
| CA (1) | CA2360528A1 (cs) |
| CZ (1) | CZ20012982A3 (cs) |
| EA (1) | EA200100721A1 (cs) |
| HK (1) | HK1040198A1 (cs) |
| HU (1) | HUP0200344A3 (cs) |
| IL (1) | IL144872A0 (cs) |
| NO (1) | NO20014046L (cs) |
| WO (1) | WO2000050027A1 (cs) |
Families Citing this family (46)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6992076B2 (en) | 2000-10-06 | 2006-01-31 | Xenoport, Inc. | Bile-acid derived compounds for providing sustained systemic concentrations of drugs after oral administration |
| WO2002032376A2 (en) | 2000-10-06 | 2002-04-25 | Xenoport, Inc. | Bile-acid conjugates for providing sustained systemic concentrations of drugs |
| EP1226820A1 (en) * | 2001-01-26 | 2002-07-31 | Warner-Lambert Company | Use of bicyclic amino acids for preventing and treating visceral pain and gastrointestinal disorders |
| US8048917B2 (en) | 2005-04-06 | 2011-11-01 | Xenoport, Inc. | Prodrugs of GABA analogs, compositions and uses thereof |
| US7232924B2 (en) | 2001-06-11 | 2007-06-19 | Xenoport, Inc. | Methods for synthesis of acyloxyalkyl derivatives of GABA analogs |
| WO2002100344A2 (en) | 2001-06-11 | 2002-12-19 | Xenoport, Inc. | Amino acid conjugates providing for sustained systemic concentrations of gaba analogues |
| US7186855B2 (en) | 2001-06-11 | 2007-03-06 | Xenoport, Inc. | Prodrugs of GABA analogs, compositions and uses thereof |
| CN1533270A (zh) | 2001-06-11 | 2004-09-29 | ʲŵ��������˾ | 具有降低毒性的gaba类似物前药的口服给药剂型 |
| US6818787B2 (en) | 2001-06-11 | 2004-11-16 | Xenoport, Inc. | Prodrugs of GABA analogs, compositions and uses thereof |
| KR20030037081A (ko) * | 2001-11-02 | 2003-05-12 | 한국과학기술연구원 | Ｔ 타입 칼슘채널을 조절하여 복통을 억제하는 방법 |
| US7045549B2 (en) * | 2001-11-08 | 2006-05-16 | The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Jr. University | Treatment of symptoms associated with irritable bowel syndrome |
| DE10161809A1 (de) * | 2001-12-14 | 2003-06-26 | Gruenenthal Gmbh | Arzneimittel enthaltend N,N'-disubstituierte Piperazin-Verbindungen |
| AU2002316231A1 (en) | 2002-02-19 | 2003-09-29 | Xenoport, Inc. | Methods for synthesis of prodrugs from 1-acyl-alkyl derivatives and compositions thereof |
| AU2003222033A1 (en) | 2002-03-20 | 2003-10-08 | Xenoport | Cyclic 1-(acyloxy)-alkyl prodrugs of gaba analogs, compositions and uses thereof |
| AU2003243180A1 (en) | 2002-05-17 | 2003-12-12 | Xenoport, Inc. | Amino acid conjugates providing for sustained systemic concentrations of gaba analogues |
| AU2003252738A1 (en) * | 2002-08-09 | 2004-02-25 | Ajinomoto Co., Inc. | Remedy for intestinal diseases and visceral pain |
| WO2004052360A1 (en) | 2002-12-11 | 2004-06-24 | Xenoport, Inc. | Prodrugs of fused gaba analogs, pharmaceutical compositions and uses thereof |
| ITMI20022658A1 (it) * | 2002-12-17 | 2004-06-18 | Nicox Sa | Farmaci per il dolore cronico. |
| US7700652B2 (en) | 2003-09-11 | 2010-04-20 | Xenoport, Inc. | Treating urinary incontinence using prodrugs of GABA analogs |
| SG146643A1 (en) | 2003-09-17 | 2008-10-30 | Xenoport Inc | Treating or preventing restless legs syndrome using prodrugs of gaba analogs |
| RU2412162C2 (ru) | 2003-10-14 | 2011-02-20 | Ксенопорт, Инк. | Кристаллическая форма аналога y-аминомасляной кислоты |
| JP5646126B2 (ja) | 2003-12-11 | 2014-12-24 | サノビオン ファーマシューティカルズ インクＳｕｎｏｖｉｏｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ Ｉｎｃ． | 鎮静剤と神経伝達物質調節剤の併用、および睡眠の質の向上方法および鬱の治療方法 |
| MX2007005306A (es) | 2004-11-04 | 2007-06-11 | Xenoport Inc | Formas de dosis oral de liberacion sostenida de la prodroga gabapentina. |
| RS20080200A (en) | 2005-11-14 | 2009-07-15 | Rinat Neuroscience Corp., | Antagonist antibodies directed against calcitonin gene-related peptide and methods using same |
| US8828665B2 (en) | 2007-02-16 | 2014-09-09 | Ark Diagnostics, Inc. | Compounds and methods for use in detecting gabapentin |
| WO2009094577A2 (en) | 2008-01-25 | 2009-07-30 | Xenoport, Inc. | Mesophasic forms of (3s)-aminomethyl-5-methyl-hexanoic acid prodrugs and methods of use |
| US7872046B2 (en) | 2008-01-25 | 2011-01-18 | Xenoport, Inc. | Crystalline form of a (3S)-aminomethyl-5-methyl-hexanoic acid prodrug and methods of use |
| JP5291123B2 (ja) | 2008-01-25 | 2013-09-18 | ゼノポート，インコーポレイティド | （３ｓ）−アミノメチル−５−ヘキサン酸プロドラッグの結晶形態及びその使用 |
| BRPI0907135B8 (pt) | 2008-03-04 | 2021-05-25 | Labrys Biologics Inc | uso de um anticorpo antagonista anti-cgrp para a prevenção e/ou tratamento de dor de câncer crônica |
| WO2010042759A2 (en) | 2008-10-08 | 2010-04-15 | Kyphia Pharmaceuticals Inc | Gaba conjugates and methods of use thereof |
| US8168756B2 (en) | 2008-10-24 | 2012-05-01 | Ark Diagnostics, Inc. | Levetiracetam immunoassays |
| RU2535074C2 (ru) | 2009-08-28 | 2014-12-10 | Лэйбрис Байолоджикс, Инк. | Способы лечения висцеральной боли путем введения антител-антагонистов, направленных против пептида, связанного с геном кальцитонина |
| CN108359008B (zh) | 2011-05-20 | 2022-03-29 | H.伦德贝克公司 | 抗cgrp或抗cgrp-r抗体或抗体片段用于治疗或预防慢性和急性形式的腹泻的用途 |
| EA034747B1 (ru) | 2011-05-20 | 2020-03-17 | Олдербайо Холдингз Ллк | Способ предотвращения или ингибирования светобоязни или отвращения к свету с использованием антител против cgrp |
| EA201891284A1 (ru) | 2011-05-20 | 2018-11-30 | Олдербайо Холдингз Ллк | Композиции антител против cgrp и их применение |
| US9066853B2 (en) | 2013-01-15 | 2015-06-30 | Warsaw Orthopedic, Inc. | Clonidine compounds in a biodegradable fiber |
| US9970929B2 (en) | 2013-01-18 | 2018-05-15 | Ark Diagnostics, Inc. | Voriconazole immunoassays |
| AU2014209028C1 (en) | 2013-01-28 | 2019-08-29 | Hector L. Lopez | Methods of improving tolerability, pharmacodynamics, and efficacy of b-alanine and use therefor |
| US9920136B2 (en) | 2013-02-13 | 2018-03-20 | Ark Diagnostics, Inc. | Posaconazole immunoassays |
| US20170114122A1 (en) | 2015-10-23 | 2017-04-27 | Alderbio Holdings Llc | Regulation of glucose metabolism using anti-cgrp antibodies |
| DK3119431T3 (da) | 2014-03-21 | 2024-03-18 | Teva Pharmaceuticals Int Gmbh | Antagonistantistoffer rettet mod calcitoningen-relateret peptid og fremgangsmåder til anvendelse deraf |
| US10556945B2 (en) | 2014-03-21 | 2020-02-11 | Teva Pharmaceuticals International Gmbh | Antagonist antibodies directed against calcitonin gene-related peptide and methods using same |
| PE20191148A1 (es) | 2016-09-23 | 2019-09-02 | Teva Pharmaceuticals Int Gmbh | Tratamiento de la migrana refractaria |
| EP3793974A4 (en) | 2018-05-14 | 2022-05-04 | Xgene Pharmaceutical Inc | Crystalline forms of 1-(acyloxy)-alkyl carbamate drug conjugates of naproxen and pregabalin |
| PE20211707A1 (es) | 2019-01-08 | 2021-09-01 | H Lundbeck As | Tratamiento agudo y tratamiento rapido de la cefalea usando anticuerpos anticgrp |
| BR102020007149A8 (pt) | 2020-04-06 | 2023-09-26 | H Lundbeck As | Usos de um anticorpo anti-cgrp ou anti-cgrp-r ou um fragmento dos mesmos para melhorar o sintoma mais incômodo (mbs) e a impressão global de mudança (pgic) associados com enxaqueca |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB9420784D0 (en) * | 1994-10-14 | 1994-11-30 | Glaxo Group Ltd | Medicaments |
| AU734173B2 (en) * | 1996-03-14 | 2001-06-07 | Warner-Lambert Company | Novel substituted cyclic amino acids as pharmaceutical agents |
| WO1999008670A1 (en) * | 1997-08-20 | 1999-02-25 | Guglietta, Antonio | Gaba analogs to prevent and treat gastrointestinal damage |
-
1999
- 1999-02-23 EP EP99400440A patent/EP1031350A1/en not_active Withdrawn
-
2000
- 2000-02-03 WO PCT/EP2000/001103 patent/WO2000050027A1/en not_active Application Discontinuation
- 2000-02-03 CN CN00804123A patent/CN1341018A/zh active Pending
- 2000-02-03 EP EP00907544A patent/EP1154768A1/en not_active Withdrawn
- 2000-02-03 HU HU0200344A patent/HUP0200344A3/hu unknown
- 2000-02-03 HK HK02101973.7A patent/HK1040198A1/zh unknown
- 2000-02-03 JP JP2000600639A patent/JP2002537332A/ja active Pending
- 2000-02-03 IL IL14487200A patent/IL144872A0/xx unknown
- 2000-02-03 CZ CZ20012982A patent/CZ20012982A3/cs unknown
- 2000-02-03 AU AU29098/00A patent/AU2909800A/en not_active Abandoned
- 2000-02-03 KR KR1020017010665A patent/KR20010102314A/ko not_active Withdrawn
- 2000-02-03 CA CA002360528A patent/CA2360528A1/en not_active Abandoned
- 2000-02-03 BR BR0008323-2A patent/BR0008323A/pt not_active Application Discontinuation
- 2000-02-03 EA EA200100721A patent/EA200100721A1/ru unknown
-
2001
- 2001-08-20 NO NO20014046A patent/NO20014046L/no not_active Application Discontinuation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| HUP0200344A3 (en) | 2002-11-28 |
| EP1154768A1 (en) | 2001-11-21 |
| HUP0200344A2 (hu) | 2002-05-29 |
| EA200100721A1 (ru) | 2002-04-25 |
| EP1031350A1 (en) | 2000-08-30 |
| NO20014046D0 (no) | 2001-08-20 |
| AU2909800A (en) | 2000-09-14 |
| CN1341018A (zh) | 2002-03-20 |
| JP2002537332A (ja) | 2002-11-05 |
| CA2360528A1 (en) | 2000-08-31 |
| BR0008323A (pt) | 2002-01-29 |
| IL144872A0 (en) | 2002-06-30 |
| HK1040198A1 (zh) | 2002-05-31 |
| KR20010102314A (ko) | 2001-11-15 |
| WO2000050027A1 (en) | 2000-08-31 |
| NO20014046L (no) | 2001-08-20 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CZ20012982A3 (cs) | Derivát gabapentinu pro prevenci a léčbu viscerální bolesti | |
| EP1789067B1 (en) | Use of growth hormone secretagogues for stimulating the motility of the gastrointestinal system | |
| AU778869B2 (en) | Pharmaceutical combinations and their use in treating gastrointestinal disorders | |
| CN1270708C (zh) | 间质性膀胱炎治疗用医药组合物 | |
| WO2000016765A9 (en) | Method and composition for treatment of inflammatory bowel disease | |
| US20110021542A1 (en) | Use of a Combination of Udenafil and Alfuzosin or Oxybutynin for the Treatment of Overactive Bladder | |
| ES2234933T3 (es) | Utilizacion de opiaceos debiles y mixtos agonistas/antagonistas para el tratamiento de la incontinencia urinaria. | |
| KR100776298B1 (ko) | 아미노티아졸 유도체를 유효성분으로 하는 대장 운동 부전치료제 | |
| US5712277A (en) | Use of 3,5-diamino-6-(2,3-dichlororophenyl) -1,2,4-triazine for the treatment of pain and oedema | |
| US6689788B1 (en) | Method and composition for treatment of inflammatory bowel disease | |
| JP2000026313A (ja) | 消化管運動抑制剤 | |
| US9393236B2 (en) | Use of 4-cyclopropylmethoxy-N-(3,5-dichloro-1-oxido-4-pyridin-4-yl)-5-(methoxy)pyridine-2-carboxamide in the treatment of cranial traumas | |
| US7635714B2 (en) | Methods of treating dyschezia | |
| JP2008511625A (ja) | スルピリド誘導体医薬組成物 | |
| JP2004002454A (ja) | 消化管運動抑制剤 | |
| JP4598674B2 (ja) | 統合失調症治療剤 | |
| HK40015213A (en) | Use of carbamate compounds for prevention, alleviation or treatment of bipolar disorder | |
| HK1074174A (en) | Therapeutic and/or preventive agent for dyschezia | |
| EP1138327A1 (en) | Use of 2-(arylalkenyl)azacycloalkanes derivatives for treating stress-related gastrointestinal disorders | |
| HK1105279B (en) | Use of growth hormone secretagogues for stimulating the motility of the gastrointestinal system |