KR20010102314A - 내장통의 예방 및 치료를 위한 가바펜틴 유도체 - Google Patents

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KR20010102314A
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저스틴 스티븐 브라이언스
로랑 디옵
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로즈 암스트롱, 크리스틴 에이. 트러트웨인
워너-램버트 캄파니
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Abstract

[1S-(1α,3β)]-(1-아미노메틸-3-메틸-시클로헥실)-아세트산은 내장통의 예방 및 치료에 유용하다.

Description

내장통의 예방 및 치료를 위한 가바펜틴 유도체 {Gabapentin Derivative for Preventing and Treating Visceral Pain}
가바펜틴 (1-(아미노메틸)시클로헥산 아세트산)은 간질에 관한 각종 동물 모델에서 활성이고, 환자에게서 발작 회수를 줄이는 데 효과적인 항간질약물이다. 가바펜틴은 γ-아미노부티르산 (GABA)의 구조상 동족체이지만 GABA 수용체에는 유의하게 결합하지 않고, 칼슘 채널의 α2δ서브유닛에 결합하는데 [Gee N. S. 외 (1996)J. Biological Chemistry 271: 5768-5776], 이는 전압 의존성 신경원 Ca2+채널의 조절에 가바펜틴의 작용이 중요함을 시사한다. 또한, [3H]가바펜틴 결합 부위에서의 리간드의 친화도와 항경련 활성 간의 상관관계도 밝혀졌다 [Taylor C. P. 외 (1993)Epilepsy Res. 14: 11-15]. 만성 이질통 모델에서, 가바펜틴(피하)이 TNBS에 의해 유도된 결장 과민증을 억제하는 것으로 최근 밝혀졌다 [Diop L. 외 (1998)Soc. Neurosci. Abstr.:24: 639].
국제 특허 출원 제WO 97/33858호는 칼슘 채널의 α2δ서브유닛에 결합하며 간질 및 관련 중추신경계 (CNS) 질환의 치료에 유용한, [1S-(1α, 3β)]-(1-아미노메틸-3-메틸-시클로헥실)-아세트산을 비롯한 치환된 가바펜틴 유도체를 기재하고 있다.
흔히 앓는 위장관 (GI) 질환에는 기능성 장 질환 (FBD) 및 염증성 장 질환 (IBD)이 있다. 이러한 GI 질환에는 FBD로 위식도 역류, 소화불량 및 과민성 장 증후군 (IBS), IBD로 크론병, 회장염 및 궤양성 대장염을 비롯하여, 현재로서는 완전히 조절되지는 않으며 모두가 대개는 내장통을 일으키는 폭넓은 범위의 질병 상태들이 포함된다. 최근, 이러한 병인, 특히 과민성 장 증후군 및 소화불량에 있어서 내장통 역치가 감소된다는 것이 밝혀졌으며, 이는 내장성 과민증이 있음을 암시한다.
GI 질환과 관련된 과민증에 선택적으로 작용하는 것으로 알려져 있는 약물은 거의 없다 [Farthing M. J. (1998)Drugs 56: 11-21].
동통의 유용한 치료법은 두 범주로 나뉜다: 1) 가벼운 동통을 치료하는 데 사용되는 비스테로이드성 항염증 약물 (단, 그의 치료 용도는 GI 부작용 (위미란, 소화성 궤양 형성, 십이지장과 결장의 염증)에 의해 제한됨); 2) 심한 동통을 완화시키는 데 사용되는 몰핀 및 관련 아편제제 (단, 그의 치료 용도는 변비, 호흡 억제, 내성 및 남용 가능성을 비롯한 원치않는 부작용에 의해 제한됨).
원치않는 부작용 없이 내장통을 경감시킬 수 있는 약물이 요구된다.
<발명의 개요>
본 발명은 치료를 필요로하는 대상자에게 유효량의 [1S-(1α,3β)]-(1-아미노메틸-3-메틸-시클로헥실)-아세트산 (I) 또는 그의 제약학상 허용가능한 염을 투여하는 것을 포함하는, 내장통 및 GI 질환의 예방 및 치료 방법을 제공한다.
본 발명은 또한 내장통 및 위장관 질환의 예방 또는 치료에 유용한 의약, 특히 경구 경로에 의한 의약 제조를 위한 화학식 I의 화합물의 용도에 관한 것이다.
본 발명은 유효량의 [1S-(1α,3β)]-(1-아미노메틸-3-메틸-시클로헥실)-아세트산을 사용하여 내장통, 및 기능성 장 질환 (FBD) 및 염증성 장 질환 (IBD)과 같은 위장관 질환을 예방 및 치료하는 방법에 관한 것이다.
본 발명에 사용되는 화합물 [1S-(1α,3β)]-(1-아미노메틸-3-메틸-시클로헥실)-아세트산 (상기 화학식 I)은, 본원에 참고로 포함되며 [1S-(1α,3β)]-(1-아미노메틸-3-메틸-시클로헥실)-아세트산을 비롯한 치환된 가바펜틴 유도체를 보다 전반적으로 기재하고 있는 국제 특허 출원 제WO 97/33858호에 기재되어 있는데, 이러한 유도체는 칼슘 채널의 α2δ서브유닛에 결합하며 간질 치료에 유용하다. 이 출원 제 WO97/33858호에서는, 본 발명에 이용되는 화합물이 돼지의 뇌조직에서 얻은 α2δ서브유닛에 대해 가바펜틴의 친화도와 유사한 친화도를 갖는 것으로 밝혀졌다.
본 발명에 와서, [1S-(1α,3β)]-(1-아미노메틸-3-메틸-시클로헥실)-아세트산이 체성통 또는 간질에 대해서는 가바펜틴과 유사한 활성을 갖거나 덜 활성이지만, 내장통에 대해서는 놀랍게도 가바펜틴보다 10배 더 효과적이라는 것을 알아내었다.
이러한 발견은 신경계의 모든 수준에서 체성통 경로와 내장통 경로 사이에 밀접한 관계가 있다는 잘 알려져 있는 사실과는 일치하지 않는 것이다 [Cross S. A. (1994)Mayo Clin Proc 69: 375-83].
본 발명에 이용되는 화합물은 화학식 I의 화합물의 용매화물, 수화물, 제약학상 허용가능한 염 및 다형태 (상이한 결정 격자 기술자)이다.
염을 형성하는 것이 적합한 경우, 제약학상 허용가능한 염에는 아세테이트, 벤젠술포네이트, 벤조에이트, 비타르트레이트, 칼슘 아세테이트, 캄실레이트, 카보네이트, 시트레이트, 에데테이트, 에디실레이트, 에스톨레이트, 에실레이트, 푸마레이트, 글루셉테이트, 글루코네이트, 글루타메이트, 글리콜로일아르사닐레이트, 헥실레조르시네이트, 히드라바민, 히드로브로마이드, 히드로클로라이드, 히드로젠카보네이트, 히드록시나프토에이트, 요오다이드, 이세티오네이트, 락테이트, 락토비오네이트, 말레이트, 말레에이트, 만델레이트, 메실레이트, 메틸니트레이트, 메틸술페이트, 무케이트, 납실레이트, 니트레이트, 파모에이트 (엠보네이트), 판토테네이트, 포스페이트/디포스페이트, 폴리갈락투로네이트, 살리실레이트, 스테아레이트, 수바세테이트, 숙시네이트 또는 헤미-숙시네이트, 술페이트 또는 헤미-술페이트, 탄네이트, 타르트레이트 또는 헤미-타르트레이트, 테오클레이트, 트리에티오다이드, 벤자틴, 클로로프로카인, 콜린, 디에탄올아민, 에틸렌디아민, 메글루민, 프로카인, 알루미늄, 암모늄, 테트라메틸 암모늄, 칼슘, 리튬, 마그네슘, 칼륨, 나트륨 및 아연이 포함된다 (참고로 본원에 포함되는 문헌 ["Pharmaceutical salts", Berge S. M. 외 (1997)J. Pharm. Sci. 66:1-19] 참조).
"환자"란 용어에는 포유류, 특히 인간이 포함된다.
본 발명에 따라 내장통 및 GI 질환인 FBD 또는 IBD를 예방 및 치료하는 방법을 실행하기 위해서는 손상된 상태를 예방 또는 치료하기에, 즉, 내장통 및(또는) FBD 또는 IBD를 조절하기에 유효한 양으로 [1S-(1α,3β)]-(1-아미노메틸-3-메틸-시클로헥실)-아세트산을 투여하는 것이 요구된다. 이용되는 [1S-(1α,3β)]-(1-아미노메틸-3-메틸-시클로헥실)-아세트산의 유효량은 일반적으로 환자 체중 1 kg 당 약 1 내지 약 300 mg이 될 것이다. 표준 체중의 성인 환자의 경우 통상적인 투여량은 하루에 약 10 내지 약 5000 mg이 될 것이다. 전형적인 FBD 질환으로는 위식도 역류 질환, 소화불량 및 IBS가 있다. 전형적인 IBD 질환으로는 회장염, 궤양성 대장염 및 크론병이 있다.
또다른 측면에서, 본 발명은 활성 성분으로 화학식 I의 [1S-(1α,3β)]-(1-아미노메틸-3-메틸-시클로헥실)-아세트산을 포함하는, 내장통 및 GI 질환의 치료 또는 예방을 위한 제약 조성물을 제공한다. 본 발명의 화합물 또는 그의 염의 제약 조성물은 1종 이상의 제약학상 허용가능한 담체 또는 부형제와 함께 활성 성분을 투여 단위형으로 제형함으로써 제조된다. 본 발명에서 사용되는 화합물로부터 제약 조성물을 제조하기 위해, 제약학상 허용가능한 불활성 담체는 고상 또는 액상일 수 있다.
경구 투여용 고상 투여형에는 캡슐제, 정제, 환제, 산제 및 과립제가 있다. 이들은 [1S-(1α,3β)]-(1-아미노메틸-3-메틸-시클로헥실)-아세트산을 5 내지 약 70% 함유하는 것이 바람직하다. 이러한 고상 투여형에서는, 활성 성분을 1종 이상의 통상적인 불활성 부형제 (또는 담체), 예컨대 시트르산 나트륨 또는 인산 이칼슘 또는 (a) 충전제 또는 증량제, 예를 들면 전분, 락토오스, 수크로스, 글루코스, 만니톨 및 규산, (b) 결합제, 예를 들면 카르복시메틸셀룰로오스, 알기네이트, 젤라틴, 폴리비닐피롤리돈, 수크로스 및 아카시아, (c) 습윤제, 예를 들면 글리세롤, (d) 붕해제, 예를 들면 한천, 탄산 칼슘, 감자 또는 타피오카 전분, 알긴산, 특정 규산염 착물 및 탄산 나트륨, (e) 용해 억제제, 예를 들면 파라핀, (f) 흡수 가속화제, 예를 들면 4급 암모늄 화합물, (g) 습윤화제, 예를 들면 세틸 알콜 및 글리세롤 모노스테아레이트, (h) 흡착제, 예를 들면 카올린 및 벤토나이트, 및 (i) 윤활제, 예를 들면 탈크, 스테아르산 칼슘, 스테아르산 마그네슘, 고상 폴리에틸렌 글리콜, 나트륨 황산 라우릴 또는 이들의 혼합물과 함께 혼합한다. 캡슐제, 정제 및 환제의 경우, 투여형은 완충제를 포함할 수도 있다.
락토오스 뿐 아니라 고분자량 폴리에틸렌글리콜 등과 같은 부형제를 사용하여 유사한 형태의 고상 조성물을 연질 및 경질 충전 젤라틴 캡슐에 충전제로 사용할 수도 있다.
정제, 당제, 캡슐제, 환제 및 과립제와 같은 고상 투여형은 장용 제피 및 당업계에 잘 알려져 있는 것들과 같은 코팅 및 쉘로 제조할 수 있다. 이들은 또한활성 성분을 장관의 특정 부분에 지연 방식으로 방출하는 조성물일 수도 있다. 사용될 수 있는 매입 조성물의 예로는 중합 물질 및 왁스가 있다. 적합하다면, 활성 성분은 상기한 부형제 1종 이상과 함께 미세-캡슐화된 형태일 수도 있다.
경구 투여용 액상 투여형에는 제약학상 허용가능한 유제, 액제, 현탁제, 시럽제 및 엘릭시르제가 있다. 액상 투여형은 [1S-(1α,3β)]-(1-아미노메틸-3-메틸-시클로헥실)-아세트산에 더하여 당업계에서 통상 사용되는 불활성 희석제, 예컨대 물 또는 기타 용매, 용해제 및 유화제, 예컨대 에틸 알콜, 이소프로필 알콜, 탄산에틸, 아세트산에틸, 벤질 알콜 등을 함유할 수 있다.
현탁액은 활성 성분 이외에 침강 방지제, 예컨대 에톡실화 이소스테아릴 알콜, 폴리옥시에틸렌 소르비톨 및 소르비탄 에스테르, 미세결정질 셀룰로오스, 알루미늄 메타히드록시드, 벤토나이트, 한천 및 트라가칸트, 또는 이들 물질의 혼합물 등을 함유할 수 있다.
직장 투여용 조성물로는 본 발명의 화합물을 적합한 무자극성 부형제 또는 담체, 예컨대 코코아 버터, 폴리에틸렌글리콜, 또는 상온에서는 고상이나 체온에서는 액상이므로 직장 내에서 용융되어 활성 성분을 방출하는 좌약용 왁스와 혼합하여 제조할 수 있는 좌약이 바람직하다.
비경구 주사용으로 적합한 조성물은 생리학상 허용가능한 무균 수성 또는 비수성 용액, 분산액, 현탁액 또는 에멀젼, 및 무균 주사용 용액 또는 분산액으로 재구성하기 위한 무균 분말을 포함할 수 있다. 적합한 액상 담체, 희석제, 용매 또는 비히클의 예로는 물, 에탄올, 폴리올 (프로필렌글리콜, 폴리에틸렌글리콜, 글리세롤 등) 및 이들의 적합한 혼합물이 있다.
이들 조성물은 또한 보존제, 습윤화제, 유화제 및 침강 방지제와 같은 보조제를 함유할 수 있다. 미생물 작용의 예방은 각종 항세균제 및 항진균제, 예컨대 파라벤, 클로로부탄올, 페놀, 소르브산 등에 의해 보장할 수 있다. 또한, 등장제, 예컨대 당, 염화나트륨 등을 포함하는 것이 바람직할 수 있다.
제약 제제는 단위 투여형이 바람직하다. 이러한 투여형에서, 제제는 적당량의 [1S-(1α,3β)]-(1-아미노메틸-3-메틸-시클로헥실)-아세트산을 함유하는 단위 투여량으로 나뉘어진다. 단위 투여형은 포장 제제일 수 있는데, 포장은 제제를 개별적인 양으로 포함하며, 예를 들면 패킷 정제, 캡슐제, 및 바이알이나 앰플에 들어 있는 분말이 있다. 단위 투여형은 또한 캡슐제, 카세제 또는 정제 그 자체이거나, 또는 적당한 갯수의 이들 포장된 형태가 될 수 있다. 투여 단위형의 몇몇 예는 정제, 캡슐제, 환제, 산제, 좌약제, 수성 및 비수성 경구용 액제 및 현탁제, 및 하나 또는 약간 더 많은 갯수의 투여 단위를 포함하는 용기에 포장되어 있으며 개별 투여로 세분될 수 있는 비경구용 액제가 있다.
상기 조성물에서 활성 성분의 분율은 넓은 범위 내에서 달라질 수 있지만, 실용상의 목적에 있어서 고상 조성물에는 10% 이상의 농도로, 주로 액상인 조성물에는 2% 이상의 농도로 존재하는 것이 바람직하다. 가장 만족스러운 조성물은 활성 성분이 훨씬 더 높은 분율로 존재하는 조성물, 예를 들면 10 내지 90 중량%로 존재하는 조성물이다.
[1S-(1α,3β)]-(1-아미노메틸-3-메틸-시클로헥실)-아세트산 또는 그의 염의 투여 경로는 비경구, 또는 바람직하게는 경구 경로이다. 예를 들어, 유용한 경구 투여량은 20 내지 800 mg이며, 유용한 정맥내 투여량은 5 내지 50 mg이다. 투여량은 내장통 및 FBD나 IBD와 같은 GI 질환의 치료에 사용되는 투여량 범위 내이거나, 또는 환자의 필요에 따라 의사에 의해 처방되는 대로 지시될 수도 있다.
본 발명에서 사용되는 [1S-(1α,3β)]-(1-아미노메틸-3-메틸-시클로헥실)-아세트산의 단위 투여형은 내장통 및 GI 질환의 치료에 유용한 기타 화합물들을 포함할 수도 있다.
본 발명에서 [1S-(1α,3β)]-(1-아미노메틸-3-메틸-시클로헥실)-아세트산을 사용하는 것은 내장통에 대해 화합물이 선택적으로 활성이 있고, 화합물이 비교적 무독성이며, 제조가 용이하고, 화합물이 제약학상 허용되며, 정맥내 투여, 특히 약물의 경구 투여가 용이하다는 이점이 있다.
약리 데이터
처음에, 체성통 및 간질의 동물 모델에서 [1S-(1α,3β)]-(1-아미노메틸-3-메틸-시클로헥실)-아세트산이 가바펜틴과 유사한 활성을 갖거나 가바펜틴보다 덜 활성이 있다는 것을 증명하였다. 그러나, 내장통과 관련해서는, 이질통의 2가지 동물 모델에서 본 발명에 따라 GI 질환을 선택적으로 치료하는 [1S-(1α,3β)]-(1-아미노메틸-3-메틸-시클로헥실)-아세트산의 능력이 입증되었다.
체성통:
래트에게서 카라기닌에 의해 유도된 통각과민: 가바펜틴 및 [1S-(1α,3β)]-(1-아미노메틸-3-메틸-시클로헥실)-아세트산의 효과
무통각계(analgesymeter)를 사용하여 래트의 발 압력 시험에서 침해성 압력 역치를 측정하였다 [Randall L. O. 및 Sellitto J. J. (1957)Arch. Int. Pharmacodyn. 4: 409-419]. 스프라그 덜리 수컷 래트 (70 내지 90 g)를 시험일 전에 이 장치에 길들였다. 각 래트의 뒷발에 압력을 점차 가하고, 발을 끌어당기는 데 필요한 압력(g)으로서 침해성 역치를 측정하였다. 발에 어떠한 조직 손상을 일으키지 않기 위해 250 g의 차단 시점을 사용하였다. 시험 날, 2회 또는 3회의 바탕선 측정을 한 후, 동물들의 오른쪽 뒷발에 2% 카라기닌 100 ㎕를 발바닥내 주입으로 투여하였다. 동물들이 통각과민을 나타내고 있음을 확인하기 위해 카라기닌 투여 3시간 후에 침해성 역치를 다시 측정하였다. 카라기닌 투여 3.5 시간째에, 동물들에게 가바펜틴, [1S-(1α,3β)]-(1-아미노메틸-3-메틸-시클로헥실)-아세트산 또는 염수를 투여하고, 카라기닌 투여 4, 4.5, 및 5 시간째에 침해성 역치를 시험하였다.
결과
가바펜틴의 효과
경구 투여 (mg/kg) 1시간째의 억제율 (%) 2시간째의 억제율 (%)
30 48 20
[1S-(1α,3β)]-(1-아미노메틸-3-메틸-시클로헥실)-아세트산의 효과
경구 투여 (mg/kg) 1시간째의 억제율 (%) 2시간째의 억제율 (%)
30 68 34
간질:
마우스에게서 세미카아바지드에 의해 유도된 긴장성 발작: 가바펜틴 및 [1S-(1α,3β)]-(1-아미노메틸-3-메틸-시클로헥실)-아세트산의 효과
세미카아바지드 (750 mg/kg)를 피하로 투여하여 마우스에게서 긴장성 발작을 유도하였다. 앞발의 강직성 신전에 대한 잠재성이 감지되었다. 세미카아바지드를 투여한지 2시간 내에 경련을 일으키지 않는 마우스는 보호된 것으로 간주하고 최대 잠복 점수 120분이 주어졌다.
30 mg/kg (경구)의 동일 투여량에서, 가바펜틴은 동물을 100% 보호한 반면, [1S-(1α,3β)]-(1-아미노메틸-3-메틸-시클로헥실)-아세트산은 40% 보호하였다.
내장통:
사람에게 있어서, GI 질환은 흔히 내장통과 관련이 있다. 이러한 병인에 있어서, 내장통 역치는 감소되며, 이는 내장성 과민증이 있음을 암시한다. [1S-(1α,3β)]-(1-아미노메틸-3-메틸-시클로헥실)-아세트산 (경구)의 효과를 평가하기 위해 내장통의 2가지 시험 모델을 사용하였다: 깨어있는 래트에게 있어서 TNBS에 의해 유도된 대장염 및 패혈성 쇼크에 의해 유도된 직장 이질통. 각 모델에서의 효과를 가바펜틴 (경구)의 효과와 비교하였다.
1°) 래트에게서 TNBS에 의해 유도된 만성 내장성 이질통: 가바펜틴 및 [1S-(1α,3β)]-(1-아미노메틸-3-메틸-시클로헥실)-아세트산의 효과
트리니트로벤젠 술폰산 (TNBS)을 래트의 결장벽에 주입함으로써 만성 대장염이 야기된다는 것은 알려져 있다. 깨어있는 래트에게서의 결장 팽창의 이러한 실험 모델에서, 인접 결장으로의 TNBS의 주입이 내장통 역치를 낮추었다.
물질 및 방법
340 내지 400 g 중량의 스프라그-덜리 수컷 래트를 사용하였다. 조절된 환경하의 우리마다 (20±1 ℃, 50±5% 습도, 오전 8시에서 오후 8시 까지 조광) 동물 3마리씩 가두었다. 0일째에, 마취한 상태에서 (케타민 80 mg/kg 복강내; 아세프로마진 12 mg/kg 복강내), 래트 조절을 위한 TNBS (30% 에탄올 중의 50 mg/kg) 또는 염수 (1.5 ml/kg)를 인접 결장벽 (맹장에서부터 1 cm)에 주입하였다. 수술 후, 동물들을 폴리프로필렌 우리에 각각 가두고, 7일 동안 조절된 환경하에 두었다 (20 ℃, 50% 습도, 오전 8시에서부터 오후 8시까지 조광). TNBS 투여 7일째에, 풍선 (5 내지 6 cm 길이)을 항문에 삽입하고, 카테터를 꼬리 앞부분에 묶어서 위치 (항문에서부터 5cm의 풍선 끝)를 유지하였다. 결장 팽창 사이클 (풍선을 5 mmHg (0.667 kPa)씩 0 내지 75 mmHg에서 점차 팽창, 각 팽창 단계는 30초간 지속) 1 시간 전에 가바펜틴 또는 [1S-(1α,3β)]-(1-아미노메틸-3-메틸-시클로헥실)-아세트산을 경구 투여하였다. 결장 팽창의 각 사이클을 표준 기압계에 의해 조절하였다. 역치 (mmHg)는 최초 복부 수축을 일으킨 압력에 해당하는 것이며, 그후에는 팽창 사이클을 중단시켰다. 결장 역치는 동일한 동물에서 팽창 사이클 4회 반복 후 결정하였다.
시험 화합물로 처리된 군을 TNBS만으로 처리된 군 및 대조군과 비교하여 데이터를 분석하였다. 각 군에 대한 평균 및 SEM을 계산하였다. 시험 화합물의 각경구 투여의 항이질통 활성을 다음과 같이 계산하였다.
여기서, A = 시험 화합물로 처리된 군의 평균 역치
T = TNBS만으로 처리된 군의 평균 역치
C = 대조군의 평균 역치
시험 화합물로 처리된 군에서 측정된 결과를 TNBS에 의해 유도된 동통 역치 감소의 억제율 %로 표현하였다.
일원 분산 분석 (one-way ANOVA), 후속적으로 짝안지은 스튜던트 t-검정 (Student's unpaired t-test)를 이용하여 각 군 간의 통계적 유의성을 검정하였으며, 그 차이가 p<0.05인 경우를 통계적으로 유의한 것으로 하였다.
결과
가바펜틴의 효과:
경구 투여 (mg/kg) 1시간째 억제율 (%) 래트의 수
100 14.7±5.1%* 7
300 48.6±13.3%** 8
500 64.9±10.5%*** 8
1000 75.2±6.1%*** 8
*:p<0.05**:p<0.01***:p<0.001
가바펜틴의 평균 유효 투여량 (ED50)은 321 mg/kg (경구)이었다.
[1S-(1α,3β)]-(1-아미노메틸-3-메틸-시클로헥실)-아세트산의 효과:
경구 투여 (mg/kg) 1시간째 억제율 (%) 래트의 수
10 34.0±9.7%* 8
30 46.6±8.4%** 7
100 97.4±22.4%*** 8
[1S-(1α,3β)]-(1-아미노메틸-3-메틸-시클로헥실)-아세트산의 ED50은 22.9 mg/kg (경구)이었다.
피하 경로에 의해, 가바펜틴은 조절 질환에서 결장 역치를 변경시키지 않는 것으로 알려져 있는 반면, 동일한 질환에서 몰핀(피하)은 TNBS로 처리된 동물 및 대조 동물 모두에서 결장 역치를 증가시켰으며, 이는 이들의 작용 메카니즘이 상이함을 시사한다 [Diop L. 외, (1998)Soc. Neurosci. Abstr.:24:639)
[1S-(1α,3β)]-(1-아미노메틸-3-메틸-시클로헥실)-아세트산은 래트의 내장통 모델에서 잠재적인 항이질통 활성을 나타냈으며, 이 화합물은 동일한 질병에서 가바펜틴보다 10배 이상의 활성을 나타냈다. 각 ED50값은 가바펜틴의 경우 321 mg/kg (경구), [1S-(1α,3β)]-(1-아미노메틸-3-메틸-시클로헥실)-아세트산의 경우 23 mg/kg (경구)이었다. 또한, 이러한 효과는 아편제 메카니즘과는 관련이 없다.
2°) LPS에 의해 유도된 래트에서의 직장 과민증
박테리아성 리포-폴리사카라이드 (LPS)의 복강내 주입이 깨어있는 래트에게서 직장 통각과민을 일으키는 것으로 밝혀져 있다.
물질 및 방법
근전도검사를 위해 동물들을 외과적으로 준비하였다: 래트에게 아세프로마진 (0.6 mg/kg) 및 케타민 (120 mg/kg)을 복강내 주입하여 마취시켰다. 샅고랑 인대 바로 위에 있는 복부 외측 경사 근조직에 3 그룹의 세 전극을 삽입하였다. 전극들을 목 뒤에서 빼내어 피부에 부착시킨 유리관으로 보호하였다. 동물들을 폴리프로필렌 우리에 개별적으로 가두고, 온도가 조절된 우리 (21 ℃)에 두었다. 먹이 (UAR 펠렛, 프랑스 에피네)와 물은 자유롭게 먹도록 하였다.
근전도검사 기록은 수술한지 5일 후에 시작하였다. 복부 횡문근의 전기 활성은 저주기 시그날 (<3 Hz)을 제거하기 위한 단시간 상수 (0.03 s) 및 3.6 cm/분의 종이 속도를 이용하여 뇌파계 기기 (Mini VIII Alvar, 프랑스 파리)로 기록하였다. 극파 발파를 복부 수축 지수로서 기록하였다.
팽창 방법: 래트들을 플라스틱 터널 (직경 6 cm ×길이 25 cm)에 놓았는데, 여기서 래트들은 풍선이 손상되지 않도록 하기 위해 이동하거나, 도망가거나 돌수 없게 하였다. 실험 중 스트레스 반응을 최소화하기 위해 직장 팽창 전에 4일 동안 동물들을 이 방법에 길들였다. 팽창에 사용된 풍선은 동맥 색전적출술 카테터 (Forgarty, Edwards Laboratories Inc.)이다. 항문으로부터 1 cm 지점인 직장에 이 풍선 (직경 2 mm ×길이 2 cm)을 삽입하여 직장을 팽창시켰으며, 카테터는 꼬리 앞부분에 고정시켰다. 미온탕을 0.4 ml씩 0에서 1.2 ml까지 주입하여 점차 팽창시켰으며, 각 팽창 단계는 5분간 지속시켰다. 누출이 있는지를 검출하기 위해, 팽창 말렵에 시린지로 완전히 빼내어 풍선에 들어간 물의 부피를 체크하였다.
실험 방법: 래트에게 LPS (1 mg/kg (대장균 (Escherichia coli), 혈청형 O111:B4), 시그마-알드리치 케미칼사 (Sigma-Aldrich chemical Co.), 미주리주 세인트 루이스) 또는 그의 비히클을 복강내 주입하고, 투여한지 9 시간 및 12 시간 후에 복부 수축의 근전도검사를 기록하면서 직장 팽창을 수행하였다. 통각과민 상태에서 가바펜틴과 [1S-(1α,3β)]-(1-아미노메틸-3-메틸-시클로헥실)-아세트산의항통각성을 측정하기 위해, 직장 팽창 1시간 전, LPS (1 mg/kg, 복강내) 주입 (12 시간) 후에 가바펜틴 (10 및 30 mg/kg), [1S-(1α,3β)]-(1-아미노메틸-3-메틸-시클로헥실)-아세트산 (3, 10 및 30 mg/kg) 또는 비히클 (래트 당 0.9% NaCl 0.3 ml)를 경구 투여하였다.
약물: 모든 화합물은 사용 직전에 무균 NaCl (0.9% 등장 염수)에 용해시켰다.
통계: 직장 팽창의 각 기간 중에 일어나는 복부 수축 회수에 대한 통계적 분석은 일원 분산 분석, 후속적으로 파라메트릭한 짝안지은 스튜던트 t-검정에 의해 수행하였다.
결과
가바펜틴의 효과: 30 mg/kg 경구 투여된 가바펜틴은 LPS 처리된 래트에게서 0.4 ml의 직장 팽창에 의해 유도된 복부 수축 회수를 유의하게 억제하였다 (85.3%, p<0.001). 10 mg/kg 경구 투여에 있어서, 가바펜틴은 유의한 항통각 활성을 나타내지 않았다 (24.9 %).
[1S-(1α,3β)]-(1-아미노메틸-3-메틸-시클로헥실)-아세트산의 효과: 경구 투여 후, [1S-(1α,3β)]-(1-아미노메틸-3-메틸-시클로헥실)-아세트산 (3, 10, 30 mg/kg 경구)은 LPS 처리 후 0.4 ml의 직장 팽창에 의해 유도된 복부 수축 회수를 투여량에 의존하여 억제하였다. ED50은 3.81 mg/kg (경구)이었다.
결론적으로, 이러한 결과들은 가바펜틴과 [1S-(1α,3β)]-(1-아미노메틸-3-메틸-시클로헥실)-아세트산이 래트에서의 내장통 모델에서 LPS에 의해 유도된 직장 과민증에 항통각 활성을 나타냄을 시사한다. [1S-(1α,3β)]-(1-아미노메틸-3-메틸-시클로헥실)-아세트산이 가바펜틴보다 더 효능있는 항통각 활성을 나타내는데, 활성 투여량의 비교는 내장통의 이러한 모델에서 [1S-(1α,3β)]-(1-아미노메틸-3-메틸-시클로헥실)-아세트산이 가바펜틴보다 약 5배 더 효능이 있음을 나타낸다.
상기 데이터에 의해 [1S-(1α,3β)]-(1-아미노메틸-3-메틸-시클로헥실)-아세트산이 내장통, 특히 기능성 장 질환 (FBD) 및 염증성 장 질환 (IBD)과 같은 GI 질환의 예방 및 치료에 효과적이라는 사실이 입증되었다. 또한, [1S-(1α,3β)]-(1-아미노메틸-3-메틸-시클로헥실)-아세트산의 이러한 효능은 화합물의 경구 투여 후에 관찰된다.
또한, 체성통 및 간질의 동물 모델에서 가바펜틴과 유사하거나 덜 활성인 것으로 증명되었던 이 화합물은 놀랍게도 내장통 모델에서는 가바펜틴보다 5 내지 10배 더 효능이 있었다.

Claims (13)

  1. 유효량의 [1S-(1α,3β)]-(1-아미노메틸-3-메틸-시클로헥실)-아세트산 또는 그의 제약학상 허용가능한 염을 치료가 필요한 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 내장통의 예방 방법.
  2. 유효량의 [1S-(1α,3β)]-(1-아미노메틸-3-메틸-시클로헥실)-아세트산 또는 그의 제약학상 허용가능한 염을 치료가 필요한 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 내장통의 치료 방법.
  3. 유효량의 [1S-(1α,3β)]-(1-아미노메틸-3-메틸-시클로헥실)-아세트산 또는 그의 제약학상 허용가능한 염을 치료가 필요한 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 위장관 질환의 예방 방법.
  4. 유효량의 [1S-(1α,3β)]-(1-아미노메틸-3-메틸-시클로헥실)-아세트산 또는 그의 제약학상 허용가능한 염을 치료가 필요한 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 위장관 질환의 치료 방법.
  5. 제3항 또는 제4항에 있어서, 위장관 질환이 기능성 장 질환 또는 염증성 장 질환인 것을 특징으로 하는 것인 방법.
  6. 제3항 또는 제4항에 있어서, 위장관 질환이 기능성 장 질환인 것인 방법.
  7. 제3항 또는 제4항에 있어서, 위장관 질환이 위식도 역류 질환인 것인 방법.
  8. 제3항 또는 제4항에 있어서, 위장관 질환이 소화 불량인 것인 방법.
  9. 제3항 또는 제4항에 있어서, 위장관 질환이 과민성 장 증후군인 것인 방법.
  10. 제3항 또는 제4항에 있어서, 치료될 질환이 크론병, 회장염 및 궤양성 대장염 중에서 선택되는 것인 방법.
  11. 제3항 또는 제4항에 있어서, [1S-(1α,3β)]-(1-아미노메틸-3-메틸-시클로헥실)-아세트산 또는 그의 제약학상 허용가능한 염을 경구 경로로 투여하는 방법.
  12. 내장통의 예방 또는 치료에 유용한 의약 제조를 위한 [1S-(1α,3β)]-(1-아미노메틸-3-메틸-시클로헥실)-아세트산 또는 그의 제약학상 허용가능한 염의 용도.
  13. 제12항에 있어서, 의약이 경구 투여용 제형인 것인 용도.
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