CN103041392A - 谷维素和质子泵抑制剂的复方组合物 - Google Patents

Abstract

本发明提供了一种质子泵抑制剂和谷维素的复方组合物，包含临床有效剂量的质子泵抑制剂和有效剂量的谷维素，分别存在于不同的释药单元。在单位制剂中，质子泵抑制剂的临床有效剂量为10-100mg，谷维素的有效剂量为100-500mg。本发明中的质子泵抑制剂选自奥美拉唑、兰索拉唑、泮托拉唑、雷贝拉唑。埃索美拉唑，或其药理上适合的体、碱性盐形式、单个对应异构体形式。质子泵抑制剂所在的释药单位还包含碱化剂。本发明的复方组合物可用于消化道溃疡的治疗。

Description

谷维素和质子泵抑制剂的复方组合物

技术领域

本发明属于医药制剂技术领域，具体涉及一种质子泵抑制剂和谷维素的复方组合物以及该复方组合物在医药领域的用途。

背景技术

消化道溃疡主要是指胃溃疡和十二指肠溃疡。消化性溃疡是一种多病因疾病，其形成有各种因素：胃酸分泌过多，幽门螺杆菌（HP）感染，胃及十二指肠黏膜保护功能减弱，胃及十二指肠功能障碍及胆汁反流，还有精神因素比如生活紧张导致的精神紧张焦虑导致的精神性消化性溃疡也占很大的比例，另外也受遗传因素、饮食、药物、吸烟的影响等。多数消化性溃疡病人具有典型临床表现，如慢性、周期性、节律性上腹痛。其他胃肠道症状及全身症状，如嗳气、反酸、胸骨后烧灼感、流涎、恶心、呕吐、便秘等可单独或伴疼痛出现。部分病人平时没有典型临床表现，而以大出血、急性消化道穿孔为首发症状。目前治疗消化性溃疡的治疗通常使用抗酸剂如质子泵抑制剂，并且是联合用药居多。在目前临床上治疗胃炎。消化性溃疡的药物主要有如下几类：1、抗酸药，如氢氧化铝、氧化镁等，主要作用是中和胃酸，降低胃及十二指肠的酸度。2、抗胆碱药如颠茄等，能减少胃酸分泌，解除胃肠道平滑肌痉挛，延长胃排空时间。3、H₂受体阻断剂，如甲基咪胍、雷尼替丁等，通过阻断、H₂受体，减少胃酸分泌。4、粘膜保护药如硫糖铝、尿囊素铝等。5抗幽门螺旋杆菌的药物如阿莫西林、甲硝唑和喹诺酮类药物等。并且在临床中一种药物效果不好时，一般会采取联合用药，可考虑两种或者三种药物联用。如抗酸药与抑制胃肠蠕动的药物联用，或者是H₂受体阻断剂与抗酸药联用等，这样既可增加疗效，又可减少不良反应。以上联合用药仅仅考虑了降低胃酸或者抑制胃酸或者中和胃酸，同时保护胃粘膜或者同时解除胃肠道平滑肌痉挛的方面，都没有考虑缓解精神因素的影响对溃疡的影响。

H+/K+-三磷酸腺苷酶（H+K+-ATP酶）抑制剂也称为质子泵抑制剂（PPI）,包含以下化合物：奥美拉唑（omeprazole）、兰索拉唑（lansoprazole）、泮托拉唑（pantoprazole）、雷贝拉唑（rabeprazole）、泰妥拉唑（tenatoprazole）、帕利拉唑（pariprazole）、兰米诺拉唑（leminoprazole）及其他。这些化合物可以以中性形式或者以碱盐的形式使用，例如镁盐、钙盐、钠盐或者钾盐的形式，还可以使用化合物的一种单一对应异构体或者碱盐。这一类质子泵抑制剂的化学结构近似，均为苯并咪唑衍生物，具有亲脂性，容易穿透细胞壁。因为他们的分子结构中都含有吡啶环而呈碱性，在壁细胞中仅对其分泌小管的酸性环境具有亲和性；此类化合物中不可逆的特异性抑制胃壁细胞的分泌表面H⁺K⁺-ATP酶酶体系从而抑制胃酸分泌。这些活性物质对于抑制哺乳动物尤其是人的胃酸分泌是有用的，因此可用于治疗与胃酸分泌过多引起的疾病，如胃泌素瘤、胃溃疡、十二指肠溃疡、严重的侵蚀性食管炎及病理性胃酸分泌过多引起的其他症状，也可用于其他原因如植物神经紊乱、精神紧张、精神焦虑导致的胃粘膜损害的相关症状的缓解治疗。

谷维素（Qryzanol）是米糠油中提炼出来的，以三萜醇及甾醇为主体的阿魏酯混合物。谷维素外观为白色至淡黄色结晶性粉末，有特殊香气，加热可溶于各种油脂，不溶于水，微溶于碱水。谷维素主要是作用于间脑的自主神经系统与分泌中枢，能调节自主神经功能，减少内分泌平衡障碍，改善精神神经失调症状。主要用于治疗植物神经功能失调症、周期性精神病、更年期综合症、经前综合症等病。特别的由于谷维素作用于植物神经，抑制迷走神经活动，参与治疗消化道溃疡方面有一定的疗效，特别是伴随精神紧张焦虑的胃溃疡患者或者精神紧张焦虑引发的消化道溃疡患者有一定的辅助疗效。

鉴于消化性溃疡的形成原因有胃酸分泌过多的器质性因素也有精神焦虑等精神因素导致的植物神经紊乱引起的胃酸异常因素，但是临床还未见有报道把质子泵抑制剂和植物神经调节剂谷维素联合应用。

将质子泵抑制剂和谷维素联合应用可以治疗治疗消化道溃疡，尤其是精神紧张焦虑合并胃酸过多引起的溃疡治疗，既发挥了质子泵抑制剂抑制胃酸分泌的作用，又可以实现谷维素调节植物神经的功能，从根本上消除引起胃酸分泌过多的精神的因素，联合应用达到增效的临床效果，在本发明中仅以动物实验加以证明。

发明内容

本发明的目的是提供一种质子泵抑制剂和谷维素的复方制剂，用于精神紧张焦虑合并胃酸分泌过多的消化道溃疡患者的治疗，解决了现有技术仅仅针对胃肠道中胃酸分泌过多和粘膜损伤和平滑肌痉挛治疗而忽视了调节神经系统的联合治疗用药局面。

通过以下完整技术方案可以实现本发明目的：

用临床有效剂量的质子泵抑制剂和临床有效剂量的谷维素组成复方组合物，并且质子泵抑制剂和谷维素分别存在于不同的释药单元。试验中更明确的组方为质子泵抑制剂的处方量为20mg、30mg、40mg、60mg、80mg，谷维素的处方量为100-500mg。

所述的质子泵抑制剂选自奥美拉唑、兰索拉唑、泮托拉唑、雷贝拉唑。埃索美拉唑，或其药理上适合的外消旋体、碱性盐形式、单个对应异构体形式。

通过实验可知质子泵抑制剂在酸性环境下存在降解的趋势，在碱性环境下相对稳定，所以在所述的质子泵抑制剂所在的释药单元还包含一定量碱化剂，碱化剂选自氢氧化钠、碳酸氢钠、氧化镁、碳酸氢钾、葡甲胺其中的一种或几种，在单位制剂中其总能量能够中和4-45mEq的盐酸。

更进一步描述本发明中所述的质子泵抑制剂和谷维素的复方组合物，不同释药单位为双层片的两个片层，质子泵抑制剂和谷维素分别处于不同的片层。

本发明中质子泵抑制剂和谷维素组成的双层片剂还包括填充剂、崩解剂、表面活性剂、粘合剂、矫味剂、润滑剂和助流剂。

填充剂可选自以下物质中的一种或几种的组合：糖醇类、可压性淀粉、磷酸钙、磷酸氢钙、硫酸钙、微晶纤维素等药学上可以接受的物质。

矫味剂选自阿斯帕坦、甜菊素、果糖、葡萄糖、糖浆、蜂蜜、木糖醇、甘露醇、乳糖、山梨醇、麦芽糖醇、甘草甜素。崩解剂选自淀粉、交联羧甲基纤维素钠、交联聚乙烯吡咯烷酮、低取代羟丙甲基纤维素。

表面活性剂选自聚山梨酯80、泊洛沙姆。

粘合剂选自水、乙醇、羟丙甲基纤维素、聚维酮。

润滑剂和助流剂选自硬脂酸、硬脂酸镁、硬脂酸钙、滑石粉、十二烷基硫酸钠、胶态二氧化硅。

以上赋形剂的用量可以为普通制剂的常规用量。

本发明中质子泵抑制剂和谷维素双层片的制备方法为双层片的普通制备方法，本领域的技术人员可以很容易的实现这种制备。

以下通过具体的实施方式来对本发明做更详细的说明，但并不会对本发明构成任何的限制，每个实施例的制备批量为1000个制剂单位。

实施例1  质子泵抑制剂和谷维素复方双层片

颗粒1

颗粒2

实施例2  质子泵抑制剂和谷维素复方双层片

颗粒1

颗粒2

实施例3  质子泵抑制剂和谷维素复方双层片

颗粒1

颗粒2

实施例4   质子泵抑制剂和谷维素复方双层片

颗粒1

颗粒2

实施例5  质子泵抑制剂和谷维素复方双层片

颗粒1

颗粒2

以上实施例1-5的样品制作步骤：取颗粒1中的质子泵抑制剂和碱性剂混合均匀，加入稀释剂混合均匀后，分次加入粘合剂混合过20目筛制湿颗粒，40℃烘干后，过20目筛整粒后加入润滑助流剂混合均匀作为颗粒1备用；取颗粒2中的表面活性剂加入粘合剂中溶解备用；谷维素加入稀释剂、崩解剂混合均匀，加入表面活性剂粘合剂溶液制备软材，过20目筛制粒，40℃烘干后，过20目筛整粒后加入润滑助流剂混合均匀作为颗粒2备用；颗粒1和颗粒2的中间体含量检测合格后用双层压片机调节装量压制成双层片。

实验例  质子泵抑制剂和谷维素的复方组合物治疗胃溃疡的动物实验

动物试验中，以禁食组作为空白对照，用水浸拘束式制造小鼠胃溃疡模型，溃疡模型一共7组，每组10只小鼠，分别为实施例1-5组，谷维素组（片剂100mg）和质子泵抑制剂组（以比较先进的埃索美拉唑为代表 20mg 阿斯利康公司生产），每天给药两次，连续给药一周，结果如下表所示：

含尿囊素铝的生物粘附凝胶剂对胃溃疡的治疗作用

组别	n	平均溃疡指数（mm）	抑制率（%）
				空白组	10	40.36	--
实施例1组	10	19.43	51.8
				实施例2组	10	20.51	49.2
实施例3组	10	18.39	54.4
				实施例4组	10	23.76	46.1
实施例5组	10	20.48	49.2
				谷维素组	10	31.37	22.3
埃索美拉唑组	10	30.82	23.6

以上实验结果说明质子泵抑制剂和谷维素的复方组合物治疗胃溃疡的效果要好于单用质子泵抑制剂或者单用谷维素的实验动物组，并且疗效显著高于单用质子泵抑制剂和谷维素治疗溃疡的加和。说明质子泵抑制剂联合谷维素治疗消化道溃疡可以很好的发挥质子泵抑制剂的抑制胃酸粉末的作用和谷维素调节植物神经的作用，联合用药增效潜力巨大，二者合用具有协同作用，本组合物在临床的实验结果有待于进一步验证。

Claims (10)

1.质子泵抑制剂和谷维素的复方组合物，其特征在于包含临床有效剂量的质子泵抑制剂和临床有效剂量的谷维素，分别存在于不同的释药单元。

2.如权利要求1所述的质子泵抑制剂和谷维素的复方组合物，其特征在于所述的临床有效剂量的质子泵抑制剂的含量为20mg、30mg、40mg、60mg、80mg。

3.如权利要求1所述的质子泵抑制剂和谷维素的复方组合物，其特征在所述的于质子泵抑制剂选自奥美拉唑、兰索拉唑、泮托拉唑、雷贝拉唑。埃索美拉唑，或其药理上适合的外消旋体、碱性盐形式、单个对应异构体形式。

4.如权利要求1所述的质子泵抑制剂和谷维素的复方组合物，其特征在于所述的质子泵抑制剂所在的释药单元还包含碱化剂。

5.如权利要求4所述的质子泵抑制剂和谷维素的复方组合物，其特征在于所述的碱化剂选自氢氧化钠、碳酸氢钠、氧化镁、碳酸氢钾、葡甲胺其中的一种或几种，在单位制剂中其总能量能够中和4-45mEq的盐酸。

6.如权利要求1所述的质子泵抑制剂和谷维素的复方组合物，其特征在于所述的临床有效剂量的谷维素含量为100-500mg。

7.如权利要求1所述的质子泵抑制剂和谷维素的复方组合物，其特征在于所述的不同释药单位为双层片的两个片层。

8.包含质子泵抑制剂和谷维素的双层片剂，其特征在于质子泵抑制剂和谷维素分别处于不同的片层。

9.如权利要求8所述的一种包含质子泵抑制剂和谷维素的双层片剂，其特征在于所述的双层片剂还包括填充剂、崩解剂、表面活性剂、粘合剂、矫味剂、润滑剂和助流剂。

10.如权利要求8所述的包含质子泵抑制剂和谷维素的双层片剂，其特征在于适用于治疗消化道溃疡，尤其是精神紧张焦虑合并胃酸分泌过多引起的消化道溃疡治疗。