JP2008511625A - スルピリド誘導体医薬組成物 - Google Patents

Abstract

本発明は、一般式（Ｉ）を有するスルピリド化合物及び医薬的に許容可能な塩又は希釈剤を含有する医薬組成物に関する：式中、Ｒ_１は、１個〜約７個の炭素原子を有する分岐鎖若しくは直鎖アルキル、置換若しくは非置換アリール、置換若しくは非置換シクロアルキル、置換若しくは非置換アラルキル、置換若しくは非置換アルキルシクロアルキル、又は式（ＣＨ_２）_ｎＲ_２を有する基であり、ここで、Ｒ_２は置換若しくは非置換アリール又は置換若しくは非置換シクロアルキルであり、ｎは０個〜約６個の炭素原子を有するアルキル基である。
【化１】

Description

発明の詳細な説明

関連出願の相互参照
本特許出願は、２００３年９月５日に出願した、発明の名称が「スルピリド医薬組成物」である、同時係属仮出願第６０／５００，７７６号の利益を主張する。

発明の背景
本発明は、下記一般式を有するスルピリド化合物を含有する医薬組成物に関するものである：

式中、Ｒ_１は、１個〜約７個の炭素原子を有する分岐鎖若しくは直鎖アルキル、置換若しくは非置換アリール、置換若しくは非置換シクロアルキル、置換若しくは非置換アラルキル、置換若しくは非置換アルキルシクロアルキル、又は式（ＣＨ_２）_ｎＲ_２を有する基であり、ここで、Ｒ_２は置換若しくは非置換アリール又は置換若しくは非置換シクロアルキルであり、ｎは０個〜約６個の炭素原子を有するアルキル基である。

スルピリドは、抗うつ作用、制吐作用、及び運動促進作用を有する非定型抗精神病化合物である。他の神経弛緩薬とは異なり、スルピリドは錐体外路副作用の発生率が低いことを特徴とする。具体的には、スルピリドは、中枢神経系（ＣＮＳ）の化学受容器引金帯及び消化管の腸神経系においてドーパミンＤ_２受容体を選択的に阻害する、置換ベンズアミド誘導体である。レボスルピリドは、スルピリドの左旋性（Ｓ）エナンチオマーである。制吐作用及び運動促進作用を有するレボスルピリドは、ＣＮＳにおいて並びに消化管の末梢粘膜下神経叢及び筋層間神経叢においてドーパミンＤ_２受容体をブロックすることによって選択的に作用する。レボスルピリドの制吐作用は、ドーパミン伝達の阻害、及び嘔吐中枢（第ＩＶ脳室）の最後野又はＣＮＳの化学受容器引金帯におけるニューロンのＤ_２受容体に対する拮抗作用によるものであり、コリン作動性ニューロンに対するドーパミンの阻害効果をブロックし、したがって、食道、胃、胆嚢、及び腸の筋層間神経叢において平滑筋細胞の持続性コリン作用誘導性収縮を可能にする。

レボスルピリドの制吐作用及び運動促進作用は独特であり、そのクラスの他の薬物よりも多くの消化器疾患の治療を可能にする。液体及び／又は固形内容物の排出遅延を伴う胃の運動低下は、多くの消化器疾患の構成要素である。そのような疾患の症状には、嘔気、嘔吐、胸焼け、食後の不快感、消化不良、及び胃食道逆流を含めることができる。胆嚢排出は、食物が近位十二指腸に入る速度にも関連している。機能性消化不良（嘔気、嘔吐、及び胸焼けを伴う消化不良）、ＧＥＲＤ（逆流性食道炎）、術後の及び化学療法で誘発される嘔気及び嘔吐；並びに糖尿病における胃不全麻痺（糖尿病性胃うっ血）の患者におけるレボスルピリドの有効性が臨床試験によって立証されている。

化学療法で誘発される嘔気及び嘔吐の治療におけるレボスルピリドの特に重要な治療特性は、その有効性にデキサメサゾンの使用を必要としないことである。化学療法で誘発される急性期及び遅延性の嘔気及び嘔吐を治療するために用いる近年認可された薬物は、容認可能な臨床成績を達成するために治療計画にデキサメサゾンの添加を必要とする。化学療法で誘発される嘔気及び嘔吐に対する注射用レボスルピリドによる治療は、デキサメサゾンを必要とすることなく、近年認可された催吐薬よりも臨床的に優れた有効性をもたらす。Ｗｕらは、がん細胞株をデキサメサゾンで前処理すると、化学療法で誘発されるアポトーシスをグルココルチコイド受容体依存性様式で顕著に阻害することを報告している（Ｗｕ Ｗ、Ｃｈａｕｄｈｕｒｉ Ｓ、Ｂｒｉｃｋｌｅｙ ＤＲ、Ｐａｎｇ Ｄ、Ｋａｒｒｉｓｏｎ Ｔ、及びＣｏｎｚｅｎ ＳＤ、Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓｅａｒｃｈ ６４：１７５７−１７６４（２００４））。

副作用の欠如及びデキサメサゾンを必要としない臨床効果にもかかわらず、水性媒体へのレボスルピリドの相対的な不溶性は、経口及び非経口剤形の製剤に顕著な影響を及ぼす。スルピリドは実際に水不溶性であり、経口医薬製剤の吸収及びバイオアベイラビリティを低下させ、非経口製剤の注射容量を大きくする。更に、レボスルピリドのｐＫａが低いため、非経口剤形の溶解性は非常に低ｐＨの賦形剤の使用を必要とする。次いで、これは、注射後の患者に不快感を引き起こす可能性がある注射製剤をもたらす。

水不溶性薬物の可溶化には、通常、ｐＨ制御、共溶媒の使用、又は界面活性剤の使用若しくは錯体化による可溶化が含まれる。経口及び注射剤形において薬物を可溶化するために用いる賦形剤には、通常、ｐＨ調整物質、水溶性有機溶媒、水不溶性有機溶媒、界面活性剤、及びシクロデキストリンが含まれる。

経口剤形中の低分子量水溶性薬物は、消化管において酵素によって分解されない限り、通常よく吸収される；しかしながら、多くの薬物は水にあまり可溶ではない。水溶性が低い薬物は、薬学に途方もない課題を提起する。生体適合性賦形剤によりそのような薬物を適正に可溶化することは、薬物を経口投与後、体内に吸収させるための必要条件である。経口投与後、これらの水不溶性（親油性）薬物は、食物の脂肪成分と同じ取り込みメカニズムに直面する。それらは、親油性薬物をミセル構造中に溶解するリン脂質及び胆汁酸塩を含有する胆汁によって可溶化される。経口投与後の薬物の不完全な又は不十分な可溶化は、吸収を低下させ、これに対応して薬物の血漿バイオアベイラビリティを低下させることが多い。

非経口投与の場合、これらの水不溶性薬物を可溶化するには、通常、共溶媒を含有させるか、又は担体のｐＨを調整する。これらの共溶媒やｐＨ調整は、注射部位に痛みを生じ、又は血中濃度と時間との対比プロファイルに顕著に影響し得る薬物の沈殿を投与部位に引き起こし得る。

例えば、筋肉内投与後、薬物が溶解している液体組成物は筋肉の液体によって希釈され、注射部位で薬物の沈殿を生ずる。吸収が起こるためには、薬物をゆっくり処理して再溶解させる必要がある。その結果、薬物を筋肉内経路で投与すると、注射部位からの薬物の持続放出をもたらすことがある。投与される用量が十分大きい場合、これは徐放性製剤として機能することができる。しかしながら、標準用量を投与する場合、薬物濃度の上昇は、薬物が最小有効濃度を上回る濃度に決して達しない程度まで遅くなり得る。

米国以外で近年利用可能な注射製剤は、２ｍｌの水、塩化ナトリウム、及び硫酸中に２５ｍｇのレボスルピリドを含有する。この製剤は、通常、以下の用量で投与される：化学療法で誘発される嘔気及び嘔吐には１ｍｇ／ｋｇを静注（４〜５回投与）、術後の嘔気及び嘔吐には５０〜１００ｍｇを静注。

糖尿病性胃不全麻痺、ＧＥＲＤ、及び消化不良に近年利用可能な経口製剤は、１日３回投与される２５ｍｇ錠剤であり、合計日用量７５ｍｇ／日である。スルピリドの水溶性は限られているため、経口製剤は、消化管における吸収低下（〜３０％）と、その結果として起こる低バイオアベイラビリティに悩まされる。経口投与されたレボスルピリドは主に小腸上部から吸収されるため、消化管における吸収領域は小さい。レボスルピリドを食物とともに摂取しない場合、レボスルピリドの小腸上部通過時間は、有効な吸収部位から薬物が吸収される機会を減少させる。健常ボランティアにおける研究は、食後のスルピリドの胃からの排出速度低下が、スルピリドと小腸吸収部位との接触時間を長くし、吸収を増加させることを示している。食物はこれらの被験者においてバイオアベイラビリティを２０〜２７％増加させることを示している。したがって、薬物は１日３回、食事とともに服用する。

本発明の目的は、生理化学特性が向上した、スルピリド化合物のアリール及びアルキル誘導体を含有する医薬組成物を提供することである。
本発明の更なる目的は、スルピリドの水溶性アリール及びアルキル誘導体、並びにその医薬組成物を提供することである。

本発明の更なる目的は、スルピリドよりも水溶性が向上した、スルピリド化合物のアリール及びアルキル誘導体を提供することである。
本発明の更なる目的は、小腸上部におけるスルピリドの経口吸収が向上した、スルピリド化合物のアリール及びアルキル誘導体を含有する医薬組成物を提供することである。

本発明の更なる目的は、注射製剤特性が向上した、スルピリド医薬化合物のアリール及びアルキル誘導体を提供することである。
発明の簡単な概要
本発明は、下式を有する化合物、又はその医薬的に許容可能な塩に関するものである：

式中、Ｒ_１は、１個〜約７個の炭素原子を有する分岐鎖若しくは直鎖アルキル、置換若しくは非置換アリール、置換若しくは非置換シクロアルキル、置換若しくは非置換アラルキル、置換若しくは非置換アルキルシクロアルキル、又は式（ＣＨ_２）_ｎＲ_２を有する基であり、ここで、Ｒ_２は置換若しくは非置換アリール又は置換若しくは非置換シクロアルキルであり、ｎは０個〜約６個の炭素原子を有するアルキル基である。

発明の詳細な説明
本発明の１つの態様による化合物は、下式によって表される：

式中、Ｒ_１は、１個〜約７個の炭素原子を有する分岐鎖若しくは直鎖アルキル、置換若しくは非置換アリール、置換若しくは非置換シクロアルキル、置換若しくは非置換アラルキル、置換若しくは非置換アルキルシクロアルキル、又は式（ＣＨ_２）_ｎＲ_２を有する基であり、ここで、Ｒ_２は置換若しくは非置換アリール又は置換若しくは非置換シクロアルキルであり、ｎは０個〜約６個の炭素原子を有するアルキル基である。

本発明の１つの側面では、Ｒ_１は、非置換の分岐鎖又は直鎖低級アルキル基であることが好ましく、限定されるものではないが、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ペンチル、イソペンチル、及びヘキシルが含まれる。本発明の好ましい態様では、Ｒ_１は１個〜約６個の炭素原子を有する直鎖低級アルキルである。本発明のより好ましい態様では、Ｒ_１はメチル、エチル、又はプロピルである。

本発明の他の側面では、本発明の化合物は、下式によって表される：

式中、Ｒ_２は置換若しくは非置換アリール又は置換若しくは非置換シクロアルキルであり、ｎは０個〜約６個の炭素原子を有するアルキル基である。
本発明による具体的な化合物には以下が含まれる：

５−アセチルスルファモイル−Ｎ−（１−エチル−ピロリジン−２−イルメチル）−２−メトキシ−ベンズアミド

Ｎ−（１−エチル−ピロリジン−２−イルメチル）−２−メトキシ−５−プロピオニルスルファモイル−ベンズアミド

５−ブチリルスルファモイル−Ｎ−（１−エチル−ピロリジン−２−イルメチル）−２−メトキシ−ベンズアミド

５−（シクロヘキサンカルボニル−スルファモイル）−Ｎ−（１−エチル−ピロリジン−２−イルメチル）−２−メトキシ−ベンズアミド

５−ベンゾイルスルファモイル−Ｎ−（１−エチル−ピロリジン−２−イルメチル）−２−エトキシ−ベンズアミド
本発明による化合物は、以下に示すように、トリエチルアミンの存在下、スルホンアミドを無水物によりアシル化することによって容易に調製される。

本発明の化合物は、いくつかの点でレボスルピリドとは異なるが、他の点ではレボスルピリドに類似する。本発明の化合物は、アシルアミン誘導体の存在により、医薬的に活性な親スルピリド部分とは構造的に異なる。本発明の化合物は、そのイオン化特性により、医薬的に活性な親スルピリド部分とは物理化学的にも異なる。例えば、スルピリドのｐＫａは生理的ｐＨよりも低く、したがって、薬物をその水性剤形中に溶解させるには非常に低いｐＨを必要とする。一方、本発明のスルピリド化合物のｐＫａは生理的ｐＨよりも大幅に高く、生理的ｐＨ又はその近傍で水性剤形中に可溶である。本発明の化合物は、親油性（ｌｏｇ Ｐ）及び薬理活性に関し、レボスルピリドに類似する。本発明による化合物は、いったん薬物が血漿に到達すると、迅速且つ完全に活性なスルピリド又はレボスルピリドへ変換することが予想される。プロドラッグのように、本発明の化合物は、経口投与後も静脈内投与後も活性部分であるスルピリド又はレボスルピリドに変換される。

医薬的に許容可能な塩は当該技術分野に周知である。本発明による化合物の好ましい塩は、以下に示すように、ナトリウム塩である。

本発明による化合物のナトリウム塩は、アシル化スルホンアミドを水酸化ナトリウム水溶液で滴定することによって調製することができる。

５−アセチルスルファモイル−Ｎ−（１−エチル−ピロリジン−２−イルメチル）−２−メトキシ−ベンズアミドの調製
Ｎ−（１−エチル−ピロリジン−２−イルメチル）−２−メトキシ−５−スルファモイル−ベンズアミド、無水酢酸、及びトリエチルアミンの溶液を室温にて反応させ、水で希釈し、酢酸エチルで抽出する。酢酸エチル相を乾燥させ、ろ過し、真空下で濃縮し、残渣を酢酸エチルから再結晶させる。

５−アセチルスルファモイル−Ｎ−（１−エチル−ピロリジン−２−イルメチル）−２−メトキシ−ベンズアミド、ナトリウム塩の調製
５−アセチルスルファモイル−Ｎ−（１−エチル−ピロリジン−２−イルメチル）−２−メトキシ−ベンズアミドのエタノールと水との溶液を水酸化ナトリウムで処理し、真空中で濃縮して、５−アセチルスルファモイル−Ｎ−（１−エチル−ピロリジン−２−イルメチル）−２−メトキシ−ベンズアミドのナトリウム塩を製造する。

Ｎ−（１−エチル−ピロリジン−２−イルメチル）−２−メトキシ−５−プロピオニルスルファモイル−ベンズアミドの調製
Ｎ−（１−エチル−ピロリジン−２−イルメチル）−２−メトキシ−５−スルファモイル−ベンズアミド、無水プロピオン酸、及びトリエチルアミンの溶液を室温にて反応させ、水で希釈し、酢酸エチルで抽出する。酢酸エチル相を乾燥させ、ろ過し、真空下で濃縮し、残渣を酢酸エチルから再結晶させる。

Ｎ−（１−エチル−ピロリジン−２−イルメチル）−２−メトキシ−５−プロピオニルスルファモイル−ベンズアミド、ナトリウム塩の調製
Ｎ−（１−エチル−ピロリジン−２−イルメチル）−２−メトキシ−５−プロピオニルスルファモイル−ベンズアミドのエタノールと水との溶液を水酸化ナトリウムで処理し、真空中で濃縮して、Ｎ−（１−エチル−ピロリジン−２−イルメチル）−２−メトキシ−５−プロピオニルスルファモイル−ベンズアミドのナトリウム塩を製造する。

本発明の好ましい態様を説明するために特定の態様によって本発明を詳細に記載しているが、本発明の精神及び範囲を逸脱することなく、さまざまな改変をなし得ることが当業者には明らかであろう。

Claims (16)

1. 下式を有する化合物、又はその医薬的に許容可能な塩：
   

   

   式中、Ｒ_１は、１個〜約７個の炭素原子を有する分岐鎖若しくは直鎖アルキル、置換若しくは非置換アリール、置換若しくは非置換シクロアルキル、置換若しくは非置換アラルキル、置換若しくは非置換アルキルシクロアルキル、又は式（ＣＨ_２）_ｎＲ_２を有する基であり、ここで、Ｒ_２は置換若しくは非置換アリール又は置換若しくは非置換シクロアルキルであり、ｎは０個〜約６個の炭素原子を有するアルキル基である。
2. Ｒ_１が、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ペンチル、イソペンチル、又はヘキシルである、請求項１に記載の化合物。
3. Ｒ_１が、１個〜約６個の炭素原子を有する直鎖低級アルキルである、請求項１に記載の化合物。
4. Ｒ_１が、メチル、エチル、又はプロピルである、請求項３に記載の化合物。
5. 左旋性異性体である、請求項１、２、又は３に記載の化合物。
6. 下式を有する化合物及び医薬的に許容可能な塩又は希釈剤を含む医薬組成物：
   

   

   式中、Ｒ_１は、１個〜約７個の炭素原子を有する分岐鎖若しくは直鎖アルキル、置換若しくは非置換アリール、置換若しくは非置換シクロアルキル、置換若しくは非置換アラルキル、置換若しくは非置換アルキルシクロアルキル、又は式（ＣＨ_２）_ｎＲ_２を有する基であり、ここで、Ｒ_２は置換若しくは非置換アリール又は置換若しくは非置換シクロアルキルであり、ｎは０個〜約６個の炭素原子を有するアルキル基である。
7. Ｒ_１が、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ペンチル、イソペンチル、又はヘキシルである、請求項６に記載の医薬組成物。
8. Ｒ_１が、１個〜約６個の炭素原子を有する直鎖低級アルキルである、請求項７に記載の組成物。
9. Ｒ_１が、メチル、エチル、又はプロピルである、請求項８に記載の組成物。
10. 化合物が左旋性異性体である、請求項６、７、又は８に記載の組成物。
11. 化合物が下式を有する、請求項６に記載の組成物。
    

    
12. 化合物が下式を有する、請求項１０に記載の組成物。
    

    
13. 非経口製剤である、請求項１１に記載の組成物。
14. 経口製剤である、請求項１１に記載の組成物。
15. 非経口製剤である、請求項１２に記載の組成物。
16. 経口製剤である、請求項１２に記載の組成物。