ES2240229T3 - Combinaciones farmaceuticas que contienen tegaserod y omeprazol y su utilizacion en el tratamiento de desordenes gastrointestinales. - Google Patents
Combinaciones farmaceuticas que contienen tegaserod y omeprazol y su utilizacion en el tratamiento de desordenes gastrointestinales.Info
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Abstract
Una combinación farmacéutica que comprende a. tegaserod o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; y b. omeprazol o una sal farmacéuticamente aceptable, enantiómero o racemato del mismo.
Description
Combinaciones farmacéuticas que contienen
tegaserod y omeprazol y su utilización en el tratamiento de
desórdenes gastrointestinales.
La presente invención se relaciona con
combinaciones farmacéuticas que contienen tegaserod o una sal
farmacéuticamente aceptable de las mismas, y omeprazol o un
enantiómero o racemato de una sal farmacéuticamente aceptable de las
mismas y su utilización en el tratamiento de desórdenes
gastrointestinales.
La serotonina
(5-hidroxitriptamina; 5-HT) actúa
como un neurotransmisor en el sistema nervioso central de un
mamífero (SNC) y en el periférico. La serotonina es un reconocido
transmisor por su importancia fisiológica, y los agentes que
interactúan con los receptores de 5-HT son
actualmente el foco de mucha investigación (P. Bonate, Clinical
Neuropharmacology, 1991, Vol 14 (1), pgs. 1-16).
Hasta el día de hoy, el número de subtipos de receptores de
serotonina identificados ronda los 10, incluidas las clases
principales, esto es 5-HT_{1},
5-HT_{2}, 5-HT_{3},
5-HT_{4}, 5-HT_{5},
5-HT_{6}, y 5-HT_{7}. Debido al
sinnúmero de subtipos de receptores de serotonina, es complicada la
identificación de cuál subtipo de receptor de serotonina está
correlacionado con los diferentes procedimientos
fisiológicos/farmacológicos.
Se sabe desde hace algunos años que la serotonina
modula el peristaltismo en el tracto gastrointestinal (GI) en
diferentes tipos de mamíferos. A mediados de los años 80 fueron
identificados varios antagonistas específicos del subtipo de
receptor 5-HT_{3} y actualmente son utilizados
como agentes antiemesis/vómito en las terapias contra el cáncer.
Recientemente han sido estudiados también los antagonistas de
5-HT_{3}, para el tratamiento del síndrome de
intestino irritable ("IBS").
Una variedad de síndromes gastrointestinales
están relacionados con la producción y actividad de la serotonina,
y éstos se presentan en forma bastante común en un gran número de
personas alrededor del mundo. Algunas de las condiciones, síndromes
o enfermedades gastrointestinales más conocidas son el IBS, la
enfermedad de reflujo gastroesofágico ("GERD") y la
dispepsia.
El IBS es una condición crónica asociada con
dolor abdominal, inflamación y función intestinal alterada, y se
estima que afecta entre el 10-20% de la población.
Algunas veces se hace referencia a la enfermedad como a colon
irritable, colon espástico o colitis mucosa. Los dos últimos son
casi seguramente nombres inapropiados, ya que la colitis implica
inflamación del colon, y una ausencia de inflamación es una de las
observaciones que definen en un diagnóstico del IBS. La causa del
IBS es desconocida, pero se lo ha relacionado con diferentes
factores, incluidos la dieta, estilo de vida, depresión, ansiedad,
infecciones y con condiciones inflamatorias no relacionadas,
incluido un ataque temprano que resulta en sensibilización neuronal
central y en sensibilización de las neuronas en el intestino.
Casi todos los medicamentos actualmente en uso
para el tratamiento del IBS han fallado en lograr un efecto
terapéutico significativo.
GERD es una condición asociada con el reflujo del
contenido gástrico hacia el esófago a través del esfínter esofágico
inferior. GERD se caracteriza por síntomas tales como ardor de
estómago, inflamación, dolor abdominal, dolor epigástrico, saciedad
temprana, náusea, regurgitación, arcadas y vómito. Se piensa que el
reflujo ocurre debido a una incidencia marcada de relajaciones del
esfínter esofágico inferior que permiten que el contenido gástrico
entre al esófago.
La dispepsia es también un importante problema de
salud. Las condiciones más comunes asociadas con pacientes que
presentan síntomas crónicos de dispepsia son GERD, úlcera duodenal
o úlcera gástrica y otros diagnósticos (por ejemplo, dispepsia
funcional/no ulcerativa, enfermedad de la vesícula biliar o del
hígado).
Esas condiciones o enfermedades se caracterizan
por motilidad alterada, sensibilidad, secreción y/o infecciones con
Helicobacter pilori así como potencialmente a una superposición
sicológica (usualmente subconsciente). Actualmente, solamente unos
pocos medicamentos han mostrado una eficacia clínicamente
significativa para el tratamiento, por ejemplo de dispepsia
funcional, algunos de los cuales ejercen efectos adversos en el
hombre.
Por lo tanto, existe una necesidad por agentes
que modulen y normalicen la motilidad GI alterada, la sensibilidad y
la secreción, y que interactúen con los receptores de
5-HT involucrados en diferentes procesos sicológicos
y que tienen amplia utilidad clínica en el tratamiento de los
numerosos desórdenes gastrointestinales que afectan a millones de
personas cada año. Más específicamente, existe la necesidad por
combinaciones farmacéuticas que incluyan a cualquiera de los
antagonistas del receptor de 5-HT_{4} y un
coagente efectivo para el tratamiento de la motilidad
gastrointestinal alterada, la sensibilidad y/o la secreción y/o los
desórdenes abdominales, incluidas tanto las enfermedades
funcionales como las orgánicas.
Se ha encontrado recientemente que la combinación
que incluye al menos un agente que interactúa con un receptor de
5-HT_{4}, tegaserod, y un coagente, omeprazol,
tiene un efecto benéfico y es útil en el tratamiento de la motilidad
gastrointestinal alterada, la sensibilidad y/o la secreción y/o los
desórdenes abdominales. Puede utilizarse también esta combinación
para regular, estabilizar y normalizar la motilidad gastrointestinal
alterada, la sensibilidad y/o la secreción y/o los desórdenes
abdominales.
A menos que se especifique otra cosa aquí, las
definiciones comunes están pensadas para las palabras y términos
utilizados aquí. Por ejemplo, el término "combinación
farmacéutica" como se lo utiliza aquí significa un producto que
resulta de la mezcla o combinación de más de un ingrediente activo
e incluye combinaciones tanto fijas como no fijas de los
ingredientes activos.
El término "combinación fija" como se lo
utiliza aquí significa que los ingredientes activos, por ejemplo
tegaserod y un coagente, ambos son administrados simultáneamente a
un paciente en la forma de una entidad o dosis única. Como ejemplo,
una combinación fija sería una cápsula que contiene dos
ingredientes activos.
El término "combinación no fija" como se lo
utiliza aquí significa que los ingredientes activos, por ejemplo
tegaserod y un coagente, ambos son suministrados a un paciente como
entidades separadas ya sea en forma simultánea, concurrente o
secuencial con límites de tiempo no especificados, en donde tal
administración proporciona niveles terapéuticamente efectivos de
los dos compuestos en el cuerpo, preferiblemente al mismo tiempo.
Como ejemplo, una combinación no fija sería la de dos cápsulas,
conteniendo cada una un ingrediente activo, donde el propósito es
conseguir que el paciente logre el tratamiento con ambos
ingredientes activos juntos en el cuerpo.
El término "desorden(es) de motilidad
gastrointestinal alterada, sensibilidad y/o secreción" como se
lo usa aquí, incluye uno o más de los síntomas y condiciones que
afectan al tracto gastrointestinal desde la boca hasta el ano, y que
incluyen, pero no se limitan a, ardor estomacal, inflamación, íleo
postoperatorio, dolor abdominal e incomodidad, saciedad temprana,
dolor epigástrico, náusea, vómito, arcadas, regurgitación, seudo
obstrucción intestinal, incontinencia anal, GERD, IBS, dispepsia,
constipación crónica o diarrea, gastroparesia, por ejemplo
gastroparesia diabética, colitis ulcerativa, enfermedad de Crohn,
úlceras y el dolor visceral asociado con las mismas.
El término "desorden(es)
abdominal(es)" como se lo usa aquí, incluye aquellas
condiciones que afectan al bajo abdomen, e incluye, pero no se
limita a aquellas condiciones tratadas para la regulación,
estabilización y normalización de las funciones celulares de
enterocromafína, secreción GI, motilidad, actividad aferente y
eferente de la fibra y/o la actividad de las células del músculo
liso abdominal.
El término "enfermedad de reflujo
gastroesofágico" y "GERD" como se los usa aquí significan
la incidencia de, y los síntomas de, aquellas condiciones causadas
por el reflujo del contenido del estómago dentro del esófago. Esto
incluye todas las formas/manifestaciones de GERD que incluyen, pero
no se limitan a, GERD erosivo y no erosivo, ardor estomacal y otros
síntomas asociados con GERD.
El término "síndrome de intestino irritable"
e "IBS" como se lo usa aquí, significa un desorden de
funcionamiento que involucra motilidad alterada, sensibilidad y
secreción que involucran principalmente al intestino delgado y al
intestino grueso asociado con diferentes grados de dolor abdominal,
inflamación, constipación o diarrea sin inflamación evidente del
intestino.
El término "dispepsia" como se lo usa aquí,
significa una condición caracterizada por síntomas de dolor
epigástrico, dolor abdominal, inflamación, saciedad temprana,
náusea, dolor estomacal y vómito como una disfunción
gastrointestinal primaria, o como una complicación debida, y no
exclusiva de desórdenes tales como úlcera, apendicitis, desórdenes
de la vesícula biliar, o mal nutrición.
El término "gastroparesis" como se lo usa
aquí, significa una parálisis del estómago causado por una
anormalidad motora en el estómago que se manifiesta a menudo como
una desocupación gástrica retardada. Esta también puede ser una
complicación de enfermedades tales como diabetes, esclerosis
sistémica progresiva, anorexia nerviosa, o distrofia miotónica.
El término "constipación" como se lo usa
aquí, significa una condición caracterizada por evacuación
infrecuente y/o difícil de las heces como resultado de condiciones
tales como motilidad alterada de GI, sensación alterada o funciones
de evacuación, secreción alterada o reabsorción de electrolitos y
agua.
El término "diarrea" como se lo usa aquí,
significa una condición caracterizada por evacuaciones frecuentes
de heces a menudo asociadas con grandes volúmenes, y apremio
resultante de condiciones tales como motilidad alterada de GI,
sensación alterada y secreción o reabsorción de electrolitos y
agua.
El término "tratar" o "tratamiento"
abarca el rango completo de efectos terapéuticamente positivos
asociados con medicación farmacéutica incluida la reducción de, el
alivio de y el descanso de los síntomas o enfermedad que afectan al
organismo.
En forma más particular, la presente invención
proporciona:
- 1.1.
- Una combinación farmacéutica que comprende:
- a) un primer agente que es un compuesto de fórmula
- en forma libre o en forma de una sal farmacéuticamente aceptable y un coagente. Este compuesto tiene el nombre químico de 3-(5-metoxi-1H-indol-3-il-metilen)-N- pentilcarbazimidamida, y también es conocido como tegaserod. Se lo describe como un agonista parcial del receptor de 5-HT_{4}. También puede existir en forma de tautómeros
- que se incluyen en la presente invención. Una forma preferida de sal es el maleato ácido. El coagente en combinación es omeprazol comercializado bajo el nombre comercial de PRILOSEC® y LOSEC®.
También se incluyen las sales farmacéuticamente
aceptables, hidratos, polimorfos, tautómeros, racematos,
diasteroisómeros o enantiómeros, todos los anteriores identificados
primero como agentes o como coagentes.
También, dentro del alcance de esta invención
está la combinación de más de dos ingredientes activos separados
como se manifestó antes, esto es, una combinación farmacéutica
dentro del alcance de esta invención podría incluir tres
ingredientes activos o más. Además, tanto el primer agente como el
coagente no son ingredientes activos idénticos.
Una combinación preferida de la invención es una
que comprende, como primer agente, tegaserod, por ejemplo en forma
de una sal de maleato ácido, formulada como una composición
farmacéutica oral sólida, por ejemplo una tableta. Las tabletas
representativas de tegaserod comprenden 20 a 60%, por ejemplo, 30 a
50% en peso de un desintegrante; por ejemplo un súper desintegrante
tal como crospovidona, con base en el peso total de la tableta,
por ejemplo como se describe en WO 00/10526. Un ejemplo puede ser,
por ejemplo una tableta que contiene 8,31 mg de tegaserod en forma
de maleato ácido (ó base de 6 mg), 50,00 mg de poliplasdona XL,
12,50 mg de monoestearato de gricerilo, 2,50 mg de poloxalcol, 37,94
mg de lactosa, 6,25 mg de HPCM, 7,50 mg de PEG 4000 y 3,00 mg de
agua adsorbida.
De acuerdo con otro aspecto de la invención, se
provee una composición farmacéutica que contiene una combinación de
un primer agente y un coagente como ingredientes activos, o sales
farmacéuticamente aceptables, racematos o enantiómeros de los
mismos, como se definió antes en el numeral 1.1; en presencia de un
transportador farmacéuticamente aceptable, y opcionalmente otros
ingredientes terapéuticos. En una modalidad preferida, el primer
agente de acuerdo con el numeral 1.1, es tegacerod en la forma de
una sal ácida de maleato.
Se ha encontrado sorprendentemente que las
combinaciones y composiciones farmacéuticas de la presente
invención proporcionan una respuesta mejorada al tratamiento para
los desórdenes de motilidad gastrointestinal alterada, desórdenes de
sensibilidad y/o secreción y/o abdominales mencionados aquí. Por
ejemplo la combinación de tegacerod y omeprazol permite no
solamente la regulación de la motilidad en el tracto GI superior,
pero inhibe la secreción gástrica ácida así como es extremadamente
benéfica para los pacientes que sufren de GERD. Además, también se
ha encontrado sorprendentemente que las combinaciones y
composiciones farmacéuticas de la presente invención proporcionan
una mayor reducción del dolor gastrointestinal, y de otros síntomas
normalmente asociados con la motilidad gastrointestinal
disturbada/alterada, la sensibilidad y/o la secreción.
Lo términos "sales farmacéuticamente
aceptables" o "sal farmacéuticamente aceptable del mismo",
se refieren a sales preparadas a partir de ácidos o de bases no
tóxicos farmacéuticamente aceptables, incluidos los ácidos y las
bases inorgánicas. Las sales de adición ácida farmacéuticamente
aceptables, apropiadas, para el primer agente y los coagentes de la
presente invención incluyen los ácidos acético, bencenosulfónico
(besilato), benzoico, camforsulfórico, cítrico, etenosulfónico,
fumárico, glucónico, glutámico, bromhídrico, clorhídrico,
isetiónico, láctico, maléico, málico, mandélico, metanosulfónico,
múcico, nítrico, pamóico, pantoténico, fosfórico, succínico,
sulfúrico, tartárico, p-toluenosulfónico, y
similares.
Para preparar las composiciones farmacéuticas de
la presente invención, el primer agente y el coagente, o sus sales
farmacéuticamente aceptables, racematos o enantiómeros, se combinan
en una mezcla íntima por medio de mezcla, mixtura o combinación en
cualquier forma conocida por aquellos entrenados en la técnica, con
un transportador farmacéuticamente aceptable. El transportador
farmacéuticamente aceptable puede tomar gran cantidad de formas
dependiendo de la forma de preparación deseada para su
administración.
Puede emplearse cualquier forma apropiada de
administración para suministrarle a un mamífero una cantidad
terapéuticamente efectiva de las combinaciones y composiciones
farmacéuticas de la presente invención. Por ejemplo, pueden
emplearse formas de administración tales como oral, rectal, vaginal,
tópica, parental (subcutánea, intramuscular, intravenosa,
transdérmica) y formas similares. Las formulaciones de las dosis
incluyen ungüentos, espumas, geles, parches transdérmicos, tabletas
(tanto fraccionables como no fraccionables), capsuletas, polvos
para inhalación, cápsulas de gelatina, cápsulas, elíxires, jarabes,
tabletas masticables, romboedros, pastillas, dispersiones,
aerosoles, soluciones, pastillas de disolución rápida, supositorios
o suspensiones u otros métodos de suministro conocidos y
efectivos.
Además de las formulaciones de dosificación
establecidas antes, las combinaciones y composiciones farmacéuticas
de la presente invención pueden administrarse también por medios de
liberación controlada y/o dispositivos de suministro tales como
aquellos descritos en las patentes estadounidenses Nos. 3.845.770;
3.916.899; 3.536.809; 3.598.123 y 4.008.719, y por medio de
"fundición rápida" que incluye dispositivos de suministro que
se disuelven rápidamente en la boca. Disolución rápida significa que
incluye la disolución que tiene lugar en la boca de un paciente
dentro de un periodo de menos de tres minutos. Los dispositivos de
suministro para este tipo de formulación incluyen, pero no se
limitan a, tabletas y cápsulas. Un ejemplo de un medio de fundición
rápida como se lo usa aquí, se describe en la patente
estadounidense No. 5.178.878 que expone una forma de dosificación
efervescente con micropartículas para disolución rápida de la
tableta o de la cápsula.
Se prefiere la dosificación oral. En la
preparación de las composiciones en forma de dosis oral, pueden
emplearse cualquiera de los transportadores farmacéuticos usuales,
incluyendo cualquier material, composición o vehículo, tal como un
líquido o relleno sólido, diluyente, excipiente, solvente, o
material de encapsulación involucrados en el porte, formulación o
transporte de un agente químico. Ejemplos específicos son agua,
glicoles, aceites, alcoholes, y similares en el caso de las
preparaciones líquidas orales. En las formas sólidas orales, pueden
emplearse agentes portadores tales como almidones, azúcares,
caolín, lubricantes, aglutinantes, desintegrantes y similares. Se
prefieren las preparaciones sólidas orales sobres las preparaciones
líquidas orales. Una preparación sólida oral preferida son las
cápsulas y las tabletas, debido a su facilidad de
administración.
Para las composiciones parentales, el portador
usualmente comprenderá agua estéril, al menos en gran medida,
aunque pueden incluirse otros ingredientes por ejemplo para ayudar
a la solubilización. Las soluciones inyectables pueden prepararse
por ejemplo, en tal forma que el portador comprenda PEG, solución
salina, solución de glucosa o una mezcla de ambas. Pueden
prepararse también suspensiones inyectables, en cuyo caso pueden
emplearse portadores líquidos apropiados, agentes de suspensión y
similares. En las composiciones adecuadas para administración
percutánea, el portador comprende opcionalmente un agente de
penetración mejorado y/o un agente de humectación apropiado,
opcionalmente combinados con aditivos adecuados de cualquier
naturaleza en proporciones menores, mientras que estos aditivos no
causen un efecto deletéreo significativo sobre la piel. Es
específicamente ventajoso formular las composiciones farmacéuticas
anteriormente mencionadas en forma de dosis unitarias de fácil
administración, y uniformidad de dosificación. La forma unitaria de
dosificación como se la usa aquí, se refiere a unidades físicamente
discretas apropiadas como dosis unitarias, donde cada dosis unitaria
contiene una cantidad predeterminada de ingrediente(s)
activo(s) calculado(s) para producir el efecto
terapéutico deseado junto con el portador farmacéutico
requerido.
En otra modalidad de la presente invención, se
proveen:
- 2.
- Una combinación farmacéutica del primer agente y el coagente; o las sales farmacéuticamente aceptables, racematos o enantiómeros de la misma, o una composición farmacéutica que incluye tal combinación en presencia de un portador farmacéuticamente aceptable como se lo definió antes, para ser usada en el tratamiento de desórdenes de motilidad gastrointestinal alterada, sensibilidad y/o secreción y/o abdominales.
- 3.
- El uso de una combinación farmacéutica del primer agente y el coagente, o las sales farmacéuticamente aceptables, racematos o enantiómeros de la misma, como se definió antes, en la fabricación de un medicamento para ser usado en el tratamiento de desórdenes de motilidad gastrointestinal alterada, sensibilidad y/o secreción y/o abdominales.
- 4.
- El uso del primer agente y el coagente, o las sales farmacéuticamente aceptables, racematos o enantiómeros de los mismos, como se definió antes, de una composición farmacéutica para ser usada en el tratamiento de desórdenes de motilidad gastrointestinal alterada, sensibilidad y/o secreción y/o abdominales.
Generalmente, las combinaciones y composiciones
farmacéuticas de la presente invención se emplean para el
tratamiento de los desórdenes de motilidad gastrointestinal
alterada, sensibilidad y/o secreción y/o abdominales incluyen, pero
no se limitan a, ardor estomacal, inflamación, íleo
postoperatorio, dolor abdominal e incomodidad, saciedad temprana,
dolor epigástrico, náusea, vómito, arcadas, regurgitación, pseudo
obstrucción intestinal, incontinencia anal, GERD, IBS, dispepsia,
constipación crónica o diarrea, gastroparesia, por ejemplo
gastroparesia diabética, colitis ulcerativa, enfermedad de Crohn,
úlceras o el dolor visceral asociado con las mismas. Además, las
combinaciones y composiciones farmacéuticas de la invención también
pueden utilizarse como laxantes, como preparación de un paciente
para una colonoscopia, o como un medio para regular, estabilizar o
normalizar desórdenes gastrointestinales, a través por ejemplo, de
regulación, estabilización o normalización de las funciones
celulares de enterocromafína, secreción GI, actividad aferente y
eferente de la fibra o la actividad de las células del músculo liso
abdominal. Las combinaciones y composiciones farmacéuticas de la
invención pueden utilizarse también en el tratamiento de los
cólicos menstruales o espásticos o cistitis intersticial.
Más específicamente el primer agente como se lo
describió antes, puede combinarse de acuerdo a la invención con el
coagente para tratar la GERD, dispepsia, IBS, dolor visceral y
otros desórdenes abdominales;
La dosis terapéuticamente efectiva de las
composiciones farmacéuticas de esta invención variará con la
severidad de la condición que va a ser tratada, y con la vía de
administración. La dosis, y quizás la frecuencia de la dosis,
también variarán de acuerdo con la edad, el peso corporal, y la
respuesta de cada paciente. En general, la combinación del primer
agente y del coagente puede administrarse en una relación moral en
el rango de alrededor de 0,01 hasta alrededor de 2 para el primer
agente, hasta un rango de alrededor de 0,01 hasta 1000 para el
coagente. Como un ejemplo, la relación moral del primer agente al
coagente es de alrededor de 1:1000 (primer agente al coagente). Como
un ejemplo más específico, la relación molar del primer agente con
el coagente puede ser de alrededor de 1:1000, 1:500, 1:200, 1:100,
1:20, 1:5, 1:1 ó 1:0,01. Una relación molar preferible es de
alrededor de 1:20, aún más preferiblemente alrededor de 1:5 y la
más preferible alrededor de 1:1.
El rango de dosis diaria total, que incluye la
relación molar anteriormente descrita, para las condiciones
descritas aquí, puede administrarse en el rango de alrededor de
0,01 mg hasta alrededor de 1000 mg. El rango de dosis diaria puede
ser de alrededor de 800 mg, 600 mg, 400 mg, 200 mg, 100 mg, 50 mg,
20 mg, 10 mg, 5 mg, 1 mg, 0,1 mg ó 0,01 mg. Preferiblemente, un
rango de dosis diaria deberá estar entre alrededor de 0,5 mg hasta
alrededor de 100 mg, más preferiblemente, un rango de dosis diaria
deberá estar entre alrededor de 5 mg hasta alrededor de 75 mg. Se
prefiere que las dosis de administren OD (una vez al día) o BID (2
veces al día). En el manejo del paciente, la terapia debe iniciarse
con la dosis más baja, quizás alrededor de 5 mg hasta alrededor de
10 mg, y se incrementa hasta alrededor de 50 mg o más, dependiendo
de la respuesta del paciente. Puede ser necesario el uso de dosis
por fuera de estos rangos en algunos casos como será evidente para
aquellos entrenados en la técnica. Además, se observa que el interno
o el médico tratante sabrán como y cuando interrumpir, ajustar o
terminar la terapia de acuerdo con la respuesta de cada paciente.
El término "cantidad terapéuticamente efectiva" se encuentra
abarcado por la relación molar anteriormente descrita y por la
cantidad y frecuencia programadas de la dosis. Una "cantidad
terapéuticamente efectiva" pueden administrarse tanto en una
combinación fija como en una no finja de un primer agente, por
ejemplo tegaserod, y el coagente.
La presente invención se describe además por
medio del siguiente ejemplo
Los pacientes seleccionados para el estudio son
pacientes con ardor estomacal, el síntoma objetivo en pacientes con
la GERD no erosiva, como el síntoma gastrointestinal predominante
mayor durante los últimos tres (3) meses previos al ingreso al
estudio y con una historia de episodios de ardor estomacal ocurridos
al menos 3 días por semana. Los pacientes con la GERD y sin signos
endoscópicos de esofagitis erosiva son incluidos en el estudio.
Entre otros factores, los pacientes que son tratados con
antagonistas del receptor H_{2} de histamina (H_{2}RAs) en
dosis de prescripción o PPls dentro del mes previo a la entrada en
la fase de línea base del estudio (Día 14), y los pacientes que
necesitan del uso continuo de PPls dentro de los tres meses previos
a la entrada en la fase de línea base del estudio, están
excluidos.
El estudio consiste en un período de
investigación de una semana y un período de línea base libre de
drogas, de 2 semanas, seguido por un período de tratamiento
controlado de 8 semanas con placebo, doblemente ciego. Durante el
período de investigación (Día 21 hasta el Día 14), se realiza una
endoscopia para descartar la presencia de esofagitis erosiva.
Durante el período de línea base (Día 14 hasta el Día 1), los
síntomas del paciente de la GERD se documentan en un diario. Al
inicio del período, se retiran los medicamentos para la GERD tales
como H_{2}RAs, PPls, procinéticos y otros medicamentos no
permitidos, y los pacientes son instruidos para no cambiar su dieta
o estilo de vida durante la prueba. A los pacientes se les permite
tomar tabletas de Maalox como un medicamento de rescate para el
control de sus síntomas. Los pacientes que entran al periodo
doblemente ciego tienen episodios de ardor estomacal durante tres
(3) o más días de la última semana del periodo de línea base.
Los pacientes son repartidos en forma aleatoria
en grupos iguales durante el período del estudio doblemente ciego
controlado con placebo. Este período del estudio dura ocho (8)
semanas y a partir de ello 12 ramas de tratamiento. Los pacientes en
cada grupo reciben uno de los siguientes regímenes: 1) placebo, 2)
0,4 mg/día de tegaserod, 3) 1mg/día de tegaserod, 4) 4 mg/día de
tegaserod, 5) 300 mg/día de ranitidina, 6) 20 mg/día de omeprazol,
7) 0,4 mg/día de tegaserod más 300 mg/día de ranitidina, 8) 1mg/día
de tegaserod más 300 mg/día de ranitidina, 9) 4 mg/día de tegaserod
más 300 mg/día de ranitidina, 10) 0,4mg/día de tegaserod más 20
mg/día de omeprazol, 11) 1 mg/día de tegaserod más 20 mg/día de
omeprazol, 12) 4 mg/día de tegaserod más 20 mg/día de omeprazol,
suministrados en forma oral durante 8 semanas. La administración
para los doce (12) grupos anteriores esta dentro de los treinta (30)
minutos previos a la hora de la comida en la mañana y en la tarde.
Durante las 8 semanas los pacientes continuaron hasta completar el
diario y utilizan solamente tabletas de Maalox como medicamento de
rescate para el control de sus síntomas.
La combinación de 1) tegaserod con omeprazol y 2)
tegaserod con ranitidina, reduce significativamente los episodios
de ardor estomacal que ocurren semanalmente durante el período de 8
semanas del período del estudio doblemente ciego controlado con
placebo, en comparación con cualquier estudio de placebo, tegaserod,
ranitidina y omeprazol por sí solos. Las combinaciones de tegaserod
también reducen los otros síntomas del GERD incluidos, dolor
abdominal, inflamación y regurgitación. Además, los pacientes
muestran una significativa mejora en los factores de calidad de vida
comparado con cualquier estudio de placebo, tegaserod, ranitidina y
omeprazol por sí solos.
Una combinación farmacéutica de acuerdo con la
invención, de tegaserod y omeprazol, puede también ser analizada
clínicamente; por ejemplo utilizando una metodología como la
descrita por Talley NJ, y colaboradores, en Gastroenterol. Intl.,
1993, 6(4), 189:211, o por Veldhuyzen van Zanten SJO y
colaboradores, en Gut, 1999, 45 (Suppl. II), 1169:1177. La dosis es
preferiblemente oral, y la administración puede ser preferiblemente
una o dos veces al día.
Claims (6)
1. Una combinación farmacéutica que comprende
- a.
- tegaserod o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; y
- b.
- omeprazol o una sal farmacéuticamente aceptable, enantiómero o racemato del mismo.
2. El uso de
- a.
- tegaserod o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; y
- b.
- omeprazol o una sal farmacéuticamente aceptable, enantiómero o racemato del mismo.
en la fabricación de un
medicamento.
3. El uso de
- a.
- tegaserod o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; y
- b.
- omeprazol o una sal farmacéuticamente aceptable, enantiómero o racemato del mismo.
en la fabricación de un medicamento
para el tratamiento del
GERD.
4. Una composición farmacéutica para el
tratamiento del GERD que comprende
- a.
- tegaserod o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; y
- b.
- omeprazol o una sal farmacéuticamente aceptable, enantiómero o racemato del mismo, y
- c.
- portadores farmacéuticamente aceptables.
5. La composición de la reivindicación 4, en
donde dicha composición es administrada una o dos veces al día en
forma de dosificación oral.
6. La composición de la reivindicación 4, o la
reivindicación 5, en donde dicha composición se administra en una
forma de dosificación de disolución rápida.
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