CN101143143A - 一种治疗胃食管反流疾病与功能性消化不良的药物 - Google Patents

Abstract

一种治疗胃食管反流疾病(GERD)与功能性消化不良的组合制剂，其特征在于：它的配方由质子泵抑制剂、胃肠动力药依托必利构成；所述的质子泵抑制剂选自泮托拉唑(Pantoprazole)、奥美拉唑(Omeprazole)、伊索美拉唑(Esomeprazole)、兰索拉唑(Lansoprazole)、雷贝拉唑(Rabeprazole)、泰妥拉唑(Tenatoprazole)、来明拉唑(Leminorazole)之一种，其中优先选择泮托拉唑，同时也包括上述质子泵抑制剂的中性形式或碱性盐形式，比如Na⁺，Mg²⁺，Ca²⁺，K⁺或Li⁺盐，以及上述质子泵抑制剂的光学纯立体异构体或其活性代谢物；所述的胃肠动力药为依托必利及其衍生物或其可药用盐之任意一种；在该组合制剂中，泮托拉唑与依托必利重量比为2∶5～2∶7。本发明对治疗胃食管反流疾病与功能性消化不良具重要的作用，并且其制备方法简便，成本低廉，适于患者口服使用，顺应性好，疗效高，复发率低，少有不良反应。

Description

一种治疗胃食管反流疾病与功能性消化不良的药物

技术领域

本发明属于一种口服药用组合物，特别涉及一种治疗胃食管反流疾病(GERD)与功能性消化不良的药物。

背景技术

世界卫生组织调查表明，我国有80％的人患有不同程度胃肠道疾病居世界首位。在我国社会人口中，有近10％的人患有胃溃疡，将近有30％的人患有各种胃炎，目前全国胃病患者的总人数，经粗略估计有近3亿人，而且其中有40％的人病情严重。

胃肠道疾病是影响胃肠道即胃和肠的常见疾病。比较常见的胃肠道疾病包括：胃食管反流疾病、呕吐、胃肠道运动性机能障碍、胃肠道溃疡、病理学分泌过多症和胃酸过多症。

用于治疗胃肠道疾病的试剂或化合物包括质子泵抑制剂和H₂受体拮抗剂。质子泵抑制剂通过抑制H⁺～K⁺～ATP酶从而调节胃液酸度来治疗胃肠道疾病。H₂受体拮抗剂抑制组胺与H₂受体的结合从而调节胃酸分泌。质子泵抑制剂包括苯并咪唑化合物，例如：奥美拉唑(OMEPRAZOLE)、兰索拉唑(PREVACID)、泮托拉唑(PANTOPRAZOLE)、艾美拉唑(ESOMEPRAZOLE)、雷贝拉唑和替那拉唑。这些质子泵抑制剂含有亚硫酸酰基，该基团处于取代的苯并咪唑和哌啶环之间。在中性pH环境下，奥美拉唑、兰索拉唑和泮托拉唑是化学稳定的，脂溶性弱碱，没有抑制活性。这些不带电荷的弱碱从血液转运到壁细胞，再分散于分泌小管，药物在此处被质子化从而被捕获。

泮托拉唑是目前市场上常见的几种质子泵抑制剂(PPI)之一，据文献报道，泮托拉唑的生物利用度比奥美拉唑提高7倍，对壁细胞的选择性更专一。泮托拉唑是继奥美拉唑之后上市的胃壁细胞质子泵抑制剂，抑酸能力强大，它不仅能非竞争性抑制促胃液素、组胺、胆碱引起的胃酸分泌，而且能抑制不受胆碱或H₂受体阻断剂影响的部分基础胃酸分泌。泮托拉唑是二烷氧基吡啶基苯并咪唑化合物，具有良好的靶位专一性和酸中的稳定性，每日口服标准剂量(40mg)的泮托拉唑能够抑制98％的胃酸分泌，完全符合理想的溃疡愈合条件。

胃食管反流病(GERD)是指胃十二指肠内容物反流入食管引起的以烧心、反酸、反胃为主要特征的临床综合征，是消化专科常见病、多发病，在西方国家发病率非常高，人群患病率达51％，在我国北京、上海两地的流行病学调查结果显示，症状发病率为8.97％，GERD发病率为5.77％，反流性食管炎为1.92％。

GERD是由于下食管括约肌功能障碍引起胃内容物反流导致的一系列慢性症状和食管粘膜损伤。在治疗上有的学者主张用抑酸剂治疗，有的主张用促动力药治疗。现代临床多应用抑酸剂治疗，但治疗后症状易复发，一般要求维持治疗，副作用大，经济负担重，严重影响人们的工作及生活质量。质子泵抑制剂(PPI)，能阻止各种原因引起的胃酸分泌。PPI进入体内后，作用时间可达24小时以上，所以PPI的抑酸强度大，时间长，临床可有效缓解胃食管反流病的反酸、烧心等症状。但对某些胃肠动力差和重度反流性食道炎的病人，单用PPI不能达到镜下食管炎治愈的疗效，且长期使用PPI导致胃内pH值增高，加上胃内食物潴留时间延长，易并发细菌性胃肠炎。

功能性消化不良(FD)是指上腹部不适、疼痛、饱胀伴餐后加重、早饱、食欲不振等消化不良症状，在最近12个月中，连续或间断发作12周，经内镜等常规检查排除与症状有关的器质病变及与排便习惯和粪便性状改变有关的肠易激综合征(IBS)，这样一组持续性或反复性的以上腹部为主的疼痛或不适等消化不良症状称为FD。临床上将FD分为类溃疡、动力障碍型及非特异型，国外以类溃疡型为主，而我国则是以动力障碍型多见。

功能性消化不良(FD)的患者消化不良症状明显，且长期反复发作，甚至比慢性胃炎、消化性溃疡的患者感觉更严重，治疗难度大，严重影响患者的工作及生活质量。目前认为其发病主要与胃肠动力障碍有关，部分患者也存在胃酸分泌增多、Hp感染、精神因素等问题，故治疗上一般首选促胃肠动力药，而对抑制酸剂的应用不积极。

临床上应用质子泵抑制剂与胃肠动力药联合使用治疗胃食管反流疾病和功能性消化不良，常见的组合有：奥美拉唑与多潘立酮；泮托拉唑与多潘立酮；兰索拉唑与多潘立酮；雷贝拉唑与多潘立酮；泮托拉唑与莫沙必利。多潘立酮是一种多巴胺受体拮抗剂，特异性作用于上消化道，能有效地解除上消化道的动力障碍症状，特别对反酸、反食、腹胀、暖气等症状治疗效果较明显。使用质子泵抑制剂联合多潘立酮治疗GERD，尽管疗程短，但有效率达93.3％，明显高于质子泵抑制剂单一治疗组。说明两者联合使用治疗GERD，疗程短，不良反应小，耐药发生率低，依从性好，是易于为病人所接受的治疗方案。临床试验结果显示，质子泵抑制剂与胃肠动力药联合用药后能够起到协同作用，提高疗效，使患者的临床症状缓解率及胃食管粘膜炎症的好转率明显由于单独使用质子泵抑制剂组，疗效确切。

利用质子泵抑制剂与胃动力药联合治疗功能性消化不良时，质子泵抑制剂可阻止各种原因引起的胃酸分泌，进入体内后，抑酸强度大，时间长。因而可迅速缓解胃痛、反酸等症状；胃动力药作用于上消化道，增加胃排空，能增加食管蠕动和下食管扩约肌张力，有效解除上消化道动力障碍性疾病。

胃肠动力药，主要品种如下：

多潘立酮(Domperidone，吗丁啉)：为外周多巴胺受体拮抗剂，特点是中枢神经系统的副作用较小；其局限性为药理作用与治疗范围较窄，且有引起催乳激素水平增加的副作用。

西沙必利(Cisapride)：为甲苯酰胺衍生物，其作用部位是位于胆碱能中间神经元及肌间神经丛运动神经元的5～HT₄受体。在治疗运用方面较以往的胃动力药更为广泛，对胃食管反流、胃轻瘫综合征、非溃疡性消化不良、特发性便秘等均有良好的效果，但西沙必利的严重副作用在于它的致心律失常作用。

莫沙必利(Mosapride)：是选择性胃肠道5～HT₄受体激动剂，为新一代胃肠促动力药，它选择性的与肌间神经丛的5～HT₄受体结合，促进其生理性释放乙酰胆碱，从而增加消化道的动力与协调性，明显加强胃窦部收缩，协调胃窦一幽门一十二指肠间的运动，短期或长期口服均可明显促进正常人和FD患者的液体、固体食物胃排空。莫沙必利不使心脏QT间期延长，没有心脏副作用，因而优于西沙必利。自2000年投入市场后，经过积极的临床推广，该品医院市场取得了快速的发展。2001年该品已占到国内胃动力药市场9.50％的份额，2002年第一季度更升至13.54％。

新型促动力药一盐酸依托必利(Itopride)：该药普通片剂刚刚在临床开始推广。该药的特点是：全胃肠道促动力作用：起效时间较西沙必利快；促进肠动力作用优于西沙必利。副作用轻微：与现有胃动力药相比，无锥体外系副作用。各项最小效应剂量均高于促胃肠动力作用的效应剂量。依托必利具有高极性，与甲氧氯普胺和多潘立酮比，较少进入脑内。在临床试验中，锥体外系症状等中枢神经系统不良反应和血催乳素水平增高极少见。同时本品在30倍于西沙必利的剂量下，不导致Q～T间期延长和室性心率失常。

盐酸依托必利是由日本北陆制药研制开发，1995年在日本上市，一般用于功能性消化不良(非溃疡性消化不良)的治疗，其主要通过拮抗多巴胺受体和抗乙酰胆碱脂酶的双重作用促进胃肠运动。动物试验研究表明，盐酸依托必利通过拮抗多巴胺受体和抗乙酰胆碱脂酶的双重作用促进胃肠运动，与西沙必利和多潘立酮相比，更易于被胃肠道吸收，药物起效较西沙必利快，而生物利用度高，无胃复安的椎体外系副作用；更重要的是动物体内体外试验证明依托必利能明显促进结肠运动，效果优于西沙必利。临床试用观察证明盐酸依托必利疗效良好、使用安全；其特点是全胃肠道促动力作用，既无胃复安的锥体外系副作用，又克服了多潘立酮药理作用局限的不足，可望成为市场空间的一个疗效理想、副作用较小的胃肠动力药。

1998年由阿斯特拉公司申请的专利号为96193607.X的专利“含质子泵抑制剂和促运动剂的口服药物剂型”，这是一种口服药物剂型，包括质子泵抑制剂和一种或多种促运动剂于固定的配制中，其中质子泵抑制剂用肠溶衣层保护。固定的配制品呈多层片剂、胶囊或多重单元片剂剂型的形式。多重单元剂型是最优选的。该剂型固定配制品对治疗胃食管反流疾病有关的病症是有用的。该专利主要研究各类片剂，并且专利中较少提到缓控制剂，对于维持药物平稳释放，提高病人的顺应性缺少帮助。

2005年广东先强药业有限公司申请的申请号为200510036017.3的“一种奥美拉唑与多潘立酮的注射剂”专利，涉及一种奥美拉唑与多潘立酮的注射剂，用于治疗胃溃疡、十二指肠溃疡、胃食管反流病、功能性消化不良等。此专利的缺点：多潘立酮药理作用与治疗范围较窄，且有引起催乳激素水平增加的副作用，同时奥美拉唑生物利用度较低，限制了该制剂的广泛应用。

2005年广东先强药业有限公司申请的申请号为200510035954.7的“奥美拉唑与多潘立酮的组合制剂”专利，涉及一种奥美拉唑与多潘立酮的组合制剂，其活性组分奥美拉唑与多潘立酮重量比为2∶1～2∶3，用于治疗胃食管反流病、功能性消化不良等。此专利的缺点：为一种比较简单的组合制剂，给药次数频繁，服药后易产生血药浓度“峰谷”现象，安全性差，不适合长期给药的病人。

1999年美国塞普拉科有限公司申请的申请号为99811374.3的“治疗胃一食管返流性疾病的方法和组合药物”专利，涉及一种治疗胃一食管反流性疾病的组合药物，其特征在于它是由促动力剂旋光纯(+)去甲西沙必利、抗真菌、抗病毒、抗细菌、抗肿瘤和/或抗组胺药物，用于治疗胃肠道运动性机能障碍、胃一食管反流性疾病、消化不良、胃轻瘫、肠道假性梗阻，并具有促动力作用。此专利的缺点：此组合药物虽对腹泻、腹部绞痛及腹鸣；疲倦、头痛、心脏抑制、收缩压升高、心率增加、神经和CNS作用有所改善，但还会导致明显心率失常。

2003年北京东方凯恩医药科技有限公司申请的申请号为03120970.X的“胃肠动力药在制备结肠定位药物组合物中的用途”专利，涉及一种治疗便秘的组合药物，其特征在于它是由胃肠动力药0.1％～90％，此专利的缺点：对于便秘的治疗结肠定位制剂优于普通制剂，但是结肠定位制剂对治疗胃食管反流性疾病与功能性消化不良未显示其优越性。

中国专利“00816583.1”公开提供了新型药用组合物、尤其是每天给药一次的口服制剂，以及提供其中掺入所述新型药用组合物的新型固体剂量单位。所述固体剂量单位成相释放药物，以便目标性产生药物作用或延长药物作用。特别适合多相传递质子泵抑制剂。

1996年由阿斯特拉公司申请的专利号为96190196.9的专利“新的口服药用剂型”，说明了在一固定制剂中含有酸敏感的质子泵抑制剂和一种或多种抗菌化合物的口服药用剂型。该固定制剂是用作口服并且为肠溶包衣层的片剂、胶囊剂或多单元片剂的形式。

1996年由阿斯特拉公司申请的专利号为96190090.3的专利“新的药物制剂及其制备方法”，这种新的口服药物剂型，该剂型包括含质子泵抑制剂，一种或多种碱性反应化合物和任意地含有可药用赋形剂的芯物质，该剂型具有水溶性的隔离层和肠溶衣层。芯物质是碱性的，在碱性反应芯物质与肠溶衣层之间的隔离层是在碱性反应化合物与肠溶衣聚合物之间以水溶性盐的形式就地形成的。同时还描述了一步法制备这种含有两种不同功能层剂型的新的高效方法，以及该剂型的医药应用。

2002年公开由正安医药(天津)药物研究发展有限公司申请的专利号为02155592.3的专利“治疗幽门螺旋杆菌感染的复方口服制剂”，说明了一种治疗幽门螺旋杆菌感染的复方口服制剂，其特征在于它由质子泵抑制剂肠溶衣小丸或颗粒与至少一种以上抗菌化合物的包衣或不包衣的小丸或颗粒构成治疗需要剂量混合或分别装入同一单元包装中。

2002年公开由塞普拉科有限公司申请的专利号为00806999.9的专利“联合应用降西沙必利和质子泵抑制剂或H₂-受体拮抗剂的方法和组合物”，涉及预防、治疗或控制胃肠道疾病或其症状的方法和组合物，其应用两种或多种试剂或化合物以提供对5～HT₃受体、5～HT₄受体、和至少一种H₂受体和质子泵的三重作用，该专利的缺点在于：西沙必利的心律失常等副反应大大限制了其应用。

目前已经上市的治疗胃食管反流病与功能性消化不良的复方制剂主要如下：

桑塔鲁斯公司的复方速释质子泵抑制药奥美拉唑/碳酸氢钠(商品名Zegerid)与奥美拉唑/碳酸氢钠/氢氧化镁咀嚼片(商品名Zegerid ChewableTablets)，在服用氢氧化镁会引起腹泻、腹部痉挛、粉笔味觉、多尿、脱水、恶心和呕吐等不良反应。

阿克斯凯制药(Axcan Pharma)公司的三联复方胶囊(商品名：Helicide)，Helicide拥有的专利产品每粒胶囊含柠檬酸二钾铋，甲硝唑，盐酸四环素，可与质子泵抑制药联用，主要用于治疗胃酸过多和十二指肠溃疡的幽门螺旋杆菌，。

帕纳西生物技术(Panacea Biotec)公司复方泮托拉唑/多潘立酮(商品名Odipep)，本品抑制胃酸分泌，解除恶心和呕吐、恢复胃动力。但是由于多潘立酮为外周多巴胺受体拮抗剂，其局限性在于药理作用与治疗范围较窄，且有引起催乳激素水平增加的副作用。

由上述文献可知将质子泵抑制剂与胃肠动力剂联合使用，治疗胃肠食管反流疾病与功能性消化不良是临床上常用的组合制剂之一。但其中仍存在一些问题：①在选择胃动力剂时多选择多潘立酮、西沙必利与莫沙必利，上述胃动力剂与质子泵抑制剂联用后效果明显增强，要好于单独使用质子泵抑制剂或者单独使用上述胃动力剂；但联合用药的存在一些副作用。而依托必利作为一种新型胃动力剂，与质子泵抑制剂联用后不仅效果增强而且副作用明显下降。单独使用质子泵抑制剂时易出现的口干、头痛头昏、皮疹、乏力、恶心、腹泻等不良反应，发生率为5％；与多潘立酮、西沙必利与莫沙必利联合使用时不良反应发生率为3.1％，说明联合给药后不良反应发生率有较大降低；而质子泵抑制剂与依托必利联合使用后，临床上不良反应发生率为0.2％。由此可见，质子泵抑制剂联合依托必利给药与单独使用或联合多潘立酮、西沙必利与莫沙必利使用时不良反应发生率均有显著差异，说明质子泵抑制剂与依托必利的联合给药方式最大程度的降低了各种不良反应的发生率，在联合用药方面具有突破性进展。

依托必利是一种新型胃动力剂，无锥体外系副作用，各项最小效应剂量均高于促胃肠动力作用的效应剂量。同时依托必利具有高极性，与多潘立酮相比，较少进入脑内，故而在临床试验中，锥体外系症状等中枢神经系统不良反应和血催乳素水平增高极为少见。另据报道本品在30倍于西沙必利的剂量下，不导致Q～T间期延长和室性心率失常。所以依托必利和质子泵抑制剂联用是一种很有研究价值和市场前景的联合用药方法。

②临床联合应用质子泵抑制剂与胃动力药多潘立酮、西沙必利与莫沙必利时，均存在复发率较高的问题，例如奥美拉唑与多潘立酮联合使用时复发率为30％；雷贝拉唑与多潘立酮联合使用时的复发率为26％；泮托拉唑与多潘立酮联合使用时的复发率为33％；泮托拉唑与莫沙必利、西沙必利联合使用的复发率分别为32％、29％。将质子泵抑制剂与依托必利联合使用有效的避免了复发率较高的问题，使用泮托拉唑、奥美拉唑、雷贝拉唑分别与依托必利联合使用后的复发率分别为2％、4％、4％。在参考文献的基础上结合试验结果说明质子泵抑制剂与依托必利联合使用比单独使用质子泵与单独使用依托必利疗效更确切，治愈率明显增加，同时也克服将质子泵抑制剂与多潘立酮、西沙必利与莫沙必利联合应用时产生较高复发率的缺点。

③质子泵抑制剂与胃动力药依托必利联合，用于治疗胃食管反流疾病与功能性消化不良疾病，症状改善率高，临床使用过程中均未出现催乳素分泌增加、溢乳、男性乳房发育等不良反应。连续单独使用依托必利时易出现的腹痛、腹泻、稀便现象也少有发生。单独使用依托必利时功能性消化不良的治愈率为84％，而联合使用后治愈率达到97％。说明两者联合使用后疗效高、疗程短、不良反应少的优点，有利于长期给药，患者的耐受性高，很具有推广和应用价值。另外单独使用依托必利治疗功能性消化不良时短期给药不良反应轻微，但长期使用时出现较短期给药的不良反应多，严重影响给药的长期使用，给重病患者的治疗带来不便。与泮托拉唑联合使用后，长期给药后不良反应轻微，有利于长期给药的重症患者。

④在帕纳西生物技术(Panacea Biotec)公司的复方泮托拉唑/多潘立酮(商品名为Odipep)中，将多潘立酮制成延迟释放，延迟释放是择时释药制剂的一种，是根据时辰动力学原理定时定量释出有效治疗剂量的药物，从而保证疗效；同时给药次数减少，大大增强了服药的顺应性。在此基础上，将质子泵抑制剂与新型胃动力药依托必利制成缓控释剂型，缓控释剂型体外释药平稳，能避免出现较大波动，更有利于提高其生物利用度，长时间维持平稳而有效的血药浓度，从而提高患者的顺应性。同时缓控释制剂工艺成熟，质量易于控制，是较为成熟的固体剂型之一；更有利于工业化大生产。所以将胃动力药依托必利和质子泵抑制剂联合应用有坚实的理论基础和广阔的市场前景。

⑤将依托必利制成缓控释制剂，采用包衣锅法、流化床法、离心造粒法、挤出滚圆法、熔融法、振动喷嘴装置法和液相法等方法制备，制成小丸外面包有缓控释衣层。采用该法制备，所用辅料价格低廉，制备得到的小丸外观良好，粒径均匀，流动性好。降低成本的同时提高了病人的顺应性，更好地发挥药效，降低毒副反应，使药物作用时间延长，血药浓度平稳，疗效好，患者顺应性提高。

⑥依托必利口服吸收完全迅速，单次口服50mg，到达血浆峰浓度的时间(Tmax)约为0.5h，血浆浓度(Cmax)约为0.73μg/mL，与剂量呈线性关系，分布以胃、小肠，消化道内容物及肝脏的药物浓度最高，除脑、脊髓及脂肪外，其他组织也有较高的分布，该药与人血清蛋白结合率为95.5％，相对生物利用度为60％，半衰期为6小时，不受进食的影响。本品在肝脏代谢不依赖于细胞色素P450，主要经肝脏黄素单氧化物途径在体内形成三个代谢物，血浆及组织中，原形药物浓度均高于三个代谢产物，主要经尿排泄，24小时尿排出为63.2％。根据依托必利自身特点，半衰期为6小时，制成缓控释制剂也有利于提高其生物利用度。

发明内容

本发明的目的在于提供一种治疗胃食管反流疾病与功能性消化不良的组合制剂，对抑制胃酸分泌，解除恶心和呕吐、恢复胃动力具重要的作用。并且其制备方法简便的同时具有缓控释效果，体外维持平稳释放，适于患者口服用，顺应性好。

临床使用泮托拉唑、奥美拉唑、雷贝拉唑分别与依托必利联合使用后的复发率分别为2％、4％、4％，这一组合克服联合应用质子泵抑制剂与胃动力药多潘立酮、西沙必利与莫沙必利时，均存在复发率较高的问题。临床研究显示奥美拉唑与多潘立酮联合使用时复发率为30％；雷贝拉唑与多潘立酮联合使用时的复发率为26％；泮托拉唑与多潘立酮联合使用时的复发率为33％；泮托拉唑与莫沙必利、西沙必利联合使用的复发率分别为32％、29％。在参考文献的基础上结合试验结果说明质子泵抑制剂与依托必利联合使用比单独使用质子泵与单独使用依托必利疗效更确切，治愈率明显增加，同时也克服将质子泵抑制剂与多潘立酮、西沙必利与莫沙必利联合应用时产生较高复发率的缺点。

质子泵抑制剂与胃动力药依托必利联合，用于治疗胃食管反流疾病与功能性消化不良疾病，症状改善率高，临床使用过程中均未出现催乳素分泌增加、溢乳、男性乳房发育等不良反应。同时单独使用依托必利时易出现的腹痛、腹泻、稀便现象也少有发生。单独使用依托必利时功能性消化不良的治愈率为84％，而联合使用后治愈率达到97％。质子泵抑制剂与依托必利联合使用后，临床上易出现的口干、头痛头昏、皮疹、乏力、恶心、腹泻等不良反应由原来的发生率由单独使用时的5％降至0.2％，有显著性差异；这与质子泵抑制剂与多潘立酮、西沙必利与莫沙必利联合使用时的不良反应发生率3.1％也有显著性差异，说明质子泵抑制剂与依托必利的联合最大程度的降低了各种不良反应的发生率，为临床广泛合理用药提供依据，具有突破性进展。

质子泵抑制剂与依托必利两者联合使用后作用协同疗效高、疗程短、不良反应少的优点，有利于长期给药，患者的耐受性高，很具有推广和应用价值。另外单独使用依托必利治疗功能性消化不良时短期给药不良反应轻微，但长期使用时出现较多的不良反应，严重影响给药的长期使用，给重病患者的治疗带来不便。与泮托拉唑联合使用后，长期给药后不良反应轻微，有利于长期给药的重症患者。

本发明具体提供了一种治疗胃食管反流疾病与功能性消化不良的组合制剂，其特征在于：它的配方由质子泵抑制剂与新型胃肠动力药依托必利构成。

所述的质子泵抑制剂选自泮托拉唑、奥美拉唑、伊索美拉唑、兰索拉唑、雷贝拉唑、泰妥拉唑、来明拉唑之一种，优选泮托拉唑，其中性形式或碱性盐形式如Na⁺，Mg²⁺，Ca²⁺，  K⁺或Li⁺盐，合适时包括其纯立体光学异构体，如光学纯(+)兰索拉唑、光学纯(-)兰索拉唑、光学纯(+)奥美拉唑、光学纯(-)奥美拉唑、光学纯(+)雷贝拉唑、光学纯(-)雷贝拉唑、光学纯(+)泮托拉唑和光学纯(-)泮托拉唑，或其代谢物。适合用于本发明的质子泵抑制剂的活性代谢物包括但不限于羟基奥美拉唑、羟基兰索拉唑、奥美拉唑的羧酸衍生物和脱甲基泮托拉唑，合适时，可以应用其光学纯的立体异构体。质子泵抑制剂的服用量约为1mg～约200mg。

胃肠动力药优选依托必利及其可药用盐。

本文所用的术语“可药用盐”指由可药用非毒性酸制备得到的盐，这些酸包括但不限于无机酸、有机酸、溶剂化物、水合物或包合物。所述无机盐的例子为盐酸、氢溴酸，氢碘酸、硝酸、硫酸和磷酸。合适的有机酸可以选择，例如，脂肪酸，有机磺酸类，其具体例子为甲酸、乙酸、丙酸、苯甲酸、柠檬酸、富马酸、乳酸、酒石酸、马来酸、水杨酸、海藻酸等等。

本发明还提供了上述治疗胃食管反流疾病与功能性消化不良的组合制剂的制备方法，其特征在于它包括以下步骤：

(1)将质子泵抑制剂制成固体剂量单位，该固体剂量单位具有肠溶效果；

(2)将胃肠动力剂依托必利制成固体剂量单位，该固体剂量单位具有缓控释效果；

胃肠动力药依托必利的固体剂量单位包括两部分：所述药物和至少一种辅料的核心；以及包围在核心外的缓控释渗透膜，它包含渗透性不溶于水的聚合物和溶于水的聚合物。可用任何合适的常规方法使所述药物包含在所述单位中，例如可将药物掺入核心材料中或将药物可以作为包衣与或不与构成所述单位的其它组分一起涂覆在种核上。

所述固体剂量单位根据情况可以为本领域周知的丸剂、微型片剂、颗粒剂、片剂等。

(3)活性物质的固体剂量单位，按剂量混合后装入固定的包装单元中；

所述的固体剂量单位，粒径范围均在0.2～5.0mm。不同的固体剂量单位部分中包含的药物可以不同或相同。多个所述固体剂量单位可以适当掺入多相传递药物的传递系统(至少以两相传递单剂量制剂)中。通过进一步包含适合不同延迟时间后传递药物的固体剂量单位部分，可以达到更多相传递药物。通过选择所述单位的成分(即选择半透膜成分和/或厚度，和/或药核中包含的崩解剂成分和/或量，和/或每个部分药核中崩解剂的排布)可以控制各相间的时间间隔。

本发明治疗胃食管反流疾病与功能性消化不良的组合制剂的制备方法中，在各个固体剂量单位之间最好包有隔离层。

所述固体剂量单位根据情况可以为本领域周知的丸剂、微型片剂、颗粒剂、片剂等。

本发明治疗胃食管反流疾病与功能性消化不良的组合制剂的制备方法中，所述的质子泵抑制剂未包肠溶衣前的小丸与依托必利未包衣前的小丸，有以下三种方法制备：

一是选用药学适用的物质的晶粒或“丸芯”放在包衣锅内，将质子泵抑制剂与粘合剂制成的混悬液或质子泵抑制剂与药学适用的辅料的混合物的混悬液，喷洒在晶粒或丸芯上，烘干后再喷下一层，逐渐形成含药圆形小丸；

二是采用流化床制备；

三可将部分药物与药学适用的辅料的混合细粉或母核直接投入离心机内并鼓风，粉料在离心力及磨擦力的作用下，在定子和转子的曲面上形成涡旋运动的粒子流，使粒子得以翻滚和搅拌均匀，通过喷枪喷射入适量的雾化浆液，粉料凝聚成粒，获得球形母核，然后继续喷入雾化浆液并喷撒含药粉料，使母核增大成丸。

所述药学适用的辅料根据情况可以是一些合适的崩解剂包括交联羧甲基纤维素钠、交联聚乙烯吡咯烷酮、羧甲基淀粉钠，羟丙纤维素等等，这些物质使固体剂量单位膨胀崩解。稀释剂包括：淀粉、糖粉、微晶纤维素、乳糖等等，这些稀释剂有利于成型，起填充作用。

质子泵抑制剂可与另外的成分混合，这些成分可以单独是粘合剂、表面活性剂、崩解剂、碱性添加物或其他和/或药物可接受的成分或者是它们的混合物。

将由上述方法得到的质子泵抑制剂小丸先包隔离衣层，再包肠溶衣层；而依托必利小丸则包缓控释衣层以达到缓控释效果。

本发明治疗胃食管反流疾病与功能性消化不良的组合制剂的制备方法中，所述隔离层材料可以选择药学适用的材料，包括羟丙基甲基纤维素或羟丙基甲基纤维素与其它辅料的混合物，隔离层材料中可以加入适量的药学适用的碱性物质，包括碳酸氢钠或碳酸钠；包隔离衣层可以采用粉末成层，即先喷粘合剂液，使药芯湿润，再洒入隔离层材料粉末，或采用喷以隔离层材料的混悬液，使含药小丸或颗粒成层方法；在包衣锅中制备，或者采用流化床制备；其厚度应足以隔离药丸与肠溶衣的接触。

本发明治疗胃食管反流疾病与功能性消化不良的组合制剂的制备方法中，所述质子泵抑制剂的肠溶衣层材料选自药学适用的常用肠溶衣材料或尚可加入增塑剂、赋形剂及其它药学适用辅料，包括醋酸纤维素酞酸酯、聚乙烯醇酞酸酯、甲基丙烯酸共聚物、醋酸纤维素苯三酸酯、羟丙基甲基纤维素酞酸酯等肠溶衣材料，采用丙二醇、枸橼酸三乙酯、聚山梨酯、甘油、蓖麻油、司盘、硅油、甘油三醋酸酯、乙酰化甘油三酯、聚乙二醇或其混合物为增塑剂，将肠溶包衣材料分散或溶解在水或其药学适用的溶剂中，在包衣锅或流化床中包衣，肠衣层的厚度应控制在至少10μm，使小丸增重约为10～25％。

胃肠动力药依托必利缓控释包衣可用药学适用的缓控释包衣材料，包括醋酸纤维素、乙基纤维素(EC)、丙烯酸树脂如Eudragit L、Eudragit RL、EudragitRS、Eudragit NE、爱多秀(Ethocel)或苏丽丝(Surelease)；蜂蜡、巴西棕榈蜡、氢化植物油、硬脂醇、单硬脂酸甘油酯等缓控释衣材料，另外加入合适的辅料，包括十二烷基硫酸钠抗静电剂、滑石粉为润滑剂，PEG、Eudragit L或聚山梨酯为致孔剂。

将质子泵抑制剂肠溶小丸与依托必利缓控释小丸按照剂量混合后装入胶囊中。

本发明治疗胃食管反流疾病与功能性消化不良的组合制剂的制备方法中，所述的质子泵抑制剂未包肠溶衣前的小颗粒与依托必利未包衣前的小颗粒，制备方法与小丸制备方法基本相同。将得到的两种颗粒与药学适用的辅料的混合物混匀后，用压片机制成片剂。

药学适用的辅料其中包括填充剂、粘合剂、崩解剂、润滑剂及抗酸成分等。

合适的填充剂包括乳糖、果糖、葡萄糖、蔗糖、甘露醇、山梨醇、木糖醇、麦芽糖醇、赤藓糖醇、淀粉、改性淀粉、微晶纤维素或其混合物。优选的填充剂包括乳糖、微晶纤维素、葡萄糖、蔗糖、甘露醇、淀粉或其混合物。

包括1-15％的粘合剂；合适的粘合剂包括但不限于明胶、阿拉伯胶、瓜尔胶、羟丙基甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、乙基纤维素、糊精、淀粉、聚乙二醇、壳聚糖、麦芽糊精、变性淀粉、果胶、卡拉胶、泊洛沙姆或其混合物等，优选聚乙烯吡咯烷酮、淀粉、羟丙基甲基纤维素或其混合物等。

可以加入1-10％的崩解剂；合适的崩解剂包括但不限于玉米淀粉、交联聚乙烯吡咯烷酮、淀粉羟基乙酸钠、羟丙基纤维素、羧甲基淀粉钠、交联羧甲基纤维素钠、低取代羟丙基纤维素、干淀粉、微晶纤维素、微晶纤维素钠、海藻酸、海藻酸钠盐、聚山梨醇酯、羧甲基纤维素钙或其混合物；优选的崩解剂包括淀粉羟基乙酸钠、羟丙基纤维素、羧甲基淀粉钠、干淀粉、微晶纤维素钠、羧甲基纤维素钙、交联羧甲基纤维素钠、交联聚乙烯吡咯烷酮或其混合物。

包括1-10％的润滑剂；合适的润滑剂包括但不限于硬脂酸镁、硬脂酸、硬脂酸钙、十八烷基富马酸钠、胶性二氧化硅、聚乙二醇、十二烷基硫酸钠、滑石粉或其混合物；优选的润滑剂包括硬脂酸镁、硬脂酸、滑石粉或其混合物。

可以加入1-10％抗酸成分；合适的抗酸成分包括但不限于氢氧化铝、氢氧化铝镁、碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸钙或其混合物。

抗酸剂和藻酸盐一直被广泛地使用。尽管它们作用持续时间短，但被认为是便宜和安全的，它们不提供GERD的leyterm症状消退。

本发明治疗胃食管反流疾病与功能性消化不良的组合制剂的制备方法中，所述的质子泵抑制剂肠溶衣颗粒与依托必利缓控释颗粒，制备方法与质子泵抑制剂肠溶衣小丸与依托必利缓控释小丸，制备方法基本相同。将得到的两种颗粒按照剂量混合后装入小袋中。

本发明治疗胃食管反流疾病与功能性消化不良的组合制剂的制备方法中，患者服用药物时，片子及胶囊可直接用水送服，小袋包装内的药物放入适量水中，分散后服下，质子泵抑制剂小丸在肠内崩溶，由肠粘膜吸收，胃粘膜保护剂在肠道发挥作用，不吸收；胃肠动力剂依托必利的颗粒或小丸则在胃中崩溶，由胃肠吸收。

本发明治疗胃食管反流疾病与功能性消化不良的组合制剂的制备方法中，将依托必利制成缓控释制剂，采用包衣锅法、流化床法、离心造粒法、挤出滚圆法、熔融法、振动喷嘴装置法和液相法等方法制备，在制备过程中使用辅料淀粉、糖粉、微晶纤维素、等价格低廉，大大降低制作成本；制成小丸外面包有缓控释衣层，体外释药平稳，能避免出现较大波动，更好地发挥药效，降低毒副反应，使药物作用时间延长，更有利于提高其生物利用度，长时间维持平稳而有效的血药浓度，从而提高患者的顺应性，疗效好；同时长期给药后不良反应轻微，有利于长期给药的重症患者；另外缓控释制剂工艺成熟，质量易于控制，是较为成熟的固体剂型之一，更有利于工业化大生产。所以将胃动力药依托必利和质子泵抑制剂联合应用有坚实的理论基础和广阔的市场前景。

本发明具有以下特点：1、联合使用质子泵抑制剂与依托必利，两者作用协同，疗效高，最大程度上降低不良反应发生率；2、克服与其他胃动力药联合使用时存在的复发率较高的问题；3、联合用药后，使长期给药成为可能，有利于重症患者的治疗；4、制成缓控释制剂，制备工艺成熟，质量易于控制，体外释药平稳，减少给药次数，提高病人顺应性；5、选用小丸形式，制作成本低廉，提高企业利润同时减少病人的经济负担；6、将依托必利制成缓控释制剂也有利于提高其生物利用度，更好的发挥疗效。

质子泵抑制剂与胃动力药依托必利联合，用于治疗胃食管反流疾病与功能性消化不良疾病，症状改善率高，临床使用过程中均未出现催乳素分泌增加、溢乳、男性乳房发育等不良反应。连单独使用依托必利时易出现的腹痛、腹泻、稀便现象也少有发生。单独使用依托必利时功能性消化不良的治愈率为84％，而联合使用后治愈率达到97％。说明两者联合使用后疗效高、疗程短、不良反应少的优点，有利于长期给药，患者的耐受性高，很具有推广和应用价值。与泮托拉唑联合使用后，长期给药后不良反应轻微，有利于长期给药的重症患者。质子泵抑制剂与依托必利联合使用比单独使用质子泵与单独使用依托必利疗效更确切，治愈率明显增加，同时也克服将质子泵抑制剂与多潘立酮、西沙必利与莫沙必利联合应用时产生较高复发率的缺点。

具体实施方式

治疗胃食管反流疾病与功能性消化不良的组合制剂的制备方法包括以下步骤：

(1)将质子泵抑制剂制成固体剂量单位，该固体剂量单位具有肠溶效果；

(2)将胃肠动力剂依托必利制成固体剂量单位，该固体剂量单位具有缓控释效果；

(3)两种活性物质的固体剂量单位，可以为同一颜色，也可为不同颜色，按治疗所需剂量混合后装入胶囊或压片或装入固定的包装单元中，达到治疗效果。

所述固体剂量单位根据情况可以为本领域周知的丸剂(小丸)、微型片剂、颗粒剂、片剂等。

质子泵抑制剂化学性质对酸不稳定，在本发明中，质子泵抑制剂被制成肠溶衣固体剂量单位。

胃肠动力药依托必利被制成缓控释释放药物的固体剂量单位，包衣可用药学适用的缓控释包衣材料，包括醋酸纤维素、乙基纤维素(EC)、丙烯酸树脂如Eudragit L、Eudragit RL、Eudragit RS、Eudragit NE、爱多秀(Ethocel)或苏丽丝(Surelease)；蜂蜡、巴西棕榈蜡、氢化植物油、硬脂醇、单硬脂酸甘油酯等缓控释衣材料，另外加入合适的辅料，包括十二烷基硫酸钠抗静电剂、滑石粉为润滑剂，PEG、Eudragit L或聚山梨酯为致孔剂，以方便患者服用。

质子泵抑制剂肠溶包衣固体剂量单位，可用活性成分或药学适用的辅料，采用制剂通常的工艺和设备制备，在质子泵抑制剂药丸(药芯)与肠衣层之间包有隔离层，以防止质子泵抑制剂与肠溶衣材料直接接触产生分解破坏。本发明优选包肠溶衣的小丸。

质子泵抑制剂未包肠溶衣前的颗粒，小丸，微型片剂，可用质子泵抑制剂与粘合剂及其它辅料按颗粒制备方法制成颗粒，采用滚圆法制成大小适合均匀的颗粒或小丸。

制备成的质子泵抑制剂隔离层小药丸或颗粒最外面应包一层肠溶衣层，肠溶衣层材料应选自药学适用的常用肠溶衣材料或加入增塑剂、赋形剂及其它药学适用辅料，包括醋酸纤维素酞酸酯、聚乙烯醇酞酸酯、甲基丙烯酸共聚物、醋酸纤维素苯三酸酯、羟丙基甲基纤维素酞酸酯等肠溶衣材料、枸橼酸三乙酯增塑剂及聚乙二醇400等。

将肠溶包衣材料分散或溶解在水或其它合适的溶剂中，在包衣锅或流化床中包衣。

为了保护质子泵抑制剂在胃中不被释放，肠衣层的厚度应控制在至少10μm，优选大于20μm，使药丸增重10～25％，制备的质子泵抑制剂肠溶衣颗粒或小丸，按中国药典规定的释放度测定方法应合格。

胃肠动力药依托必利的固体剂量单位，可采用普通颗粒、小丸或微型片剂，还可采用包衣颗粒、小丸或微型片剂，包衣颗粒、小丸或微型片剂采用薄膜衣。本发明优选小丸。

胃肠动力药依托必利小丸制备，则采用制剂通用方法制备，如将上面湿法制得的颗粒，采用滚圆法制备成圆形或类圆形小丸，干燥后即得；或采用药学适用的晶粒(如糖晶粒)或“丸芯”(如糖丸芯或纤维素丸芯)，在包衣锅中滚动，先喷洒粘合剂液使其湿润后，再洒胃肠动力药粉末或胃肠动力药与辅料粉末形成药层，使小丸逐渐增大或直接在晶粒或丸芯上喷洒胃肠动力药、粘合剂、药学适用的辅料得混合液，使其粘在晶粒或丸芯上，逐渐成小丸。

制备缓释、延迟胃肠动力药依托必利包衣颗粒或小丸，在上述制得的颗粒或小丸上面包裹一层薄膜衣，此包衣后的颗粒或小丸的大小应与质子泵抑制剂的颗粒或小丸大小基本一致。

制备成的胃肠动力药依托必利小药丸或颗粒外面应包一层缓控释衣层，缓控释衣层材料应选自药学适用的常用缓控释包衣材料如醋酸纤维素、乙基纤维素(EC)、丙烯酸树脂如Eudragit L、Eudragit RL 100、Eudragit NE 30 D、爱多秀(Ethocel)或苏丽丝(Surelease)；蜂蜡、巴西棕榈蜡、氢化植物油、硬脂醇、单硬脂酸甘油酯等缓控释包衣材料，另外加入合适的辅料，包括十二烷基硫酸钠抗静电剂、滑石粉为润滑剂，PEG、Eudragit L或聚山梨酯为致孔剂，用适量95％乙醇及纯水制成混悬液，在包衣锅中使药丸的增重达到20～50％，得到缓控释小丸。

组合制剂的制备方法，上述包衣后得到的质子泵抑制剂肠溶固体剂量单位与胃肠动力药依托必利缓控释固体剂量单位，根据所需剂量，混合后装入固定的包装单元中，包装单元包括药学适用的不同材料小袋或药学适用的胶囊或片剂。制备成供口服的组合制剂，方便患者服用。

为了增加患者的顺应性，本发明在制备复方制剂时，在任选的药学适应辅料中，还包括色素及矫味剂。

制备的上述两类颗粒或小丸，粒径未做特殊规定，粒径范围0.2～5.0 mm，优选0.5～2.5 mm。

实施例中均以泮托拉唑为例。

实施例1：

处方：泮托拉唑40mg、盐酸依托必利100mg。

实施例2：

处方：奥美拉唑20mg、盐酸依托必利100mg。

实施例3：

处方：伊索美拉唑40mg、盐酸依托必利100mg。

实施例4：

处方：兰索拉唑30mg、盐酸依托必利100mg。

实施例5：

处方：雷贝拉唑10mg、盐酸依托必利100mg。

实施例6：

处方：泰妥拉唑20mg、盐酸依托必利100mg。

实施例1-6制备工艺如下：

(1)质子泵抑制剂肠溶衣小丸制备：

A药丸芯制备：

质子泵抑制剂               40.0g

蔗糖丸芯                   100.0g

淀粉                       50.0g

微晶纤维素                 40.0g

Na₂CO₃                     8.0g

低取代羟丙基纤维素         3.0g

羧甲基淀粉钠               5.0g

5％PVP或0.5％羟丙甲纤维素  适量

(5％PVP液由PVP_K30和75％乙醇水溶液制备)

方法：先将上述质子泵抑制剂与处方量Na₂CO₃混合均匀，与1/2处方量的淀粉、微晶纤维素、低取代羟丙基纤维素混合，过100 目筛后的细粉，充分混合得混合粉，将此混合粉加到适当量5％PVP或0.5％羟丙甲纤维素中，制备混悬液，将蔗糖丸芯置于悬浮包衣锅中，调节旋转速度，将上述混悬液均匀喷洒到丸芯上，然后吹45℃的风，使干燥，再喷洒混悬液，再吹干，直到混悬液均匀包裹在丸芯上，吹干，重复操作，直至余下淀粉全部包裹在药芯上，得到质子泵抑制剂药芯。

B隔离层的制备：

羟丙甲基纤维素    5.0 g

TiO₂             2.0 g

吐温-80           1.0 ml

滑石粉            2.0 g

色素              适量

95％乙醇          100 ml

纯水              80 ml

将上述羟丙甲基纤维素用95％乙醇与纯水浸泡过夜，加入TiO₂、吐温～80、滑石粉、色素用制备成混悬液，将制好的质子泵抑制剂药芯小丸放入包衣锅中，依次包隔离衣，得到带隔离层的质子泵抑制剂药芯。

C肠溶衣层的制备

带隔离衣层的质子泵抑制剂小丸    上述制备量

甲基丙烯酸共聚物                14.0 g

邻苯二甲酸二乙酯                5.0 g

吐温80                          2.0 g

蓖麻油                          5.0 ml

95％乙醇                        200 ml

纯水                            20 ml

将甲基丙烯酸共聚物、邻苯二甲酸二乙酯、吐温、蓖麻油用适量95％乙醇及纯水制成混悬液，在包衣锅中，对上述制备的带隔离层的质子泵抑制剂药芯小丸包肠溶衣，使药丸的增重达到10-25％，取样，按药典方法检查释放度，如不符合要求，则继续包肠溶衣，直至符合要求为止，得到质子泵抑制剂肠溶衣小丸。

(2)盐酸依托必利薄膜衣小丸的制备：

A药芯丸的制备：

盐酸依托必利        100 g

蔗糖丸芯            100 g

淀粉                20 g

低取代羟丙甲纤维素  4.0 g

5％PVP              适量

将盐酸依托必利、低取代羟丙甲纤维素、淀粉粉碎过100目筛，并用适量5％PVP液制成混悬液，将蔗糖丸芯加到包衣锅中，将混悬液喷洒在糖丸芯上，得到盐酸依托必利药芯。

B缓释衣层的制备

盐酸依托必利药丸芯    上述制备量

Eudragit NE 30D       14.0 g

滑石粉                5.0 ml

SDS                   1.0 g

95％乙醇              200 ml

纯水                  20 ml

将Eudragit NE 30D、SDS、滑石粉用适量95％乙醇及纯水制成混悬液，在包衣锅中，对上述制备的盐酸依托必利药芯包缓释衣，使药丸的增重达到20-50％，得到盐酸依托必利缓释小丸。

(3)复方单元包装的制备：

按上述用药剂量处方，取质子泵抑制剂肠溶衣小丸、盐酸依托必利薄膜衣小丸装入胶囊中即得。

比较例1：采用泮托拉唑肠溶片40mg/片。

比较例2：采用盐酸依托必利片50mg/片。

实施例7：

处方：泮托拉唑40mg、盐酸依托必利100mg。

实施例8：

处方：奥美拉唑20mg、盐酸依托必利100mg。

实施例9：

处方：伊索美拉唑40mg、盐酸依托必利100mg。

实施例10：

处方：兰索拉唑30mg、盐酸依托必利100mg。

实施例11：

处方：雷贝拉唑10mg、盐酸依托必利100mg。

实施例12：

处方：泰妥拉唑20mg、盐酸依托必利100mg。

实施例7-12制备工艺如下：

(1)质子泵抑制剂肠溶衣小丸制备：制备工艺与实施例1中制备工艺相同。

(2)盐酸依托必利薄膜衣小丸的制备：

A药芯丸的制备：

盐酸依托必利         100 g

蔗糖丸芯             100 g

淀粉                 20 g

低取代羟丙甲纤维素   4.0 g

5％PVP               适量

将盐酸依托必利、低取代羟丙甲纤维素、淀粉粉碎过100目筛，并用适量5％PVP液制成混悬液，将蔗糖丸芯加到包衣锅中，将混悬液喷洒在糖丸芯上，得到盐酸依托必利药芯。

B控释释放衣层的制备

盐酸依托必利药丸芯          上述制备量/2

溶胀层包衣液：

交联羧甲基纤维素钠          10.0g

羟丙基甲基纤维素(HPMC E5)   2.0g

纯水                        适量至200mL

控释层包衣液：

爱多秀(Ethocel)             14.0g

PEG6000                     1.3g

油酸                        1.0g

微粉硅胶                    1.0g

95％乙醇                    200ml

纯水                         20ml

首先将交联羧甲基纤维素钠与羟丙基甲基纤维素(HPMC E5)用适量纯水制成溶液，作为溶胀层包衣液；另将爱多秀(Ethocel)、油酸、PEG6000、微粉硅胶用适量95％乙醇及纯水制成混悬液，作为控释层包衣液。在包衣锅中，用溶胀层包衣液对上述制备的盐酸依托必利药芯包衣，使药丸的增重达到20-40％；再用控释层包衣液包衣，使药丸的增重达到20-45％，得到盐酸依托必利控释释放小丸。

(3)复方单元包装的制备：

按上述用药剂量处方，取质子泵抑制剂肠溶衣小丸、盐酸依托必利速释及控释小丸装入胶囊中即得。

实施例13：

处方：泮托拉唑20mg、盐酸依托必利50mg。

实施例14：

处方：奥美拉唑10mg、盐酸依托必利50mg。

实施例15：

处方：伊索美拉唑20mg、盐酸依托必利50mg。

实施例16：

处方：兰索拉唑15mg、盐酸依托必利50mg。

实施例17：

处方：雷贝拉唑5mg、盐酸依托必利50mg。

实施例18：

处方：泰妥拉唑10mg、盐酸依托必利50mg。

实施例13-18制备工艺如下：

(1)质子泵抑制剂肠溶衣小丸制备：制备工艺与实施例1中制备工艺相同。

(2)盐酸依托必利小丸的制备：

盐酸依托必利药芯丸的制备：

盐酸依托必利           50g

蔗糖丸芯               200g

淀粉                   40g

低取代羟丙甲纤维素     4.0g

3％PVP                 适量

将盐酸依托必利、低取代羟丙甲纤维素、淀粉粉碎过100目筛，并用适量3％PVP液制成混悬液，将蔗糖丸芯加到包衣锅中，将混悬液喷洒在糖丸芯上，得到盐酸依托必利药芯。

(3)复方单元包装的制备：

按上述用药剂量处方，取质子泵抑制剂肠溶衣小丸、盐酸依托必利小丸装入胶囊中即得。

比较例3：桑塔鲁斯公司的复方速释质子泵抑制药奥美拉唑/碳酸氢钠(商品名Zegerid)

比较例4：桑塔鲁斯公司的奥美拉唑/碳酸氢钠/氢氧化镁咀嚼片

实施例19：

处方：泮托拉唑40mg、盐酸依托必利100mg。

实施例20：

处方：奥美拉唑20mg、盐酸依托必利100mg。

实施例21：

处方：伊索美拉唑40mg、盐酸依托必利100mg。

实施例22：

处方：兰索拉唑30mg、盐酸依托必利100mg。

实施例23：

处方：雷贝拉唑10mg、盐酸依托必利100mg。

实施例24：

处方：泰妥拉唑20mg、盐酸依托必利100mg。

实施例19-24制备工艺如下：带肠溶衣层的质子泵抑制剂小丸与带缓释衣层的盐酸依托必利小丸(两种小丸的制备和组成均如实施例1-6)、微晶纤维素、交联聚乙烯毗咯烷酮和硬脂酸镁进行干混，装入15.5mm×8.5mm冲孔器的外心制片机压片制成片剂。每一片剂中，含质子泵抑制剂的量约为40mg，盐酸依托必利的量约为100mg。片剂硬度为70-80N。

实施例25：

处方：泮托拉唑40mg、盐酸依托必利100mg。

实施例26：

处方：奥美拉唑20mg、盐酸依托必利100mg。

实施例27：

处方：伊索美拉唑40mg、盐酸依托必利100mg。

实施例28：

处方：兰索拉唑30mg、盐酸依托必利100mg。

实施例29：

处方：雷贝拉唑10mg、盐酸依托必利100mg。

实施例30：

处方：泰妥拉唑20mg、盐酸依托必利100mg。

实施例25-30制备工艺如下：

质子泵抑制剂的小片制备：将带肠溶衣层的质子泵抑制剂的小丸(制备和组成如实施例13-18)，与交联聚乙烯吡咯烷酮和硬脂酸镁进行干混，用直径5～7mm的冲具压制成片。每一片剂中，含质子泵抑制剂的量约为40mg。片剂硬度为70-80N。

盐酸依托必利的小片制备：采用实施例13-18中制备方法制得的小丸，与交联聚乙烯吡咯烷酮和硬脂酸镁进行干混，用直径5～7mm的冲具压制成片。每一片剂中，含盐酸依托必利的量约为50mg。片剂硬度为70-80N。

盐酸依托必利的延迟小片制备：

溶胀层包衣液：

交联羧甲基纤维素钠           13.0g

羟丙基甲基纤维素(HPMC E5)    5.0g

纯水                         适量至200mL

延迟层包衣液：

爱多秀(Ethocel)              20.0g

PEG6000                      1.3g

油酸                         2.0g

微粉硅胶                     2.5g

95％乙醇                  100 ml

纯水                      15ml

上述制备的盐酸依托必利的小片，在包衣锅中，用溶胀层包衣液对上述制备的盐酸依托必利小片包衣，使药片的增重达到20-30％；再用控释层包衣液包衣，使药片的增重达到20-40％，得到盐酸依托必利延迟释放片。

按上述用药剂量处方，取质子泵抑制剂肠溶衣小片1个、盐酸依托必利小片1个与盐酸依托必利延迟释放小片1个，共3个片装入胶囊中即得。

比较例5：帕纳西生物技术(Panacea Biotec)公司复方泮托拉唑/多潘立酮(商品名Odipep)。

	成分	制备工艺	GERD治愈率
				实施例1	泮托拉唑40mg/盐酸依托必利100mg	缓释胶囊	98.3％
实施例2	奥美拉唑20mg/盐酸依托必利100mg	缓释胶囊	94.6％
				实施例3	伊索美拉唑40mg/盐酸依托必利100mg	缓释胶囊	98.1％
实施例4	兰索拉唑30mg/盐酸依托必利100mg	缓释胶囊	97.9％
				实施例5	雷贝拉唑10mg/盐酸依托必利100mg	缓释胶囊	98.0％
实施例6	泰妥拉唑20mg/盐酸依托必利100mg	缓释胶囊	97.0％
				实施例7	泮托拉唑40mg/盐酸依托必利100mg	控释胶囊	97.6％
实施例8	奥美拉唑20mg/盐酸依托必利100mg	控释胶囊	93.7％
				实施例9	伊索美拉唑40mg/盐酸依托必利100mg	控释胶囊	97.4％
实施例10	兰索拉唑30mg/盐酸依托必利100mg	控释胶囊	94.2％
				实施例11	雷贝拉唑10mg/盐酸依托必利100mg	控释胶囊	97.3％
实施例12	泰妥拉唑20mg/盐酸依托必利100mg	控释胶囊	96.8％
				实施例13	泮托拉唑20mg/盐酸依托必利50mg	速释胶囊	96.6％
实施例14	奥美拉唑10mg/盐酸依托必利50mg	速释胶囊	92.5％
				实施例15	伊索美拉唑20mg/盐酸依托必利50mg	速释胶囊	96.9％

实施例16	兰索拉唑15mg/盐酸依托必利50mg	速释胶囊	93.5％
				实施例17	雷贝拉唑5mg/盐酸依托必利50mg	速释胶囊	95.7％
实施例18	泰妥拉唑10mg/盐酸依托必利50mg	速释胶囊	95.1％
				实施例19	泮托拉唑40mg/盐酸依托必利100mg	缓释片剂	98.5％
实施例20	奥美拉唑20mg/盐酸依托必利100mg	缓释片剂	93.3％
				实施例21	伊索美拉唑40mg/盐酸依托必利100mg	缓释片剂	98.8％
实施例22	兰索拉唑30mg/盐酸依托必利100mg	缓释片剂	96.5％
				实施例23	雷贝拉唑10mg/盐酸依托必利100mg	缓释片剂	97.8％
实施例24	泰妥拉唑20mg/盐酸依托必利100mg	缓释片剂	97.6％
				实施例25	泮托拉唑40mg/盐酸依托必利100mg	控释片剂	97.9％
实施例26	奥美拉唑20mg/盐酸依托必利100mg	控释片剂	92.5％
				实施例27	伊索美拉唑40mg/盐酸依托必利100mg	控释片剂	97.9％
实施例28	兰索拉唑30mg/盐酸依托必利100mg	控释片剂	93.9％
				实施例29	雷贝拉唑10mg/盐酸依托必利100mg	控释片剂	96.7％
实施例30	泰妥拉唑20mg/盐酸依托必利100mg	控释片剂	96.5％

	成分	生产厂家	GERD治愈率
				比较例1	泮托拉唑肠溶片40mg	沈阳东宇药业有限公司	83.2％
比较例2	盐酸依托必利片50mg	云南永安制药有限公司	80.3％
				比较例3	奥美拉唑20mg/碳酸氢钠商品名Zegerid	桑塔鲁斯公司	88.5％
比较例4	奥美拉唑40mg/碳酸氢钠/氢氧化镁商品名Zegerid Chewable Tables	桑塔鲁斯公司	85.4％
				比较例5	泮托拉唑40mg/多潘立酮20mg商品名Odipep	帕纳西生物技术公司	90.5％

实施例与比较例的比较

	成分	不良反应发生率％	复发率％
				实施例1	泮托拉唑40mg/依托必利100mg	0.2％	2.5％
比较例1	泮托拉唑肠溶片40mg	5.1％	34.6％
				比较例2	盐酸依托必利片50mg	2.6％	32.5％
比较例5	泮托拉唑40mg/多潘立酮20mg商品名Odipep	3.1％	33.2％

Claims (10)

1.一种治疗胃食管反流疾病与功能性消化不良的药物，其特征在于：所述药物主要由质子泵抑制剂与新型胃肠动力药依托必利构成。

2.按照权利要求1所述治疗胃食管反流疾病与功能性消化不良的药物，其特征在于：所述质子泵抑制剂选自泮托拉唑(Pantoprazole)、奥美拉唑(Omeprazole)、伊索美拉唑(Esomeprazole)、兰索拉唑(Lansoprazole)、雷贝拉唑(Rabeprazole)、泰妥拉唑(Tenatoprazole)、来明拉唑(Leminorazole)的中性形式或碱性盐形式之其中一种，或者上述质子泵抑制剂的光学纯立体异构体或其活性代谢物的一种。。

3.按照权利要求2所述治疗胃食管反流疾病与功能性消化不良的药物，其特征在于：所述碱性盐形式，选择为Na⁺，Mg²⁺，Ca²⁺，K⁺或Li⁺盐。

4.按照权利要求3所述治疗胃食管反流疾病与功能性消化不良的药物，其特征在于：所述质子泵抑制剂选择为泮托拉唑。

5.按照权利要求4所述治疗胃食管反流疾病与功能性消化不良的药物，其特征在于：将所述活性组分泮托拉唑与药学上可接受的辅料混合制成肠溶固体剂量单位，将活性组分依托必利与药学上可接受的辅料混合制成缓控释固体剂量单位，再按照泮托拉唑与依托必利重量比为1∶7～1∶1，制成胶囊、片剂、颗粒剂与混悬剂。

6.按照权利要求5所述治疗胃食管反流疾病与功能性消化不良的药物，其特征在于：将泮托拉唑与药学上可接受的辅料混合、包肠溶衣层制成肠溶小丸或小片，将依托必利与药学上可接受的辅料混合、包缓控释衣制成缓控释小丸或小片，两种小丸或小片按照重量比装入胶囊壳中，制成胶囊。

7.按照权利要求5所述治疗胃食管反流疾病与功能性消化不良的药物，其特征在于：将泮托拉唑与药学上可接受的辅料制成肠溶颗粒，依托必利与药学上可接受的辅料制成缓控释颗粒，两种颗粒与药学上可接受的辅料混合后压制成片，制成片剂。

8.按照权利要求5所述治疗胃食管反流疾病与功能性消化不良的药物，其特征在于：将泮托拉唑与药学上可接受的辅料制成肠溶颗粒，依托必利与药学上可接受的辅料制成缓控释颗粒，两种颗粒按照重量比装入包装小袋中，制成颗粒剂。

9.按照权利要求5所述治疗胃食管反流疾病与功能性消化不良的药物，其特征在于：所述药学上可接受的辅料包括填充剂、1-15％的粘合剂、1-10％的崩解剂、1-10％的润滑剂及1-10％抗酸成分；

填充剂选自糖、果糖、葡萄糖、蔗糖、甘露醇、山梨醇、木糖醇、麦芽糖醇、赤藓糖醇、淀粉、改性淀粉、微晶纤维素或其混合物；

粘合剂选自明胶、阿拉伯胶、瓜尔胶、羟丙基甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、乙基纤维素、糊精、淀粉、聚乙二醇、壳聚糖、麦芽糊精、变性淀粉、果胶、卡拉胶、泊洛沙姆或其混合物；

崩解剂选自但玉米淀粉、交联聚乙烯吡咯烷酮、淀粉羟基乙酸钠、羟乙基纤维素、羧甲基淀粉钠、交联羧甲基纤维素钠、低取代羟丙基纤维素、干淀粉、微晶纤维素、微晶纤维素钠、海藻酸、海藻酸钠盐、聚山梨醇酯、羧甲基纤维素钙或其混合物；

润滑剂选自硬脂酸镁、硬脂酸、硬脂酸钙、十八烷基富马酸钠、胶性二氧化硅、聚乙二醇、十二烷基硫酸钠、滑石粉或其混合物；

抗酸成分选自氢氧化铝、氢氧化铝镁、碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸钙或其混合物。

10.按照权利要求5所述治疗胃食管反流疾病与功能性消化不良的药物，其特征在于：所述质子泵抑制剂包有肠溶衣层，增重约为10-25％；依托必利包有缓控释衣层，增重约为10-50％；另外包括一些致孔剂、增塑剂、润滑剂或其混合物等；

肠溶衣层选自醋酸纤维素酞酸酯、聚乙烯醇酞酸酯、甲基丙烯酸共聚物、醋酸纤维素苯三酸酯、羟丙基甲基纤维素酞酸酯；

缓控释衣层选自醋酸纤维素、乙基纤维素(EC)、甲基丙烯酸酯共聚物、聚乙烯吡咯烷酮、丙烯酸树脂如Eudragit L、Eudragit RL、Eudragit RS、EudragitNE、爱多秀(Ethocel)、苏丽丝(Surelease)；蜂蜡、巴西棕榈蜡、氢化植物油、硬脂醇、单硬脂酸甘油酯；

增塑剂选自丙二醇、PEG、枸橼酸三乙酯、聚山梨酯、甘油、椰子油、玉米油、液体石蜡、蓖麻油、司盘、硅油、甘油三醋酸酯、乙酰化甘油三酯、聚乙二醇或其混合物。