KR20030037081A - Ｔ 타입 칼슘채널을 조절하여 복통을 억제하는 방법 - Google Patents

Ｔ 타입 칼슘채널을 조절하여 복통을 억제하는 방법 Download PDF

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Abstract

본 발명은 T-타입 칼슘채널을 조절하여 복통을 억제하는 방법, T-타입 칼슘채널 억제제를 유효성분으로 포함하는 복통억제제 및 T-타입 칼슘채널 억제 활성을 조사하여 복통억제제를 스크리닝하는 방법에 관한 것으로서, 보다 상세하게는 중추신경계에서 알파1G T-타입 칼슘채널의 기능을 활성화시켜 복통을 억제하고 말초신경계에서 알파1H 및 알파1I T-타입 칼슘채널의 기능을 억제하여 복통을 억제하는 방법, T-타입 칼슘채널 억제제를 유효성분으로 포함하는 복통억제제 및 T-타입칼슘채널 억제 활성을 조사하여 복통억제제를 스크리닝하는 방법에 관한 것이다. 본 발명의 T-타입 칼슘채널을 조절하여 복통을 억제하는 방법은 정확한 메카니즘으로 복통을 억제하여 부작용 없이 복통을 조절할 수 있다.

Description

Ｔ 타입 칼슘채널을 조절하여 복통을 억제하는 방법{Method for the suppression of visceral pain by regulating T-type calcium channel}
본 발명은 T-타입 칼슘채널을 조절하여 복통을 억제하는 방법, T-타입 칼슘채널 억제제를 유효성분으로 포함하는 복통억제제 및 T-타입 칼슘채널 억제 활성을 조사하여 복통억제제를 스크리닝하는 방법에 관한 것으로서, 보다 상세하게는 중추신경계에서 알파1G T-타입 칼슘채널의 기능을 활성화시켜 복통을 억제하고 말초신경계에서 알파1H 및 알파1I T-타입 칼슘채널의 기능을 억제하여 복통을 억제하는 방법, T-타입 칼슘채널 억제제를 유효성분으로 포함하는 복통억제제 및 T-타입칼슘채널 억제 활성을 조사하여 복통억제제를 스크리닝하는 방법에 관한 것이다.
복통은 내장기관의 과도한 팽창이나 이들 조직의 괴사 또는 내장근육세포의 강한 수축 또는 급성이완에 의해 일어난다. 원인으로 내장기관의 종양생성이나 감염, 충혈이 있을 때 가벼운 기계적인 자극이나 산 또는 염기용액에 의해 매우 아픈 통증이 유발된다. 특히 종양에 의한 복통은 과도한 양의 모르핀에 의해서도 억제되지 않기 때문에 척수의 부분절개와 같은 신경 외과적인 시술이 자주 이용되고 있다(Gybels,Pain Headache, 1989, 11:1-402). 그러나 시상척수로(spinothalamic tract)의 양측절개(bilateral cordotomies)나 연결차단(commissural myelotomy)은 많은 부작용을 낳는다. 상대적으로 T10 척수부위의 상단중앙을 절제하는 중앙 척수절개술(midline myelotomy)이 효과적인 처방으로 알려져 있다(Nauta,J. Neurosurg., 1997, 86:538-542).
상기 결과는 복통신호가 척수등쪽을 따라 두뇌로 전달된다는 증거가 되며 이는 복통이 다른 종류의 통증과는 차별화된 통로를 따라 이동된다는 사실을 뒷받침한다. 복통이 유발된 원숭이에서의 MRI 실험결과, 복통은 시상세포의 활성을 유발한다(Willis,Proc. Natl. Acad. Sci. USA., 1999, 96:7675-79). 결국 복통은 내장말단의 통각세포에서 척수 등쪽을 따라 시상(thalamus)으로 전달된다는 사실을 말해준다. 특히 시상은 받아들여진 자극을 대뇌피질에 전달하는 역할을 하기 때문에 중요한 감각신호편집(sensory processing) 기관으로 알려져 있다(McCormick,Curr. Opin. Neurobiol., 1994, 4:550-556).
신경세포 내 칼슘은 신경세포간 신호전달에 중요한 역할을 한다. 칼슘은 여러 가지 유통경로가 존재하나 말단자극의 전달시에는 전압-의존성 칼슘 채널이 중요한 역할을 한다. 전압의존성 칼슘 채널은 상대적으로 휴지막전위(resting mebrane potential) 보다 높은 전압에서 활성 되는 고전압의존성 칼슘 채널(high voltage-activated calcium channels; 이하 "HVA"라 약칭한다)과 보다 낮은 전압에서 활성화되는 저전압-의존성 칼슘 채널(low voltage-activated calcium channels; 이하 "LVA"라 약칭한다)로 나눌 수 있다. HVA 칼슘채널은 유발하는 전류의 약리학적인 성질에 따라 다시 L, P/Q, N, 및 R-타입으로 세분화되고 LVA 칼슘채널은 T-타입으로 따로 구분된다(Tsien,Trends Neurosci., 1988, 11:431-438).
HVA 칼슘채널은 감각 말단세포에서부터 중추신경계에 이르기까지 고루 발현되며 통각전달 및 반사작용에 중요한 역할을 하는 것으로 잘 알려져 있으며,이들 채널에 대한 억제제는 여러 가지 통증의 진통제로 이미 상용화되고 있는 실정이다(Schaible,Prog. Brain Res., 2000, 129:173-190). 그러나 T-타입 칼슘전류를 생성하는 LVA 칼슘채널의 통증조절기능은 아직까지 확실치 않다. T-타입 칼슘전류를 LVA 칼슘채널의 기능으로 분류하는 이유는 이들 칼슘전류들을 신경세포의 흥분성이 낮아질 때 오히려 생성되어 다시 흥분성(excitability)을 높이는 역할을 하기 때문이다(Llinas,J. Physiol(Lond), 1981, 315:549-567; McCormick,Neuroscience, 1990, 39:103-113). 이렇게 T-타입 칼슘채널에 의해 흥분된 신경세포는 다발성 발화(burst firings)를 하게 되어 T-타입 칼슘채널이 관여하는 긴장성 발화(tonic firings)와 다른 형태의 흥분성을 유도한다(Llinas,J. Physiol(Lond), 1981, 315:549-567). T-타입 칼슘채널의 통로 단백질은 세가지 유전자가 암호화하고 있는데, 각각 알파1G, 알파1H 및 알파1I로 명명된다(Perez-Reyes,Nature, 1998, 391:896-900). 이들 중 알파1G 및 알파1H T-타입 칼슘 채널이 척수 등쪽 부위에서 발현되고, 알파1G가 시상의 감각전달세포(thalamocortical relay neurons)에서 발현된다는 사실(Talley,J. Neurosci., 1999, 19:1895-1911)이 알려져 있으며 이는 복통감각 이동통로와 일치한다. 최근 말초신경부위에서 T-타입 칼슘전류의 기능이 환원제에 의한 기계적 또는 열자극에 대한 통각과민(hyperalgesia) 반응과 연관이 있다는 사실이 T-타입 칼슘전류 억제제인 미베프라딜(mibefradil)을 이용한 실험에서 규명되었으나(Todorovic,Neuron, 2001, 31:75-85), 어떠한 T-타입 칼슘채널이 관여하는지는 알려져 있지 않다. 미베프라딜(RO40-5967)은 초기 혈압강하 효능(Clozel,Cardiovasc Drugs Ther., 1990, 4:731-736; Hefti,Arzneimittelforschung, 1990, 40:417-421)으로 알려진 약제로서 이후 T-타입 칼슘채널을 비롯한 몇 가지 칼슘 채널 억제 효과가 보고된 바 있으나(Viana,Cell Calcium,1997, 22:299-311) 최근에는 T-타입 칼슘채널에 가장 선택적인 억제 효과를 보이고 있다고 알려져 있다
이에, 본 발명자들은 알파1G-/- 유전자변이 생쥐를 이용하여 복통에 관한 연구를 수행하던 중, 알파1G-/- 생쥐가 아세트산에 의한 복통에 과민통각반응을 보이고, 정상생쥐에서는 미베프라딜을 처리하였을 때 아세트산에 의한 복통에 대해 진통현상을 유발하는 것을 발견하여 T-타입 칼슘채널을 조절하면 복통을 억제할 수 있음을 밝힘으로써 본 발명을 완성하였다.
본 발명의 목적은 T-타입 칼슘채널을 조절하여 복통을 억제하는 방법, T-타입 칼슘채널 억제제를 유효성분으로 포함하는 복통억제제 및 T-타입 칼슘채널 억제 활성을 조사하여 복통억제제를 스크리닝하는 방법을 제공하는 것이다.
도 1은 발 움츠림과 꼬리치기 테스트 등의 기계적 자극에 대한 알파1G-/- 생쥐와 정상생쥐의 반응을 나타낸 그래프이고,
● : 정상생쥐, ○ : 알파1G-/-,
도 2는 적외선 조사에 의한 열자극 혹은 염증반응에 의한 열자극 통각과민에 대한 알파1G-/- 생쥐와 정상생쥐의 반응을 나타낸 그래프이고,
■ : 정상생쥐, □ : 알파1G-/-,
도 3은 아세트산에 의해 유도되는 내장 통증에 대한 알파1G-/- 생쥐와 정상생쥐의 반응을 나타낸 그래프이고,
● : 정상생쥐, ○ : 알파1G-/-,
도 4는 T-타입 칼슘채널 억제제인 미베프라딜의 투여농도에 따라 복통을 억제하는 정도를 나타낸 그래프이다.
상기 목적을 달성하기 위하여, 본 발명은 T-타입 칼슘채널을 조절하여 복통을 억제하는 방법을 제공한다.
또한, 본 발명은 T-타입 칼슘채널 억제제를 유효성분으로 포함하는 복통억제제를 제공한다.
또한, 본 발명은 T-타입 칼슘채널 억제 활성을 조사하여 복통억제제를 스크리닝하는 방법을 제공한다.
이하, 본 발명을 상세히 설명한다.
본 발명은 T-타입 칼슘채널을 조절하여 복통을 억제하는 방법을 제공한다.
본 발명은 중추신경계에서 알파1G T-타입 칼슘채널의 기능을 활성화시켜 복통을 억제하고, 말초신경계에서 알파1H 및 알파1I T-타입 칼슘채널의 기능을 억제하여 복통을 억제하는 방법을 제공한다.
T-타입 칼슘채널은 소공형성 구성단위에 따라 알파1G, 알파1H 및 알파1I로 구분되는데, 본 발명에서는 알파1G T-타입 칼슘채널의 구성성분인 알파1G 단백질의 기능을 억제시킨 알파1G-/- 유전자변이 생쥐를 이용하여 통증에 관련된 실험을 수행하였다. 기계적 자극은 급성통증(acute pains) 반응으로 척수반사에 의해 조절되어 말단부위로부터 들어오는 통각의 세기에 그 반응성이 비례한다고 알려져 있는데, 알파1G-/- 생쥐는 발 움츠림과 꼬리치기 테스트 등의 기계적 자극에 대해서는 정상생쥐와 반응의 차이를 보이지 않는다(도 1참조). 또한, 척수 반사 및 극상척수(supraspinal) 메카니즘이 관여하는 복사열 분석을 이용하여(Hargreaves,Pain, 1988, 32:77-88) 온도 통증 반응을 분석해 보면, 알파1G-/- 생쥐는 적외선 조사에 의한 열자극 혹은 염증반응에 의한 열자극 통각과민에 대해서도 정상생쥐와 반응의차이를 보이지 않는다(도 2참조). 상기와 같이, 알파1G-/- 생쥐가 열 또는 기계적 자극에 대해 정상적으로 반응하는 것으로 보아 알파1G T-타입 칼슘채널의 결손이 말단 감각 기관, 척수반사 및 염증반응에 관여하는 신경들의 발달자체에는 영향을 주지 않는 것을 나타낸다.
본 발명에서는 아세트산에 의해 유도되는 내장 통증 반응을 관찰해 보면, 알파1G-/- 생쥐는 아세트산에 의해 유도되는 복통에 심각한 통각과민 반응을 보인다(도 3참조). 상기 사실은 알파1G T-타입 칼슘채널이 복통감각의 조절에 선택적으로 관여하고 있음을 보여준다. 이에, 본 발명에서는 복통조절에 관련된 알파1G T-타입 칼슘 채널의 기능이 말초신경부위에서인지 일어나는지 아니면 척수에서 시상 및 두뇌로 연결되는 부위에서 일어나는지 알아보기 위해, 정상생쥐에 T-타입 억제제인 미베프라딜을 복통 유발제인 아세트산의 투여부위와 동일한 복강에 주사하면, 아세트산에 의해 유발되는 복통에 대해 진통현상(analgesia)이 일어난다(도 4참조). 여기서 미베프라딜은 체내에서 뇌관문(brain barrier)을 통과하지 못하므로 말초신경계에서만 T-타입 칼슘채널을 억제한다.
상기 결과로부터, 알파1G T-타입 칼슘채널의 복통억제효과는 말초신경부위가 아니고 중추신경계에서만 작용하는 것을 알 수 있고, 또한 말초신경부위에서는 또 다른 종류의 T-타입 칼슘채널인 알파1H 또는 알파1I T-타입 칼슘채널이 복통을 증가시키는 역할을 하고 있다는 것을 알 수 있다.
상기와 같이 T-타입 칼슘채널은 복통조절에 관련하여 말초신경 및 척수극상 수준에서 서로 반대되는 기능을 수행하고 있고, T-타입 칼슘채널은 휴지막 전위가낮아질 때 활성화되어 결국 막전위가 낮아지는 것을 억제하는 역할을 수행하므로 말단의 복통 체 감각세포의 활성을 증가시키는 역할을 수행한다. 이는 환원제에 의해 유도된 기계적 및 열 자극에 대한 과민통각반응에 T-타입 칼슘채널이 작용한다는 사실이 이를 뒷받침한다. 복통의 경우 장세포의 확대 또는 괴사에 의한 다량의 세포내 환원적기질의 유출이 수반되기 때문에 아마도 정상적인 통증반응에 이미 과민통각반응을 기본적으로 포함하고 있을 가능성이 높다.
또한, 본 발명은 T-타입 칼슘채널 억제제를 유효성분으로 포함하는 복통억제제를 제공한다.
T-타입 칼슘채널 억제제를 유효성분으로 포함하는 복통억제제를 체내에 투여하면 말초신경계에서 알파1H 및 알파1I T-타입 칼슘채널에 작용하여 상기 알파1H 및 알파1I T-타입 칼슘채널의 기능을 억제하여 복통을 억제하게 된다.
본 발명에서 T-타입 칼슘채널 억제제는 미베프라딜(mibefradil) 및 니켈이온 (Ni2+)으로 구성된 군으로부터 선택되는 것을 사용한다.
또한, 본 발명은 T-타입 칼슘채널 억제 활성을 조사하여 복통억제제를 스크리닝하는 방법을 제공한다.
본 발명에서는 화학물질 또는 천연물질의 T-타입 칼슘채널 억제 활성을 조사하여 T-타입 칼슘채널 억제 활성을 갖는 물질을 선별하고, 상기에서 선별한 물질을 정상생쥐 및 알파1G-/- 생쥐를 이용하여 통증에 관련된 실험을 수행하여 아세트산등에 의해 유도되는 복통에서만 특이적으로 진통효과를 갖는 물질을 찾아낸다.
본 발명에 의하면 T-타입 칼슘채널 억제제는 부작용 없이 정확한 메카니즘으로 복통에 대한 억제효과를 나타내므로 이러한 T-타입 칼슘억제제를 스크리닝하여 선별된 물질을 복통억제제로 사용할 수 있음은 자명하다할 것이다.
이하, 본 발명을 실시예에 의해 상세히 설명한다.
단, 하기 실시예는 본 발명을 예시하는 것일 뿐, 본 발명의 내용이 하기 실시예에 한정되는 것은 아니다.
<실시예 1> 알파1G -/- 유전자변이 생쥐의 제조 및 관리
<1-1> 알파1G -/- 유전자변이 생쥐의 제조
본 발명자들은 T-타입 칼슘채널의 알파1G+/- 유전자형을 갖는 수정란(국제기탁기관 한국생명공학연구원 유전자은행, 수탁번호 : KCTC 10086 BP)을 이용하여 알파1G-/- 유전자형을 갖는 유전자변이 생쥐를 제조하였다. 구체적으로, 상기 알파1G+/- 유전자형을 갖는 수정란을 대리모에 이식하여 알파1G+/- 유전자형을 갖는 이형접합체(heterozygote) 유전자변이 생쥐를 제조하고, 상기 이형접합체 유전자변이 생쥐의 암컷과 수컷을 교배시켜 알파1G-/- 유전자형을 갖는 동형접합체(homozygote) 유전자변이 생쥐를 제조하였다.
<1-2> 동물 관리
모든 동물들은 온도, 습도가 조절되는 환경에서 음식과 물에 자유롭게 접근할 수 있게 하고, 12시간의 밤/낮 주기로 아침 8시에 낮이 시작하는 조건 하에서 사육하였다. F2 생쥐의 암컷, 수컷 모두 실험에 사용하고 8-15주된 생쥐를 사용하였다.
<실시예 2> 기계적 자극에 대한 반응 분석
본 발명자들은 알파1G-/- 생쥐의 기계자극에 대한 반응을 관찰하기 위하여, 우선 발 움츠림과 꼬리치기 테스트를 수행하였다.
<2-1> 발 움츠림 테스트(paw withdrawal test)
발 움츠림 테스트는 모길의 문헌에 따라 수행하였다(Mogil,J. Neurosci., 1999, 19:RC25). 구체적으로, 알파1G-/- 생쥐를 각각 미세한 망사 금속판에 올려놓고 2시간 동안 익숙해지게 하였다. 기계적 역치는 보정된 본 프레이 필라멘트(Stoelting)를 사용하여 측정하고 생쥐가 발을 움츠릴 때 굽힘력을 그램으로 정의하였다. 필라멘트를 망사를 통하여 금속판 밑에서 각 다리의 발바닥까지 적용하였다. 반응 스코어는 각각의 필라멘트에 대해 10번의 연속적인 실험에서 발 움츠림의 횟수를 측정하였고, 반응의 평균값을 분석에 사용하였다.
<2-2> 꼬리치기 테스트(tail flick test)
꼬리치기를 내는데 필요한 지역적 압력을 본 프레이 필라멘트를 사용하여 결정하였다. 알파1G-/- 생쥐를 2주 동안 하루 30분씩 생쥐 억제(restrainer)를 실시하여 사육하였다. 각각의 모노필라멘트의 굽힘력은 테이블에 쉬는 꼬리에 지역적으로 적용하였다. 압력을 받은 꼬리치기만을 침해수용으로 정의하였다. 반응 스코어는 각각의 필라멘트 적용사이에서 10분의 간격으로 10번의 연속된 실험에서 꼬리치기 횟수를 평균하여 측정하였다.
그 결과, 알파1G-/- 생쥐는 열 또는 본 프레이를 이용한 기계적인 자극에 대한 반사작용에 있어 정상생쥐와 유의한 차이를 보이지 않았다(도 1).
<실시예 3> 복사열 및 열판에 대한 반응
본 발명자들은 척수 반사 및 극상척수(supraspinal) 메카니즘이 관여하는 복사열 분석(Hargreaves 테스트)을 이용하여 온도 통증 반응을 측정하였다.
<3-1> 발 움츠림 테스트
움츠림 잠복성을 하르그레브 방법(Hargreaves,Pain, 1988, 32:77-88)에 의해 유고바실(Ugo Basile) 발바닥 테스트 기구(Stoelting)를 사용하여 측정하였다. 생쥐를 높여진 글래스 플레이트 위의 플렉시그라스(Plexiglas) 상자에 넣고 테스트 전에 2시간 동안 익숙해지도록 하였다. 테스트는 낮은 강도(20)와 높은 강도(40)에서 수행하였다. 반응은 머리를 돌릴 때와 발 핥기가 관찰될 때 발의 움츠림으로 정의하였다. 시간은 발 움츠림 잠재로 정의하였다. 양쪽 뒷발에 각각의 실험 사이에 5-10분 간격을 두고 4-5번 실험을 평균하였다.
<3-2> 열판 테스트
열 통증 반응을 열판(Mogil,J. Neurosci., 1999, 19:RC25)을 사용하여 평가하였다. 열판 테스트를 위하여, 생쥐를 금속 바닥의 투명한 테스트 박스(14 X 14 X 20 ㎝)에서 2일 동안 사육하였다. 그 다음 생쥐를 온도-조절 수조에서 원하는 온도까지 미리 데워둔 상자에 올려놓고, 처음 뒷발 핥기 또는 점프 반응을 하는 시간을 기록하였다(컷오프 시간, 60초).
그 결과, 알파1G-/- 생쥐는 적외선 조사에 의한 열자극 혹은 염증반응에 의한 열자극 통각과민 반응에서도 정상생쥐와 유의한 차이를 보이지 않았다(도 2). 알파1G-/- 생쥐의 열 또는 기계적 자극에 대한 정상적인 반응성으로 보아 알파1G T-타입 칼슘채널의 결손이 말단 감각 기관, 척수반사 및 염증반응에 관여하는 신경들의 발달자체에는 영향을 주지 않는 것으로 나타났다.
<실시예 4> 아세트산에 의한 복통유발(writhing test)
본 발명자들은 아세트산 유도 내장 통증 반응을 관찰하기 위하여, 0.6% 아세트산을 생쥐의 복막강에 주입하였다. 내장 통증은 지연된 염증 반응에 대해 2차적으로 나타나고 복부 뻗기(abdominal stretching) 및 몸부림 행동을 유도한다(Gyires,Arch Int. Pharmacodyn. Ther., 1984, 267:131-140). 쥐를 투명 케이지(24 X 18 X 12 ㎝)에 각각 넣고 60분 동안 적응시켰다. 그리고 0.6% 아세트산(5.0 ㎎/㎏)을 복막(peritoneum)에 주입하여 테스트 챔버에 되돌려놓았다. 복부(abdominal) 뻗기 또는 몸부림 활동의 횟수를 20분 동안 측정하였다. 모든 생쥐는 이 실험에 한번씩 사용하였다.
그 결과, 알파1G-/- 생쥐는 아세트산에 의한 복통에 심각한 통각과민 반응을 보였다(도 3). 이러한 사실은 알파1G T-타입 칼슘채널이 복통감각의 조절에 선택적으로 관여하고 있음을 보여준다.
<실시예 5> 미베프라딜 투여에 의한 복통 분석
본 발명자들은 복통조절에 관련된 알파1G T-타입 칼슘 채널의 기능이 어떠한 수준에서 즉, 말초신경부위인지 아니면 척수에서 시상 및 두뇌로 연결되는 부위인지 알아보기 위해, T-타입 억제제인 미베프라딜을 정상생쥐의 복통 유발제인 아세트산의 투여부위와 동일한 복강에 주사하여 알아보았다.
구체적으로, T-타입 칼슘 채널 기능억제제인 미베프라딜의 기능을 알아보기 위해 mibefreail을 5 ㎎/㎖ 농도로 0.9% NaCl에 녹였다. 1, 10, 30 ㎎/㎏의 양으로 생쥐복강에 주사한 뒤 20분 후에 아세트산에 의한 복통유발실험을 수행하여 몸부림(writhing) 정도를 측정하였다. 대조군으로는 0.9% NaCl만을 동량 주사한 생쥐들의 반응을 측정하였다.
그 결과, 정상 생쥐에서 미베프라딜은 오히려 아세트산에 의한 복통에 대해 진통현상(analgesia)을 유발하였다(도 4).
상기에서 살펴본 바와 같이, 본 발명의 T-타입 칼슘채널을 조절하여 복통을 억제하며, 정확한 메카니즘에 의해 부작용 없이 복통을 억제시킬 수 있다.

Claims (8)

  1. T-타입 칼슘채널을 조절하여 복통을 억제하는 방법.
  2. 제 1항에 있어서, 상기 T-타입 칼슘채널은 알파1G, 알파1H 및 알파1I T-타입 칼슘채널로 구성된 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 복통을 억제하는 방법.
  3. 제 1항에 있어서, 중추신경계에서 알파1G T-타입 칼슘채널의 기능을 활성화시켜 복통을 억제하는 방법.
  4. 제 1항에 있어서, 말초신경계에서 알파1H 및 알파1I T-타입 칼슘채널의 기능을 억제하여 복통을 억제하는 방법.
  5. T-타입 칼슘채널 억제제를 유효성분으로 포함하는 복통억제제.
  6. 제 5항에 있어서, 상기 T-타입 칼슘채널은 알파1H 또는 알파1I T-타입 칼슘채널인 것을 특징으로 하는 복통억제제.
  7. 제 5항에 있어서, 상기 T-타입 칼슘채널 억제제는 미베프라딜 및 니켈이온으로 구성된 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 복통억제제.
  8. T-타입 칼슘채널 억제 활성을 조사하여 복통억제제를 스크리닝하는 방법.
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