KR102289089B1 - 인후두 역류질환 치료 또는 예방용 조성물 - Google Patents

Abstract

본 발명은 인후두 역류질환 치료 또는 예방용 조성물에 관한 것으로, 보다 자세하게는 트리메부틴 말레산(Trimebutine Maleate)을 포함하는 인후두 역류질환(laryngopharyngeal reflux disease, LPRD) 치료 및 예방용 조성물에 관한 것이다. 본 발명에 따른 조성물은 트리메부틴 말레산은 이용에 따라 인후두 역류질환의 예방 또는 치료에 효과를 가진다.

Description

인후두 역류질환 치료 또는 예방용 조성물{Composition for the treatment or prevention of laryngopharyngeal reflux disease}

본 발명은 인후두 역류질환 치료 또는 예방용 조성물에 관한 것으로, 보다 자세하게는 트리메부틴 말레산(Trimebutine Maleate)을 포함하는 인후두 역류질환 치료 및 예방용 조성물에 관한 것이다.

일반적으로 인후두 역류 질환(laryngopharyngeal reflux disease, LPRD)은 위 내에 있는 위산을 포함한 내용물이 식도를 통해 후두와 인두로 역류하여 발생하는 인후두의 만성 염증 혹은 점막의 손상으로 인한 여러 임상 증상과 인후두의 형태학적인 변화 등의 합병증이 동반되는 경우를 말한다(Lee YJ et al. 2014).

인후두 역류 질환은 과도한 위한 분비로 인해 위산의 역류가 발생하여 하부식도 괄약근의 기능이 저하되고 역류된 위산이 식도에 오래 머물게 됨으로써 발생할 수 있다(Schreiber S et al. 2009). 국내 보고에 따르면 이비인후과 외래로 처음 방문하는 환자의 약 20%가 인후두 역류질환의 의심 증상이나 신체 검사 소견을 보이며, 음성 및 후두에 대한 증상을 호소하는 환자의 50% 이상이 인후두 역류 질환과 관련이 있다는 보고가 있다(Choi HS et al, 1999., Tae K et al, 2006., Oh JH et al, 2013.). 이처럼 많은 환자들이 진단과 치료를 받고 있는 인후두 역류질환은 임상적으로 중요한 질환이다.

인후두 역류 질환의 치료는 인후두 역류를 유발할 수 있는 환자의 생활 습관의 개선과 식생활 교정에 대해 교육을 하며, 증상의 정도에 따라 제산제, H-2 수용체 차단제, 양자펌프 억제제 등이 사용되며 현재는 양자펌프 억제제가 약물치료의 근간을 이루고 있다. 하지만 최근의 체계적 문헌고찰에서 인후두 역류질환 증상의 개선에 있어서 대부분의 연구에서 양자펌프 억제제 복용한 군과 위약군 간의 차이가 없었다는 보고도 있다(Spantideas N et al, 2019). 이처럼 양자펌프 억제제의 효용성에 대한 이견이 있기에, 이에 대한 다른 병인과 치료 방법에 대해 여러 연구가 이루어지고 있다. 최근의 연구에서는 담도 및 혼합 역류의 원인으로 비산 역류의 중요성과 트립신(trypsin)의 역할이 강조되고 있다. 또한 장 운동성 감소와 인후두 과민성이 주요 원인들로 주목을 받고 있다(Lechien JR et al, 2018). 위산의 역류와 위장관 운동성의 이상이 함께 있는 경우에는 위장관 운동 촉진제를 함께 사용하는 것이 더 효과적일 수 있지만, 최근 보고에 따르면 양자펌프 억제제(Proton Pump inhibitor, PPI)와 병합 치료시 양자펌프 억제제 단독치료에 비해 의미있는 차이를 보이지 못한다고 보고되고 있다(Schreiber S et al, 2009). 위장관 운동조절약물 중 하나인 트리메부틴 말레산(Trimebutine maleate)은 말초 활성 엔케팔린 유사체이며, 식도 역류, 위염이나 십이지장염 및 궤양으로 인한 소화기능 이상, 과민성 대장증후군의 증상 완화를 위해서 단일제 혹은 복합제의 형태로 널리 사용되고 있다. 장운동이 저하되었을 때는 비콜린성 활성 뉴런인 Mu와 Delta 수용체에 결합하여서 장운동을 항진시키고, 장운동이 항진되었을 때는 억제 뉴런인 Kappa 수용체에 결합하여 장운동을 억제시킨다(Delvaux M et al, 1997). 이러한 트리메부틴 말레산(Trimebutine maleate)의 위장관 조절 효과가 인후두 역류질환 환자의 증상 개선에 어떤 효과를 보일지에 대해 아직 연구가 이루어진 적이 없다. 이에 따라, 본 발명자들은 인후두 역류질환 환자에서 양자펌프 억제제를 사용하면서 트리메부틴 말레산(Trimebutine maleate)의 추가 사용 유무에 따른 치료 효과를 확인하여 본 발명을 완성하였다.

미국 공개특허 제2006-0046998호 미국 공개특허 제2018-0133201호

따라서, 본 발명의 해결하고자 하는 목적은, 인후두 역류질환에 치료 효과가 우수한 트리메부틴 말레산을 포함하는 치료용 조성물을 제공하는 것이다.

이상에서의 본 발명에서 해결하고자 하는 다양한 과제들은 이에 한정하는 것이 아니라, 후술할 실시예 및 청구범위에 기재된 사항을 통하여 본 발명이 속하는 분야의 통상의 지식을 가진 자에 의하여 분명하게 이해될 수 있을 것이다.

전술한 목적을 달성하기 위해 본 발명은 트리메부틴 말레산(trimebutine maleate) 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 이들의 수화물을 포함하는 인후두 역류질환 예방 또는 치료용 조성물을 제공한다.

상기 약제학적으로 사용가능한 염은 암모늄 염, 알칼리 금속염, 알칼리 토금속염 또는 아미노산 염일 수 있다.

상기 조성물은 양자펌프 억제제와 병용투여용일 수 있다.

상기 양자펌프 억제제는 오메프라졸(omeprazole), 에조메프라졸(esomeprazole), 란소프라졸(lansoprazole), 라베프라졸(raveprazole) 또는 판토프라졸(pantoprazole) 중에 하나일 수 있다.

상기 조성물은 약학적으로 허용되는 담체, 부형제 또는 희석제를 더 포함할 수 있다.

상기 조성물은 액제, 산제, 에어로졸, 주사제, 수액제(링겔), 패치, 캡슐제, 환제, 정제, 데포(depot) 또는 좌제의 형태로 제형화될 수 있다.

전술한 바와 같은 본 발명의 인후두 역류질환 예방 또는 치료용 조성물에 따르면, 트리메부틴 말레산(trimebutine maleate)은 인후두 역류질환에 치료 또는 예방에 효과적이다. 또한, 트리메부틴 말레산(trimebutine maleate)를 인후두 역류질환 개체에 투여하면, 인후두 역류질환의 주요 증상인 목 이물감, 헛기침, 목쉼, 기침 증상이 유의하게 호전되며, 빠른 시간 내에 효능을 가질 수 있다.

이상에서의 본 발명에 따른 효과는 상기에 한정되는 것은 아니며, 기타 본 발명의 효과들은 후술할 실시예 및 청구범위에 기재된 사항을 통하여 본 발명이 속하는 분야의 통상의 지식을 가진 자에 의하여 분명하게 이해될 수 있을 것이다.

도 1은 본 발명의 양성자 펌프 억제제 (PPI) 처치군과 양성자 펌프 억제제 및 트리메부틴 말레산 병용 처치군의 시간 경과상 역류 증상 지수 (Reflux Symptom Index, RSI) 및 역류 소견 점수 (Reflux Finding Score, RFS)별 환자 수를 나타낸 것이다.
도 2는 본 발명의 역류 증상 지수(RSI)를 나타낸 것이다.
도 3은 본 발명의 역류 소견 점수(RFS)를 나타낸 것이다.
도 4는 본 발명의 양성자 펌프 억제제 (PPI) 단독 처치군과 양성자 펌프 억제제 및 트리메부틴 말레산 병용 처치군의 시간에 따른 역류 증상 지수 (RSI) 및 역류 소견 점수(RFS)를 나타낸 것이다.
도 5는 치료전 및 치료 1, 3, 6 개월에 양성자 펌프 억제제 (PPI) 단독 치료군과 양성자 펌프 억제제와 트리메부틴 말레산 병용 치료군의 역류 증상 지수 (RSI)의 비교를 나타낸 것이다.
도 6은 치료전 및 치료 1, 3, 6 개월에 양성자 펌프 억제제 (PPI) 단독 치료군과 양성자 펌프 억제제와 트리메부틴 말레산 병용 치료군의 역류 소견 점수 (RFS) 비교를 나타낸 것이다.

이하, 본 발명에 대하여 보다 상세하게 설명하도록 한다.

본 발명은 인후두 역류질환 치료 또는 예방용 조성물에 관한 것으로, 보다 자세하게는 트리메부틴 말레산(Trimebutine Maleate)을 포함하는 인후두 역류질환(laryngopharyngeal reflux disease, LPRD) 치료 및 예방용 조성물에 관한 것이다.

본 발명에서 사용된 용어 "치료"는 유익하거나 바람직한 임상 결과를 얻기 위한 접근법으로서, 본 발명의 목적을 위해 유익하거나 바람직한 임상적 결과를 감지 가능하거나 가능하지 않거나를 불문하고, 또한 부분적이든 전체적이든 상관없이 증상의 완화, 질환 정도의 감소, 질환의 안정화된(즉, 더 나빠지지 않는) 상태, 질환 진행의 지연 또는 속도감소, 질환 상태의 개선 또는 일시적 완화 및 경감을 포함한다. 또 본 명세서에서 사용된 용어 "예방"은 상기 약학 조성물을 이용하여 질환을 억제 또는 지연시키는 모든 행위를 포함하나, 이에 한정되는 것은 아니다. 따라서, 본 발명은 치료법적 치료 및 예방적인 차원의 것들 모두를 가리키며, 치료할 필요가 있는 것들은 이미 질환을 가지고 있는 상태뿐만 아니라 질환이 예방되어야 할 상태를 포함한다. 또한 본 발명의 약학 조성물을 개체에 투여하여 질환의 증세가 호전되도록 하거나 이롭게 되도록 하는 모든 행위를 의미할 수 있다.

구체적으로 본 발명의 인후두 역류질환 예방 또는 치료용 조성물에 따르면 트리메부틴 말레산(trimebutine maleate) 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 이들의 수화물을 포함하여 구성된다.

본 발명에서 개시되는 트리메부틴 말레산(trimebutine maleate)은 하기 화학식 1로 표시되는 화합물인 트리메부틴 말레산(trimebutine maleate)일 수 있다.

이러한 본 발명에서 사용되는 트리메부틴 말레산(trimebutine maleate)은 약제학적으로 허용가능한 염 또는 이들의 수화물 일 수 있으며, 상기 약제학적으로 허용 가능한 염은 암모늄 염, 알칼리 금속염, 알칼리 토금속 염 또는 아미노산 염일 수 일 수 있고, 또는 이들의 수화물 일 수 있으나 이에 제한되는 것은 아니다.

본 발명에 따르면, 상기 조성물은 상기 트리메부틴 말레산 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 이들의 수화물을 10mg 내지 300mg 포함할 수 있으며, 바람직하게는 50mg 내지 200mg 포함할 있다. 예를 들면, 상기 조성물은 트리메부틴 말레산 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 이들의 수화물을 100mg 포함할 수 있다.

본 발명에서 약학 조성물은 인후두 역류질환의 예방 또는 치료용일 수 있으며, 이에 더하여 상기 인후두 역류질환에 의한 만성 인두염, 만성 후두염, 편도염, 역류성 식도염 같은 염증성 질환의 예방 또는 치료용 일 수 있으나, 이에 제한되지 않는다.

본 발명의 약학 조성물은, 트리메부틴 말레산을 유효성분으로 단독으로 포함할 수도 있으나, 이외 제형 및 사용 목적에 따라 약제학적으로 허용된 담체, 부형제, 희석제 등을 추가로 포함할 수 있다.

또한, 본 발명의 약학적 조성물의 경우, 통상의 충진제, 중량제, 결합제, 붕해제, 계면활성제, 항응집제, 윤활제, 습윤제, 향료, 유화제 등을 더 포함할 수 있으며, 비경구, 경구 모두 사용할 수 있다. 또한 통상의 방법에 따라 액제, 산제, 에어로졸, 주사제, 수액제(링겔), 패치, 캡슐제, 환제, 정제, 데포(depot) 또는 좌제의 형태로 제형화하여 사용될 수 있다. 당해 기술 분야에 알려진 적합한 제제는 문헌(Remington's Pharmaceutical Science, Mack Publishing Company, Easton PA)에 개시되어 있는 것을 사용하는 것이 바람직하다. 포함될 수 있는 담체, 부형제 및 희석제로는 락토오스, 덱스트로오스, 수크로오스, 소르비톨, 만니톨, 자일리톨, 에리스리톨, 말티톨, 전분, 아카시아 고무, 알지네이트, 젤라틴, 칼슘 포스페이트, 칼슘 실리케이트, 셀룰로오스, 메틸 셀룰로오스, 미정질 셀룰로오스, 폴리비닐 피롤리돈, 물, 메틸히드록시 벤조에이트, 프로필히드록시 벤조에이트, 탈크, 마그네슘 스테아레이트, 광물유 등이 있다. 상기 조성물을 제제화할 경우에는 보통 사용하는 충진제, 증량제, 결합제, 습윤제, 붕해제, 계면활성제 등의 희석제 또는 부형제를 사용하여 조제된다. 경구투여를 위한 고형제제에는 정제, 환제, 산제, 과립제, 캡슐제 등이 포함되며, 이러한 고형제제는 상기 조성물에 적어도 하나 이상의 부형제, 예를 들면 전분, 칼슘 카보네이트(calcium carbonate), 수크로오스, 락토오스, 젤라틴 등을 섞어 조제된다. 또한 단순한 부형제 이외에 마그네슘 스테아레이트, 탈크 같은 윤활제들도 사용된다. 경구를 위한 액상 제제로는 현탁제, 내용액제, 유제, 시럽제 등이 해당 되는데 흔히 사용되는 단순 희석제인 물, 리퀴드 파라핀 이외에 여러 가지 부형제, 예를 들면 습윤제, 감미제, 방향제, 보존제 등이 포함될 수 있다. 비경구 투여를 위한 제제에는 멸균된 수용액, 비수성용제, 현탁제, 유제, 동결건조 제제, 좌제 등이 포함된다. 비수성용제, 현탁제로는 프로필렌글리콜(propylene glycol), 폴리에틸렌 글리콜, 올리브 오일과 같은 식물성 기름, 에틸올레이트와 같은 주사 가능한 에스테르 등이 사용될 수 있다. 좌제의 기제로는 위텝솔(witepsol), 마크로골, 트윈(tween) 61, 카카오지, 라우린지, 글리세로제라틴 등이 사용될 수 있다.

여기서 본 발명의 인후두 역류질환 예방 또는 치료용 조성물은 병용투여용일 수 있다.

본 발명의 트리메부틴 말레산(trimebutine maleate)은 상기한 바와 같이 다양한 질환의 치료 등에 사용될 수 있다.

따라서, 본 발명의 트리메부틴 말레산은 질환의 보다 효율적인 치료를 위해 다른 약물과 병용 사용될 수 있다. 본 발명의 치료용 약학 조성물의 병용가능한 약물은 양자펌프 억제제로서, 예를 들어, 오메프라졸(omeprazole), 에조메프라졸(esomeprazole), 란소프라졸(lansoprazole), 라베프라졸(raveprazole) 또는 판토프라졸(pantoprazole) 중에 하나일 수 있고, 바람직하게는 에조메프라졸(esomeprazole)일 수 있다.

본 발명에서 사용되는 용어 "투여"는 임의의 적절한 방법으로 개체에게 소정의 본 발명의 조성물을 제공하는 것을 의미하며, 본 발명의 약학 조성물은 연구자, 수의사, 의사 또는 기타 임상에 의해 생각되는 조직계, 동물 또는 인간에서 생물학적 또는 의학적 반응을 유도하는 유효 성분 또는 약학적 조성물의 양, 즉 치료되는 질환 또는 장애의 증상의 완화를 유도하는 양인 치료상 유효량으로 투여할 수 있다. 본 발명의 약학조성물은 약학적으로 유효한 양으로 투여될 수 있으며, 본 발명의 용어 "약학적으로 유효한 양"은 의학적 치료에 적용 가능한 합리적인 수혜/위험 비율로 질환을 치료하기에 충분하며 부작용을 일으키지 않을 정도의 양을 의미한다. 따라서 본 발명의 약학 조성물에 대한 치료상 약학적으로 유효한 투여량 및 투여횟수는 원하는 효과에 따라 변화될 것임은 당업자에게 자명하다. 그러므로, 투여될 최적의 투여량은 당업자에 의해 쉽게 결정될 수 있으며, 질환의 종류, 질환의 중증도, 조성물에 함유된 유효성분 및 다른 성분의 함량, 제형의 종류, 및 환자의 연령, 체중, 일반 건강 상태, 성별 및 식이, 투여시간, 투여 경로 및 조성물의 분비율, 치료기간, 동시 사용되는 약물을 비롯한 다양한 인자에 따라 조절될 수 있다. 바람직한 효과를 위해서, 본 발명의 약학 조성물은 1~10,000㎎/㎏/day, 바람직하게는 1~200㎎/㎏/day의 양으로 투여할 수 있으며, 하루에 한번 투여할 수도 있고, 수 회에 나누어 투여할 수도 있다. 상기 투여량은 어떠한 면으로든 본 발명의 범위를 한정하는 것은 아니다. 또한, 본 발명의 약학 조성물은 개체에게 다양한 경로로 투여될 수 있다. 투여의 모든 방식은 예상될 수 있는데, 예를 들면, 경구, 직장 또는 정맥, 근육, 피하, 자궁 내 경막 또는 뇌혈관 내 주사에 의해 투여될 수 있다.

본 발명은 다른 하나의 양태로서 상기 약학 조성물을 약제학적으로 유효한 양으로 인후두 역류질환이 발병된 개체에 투여하는 단계를 포함하는 인후두 역류질환의 치료방법을 제공한다.

본 발명의 용어 "개체"란 질병이 발병된 쥐, 가축, 인간 등을 포함하는 포유동물, 양식어류 등을 제한 없이 포함할 수 있다. 본 발명의 약학 조성물의 투여 방법은 특별히 이에 제한되지 않으나, 목적하는 바에 따라 복강내 투여, 정맥내 투여, 근육내 투여, 피하 투여, 피내 투여, 경피패치투여, 경구 투여, 비내 투여, 폐내 투여, 직장내 투여 등의 경로를 통해 투여 될 수 있다. 다만, 경구 투여 시에는 제형화되지 않은 형태로도 투여할 수 있고, 위산에 의하여 상기 트리메부틴 말레산이 변성 또는 분해될 수 있기 때문에 경구용 조성물은 활성 약제를 코팅하거나 위에서의 분해로부터 보호되도록 제형화된 형태 또는 경구용 패치형태로 구강내에 투여할 수도 있다. 또한, 상기 조성물은 활성 물질이 표적 세포로 이동할 수 있는 임의의 장치에 의해 투여될 수 있다.

본 발명은 또 다른 하나의 양태로서 트리메부틴 말레산과 유효한 병용약물을 유효성분으로 포함하는 인후두 역류질환 치료용 약학 조성물을 제공한다.

상술한 바와 같이, 본 발명에서 제공하는 트리메부틴 말레산은 종래의 양자펌프억제제와 병용투여할 경우, 향상된 인후두 역류질환 치료 또는 증상 개선 활성을 나타낼 수 있는데, 이는 종래의 양자 펌프 억제제가 인후두 역류질환의 증상 치료에 관여하는 일부 기작을 갖지 않기 때문이다.

따라서, 본 발명에서 제공하는 트리메부틴 말레산과 공지된 양자펌프 억제제의 유효성분을 동시에 포함하는 약학 조성물은 보다 효과적인 인후두 역류질환 치료에 사용될 수 있다. 이때, 상기 트리메부틴 말레산의 투여량, 투여방법 등은 상술한 바와 동일하다.

본 발명의 일 실시예에 의하면, 본 발명에서 제공하는 트리메부틴 말레산(trimebutine maleate)를 다양한 인후두 역류질환 개체에 투여하면, 인후두 역류질환의 주요 증상인 목 이물감, 헛기침, 목쉼, 기침 증상이 유의하게 호전되며, 빠른 시간 내에 효능을 가지는 것을 확인하였다.

이하, 본 발명의 실시예를 첨부된 도면을 참고하여 보다 상세하게 설명하도록 한다. 그러나, 하기의 실시예는 본 발명의 내용을 구체화하기 위한 것일 뿐, 이에 의해 본 발명이 한정되는 것은 아닐 것이다.

<실시예 1> 대상 및 방법

2016년 3월부터 2017년 12월까지 인후두 역류 관련 증상을 주소로 내원한 환자에게 역류증상지수 설문조사 및 후두 내시경을 시행하여 측정한 역류증상지수(Reflux symptom Index, RSI)가 13점 이상이거나 역류소견점수(Reflux Finding Score, RFS)가 7점 이상 측정된 환자를 인후두 역류질환으로 진단하였다. 1개월 이상 양자펌프 억제제 혹은 양자펌프 억제제(Proton pump inhibitor, PPI)와 트리메부틴 말레산(Trimebutine maleate)를 병용 투여한 19세 이상의 환자를 51명을 대상으로 후향적 관찰 연구를 시행하였다. 과거력으로 후두의 양성 또는 악성 종양 환자, 후두 수술 혹은 경부 방사선 조사를 받은 환자, 내원 한 달 이내에 인후두 역류질환에 관련된 약물을 지속적으로 복용한 환자, 연구 관찰 기간 중에 양자펌프 억제제(PPI) 및 트리메부틴 말레산(포리부틴, polybutine, 삼일제약)를 제외한 위장관 약물을 추가 복용한 대상자는 연구에서 제외하여 총 40명의 환자를 대상으로 분석하였다. 전체 40명의 대상 환자는 남자 16명 여자 24명, 평균 나이 58.35±10세 였다.

구체적으로 역류증상 지수(Reflux symptom Index, RSI)는 인후두 역류질환과 관련된 환자의 임상 증상을 근거로 Belafsky 등이 제안한 9가지 증상(애성, 목 청소, 가래 혹은 후비루, 연하장애, 식후 혹은 누웠을 때 기침, 호흡곤란, 참기 힘든 기침, 목 이물감, 흉통, 소화불량 혹은 신물 넘어옴)을 증상 정도에 따라 환자 본인이 각 문항 당 0~5점으로 점수를 매겨 9문항의 점수를 합산하여 총점 0~45점으로 수치화하였다(도 2). 역류 소견 점수(Reflux Finding Score, RFS)는 이비인후과 의사 2인에 의한 후두내시경 검사를 통해 Belafsky 등이 제안한 8가지 소견(성문하 부종, 후두실 폐쇄, 후두 발적, 성대 부종, 미만성 후두 부종, 후교련 비후, 후두 육아종, 후두 내 객담)을 0~4점까지 점수화하여 총점 0~26점으로 평가하였다(도 3). RSI가 13점 이상인 경우이거나, RFS가 7점 이상인 경우를 인후두 역류증으로 진단하여 대상군에 포함하였다. 양자펌프 억제제(40mg Esomezol/cap, Hanmi Pharm Co., Ltd.)만을 아침 식전에 투여한 군과, 양자펌프 억제제와 함께 트리메부틴 말레산(Polybutine Tab. 100mg, Samil Co., Ltd.)를 1회 100mg 1일 3회 식전에 함께 투여한 군을 비교하였다. 트리메부틴 말레산 병용 투여를 시행한 환자들을 선택한 기준은 없었다.

치료의 효과 판단은 치료 시작 전과 치료 시행 후 1, 3, 6 개월 마다 환자의 주관적 증상 변화를 RSI를 통해, 환자의 후두 내시경의 구조적 변화를 RFS 평가를 통하여 비교 분석하였다. RSI와 RFS는 평균 및 표준편차로 표현하였으며, 평균차이 검정에 앞서 정규성 검정(normal plot test)을 실시하였으며, RSI와 RFS가 정규성을 만족하지 않을 경우 비모수 방법을 실시하였다. 두 집단에 대한 평균차이 검정은 독립집단 t-test(student t-test) 혹은 Mann Whitney U-test를 실시하고, 시간에 따른 평균차이 검정은 Paired t-test 혹은 Wilcoxon log-rank test를 실시하였다. 분석을 위한 통계프로그램은 SSPS version 18.0 ; SSPS Inc., Chicago, IL, USA을 사용하였으며, 모든 통계적 유의성은 유의수준 5%를 기준으로 하였다.

결과

RSI와 RFS의 정규성 검정 결과 모두 정규성을 만족하지 않았기에 평균 차이 검정을 비모수적 방법에 의해 실시하였다. RSI 평균은 양자펌프 억제제인 40mg Esomezol/cap 만 복용한 환자군에서 치료 전 16.55±8.93 였으며, 1개월 후 10.64±6.85로 감소, 3개월 후 9.63±6.50로 감소, 6개월 후 8.80±4.32로 감소하였다. 치료 기간에 따른 RSI 의 감소는 통계적으로 유의하지 않았다(p value=0.372, 0.141, 0.138). 양자펌프 억제제와 트리메부틴 말레산을 병용 투여한 환자군에서 치료 전 RSI는 17.55±9.27에서 1개월 후 10.42±7.59, 3개월 후 7.67±6.02로 감소, 6개월 사용 후 6.00±5.94로 감소하였다. 치료 기간에 따른 RSI의 감소는 치료시작 전에서 1개월, 3개월까지의 변화는 통계적으로 유의하였으나(p value=0.014, 0.008), 6개월에서 변화는 통계적으로 유의하지 않았다(p value=0.144). 양자펌프 억제제만 복용한 환자군과 트리메부틴 말레산을 병용 투여한 환자군에서 치료 시작 전에 두 군 간에 RSI의 차이가 없었고(p value=0.655) 이후 1, 3, 6 개월에서도 통계적 차이는 없었다(p value=0.829, 0.531, 0.327).

치료 전 RFS 총합은 양자펌프 억제제만 복용한 환자군에서 7.85±2.50에서 1개월 후 5.58±2.23로 감소, 3개월 후 4.60±1.78로 감소, 6개월 후 4.20±1.79로 감소하였으며 치료 기간에 따른 RFS 의 감소는 통계적으로 유의한 차이를 나타냈다(p value=0.005, 0.005, 0.039). 양자펌프 억제제와 트리메부틴 말레산을 병용 투여한 환자군에서 치료 전 RFS 총합은 8.20±1.91에서 1개월 후 6.85±2.27, 3개월 후 6.00±1.15로 감소, 6개월 후 4.83±1.17로 감소하였으며 1, 3, 6 개월의 치료 기간에 따른 RFS의 감소는 통계적으로 유의하였다(p value=0.028, 0.005, 0.027). 양자펌프 억제제만 복용한 환자군과 양자펌프 억제제와 trimebutine maleate를 병용 투여한 환자군에서 치료 시작 전에 RFS의 차이는 없었으며(p value=0.524), 치료 후 3개월째에는 양자펌프 억제제만 복용한 환자군에서 통계적으로 유의하게 치료 효과가 더 좋았다(p value=0.049). 그 외 그 기간에는 유의한 차이가 없었다(p value=0.137, 0.572)(도 4).

RSI의 각 증상들도 두 군 간에 비교하였다. 대부분의 증상들이 통계적으로 유의한 차이는 없었으나, 치료시작 3개월 시점의 목 청소, 목 이물감 항목과 치료시작 6개월 시점에 흉통 증상에서 양자펌프 억제제와 트리메부틴 말레산를 병용 투여한 환자군에서 통계적으로 유의한 차이를 보였다(p value=0.049, 0.050, 0.027)(도 5). RFS의 각 항목별로 점수 차이는 치료시작 1개월 시점의 후두실 폐쇄 항목에서 양자펌프 억제제만 투여한 환자군에서 통계적으로 유의하게 더 많이 감소하였다(p value=0.003)(도 6).

고찰

인후두 역류질환 환자의 치료방법은 역류를 조장하는 잘못된 식습관이나 생활습관을 교정하는 교육과 함께 적절한 약물치료를 같이 병행하게 된다. 인후두 역류질환의 약물치료의 정립을 위해 Ford는 인후두 역류질환의 접근 및 치료 알고리즘을 제시하였고, 국내에서는 2011년 대한이비인후과학회에서 인후두 역류질환 표준 진료 지침서를 발표하였다. 과거에는 H2 수용체 차단제나 위장관 운동촉진제, 위점막 보호제 등 다양한 약물 치료가 권장되기도 했으나 최근에는 양자펌프 억제제를 경험적으로 투여하고 치료 반응에 따라 추가 검사를 시행하고 다른 약물을 추가하는 방법이 주로 권장된다. 양자펌프 억제제의 작용기전은 위벽세포내의 위산 분비를 차단하여 위의 전체 위산분비를 감소시키므로 다른 약제에 비하여 근본적인 치료 효과를 얻을 수 있다. 인후두 역류질환에서 양자펌프 억제제 단독 투여하였을때 치료 성공률은 대략 40-60% 정도로 알려져 있다. 하지만 Vaezi 등의 무작위 대조실험에서 만성적인 인후두 역류질환의 증상을 호소하는 환자군에서 양자펌프 억제제를 복용한 군과 위약을 복용한군에서 증상의 호전정도에 통계적으로 유의한 차이가없었다. 또한, Qadeer 등이 시행한 양자펌프 억제제의 위식도 역류와 관련된 만성후두염의 효과에 대한 무작위 대조실험에서도 위약군과 비교했을 때 통계적으로 유의한 차이를 보이지 못했다. 이처럼 양자펌프 억제제의 효용성에 대해 다양한 이견이 존재한다. 양자펌프 억제제의 복용 기간이 2달 이상 지속될 경우 따른 변비, 설사, 골다공증 등이 생길 수 있다. 과거에 양자펌프 억제제와 병합요법으로 연구되었던 위장관 운동 촉진제인 Mosapride, tegaserod등은 단독요법과 양자펌프 억제제와의 병합요법으로 증상 개선 및 유지에 있어 양자펌프 억제제 단독 요법과 차이를 보이지 않는다는 보고가 있다. 위장관 운동조절제인 트리메부틴 말레산은 장운동이 저하되었을 때는 비콜린성 활성뉴런인 Mu와 Delta수용체에 결합하여서 장운동을 항진시키고, 장운동이 항진되었을 때는 억제뉴런인 Kappa수용체에 결합하여서 장운동을 억제시킨다. 특히 Mu 수용체는 아편유사제 수용체로 미주신경 반응과 관련있으며, 트리메부틴 말레산과 같은 엔케팔린 유사체가 Mu 수용체에 작용하여 미주신경 반응을 억제하는 것으로 알려져 있다. 미주신경은 호흡기관 및 소화기관에 광범위한 신경 분포를 나타내며 미주신경 과민성이 있는 경우 목 이물감, 애성, 호흡곤란, 만성 기침 등의 증상이 있을 수 있다. 이에 착안하여 장운동조절제의 역할과 더불어 Mu 수용체에 작용하여 미주신경 반응을 억제하는 트리메부틴 말레산이 인후두 역류질환의 증상 개선에 도움을 줄 수 있다는 가설 하에 본 발명을 실험하였다.

트리메부틴 말레산을 인후두 역류질환 치료에 적용한 최초이며, 트리메부틴 말레산을 병용 투여하였을 시 양자펌프 억제제 단독 복용 시보다 약물 복용 1개월부터 아주 빨리 증상의 개선이 발생하며 3개월 째까지 지속적으로 역류질환의 전체 증상 점수가 통계적으로 유의하게 감소되었다. 일반적으로 역류질환은 약물 효과 40-60% 이며 그 기간도 3개월 이상으로 오래 걸린다. 하지만 트리메부틴 말레산을 병합 투여했을 경우 약물의 효과가 1개월만에 훨씬 빨리 나타서 효능의 기간이 빠른 장점이 있었다.

또한, 트리메부틴 말레산 병용 투여 3개월 후에는 인후두 역류증의 주요 증상인 목 이물감, 헛기침 증상이 더 유의하게 호전되었다. 인후두 역류증은 다양한 목 증상을 나타내는데 목 이물감으로 인해 동반되는 헛기침 증상이 가장 흔하며 환자들이 가장 불편해하는 증상이다. 여러 증상들 중에 트리메부틴 말레산 병합투여 했을 때 주요 증상이 개선되어 치료 효과도 더 높다고 할 수 있다.

복용 6개월에는 흉통 증상이 통계적으로 유의하게 더욱 개선되었다. 흉통은 주로 위산역류성 식도염의 주증상으로 인후두 역류증보다 더 역류가 심할 때 생긴다. 트리메부틴 말레산 병합 요법으로 흉통도 유의미하게 치료 효과가 있어 역류를 보다 더 효과적으로 차단한다고 추정할 수 있으며, 위산역류성 식도염이 동반되어 장기간의 치료가 필요한 경우에도 효과적일 것으로 판단된다. 목쉼, 기침 증상도 통계적으로 유의하지 않았지만 의미있게 감소되었다.

이상에서 살펴본 바와 같이, 본 발명의 구체적인 실시예를 상세하게 설명되었으나, 본 발명의 사상을 이해하는 당업자는 동일한 사상의 범위 내에서 다른 구성요소를 추가, 변경, 삭제 등을 통하여, 퇴보적인 다른 발명이나 본 발명 사상의 범위 내에 포함되는 다른 실시예를 용이하게 제안할 수 있을 것이다. 그러므로 이상에서 기술한 실시예들은 모든 면에서 예시적인 것이며 한정적이 아닌 것으로 이해해야만 한다. 본 발명의 범위는 상술한 상세한 설명보다는 후술하는 특허청구의 범위에 의하여 나타내어지며, 특허청구의 범위의 의미 및 범위 그리고 그 균등 개념으로부터 도출되는 모든 변경 또는 변형된 형태가 본 발명의 범위에 포함되는 것으로 해석되어야 한다.

Claims (6)

1. 에조메프라졸(esomeprazole), 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 이의 수화물; 및
   트리메부틴(trimebutine), 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 이의 수화물;을 포함하는 인후두 역류질환 예방 또는 치료용 조성물.
   
2. 제1항에 있어서,
   상기 약제학적으로 사용가능한 염은 암모늄 염, 알칼리 금속염, 알칼리 토금속염 또는 아미노산 염인 인후두 역류질환 예방 또는 치료용 조성물.
   
3. 삭제
4. 삭제
5. 제1항에 있어서,
   상기 조성물은 약학적으로 허용되는 담체, 부형제 또는 희석제를 더 포함하는 것인 인후두 역류질환 예방 또는 치료용 조성물.
   
6. 제1항에 있어서,
   상기 조성물은 액제, 산제, 에어로졸, 주사제, 수액제, 패치, 캡슐제, 환제, 정제, 데포(depot) 또는 좌제의 형태로 제형화되는 것인 인후두 역류질환 예방 또는 치료용 조성물.
   

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