CN101316596A - 含有质子泵抑制剂和乙酰水杨酸作为活性成份的口服药物剂型 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及用于预防和/或减少与乙酰水杨酸的使用有关的胃肠并发症的口服药物制剂。该制剂包括含有质子泵抑制剂与乙酰水杨酸组合的固定的口服剂型。此外，本发明涉及它的制造方法和它在药物中的使用。本发明还涉及含有艾美拉唑或它的碱金属盐或其中任何一种的水合形式以及乙酰水杨酸的特定组合，该组合用作用于预防血栓栓塞血管征兆如心肌梗塞或中风，和用于预防和/或减少与乙酰水杨酸的使用有关的胃肠并发症的药物。
Description
发明领域
本发明涉及用于预防和/或减少与乙酰水杨酸治疗有关的胃肠并发症的口服药物制剂。所述制剂含有固定的口服剂型，它包括质子泵抑制剂(以下也称为PPI，即质子泵抑制剂)与乙酰水杨酸(以下也称为ASA)或它的衍生物的组合。此外，本发明涉及所述剂型的制造方法及其在药物中的使用。
本发明还涉及在口服固定组合剂型中含有艾美拉唑(esomeprazole)或它的碱金属盐或其中任何一种的水合形式以及乙酰水杨酸的一种特定组合，该剂型包括含有艾美拉唑或它的碱金属盐或其中任何一种的水合形式的一组单独的物理单元以及含有ASA或它的衍生物的一种或多种的其它单独物理单元，该特定组合用作药物来预防血栓栓塞血管征兆(events)如心肌梗塞或中风(它们的风险在老年人群体中增加)并且进一步预防和/或减少与乙酰水杨酸(ASA)治疗有关的胃肠并发症。
发明背景
乙酰水杨酸(ASA)是在世界范围内最常开处方和使用的药物中的一种。它用于预防血栓栓塞血管征兆如心肌梗塞或中风的用途已经描述在“Collaborative overwiev of randomised trials of antiplatelet therapyPrevention of death，myocardial infarction，and stroke by prolongedantiplatelet therapy in various categories of patients.”[British MedicalJournal 1994，308，第81-106页，由Antiplatelets triallists collaboration提供]。尽管有治疗益处，但是它的使用常常受限于胃肠副作用风险的增加，主要是上胃肠道副作用如消化性溃疡生成和消化不良症状。随着ASA的全部研究剂量的增加，产生溃疡并发症如胃部或十二指肠出血的相对危险性随之增加。消化性溃疡总是发展到消化性溃疡出血。甚至低至75mg的日剂量也使这一风险成倍增加(Weil等，BMJ 1995：310；827-830)。来自英国的流行病学数据表明，由于药物不良反应所导致的医院收治率的18％是由于ASA所导致的(Pirmohamed等BMJ 2004：329；15-19)。因此，避免由ASA导致的胃肠副作用的治疗是人们所需要的。
对于在需要连续治疗的病人中治愈和预防与ASA相关的上胃肠道副作用如溃疡和消化不良症状的问题的最有希望的解决方案是将ASA治疗与被批准用于ASA相关的胃肠副作用的治愈和/或预防的抗溃疡药物如前列腺素类似物、H2-受体拮抗剂或质子泵抑制剂的联用。
“Schutzwirkung von Omeprazol gegenüber niedrig dosierter
”，Simon等人在Arzneimittel-Forschung，1995，第45卷第6期，第701-3页中，报道了奥美拉唑(omeprazole)对于用ASA治疗的患者的伴随给药被发现可以减少由ASA引起的胃十二指肠损害。
在“Untersuchungen zur Schutzwirkung von Langoprazol auf diemenschlische Magenschleimhaut gegenüber niedrig dosierter
”Müller等在Arzneimittel-Forschung，1997第47卷第6期，第758-60页中，已经报导，兰索拉唑或雷尼替丁对于用ASA治疗的患者的伴随给药已发现可减少由ASA引起的对粘膜的损伤。
产生ASA相关的上胃肠道副作用和并发症的已明确的危险因素例如是高龄、先前的消化性溃疡和/或出血、高剂量的ASA、用其它的抗血栓形成的药物、抗凝血剂或非甾类抗炎症药物(NSAIDs)的共同治疗。这意味着，例如，不能耐受并发症如出血或穿孔的脆弱和年长患者应该接受与他们的ASA治疗一起的预防性治疗。
这例如已经由A.Lanas在Digestive and Liver Disease，2004，36，655-7页中提示。
低剂量的ASA主要用于预防血栓栓塞血管征兆如心肌梗塞或中风，这一风险在老年人群体中较多。对于治疗的适应性在年长和脆弱的患者中显得尤其重要，他们具有产生与ASA治疗相关的危急生命的并发症如出血或穿孔的最高风险。适应性的重要性进一步受到一种发现的支持，与ASA治疗有关的消化器官溃疡常常在结果发生之前没有症状。
在包括ASA和质子泵抑制剂的所建议治疗中，不同的活性物质常常单独给药，如在“Clopidogrel versus Aspirin and Esomprazole to preventrecurrent bleeding.”，New England Journal of Medicine，2005，352，第238-44页中所述。众所周知的是，患者适应性是在医疗中接受良好结果的主要因素。因此，两种或甚至更多种不同的药片/胶囊对患者的给药对于获得最佳结果是不方便的或不令人满意的。
US 2005/0227949 A1介绍了NSAID和组胺H2-受体拮抗剂的组合是抵抗病毒和细菌感染的有效治疗手段。在特别优选的H2-组胺受体拮抗剂当中包括奥美拉唑和艾美拉唑。尤其要求了包括该化合物的药盒。没有公开固定单元剂型。
WO 97/25064描述了在固定配制剂中包含对酸敏感的质子泵抑制剂和一种或多种NSAID的口服药物剂型，其中质子泵抑制剂受到肠溶包衣层保护。固定配制剂呈现肠溶包衣层药片、胶囊或多单元药片状剂型的形式。多单元剂型是最优选的。
一些质子泵抑制剂在可与酸反应的和中性的介质中是容易降解的。关于稳定性能，很明显当活性物质中的一种是对酸敏感的质子泵抑制剂时它必须被肠溶包衣层加以保护以避免与酸性胃液接触。目前有在现有技术中描述的质子泵抑制剂的不同肠溶包衣层制剂，例如参见包括奥美拉唑的US-A 4,786,505(AB
)。
US 2002/0155153 A1公开了固定单元剂型，作为一种替代，它能够是填充一种以上的药物学上活性的化合物的胶囊。该活性化合物优选是与一种或多种NSAID相组合的对酸敏感的质子泵抑制剂并且其中至少该质子泵抑制剂被肠溶包衣层保护。
US 2003/0069255 A1，现在的美国专利6,926,907，公开了单个的、络合的、单元剂量产品，它结合了有利于提高胃内pH的药剂和尤其经过配制之后以络合方式释放的NSAID。该图表明NSAID位于肠溶包衣层之内，而有利于提高胃内pH的药剂位于肠溶包衣层外部或之上。
US 6,554,556 B1介绍涉及固体口服剂型的一种发明，该剂型包括NSAID延缓释放药片和在质子泵抑制剂和肠溶包衣层之间没有施涂分离层所制备的肠溶包衣的的质子泵抑制剂。
US 2002/0051814 A1，现在的美国专利7,029,701 B2，涉及配制剂，该配制剂具有包含在同一核中的奥美拉唑和阿斯匹林和围绕该核的其它某种类型的包衣。
FR 2845917涉及包括替那拉唑(tenatoprazole)和NSAID或COX-2抑制剂的药物组合。
另一个专利申请，US 2004/0121004 A1，介绍了NSAID、质子泵抑制剂和缓冲剂的固定单元剂型。该剂型不是肠溶包衣的。
公开了不是肠溶包衣的固定单元剂型的其它专利申请是US 2005/0147675 A1。这一参考文献公开了包括ASA和艾美拉唑的速溶药片。
发明概述
本发明涉及包括质子泵抑制剂和乙酰水杨酸和任选的药物学上可接受的赋形剂的口服药物剂型，其特征在于该剂型呈现口服固定组合剂型的形式，该剂型包括含有质子泵抑制剂的一组单独物理单元和含有乙酰水杨酸或它的衍生物的一种或多种其它单独物理单元。
在本发明中，该剂型是胶囊配制剂、多单元药片配制剂或小袋配制剂，它将简化该服法并改善患者适应性并且它还将在长期存放过程中为活性物质提供良好稳定性。
根据本发明的剂型适于尤其用于预防血栓栓塞血管征兆如心肌梗塞或中风，这一风险在老年人群体中较多，以及用于预防和/或减少与乙酰水杨酸(ASA)治疗有关的胃肠并发症。
发明描述
本发明的实施方案
本发明的第一个实施方案涉及包括作为活性成分的对酸敏感的质子泵抑制剂(PPI)以及乙酰水杨酸(ASA)或它的衍生物和任选的药物学上可接受的赋形剂的口服药物剂型，其特征在于该剂型呈现口服固定组合剂型的形式，该剂型包括含有酸敏感的质子泵抑制剂的一组单独物理单元和含有乙酰水杨酸或它的衍生物的一种或多种其它单独物理单元，和其中至少该质子泵抑制剂受到肠溶包衣层保护。
本发明的第二个实施方案是包括对酸敏感的质子泵抑制剂以及乙酰水杨酸或它的衍生物和任选的药物学上可接受的赋形剂的口服药物剂型，其特征在于该剂型呈现口服固定组合剂型的形式，该剂型包括含有酸敏感的质子泵抑制剂的一组单独物理单元和含有乙酰水杨酸或它的衍生物的一种或多种其它单独物理单元，和其中该质子泵抑制剂受到肠溶包衣层保护且乙酰水杨酸或它的衍生物不是肠溶包衣的。
本发明的第三个实施方案是包括对酸敏感的质子泵抑制剂以及乙酰水杨酸或它的衍生物和任选的药物学上可接受的赋形剂的口服药物剂型，其特征在于该剂型呈现口服固定组合剂型的形式，该剂型包括含有酸敏感的质子泵抑制剂的一组单独物理单元和含有乙酰水杨酸或它的衍生物的一种或多种其它单独物理单元，和其中该质子泵抑制剂受到肠溶包衣层保护且乙酰水杨酸或它的衍生物不是肠溶包衣的和进一步以立即释放形式存在。
本发明的第四个实施方案涉及包括对酸敏感的质子泵抑制剂以及乙酰水杨酸或它的衍生物和任选的药物学上可接受的赋形剂的口服药物剂型，其特征在于该剂型呈现口服固定组合剂型的形式，该剂型包括含有酸敏感的质子泵抑制剂的一组单独物理单元和含有乙酰水杨酸或它的衍生物的一种或多种其它单独物理单元，和其中含有质子泵抑制剂的单元受到肠溶包衣层保护且含有乙酰水杨酸或它的衍生物的单元被压缩成药片和此外不是肠溶包衣的。
本发明的第五个实施方案涉及包括对酸敏感的质子泵抑制剂以及乙酰水杨酸或它的衍生物和任选的药物学上可接受的赋形剂的口服药物剂型，其特征在于该剂型呈现口服固定组合剂型的形式，该剂型包括含有酸敏感的质子泵抑制剂的一组单独物理单元和含有乙酰水杨酸或它的衍生物的一种或多种其它单独物理单元，和其中含有质子泵抑制剂的单元受到肠溶包衣层保护且含有乙酰水杨酸或它的衍生物的单元被轻压成栓塞和此外不是肠溶包衣的。ASA的轻压对于它的稳定性和溶解速率是有好处的。
在本发明的一个特殊实施方案中，ASA的轻压栓塞具有在2％-50％(w/w)范围内，优选2％-30％(w/w)和更优选2-10％(w/w)范围内的易碎性，所述易碎性如对于在2000年1月1日的US Pharmacopoeia 24，官方文件中的药片所测量。
在本发明的另一个特殊实施方案中，ASA的轻压栓塞具有在4％-50％(w/w)范围内，优选4％-30％(w/w)和更优选4-10％(w/w)范围内的易碎性，所述易碎性如对于在2000年1月1日的US Pharmacopoeia 24，官方文件中的药片所测量。
在本发明的又一个特殊实施方案中，ASA的轻压栓塞具有在6％-50％(w/w)范围内，优选6％-30％(w/w)和更优选6-10％(w/w)范围内的易碎性，所述易碎性如对于在2000年1月1日的US Pharmacopoeia 24，官方文件中的药片所测量。
使用的术语
当用作涂层的起始原料时，该物理单元也被称作“核”，或称作“核芯材料”。
在这里使用的术语“剂型”限于胶囊、药片、“多单元药片”(参见后面的页)或小袋。
因此在本发明中的术语“固定组合剂型”排除了分别包含PPI和ASA的单独剂型的膜泡包装排列，例如，填装在一起的包含酸敏感的质子泵抑制剂的一种胶囊或药片以及含有乙酰水杨酸的另一种胶囊或药片。这不排除下列情况：设想在膜泡包装盒中填装本发明的剂型。
在这里使用的术语“单元”用来包括“药粒(pellet)”，“微粒(granule)”，“珠粒(bead)”，“轻压的栓塞(plug)”和“药片”。
该术语“药片”是通常意义的，指任何压片，它还满足有关易碎性低于1％(w/w)的要求，所述易碎性如对于在2000年1月1日的USPharmacopoeia 24，官方文件中的药片所测量并且是所要求的。
该术语“轻压的栓塞”考虑一种材料，它已经被压缩成单元形式例如药片，但没有足够地压缩到满足在2000年1月1日的US Pharmacopoeia24，官方文件中对于药片的易碎性的要求。轻压的栓塞具有2％(w/w)或更高的易碎性，根据2000年1月1日的US Pharmacopoeia 24，官方文件对于药片所测量。在特殊的实施方案中该易碎性是从2％(w/w)或高于2％(w/w)起始并到更高值的一个范围。
在这里使用的术语“胃肠并发症”用来包括在胃部或十二指肠中的溃疡，该溃疡的并发症如出血、穿孔和/或梗阻，以及消化不良症状，如上腹痛和/或不舒适感。
在这里使用的术语“预防”还包括“胃肠并发症”的抑制。在这里使用的术语“减少”用来也包括“胃肠并发症”的风险减少。
在这里使用的术语“ASA”是乙酰水杨酸的缩写。
在这里使用的术语“PPI”是质子泵抑制剂的缩写，并且因此包括了艾美拉唑，或它的碱金属盐或其中任何一种的水合形式，以及奥美拉唑，或它的碱金属盐或它们中任何一项的水合形式。
在这里使用的表达短语“小剂量乙酰水杨酸”或“低剂量ASA”是在一个实施方案中被定义为在10mg至500mg的ASA之间的剂量。在另一个实施方案中它被定义为在25mg至450mg的ASA之间的剂量。在又一个实施方案中它被定义为在60mg至350mg的ASA之间的剂量。
活性成分：
适合于本发明的酸敏感的质子泵抑制剂是H+K+-三磷酸腺苷酶(ATPase)抑制剂和它们选自：
艾普拉唑
用于本发明的剂型中的酸敏感的质子泵抑制剂能够以它们的中性形式或以药物学上可接受的盐类形式如选自它们的Mg2+、Ca2+、Na+、K+、Li+或TBA(叔丁基铵)盐的任何一种的碱金属盐的形式使用。此外，给出的化学式或名称应该包括它的全部立构和旋光异构体和外消旋物以及不同比例的单独对映异构体的混合物，当此类异构体和对映异构体存在时，以及它们的药物学上可接受的盐类和它们的溶剂化物，例如水合物。以上所列的化合物也能够以它们的互变异构形式使用。也包括在本发明中的是以上所列的化合物的、具有所列化合物的生物功能的衍生物，如前体药物。
质子泵抑制剂例如已公开在EP-A1-0005129，EP-A1-174726，EP-A1-166287，GB 2163747和WO90/06925，WO91/19711，WO91/19712，WO95/01977，WO98/54171和WO94/27988中。
该乙酰水杨酸(ASA)能够，例如，选自它的游离酸形式，它的衍生物或任何其它可能的形式，但是不限于本发明的范围，乙酰基水杨酸酰胺或乙酰基水杨酸配合物。
在本发明的又一个特殊实施方案中，乙酰水杨酸是它的游离酸形式。在本发明的另一个特殊实施方案中，乙酰水杨酸作为乙酰基水杨酸酰胺或乙酰基水杨酸配合物如环糊精配合物存在。
ASA的不同实施方案的任何一种能够与本发明的口服药物剂型的较早介绍的实施方案中的任何一种相结合。
根据本发明的一个实施方案，该酸敏感的PPI是奥美拉唑或它的碱金属盐或酸敏感的PPI是艾美拉唑，它的碱金属盐或它们中任何一项的水合形式。
根据本发明的另一个实施方案，该酸敏感的PPI是奥美拉唑或它的碱金属盐。
根据本发明的又一个实施方案，该酸敏感的PPI是艾美拉唑，它的碱金属盐或它们中的任何一种的水合形式。
根据本发明的又一个实施方案，酸敏感的PPI是兰索拉唑或它的药物学上可接受的盐或它们中任何一种的单种对映异构体。
在本发明的另一个实施方案中，酸敏感的PPI是泮托拉唑(pantoprazole)或它的药物学上可接受的盐或它们中任何一种的单种对映异构体。
在本发明的又一个实施方案中，酸敏感的PPI是雷贝拉唑(rabeprazole)或它的药物学上可接受的盐或它们中任何一种的单种对映异构体。
在本发明的又一个实施方案中，酸敏感的PPI是艾普拉唑(ilaprazole)或它的药物学上可接受的盐或它们中任何一种的单种对映异构体。
在本发明的仍然又一个实施方案中，酸敏感的PPI是替那拉唑(tenatoprazole)或它的药物学上可接受的盐或它们中任何一种的单种对映异构体。
酸敏感的PPI的不同实施方案中的任何一种能够与在本发明的口服药物剂型的较早介绍的实施方案中的任何一种中的ASA的较早介绍实施方案的任何一种相结合。
尤其预见包括在口服药物剂型的较早介绍实施方案的任何一种中的活性成分组合是艾美拉唑，它的碱金属盐或它们中任何一种的水合物形式并且该乙酰水杨酸呈现它的游离酸形式。
尤其预见包括在口服药物剂型的较早介绍实施方案的任何一种中的另一种活性成分组合是奥美拉唑，它的碱金属盐或它们中任何一种的水合物形式并且该乙酰水杨酸呈现它的游离酸形式。
核芯材料
各个肠溶包衣的的单元的核芯材料能够根据不同原理来构造。涂有质子泵抑制剂的种子，任选地与碱性物质混合，能够用作核芯材料以便于进一步加工。
用质子泵抑制剂进行涂层的种子可以是包括不同的氧化物、纤维素、有机聚合物和其它材料(它们单独或作为混合物)的水不溶性种子。该种子也可以是包括不同的无机盐，糖，non-pareils和其它材料，单独或作为混合物，的水溶性种子。种子可以包含以晶体、聚集体、压缩物等型式存在的质子泵抑制剂。种子的尺寸对于本发明来说不是重要的，但是可以是约0.1-2mm。在本发明的优选实施方案中种子的平均直径是0.1mm到1.0mm。用质子泵抑制剂进行涂层的种子可通过粉末或溶液/悬浮液涂层来形成。可以使用造粒或喷涂层设备。
在种子进行涂层前，该质子泵抑制剂可以与其它组分混合。此类组分能够是粘结剂、表面活性剂、填料、崩解剂、碱性添加剂和/或其它药物学上可接受的成分，单独或作为混合物。粘结剂例如是聚合物如羟丙基甲基纤维素(HPMC)，羟基丙基纤维素(HPC)，羧甲基纤维素钠，聚乙烯基吡咯烷酮(PVP)，或糖、淀粉或具有内聚性能的其它药物学上可接受的物质。合适的表面活性剂可以在药物学上可接受的非离子或离子型表面活性剂的组中找到，例如十二烷基硫酸钠。
另外地，该质子泵抑制剂，任选地与碱性物质混合和进一步与合适的成分混合，能够被配制成核芯材料。采用普通加工设备的挤出/球形化，滚球或压缩法可以生产出该核芯材料。所配制的核芯材料的尺寸，在本发明的一个实施方案中，是大约0.1mm-4mm直径，和在本发明的另一个实施方案中是0.1mm到2mm直径。所制造的核芯材料能够进一步用包括质子泵抑制剂的附加成分进行涂层和/或用于进一步加工。
质子泵抑制剂与药物成分混合而获得合适的处理和加工性能以及质子泵抑制剂在最终制剂中的合适浓度。药物成分如填料、粘结剂、润滑剂、崩解剂、表面活性剂和其它药物学上可接受的添加剂都可以使用。
进一步，该质子泵抑制剂也可以与碱性、药物学上可接受的物质混合。此类物质能够选自，但不限于，诸如下列这些的物质：磷酸、碳酸、柠檬酸或其它合适的弱无机或有机酸的钠、钾、钙、镁和铝盐；氢氧化铝碳酸氢钠共沉淀物；通常用于抗酸剂制备中的物质，如铝、钙和镁氢氧化物；氧化镁或复合物质，如Al2O3.6MgO.CO2.12H2O、(Mg6Al2(OH)16CO3.4H2O)、MgO.Al2O3.2SiO2.nH2O或类似的化合物；有机pH-缓冲物质如三羟甲基甲胺，碱性氨基酸和它们的盐或其它类似的、药物学上可接受的pH-缓冲物质。
作为替代方案，上述核芯材料能够通过使用喷雾干燥或喷雾凝结技术来制备。
肠溶包衣层
在将肠溶包衣层施涂到独立单元形式的核芯材料上之前，该单元可以任选地覆盖包括药物赋形剂的一个或多个分离层，后者任选地包括碱性化合物如pH缓冲化合物。这一/这些分离层将核芯材料与属于肠溶包衣层的外层分离开。保护质子泵抑制剂的核芯材料的这一/这些分离层应该是水溶性的或快速崩解在水中的。
该分离层能够通过在合适设备如涂料盘、涂覆造粒机中或在采用水和/或有机溶剂用于涂覆过程的流化床设备中由涂覆或涂层程序被施涂到核芯材料上。作为备选方案，该分离层能够通过粉末涂覆技术被施涂于核芯材料上。分离层的材料是选自糖、聚乙二醇、聚乙烯基吡咯烷酮、聚乙烯醇、聚乙酸乙烯酯、羟基丙基纤维素、甲基纤维素、乙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、肠溶包衣聚合物的水溶性盐类和其它类似物中的任何一种的药物学上可接受的化合物，单独或以混合物形式使用。添加剂如增塑剂、着色剂、颜料、填料、抗粘连和抗静电剂(如硬脂酸镁、二氧化钛、滑石)和其它添加剂也可以包括在该分离层中。
当任选的分离层被施涂核芯材料上时，它可以构成可变的厚度。分离层的最大厚度通常仅仅受到加工条件限制。该分离层可用作扩散阻隔层并且它还可用作pH缓冲区。分离层的pH缓冲性能能够进一步通过在层中引入一些物质来增强，该物质选自通常用于抗酸剂配制剂中的化合物类的组，例如，镁氧化物、氢氧化物或碳酸盐，铝或钙氢氧化物、碳酸盐或硅酸盐；复合铝/镁化合物如Al2O3.6MgO.CO2.12H2O、(Mg6Al2(OH)16CO3.4H2O)、MgO.Al2O3.2SiO2.nH2O、铝氢氧化物/碳酸氢钠共沉淀物或类似化合物；或其它药物学上可接受的pH缓冲化合物，例如磷酸、碳酸、柠檬酸或其它合适的、弱的无机或有机的酸类的钠、钾、钙、镁和铝盐；或合适有机碱类，其中包括碱性氨基酸和它的盐。滑石或其它化合物也可添加来增大层的厚度并因此增强扩散阻隔层。任选施涂的分离层对于本发明不是必需的。然而，该分离层可以改进活性物质的化学稳定性和/或所要求的固定式口服剂型的物理性能。
另外地，该分离层可以通过在施涂于核芯材料上的肠溶包衣聚合物涂层与在核芯材料中的碱反应性化合物之间的反应来就地形成。因此，所形成的分离层包括在肠溶包衣层聚合物和碱反应性化合物(它处于形成盐的状态)之间形成的水溶性盐。
通过使用合适的涂覆技术，一个或多个肠溶包衣层被施涂到芯材料上或施涂到已被分离层覆盖的核芯材料上。肠溶包衣层材料可以被分散或溶解在水中或在合适的有机溶剂中或在水加上溶剂的合适混合物中(当适用时)，例如按一定比例的水加上乙醇能够用于溶解羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯。作为肠溶包衣层聚合物，能够使用下列中的一种或多种(单独地或相结合)，例如甲基丙烯酸共聚物，乙酸邻苯二甲酸纤维素，羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯，羟丙基甲基纤维素乙酸酯琥珀酸酯，聚乙烯基乙酸酯邻苯二甲酸酯，乙酸纤维素偏苯三酸酯，羧甲基乙基纤维素，虫胶或其它合适肠溶包衣聚合物的溶液或分散体。
该肠溶包衣层可以含有药物学上可接受的增塑剂以获得所需的机械性能，如肠溶包衣层的柔性和硬度。此类增塑剂选自，例如，甘油三乙酸酯，柠檬酸酯，苯二甲酸酯，癸二酸二丁酯，十六烷醇，聚乙二醇，聚山梨醇酯或其它增塑剂。
增塑剂的量对于各肠溶包衣层配方相对于所选择的肠溶包衣层聚合物、所选择的增塑剂和聚合物的施涂量来优化，使得肠溶包衣层的机械性能即柔性和硬度满足所希望的要求。增塑剂的量通常是高于肠溶包衣层聚合物的10％(重量)以上，或者15-50％，或20-50％。添加剂如分散剂、着色剂、颜料聚合物例如聚(丙烯酸乙酯、甲基丙烯酸甲酯)、抗粘连剂和消泡剂也可包括在肠溶包衣层中。其它化合物可以被添加来增大膜厚度和减少酸性胃液至酸敏感的材料中的扩散。为了保护酸敏感的物质，该质子泵抑制剂，和为了获得根据本发明的剂型的可接受的耐酸性，肠溶包衣层构成了大约至少10μm或另外大于20μm的厚度。所施涂的肠溶包衣层的最高厚度通常仅仅受到加工条件和所需要的溶解曲线限制。
在本发明的一个实施方案中，该肠溶包衣层厚度是在15-45微米范围内。在本发明的优选实施方案中该肠溶包衣层厚度是在20-35微米范围内。
外涂层
含有质子泵抑制剂或ASA并被肠溶包衣层覆盖的单元可以进一步被一个或多个外涂层所覆盖。外涂层应该是水溶性的或在水中快速崩解。外涂层能够通过在合适设备如涂覆盘、涂覆造粒机中或在采用水和/或有机溶剂用于涂覆或涂层过程的流化床设备中由涂覆或涂层程序被施涂到肠溶包衣的单元上。外涂层的材料是在药物学上可接受的化合物中选择的，该化合物选自糖、聚乙二醇、聚乙烯基吡咯烷酮、聚乙烯醇、聚乙酸乙烯酯、羟基丙基纤维素、甲基纤维素、乙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羧甲基纤维素钠和其它类似物中的任何一种，单独或以混合物形式使用。添加剂如增塑剂、着色剂、颜料、填料、抗粘连和抗静电剂(如硬脂酸镁、二氧化钛、滑石)和其它添加剂也可以包括在该外涂层中。外涂层可以进一步预防肠溶包衣的单元的潜在聚结。所施涂的外涂层的最大厚度通常受到加工条件和所需要的溶解曲线限制。
在本发明的一个实施方案中该质子泵抑制剂被两层保护，肠溶包衣层和将肠溶包衣层与质子泵抑制剂分开的底涂层。
为了将肠溶包衣的单元或有外涂层的肠溶包衣的单元填装到胶囊中，有时候有利的是掺混润滑剂或助流剂。此类润滑剂或助流剂包括硬脂酸镁、硬脂基富马酸钠、甘油基山
酸酯、滑石和煅制二氧化硅，因此不排除使用其它未提及的药物学上可接受的润滑剂或助流剂的可能性。
在本发明的一个实施方案中润滑剂是硬脂酸镁。
在本发明的另一个实施方案中润滑剂是硬脂基富马酸钠。
在本发明的再一个实施方案中，润滑剂是山
酸甘油基酯。
不同形式的乙酰水杨酸(ASA)
该ASA能够以下列形式存在：
·ASA的粉末(ASA物质本身)；
·ASA的聚结物；
·ASA的球形聚结物；
·ASA在聚合物中的固体分散体或溶液；
这些固体分散体或溶液可以通过熔化分散剂/溶解剂和添加ASA来获得，或通过将分散/溶解剂和ASA溶解在常用溶剂中，溶剂蒸发之后来获得。
·ASA的环糊精配合物(作为粉末)；
这些配合物可以包括α-环糊精、β-环糊精、γ-环糊精或它的衍生物例如β-羟丙基环糊精。配合用环糊精可以选择来影响释放速度，例如得到延长释放(β-羟丙基环糊精)或立即释放(β-环糊精)。
·与药物赋形剂一起造粒的ASA的环糊精配合物；
这些配合物可以包括α-环糊精、β-环糊精、γ-环糊精或它的衍生物例如β-羟丙基环糊精。配合用环糊精可以选择来影响释放速度，例如得到延长释放(β-羟丙基环糊精)或立即释放(β-环糊精)。
·立即释放的单元，包括ASA与药物赋形剂一起；
·延长释放的单元，包括ASA与药物赋形剂一起。这些单元可以根据亲水性凝胶基质原理、疏水性基质原理或扩散膜层化丸粒/微粒原理来构造；
·肠溶释放的单元(肠溶包衣的微粒或丸粒)，包括ASA与药物赋形剂一起；
·与pH无关的延迟释放单元((不是肠溶包衣的)的微粒或丸粒)，包括ASA与药物赋形剂一起；
·立即释放的包括ASA与泡腾药物赋形剂一起的单元；
·具肠溶包衣的如以上所述的肠溶包衣层的单元，它包括ASA；
·包括ASA的微型药片；
·包括ASA的有涂层的微型药片；
·ASA的轻压栓塞，它考虑已经压缩成单元形式例如药片的材料，该材料的脆碎性不满足在2000年1月1日的US Pharmacopoeia 24，官方文件中对于药片的脆碎性的要求(要求：低于1％)。参见先前解释。
制备权利要求保护的固定剂型的方法
本发明还涉及含有酸敏感的质子泵抑制剂和乙酰水杨酸的口服固定组合剂型的制造方法，其特征在于该质子泵抑制剂是以肠溶包衣的单元形式制得的和所述单元与乙酰水杨酸混合以及该混合物任选地与药物学上可接受的赋形剂掺混，然后将所获得的混合物填装到胶囊或小袋中。乙酰水杨酸能够是以上公开的形式当中的任何一种。
本发明的一个实施方案涉及含有酸敏感的质子泵抑制剂和乙酰水杨酸的口服固定组合剂型的制造方法，其特征在于该质子泵抑制剂是以肠溶包衣的单元形式制得的和所述单元与一种或多种其它单独物理单元一起被填装到胶囊或小袋中，该物理单元包括任选混有药物学上可接受的赋形剂的乙酰水杨酸。
本发明固定剂型制造的一个实例是干混PPI和ASA，然后将那些活性化合物填充到胶囊或小袋中，然而，该实例无论如何不应限制本发明的范围。该质子泵抑制剂是以肠溶包衣的单元形式，乙酰水杨酸可以是以原样使用的单元形式或者是以改进释放配制单元形式(如以肠溶包衣的单元形式)或者是以经过配制之后实现延长释放的单元形式。例如用延长释放的包衣层包衣。
作为制造方法的另一个实例，但不论如何该实例不应该限制本发明的范围，是湿浆(wet massed)成粒法。乙酰水杨酸与赋形剂干混，其中赋形剂中的一种或多种任选是崩解剂。乙酰水杨酸成粒用的合适赋形剂可以选自淀粉羟基乙酸钠，玉米淀粉，交联的聚乙烯吡咯烷酮，低取代的羟基丙基纤维素，微晶纤维素，甘露糖醇，乳糖和无水的胶体二氧化硅
中的任何一种。
混合物与包括选自聚乙烯基吡咯烷酮、羟丙基甲基纤维素、聚乙二醇、羟基丙基纤维素中的任何一种的粘结剂以及任选的一种或多种润湿剂(如十二烷基硫酸钠)和溶剂(如净化水或合适醇或两者的混合物)的成粒用液体进行湿浆掺混。在本发明的一个实施方案中，湿浆被干燥至低于3重量％的干燥失重。在本发明的另一个实施方案中，湿浆被干燥至低于2重量％的干燥失重。
在干燥之后，干燥物料被研磨至微粒的合适尺寸，如小于4mm，或者小于1mm。
干燥微粒然后与质子泵抑制剂(该PPI是以肠溶包衣的单元形式)混合，然后被填装到胶囊或小袋中或被压缩(任选地与合适药物赋形剂一起)成“多单元药片”。
在另一个制造方法中，ASA或ASA微粒和任选的药物赋形剂被压缩成轻压的栓塞(根据以上的定义)并与PPI(以肠溶包衣的单元形式)一起填充到胶囊中。
该栓塞可以位于胶囊的下半部分，即主体部分中，或位于胶囊的上半部分即盖子中。在两种情形下该栓塞与胶囊的内壁紧密接合，限制包含PPI的单元在胶囊内的自由运动。这有利于减少胶囊内的磨损。
包含PPI的单元可以处于栓塞之下或位于栓塞的顶部，(在胶囊内的两种情形)。
因此，在本发明的一个实施方案中，含有ASA的栓塞位于胶囊的主体部分中与胶囊内壁紧密接合，而包含PPI的单元位于胶囊内的栓塞的顶部上。
在本发明的再一个实施方案中，含有ASA的栓塞位于胶囊的主体部分中与胶囊内壁紧密接合，而包含PPI的单元位于胶囊内的栓塞之下。
在本发明的甚至再一个实施方案中，含有ASA的栓塞位于胶囊的盖子(即上半)部分中与胶囊盖子的内壁紧密接合，而包含PPI的单元位于胶囊主体内的栓塞之下。
在造粒过程中该乙酰水杨酸也可与凝胶剂混合，如亲水性聚合物，以获得延长释放。合适的凝胶化亲水性聚合物可以选自具有高于或等于mPas(cps)的粘度的羟丙基甲基纤维素，具有高于50000u的分子量的聚氧化乙烯(聚乙二醇)，羟基丙基纤维素(不包括低取代羟基丙基纤维素)，羟乙基纤维素和黄原胶或它们的组合。
所获得的单元也可以包括合适的缓冲物质。
胶囊或小袋材料
胶囊或小袋包括任何水溶性的或胃液可溶性的聚合物材料，如明胶或羟丙基甲基纤维素。然而，这些列举不应该解释为穷举。该胶囊或小袋可以通过模塑方法生产。
所要求的发明的用途
根据本发明的剂型尤其适用于预防和/或减少由乙酰水杨酸引起的胃肠并发症，例如用于采用乙酰水杨酸的连续治疗中。
根据本发明的一个实施方案，所要求的剂型具有在5至300mg范围内的质子泵抑制剂的量和在10到500mg范围内的乙酰水杨酸的量。
根据又一个实施方案，质子泵抑制剂的量是在10-200mg或10-100mg或10-80mg的范围内。在本发明的另一个实施方案中，质子泵抑制剂的量是约：5，10，20，30，40，50，60，70，80，90和100mg。根据本发明的又一个实施方案，质子泵抑制剂的量选自20，40和80mg。
在本发明的再一个实施方案中，乙酰水杨酸的量是在25-450mg，50-400，60-350mg或75-325mg范围内。在本发明的再一个实施方案中乙酰水杨酸的量是大约：75，80，85，90，95，100，105，110，115，120，125，130，135，140，145，150，155，160，165，170，175，180，185，190，195，200，205，210，215，220，225，230，235，240，245，250，255，260，265，270，275，280，285，290，295，300，305，310，315，320，和325mg，例如81，101，124，126，181，204，301，311和321。
在本发明的另一个实施方案中口服固定组合剂型包括20mg的艾美拉唑和325mg的乙酰水杨酸。
在本发明的第二种其它实施方案中口服固定组合剂型包括20mg的艾美拉唑和75mg的乙酰水杨酸。
在本发明的第三种其它实施方案中口服固定组合剂型包括40mg的艾美拉唑和325mg的乙酰水杨酸。
在本发明的第四种其它实施方案中口服固定组合剂型包括40mg的艾美拉唑和75mg的乙酰水杨酸。
在本发明的第五种其它实施方案中口服固定组合剂型包括20mg的艾美拉唑和81mg的乙酰水杨酸。
在本发明的第六种其它实施方案中口服固定组合剂型包括40mg的艾美拉唑和81mg的乙酰水杨酸。
本发明还涉及通过对需要给药治疗的哺乳动物或人施用治疗有效剂量的所要求的口服固定组合剂型，从而在哺乳动物或人中预防血栓栓塞血管征兆如心肌梗塞或中风以及减少和/或预防与乙酰水杨酸治疗相关的胃肠并发症如与低剂量ASA治疗相关的食管炎的方法。根据本发明的再一个实施方案，该并发症是上胃肠道的并发症，在胃中的消化性溃疡或在十二指肠中的消化性溃疡。上胃肠道并发症包括出血、穿孔和胃出口障碍。
根据本发明的又一个实施方案，所述人是60岁或更老的患者。
根据本发明的再一个实施方案，所要求的方法包括含有乙酰水杨酸和质子泵抑制剂的胶囊或小袋的给药。该给药每天一次或两次。
本发明还涉及含有质子泵抑制剂和乙酰水杨酸的剂型用于药物的制造中的用途，该药物用于预防血栓栓塞血管征兆如心肌梗塞或中风，和用于预防和/或减少与乙酰水杨酸治疗有关的胃肠并发症。根据本发明的再一个实施方案，该并发症是如上所述的上胃肠道的并发症，或是在胃中的消化性溃疡或在十二指肠中的消化性溃疡。
本发明还涉及用于预防血栓栓塞血管征兆如心肌梗塞或中风，和用于预防和/或减少与乙酰水杨酸治疗有关的胃肠并发症的口服固定组合剂型，该剂型含有艾美拉唑或其碱金属盐或其中任何一种的水合形式以及乙酰水杨酸。任何口服剂型能够用于这一药物组合的给药，例如，胶囊、小袋、药片或多单元药片，其中包括它的泡腾形式。然而，这些列举不应该解释为穷举。
本发明的再一个实施方案涉及含有艾美拉唑或它的碱金属盐或其中任何一种的水合形式以及乙酰水杨酸的药物口服固定组合剂型，该剂型包括含有酸敏感的质子泵抑制剂的一组单独物理单元和含有乙酰水杨酸或它的衍生物的一种或多种其它单独物理单元，和其中至少质子泵抑制剂被肠溶包衣层保护，它用于预防血栓栓塞血管征兆如心肌梗塞或中风和用于预防和/或减少与乙酰水杨酸治疗有关的胃肠并发症。
在本发明的再一个实施方案中，含有乙酰水杨酸的单元(在以上段落中提到的含有ASA的单元)被压缩并用于预防血栓栓塞血管征兆如心肌梗塞或中风，和用于预防和/或减少与乙酰水杨酸治疗有关的胃肠并发症。
在本发明的甚至再一个实施方案中，含有乙酰水杨酸的单元(在以上段落中提到的含有ASA的单元)被轻压成栓塞，并用于预防血栓栓塞血管征兆如心肌梗塞或中风，和用于预防和/或减少与乙酰水杨酸治疗有关的胃肠并发症。
在本发明的一个实施方案中，所要求的药物组合所具有的艾美拉唑或它的碱金属盐或其中任何一种的水合形式的含量是在5至300mg范围内和乙酰水杨酸的量是在10到500mg范围内。
根据本发明的再一个实施方案，艾美拉唑或它的碱金属盐或其中任何一种的水合形式的量是在10-80mg范围内。根据又一个实施方案，艾美拉唑或它的碱金属盐或其中任何一种的水合形式的量是选自20，40或80mg。
在本发明的再一个实施方案中，乙酰水杨酸的量是在25-450mg，50-400，60-350mg或75-325mg范围内。在本发明的再一个实施方案中乙酰水杨酸的量是大约：75，80，85，90，95，100，105，110，115，120，125，130，135，140，145，150，155，160，165，170，175，180，185，190，195，200，205，210，215，220，225，230，235，240，245，250，255，260，265，270，275，280，285，290，295，300，305，310，315，320，和325mg，例如81，101，124，126，181，204，301，311和321。
本发明的再一个实施方案涉及通过对需要给药的哺乳动物或人施用所要求的药物组合，来预防血栓栓塞血管征兆如心肌梗塞或中风，以及预防和/或减少与乙酰水杨酸治疗有关的胃肠并发症的方法。
实施例
本发明更详细地通过下列实施例来描述，它们无论如何不应该限制本发明的范围。
实施例1
大于或等于60岁的男性或女性幽门螺旋杆菌阴性患者，他们具有产生胃十二指肠溃疡的中度至高度风险，被包括在随机、双盲、多中心、安慰剂对照的试验之中。患者随机接受艾美拉唑20mg(以艾美拉唑镁服用，即AstraZeneca AB拥有的
)或安慰剂，每天一次共26个星期。初级结果变量是经过26星期后以内窥镜检查胃和/或十二指肠溃疡的存在。
总共991名患者被包括在待治疗人群中，其全部以75-325mg/天之间的剂量接受ASA(57.1％男性，平均年龄69.3岁，平均乙酰水杨酸(ASA)剂量124.0mg/天)。在26星期中没有胃或十二指肠溃疡的患者的累计比例是：服用艾美拉唑的是98.2％，与之相比的是服用安慰剂的是93.8％(生命表评估，p＝0.0007)。服用艾美拉唑的患者中胃溃疡的发生率比服用安慰剂的那些更低(1.2％对3.8％)，十二指肠溃疡的发生率也是如此(对于艾美拉唑和安慰剂分别0.4％和1.6％)。经过6个月的时间艾美拉唑组中的八名患者(1.6％)已经患了溃疡，与之相比的是安慰剂组中的27名患者(5.4％)已经患了溃疡。当服用艾美拉唑而不是安慰剂时，这对应于70％的产生溃疡的相对减少率。在第26星期用艾美拉唑治疗的患者总共有95.6％没有食管损害，与之相比的是用安慰剂治疗的患者有81.7％没有食管损害(p＜0.0001)。服用艾美拉唑的患者在6个月时没有食管损害的比例比服用安慰剂但没有食管损害的患者和处于洛杉矶等级A损害基线的患者的比例更高。调查者评估表明：对所有的症状而言，服用艾美拉唑的上胃肠道症状的消退率高于服用安慰剂的消退率。艾美拉唑是安全的并且是可耐受的。
实施例2
含有艾美拉唑20mg和ASA微粒325mg的胶囊。
原理：制造出包含与20mg艾美拉唑对应的艾美拉唑镁三水合物的肠溶包衣的的丸粒并与硬脂酸镁混合。
这一混合物和ASA微粒被填装到硬明胶胶囊中。
肠溶包衣的艾美拉唑丸粒的制造
核芯材料
糖球形种子0.25到0.35mm近似直径 300g
活性层(的悬浮液)
艾美拉唑镁三水合物 445g
羟丙基甲基纤维素 67g
聚山梨酸酯80 9g
净化水 2100g
底涂层(的悬浮液)
羟基丙基纤维素 90g
滑石 340g
硬脂酸镁 22g
净化水 3100g
肠溶包衣层(的悬浮液)
甲基丙烯酸共聚物类型C，30％分散体 1270g
柠檬酸三乙酯 38g
甘油单酸和二酸酯 19g
聚山梨酸酯80 2g
净化水 500g
将艾美拉唑镁三水合物悬浮于含有溶解的粘结剂羟丙基甲基纤维素和表面活性剂聚山梨酸酯80的水溶液中。通过使用底部喷射(Wurster)技术，在流态化床涂覆装置中将悬浮液喷雾到糖球种子上。
所制备的核芯材料通过喷雾含有悬浮的滑石和硬脂酸镁的羟基丙基纤维素溶液而在流化床装置中被底涂层覆盖。
肠溶包衣层在流化床装置中作为水分散体被喷雾到以上所获得的有底涂层的丸粒上。
肠溶包衣的艾美拉唑丸粒和硬脂酸镁的混合物
根据以上的肠溶包衣的丸粒与硬脂酸镁按以下给出的重量比例进行混合。
艾美拉唑的耐胃液的丸粒 100
硬脂酸镁 0.2
胶囊填充
每个胶囊
肠溶包衣的艾美拉唑丸粒和硬脂酸镁的混合物 86.2mg
(根据以上)
ASA微粒* 325mg
硬明胶胶囊，尺寸编号0 1个
* 
3118ASA微粒，Ba 0407231，从Rhodia France获得。大部分的微粒通过了具有1000微米的筛孔的筛网并保留在具有125微米的筛孔的筛网上。
将根据以上的胶囊置于有干燥剂的塑料(高密度聚乙烯，也称为HDPE)瓶子中，且检查稳定性。获得的结果能够在下表中见到；
| 环境 | 时间 | 干燥剂 | 在预暴露之后在pH6.8下％释放率**艾美拉唑 | 总降解产物，艾美拉唑的(％) | ASA的降解量(％)SA* |
| 0 | 93％ | 0.2 | 0.3 | ||
| 40/75 | 2个星期 | 5g | 0.3 | NT | |
| 40/75 | 4个星期 | 5g | 0.3 | NT | |
| 30/75 | 3个月 | 0.5g | 0.4 | NT | |
| 25/60 | 6个月 | 0.5g | 93％ | 0.4 | NT |
*SA＝水杨酸
NT＝未测试
**艾美拉唑的溶解是在300ml 0.1M HCl中预暴露2小时之后在2号USP溶解装置(桨叶，100rpm)中测量的，之后，添加700ml的磷酸盐缓冲液得到1000ml的具有pH 6.8的所得试验介质。在pH 6.8下30分钟之后，测量标称剂量的释放量。
实施例3
含有艾美拉唑20mg和ASA粉末325mg的胶囊。
原理：制造出包含与20mg艾美拉唑对应的艾美拉唑镁三水合物的肠溶包衣的丸粒并与硬脂酸镁混合，根据实施例2。
将这一混合物和ASA粉末填装到硬明胶胶囊中。
胶囊填充
每个胶囊
肠溶包衣的艾美拉唑丸粒和硬脂酸镁的混合物 86.2mg
(根据以上实施例2)
ASA粉末 325mg
硬胶囊，尺寸编号0 1个
将根据以上的胶囊置于有干燥剂的塑料(高密度聚乙烯，也称为HDPE)瓶子中，且检查稳定性。获得的结果能够在下表中见到；
| 环境 | 时间 | 干燥剂 | 总降解产物，艾美拉唑的(％) | ASA的降解量(％)SA |
| 0 | 0.2 | 0.2 | ||
| 25/60 | 3个月 | 0.5g | 0.2 | ＜0.1 |
| 25/60 | 6个月 | 0.5g | 0.2 | NT |
NT＝未测试
实施例4
含有艾美拉唑20mg和ASA(包含在药片中)75mg的胶囊。
原理：制造出包含与20mg艾美拉唑对应的艾美拉唑镁三水合物的肠溶包衣的丸粒并与硬脂酸镁混合，根据实施例2。
将这一混合物和ASA药片填装到硬明胶胶囊中。
胶囊填充
每个胶囊
肠溶包衣的艾美拉唑丸粒和硬脂酸镁的混合物 86.2mg
(根据以上实施例2)
包含75mg ASA的ASA药片* 大约97mg
硬明胶胶囊，尺寸编号1 1个
* 
Ba B 811A从Pfizer商购。扁平、雄鹿形(hart)的无涂层的药片，大致尺寸6-7mm直径，重量97mg(10个药片的平均值)。
将根据以上的胶囊置于有干燥剂的塑料(高密度聚乙烯，也称为HDPE)瓶子中，且检查稳定性。获得的结果能够在下表中见到；
| 环境 | 时间 | 干燥剂 | 在预暴露之后在pH 6.8下％释放率**艾美拉唑 | 总降解产物，艾美拉唑的(％) | ASA的降解量(％)SA |
| 0 | 93％ | 0.2 | 2.3 | ||
| 40/75 | 1个月 | 0.5g | 0.5 | 2.9 | |
| 25/60 | 5个月 | 0.5g | 94％ | 0.3 | NT |
**艾美拉唑的溶解是在300ml 0.1M HCl中预暴露2小时之后在2号USP溶解装置(桨叶，100rpm)中测量的，之后，添加700ml的磷酸盐缓冲液得到1000ml的具有pH 6.8的所得试验介质。在pH 6.8下30分钟之后，测量标称剂量的释放量。
实施例5
含有艾美拉唑20mg和ASA(包含在肠溶包衣的丸粒中)100mg的胶囊。
原理：制造出包含与20mg艾美拉唑对应的艾美拉唑镁三水合物的肠溶包衣的丸粒并与硬脂酸镁混合，根据实施例2。
将这一混合物和肠溶包衣的ASA丸粒填装到硬明胶胶囊中。
胶囊填充
每个胶塞
肠溶包衣的艾美拉唑丸粒和硬脂酸镁的混合物 86.2mg
(根据以上实施例2)
包括100mg ASA的肠溶包衣的ASA丸粒* 117.9mg
硬明胶胶囊，尺寸编号1 1个
*胶囊的内容物，ba 298140，由Faulding&Co Ltd，Australia制造。
将根据以上的胶囊置于有干燥剂的塑料(高密度聚乙烯，也称为HDPE)瓶子中，且检查稳定性。获得的结果能够在下表中见到；
| 环境 | 时间 | 干燥剂 | 在预暴露之后在pH 68下％释放率**艾美拉唑 | 总降解产物，艾美拉唑的(％) | ASA的降解量(％)SA |
| 0 | 93％ | 0.2 | 2.7 | ||
| 40/75 | 1个月 | 0.5g | 0.3 | 3.9 | |
| 25/60 | 5个月 | 0.5g | 95％ | 0.2 | NT |
**艾美拉唑的溶解是在300ml 0.1M HCl中预暴露2小时之后在2号USP溶解装置(桨叶，100rpm)中测量的，之后，添加700ml的磷酸盐缓冲液得到1000ml的具有pH 6.8的所得试验介质。在pH 6.8下30分钟之后，测量标称剂量的释放量。
实施例6
含有艾美拉唑20mg和ASA微粒75mg的胶囊。
原理：制造出包含与20mg艾美拉唑对应的艾美拉唑镁三水合物的肠溶包衣的丸粒并与硬脂酸镁混合，根据实施例2。
将这一混合物和ASA的轻压的栓塞填装到硬明胶胶囊中。
肠溶包衣的艾美拉唑丸粒的制造
根据实施例2来进行。
肠溶包衣的艾美拉唑丸粒和硬脂酸镁的混合物。
根据以上的肠溶包衣的丸粒与硬脂酸镁按以下给出的重量比例进行混合；
艾美拉唑的耐胃液的丸粒 100
硬脂酸镁 0.2
胶囊填充
每个胶囊
肠溶包衣的艾美拉唑丸粒和硬脂酸镁的混合物 86.2mg
(根据以上)
ASA微粒，压缩成栓塞* 75mg
硬明胶胶囊，尺寸编号2 1个
* 
3118ASA微粒，Ba FRH 0528131，从Rhodia France获得。大部分的微粒通过了具有1000微米的筛孔的筛网并保留在具有125微米的筛孔的筛网上。该栓塞可以位于胶囊的下半部分，即主体部分中，与胶囊的内壁紧密接合。
根据以上的胶囊被装入膜泡药盒中，它具有PVC/
*/PVC的三层膜和Al箔背衬层。
(*＝
膜是目前由Honeywell International Inc.制造的聚氯三氟乙烯膜)
将该胶囊置于有干燥剂的塑料(高密度聚乙烯，也称为HDPE)瓶子中，且检查稳定性。获得的结果能够在下表中见到；
| 环境 | 时间 | 干燥剂 | 总降解产物，艾美拉唑的(％) | ASA的降解量(％)SA* |
| 0 | 0.1 | NT | ||
| 40/75 | 3个月 | 0.5g | 0.7 | 0.1 |
| 30/75 | 3个月 | 0.5g | 0.1 | 0.1 |
*SA＝水杨酸
NT＝未测试
实施例7
含有艾美拉唑20mg和ASA 100mg的药片。
原理：制造出包含与20mg艾美拉唑对应的艾美拉唑镁三水合物的肠溶包衣的丸粒并罩涂羟丙基甲基纤维素的层，然后与ASA微粒和药片赋形剂一起混合，并压缩成多单元的药片。
肠溶包衣的艾美拉唑丸粒的制造
核芯材料
糖球种子0.25-0.35mm近似直径 300g
活性层(的悬浮液)
艾美拉唑镁三水合物 445g
羟丙基甲基纤维素 67g
聚山梨酸酯80 9g
净化水 2100g
底涂层(的悬浮液)
羟基丙基纤维素 90g
滑石 340g
硬脂酸镁 22g
净化水 3100g
肠溶包衣层(的分散体)
甲基丙烯酸共聚物类型C，30％分散体 1270g
柠檬酸三乙酯 114g
甘油单酸和二酸酯 19g
聚山梨酸酯80 2g
净化水 500g
将艾美拉唑镁三水合物悬浮于含有溶解的粘结剂羟丙基甲基纤维素和表面活性剂聚山梨酸酯80的水溶液中。通过使用底部喷射(Wurster)技术，在流态化床涂覆装置中将悬浮液喷雾到糖球种子上。
所制备的核芯材料通过喷雾含有悬浮的滑石和硬脂酸镁的羟基丙基纤维素溶液而在流化床装置中被底涂层覆盖。
肠溶包衣层在流化床装置中作为水分散体被喷雾到以上所获得的有底涂层的丸粒上。
外涂层(的溶液)
羟丙基甲基纤维素5-6cps(mPas) 90g
净化水 2400g
实施例2所制备的肠溶包衣的丸粒是在流化床设备中通过将根据以上的羟丙基甲基纤维素溶液喷涂到它们(丸粒)之上和当喷涂完成时干燥，来罩涂外涂层。
涂敷过外涂层的肠溶包衣的艾美拉唑丸粒用于制药片；
成分 每1000个药片
已涂敷外涂层的肠溶包衣的艾美拉唑丸粒 103g
ASA微粒* 100g
微晶纤维素(Avicel PH 102) 100g
硬脂基富马酸钠
2.9g
总和 305.9g
*给出的例子，与实施例2中相同的从Rhodia获得的微粒。
以上成分在实验室用混合机(Kenwood类型)中混合3-4分钟，然后在合适的压片机中压缩成药片，给出的非限制性例子是Korsch Pharmapress106，采用9mm圆形两面凸的冲孔器，调节平均药片重量到306mg/药片。
Claims (40)
1.一种口服药物剂型，所述口服药物剂型含有对酸敏感的质子泵抑制剂以及乙酰水杨酸或它的衍生物和任选的药物学上可接受的赋形剂，其特征在于该剂型呈现口服固定组合剂型的形式，该剂型包括含有酸敏感的质子泵抑制剂的一组单独物理单元和含有乙酰水杨酸或它的衍生物的一种或多种其它单独物理单元，和其中至少该质子泵抑制剂被肠溶包衣层保护。
2.根据权利要求1的剂型，其中该质子泵抑制剂被肠溶包衣层保护，并且乙酰水杨酸或它的衍生物不是肠溶包衣的。
3.根据权利要求2的剂型，其中该乙酰水杨酸或它的衍生物另外以立即释放形式存在。
4.根据权利要求3的剂型，其中含有质子泵抑制剂的单元被肠溶包衣层保护和含有乙酰水杨酸或它的衍生物的单元被压缩成药片。
5.根据权利要求4的剂型，其中包括乙酰水杨酸或它的衍生物的单元被轻压成栓塞。
6.根据权利要求5的剂型，其中ASA的栓塞具有在2％-50％(w/w)范围内的脆碎性。
7.根据权利要求1-6中任何一项的剂型，其中该剂型是胶囊配制剂或小袋配制剂。
8.根据权利要求1-3中任何一项的剂型，其中该剂型是多单元药片配制剂。
9.根据权利要求1-8中任何一项的剂型，其中该质子泵抑制剂被以下两层保护：肠溶包衣层和将肠溶包衣层与质子泵抑制剂分开的底涂层。
10.根据权利要求1-9中任何一项的剂型，其中该质子泵抑制剂是奥美拉唑或它的碱金属盐。
11.根据权利要求1-9中任何一项的剂型，其中该质子泵抑制剂是艾美拉唑或它的碱金属盐或其中任何一种的水合形式。
12.根据权利要求1-9中任何一项的剂型，其中该质子泵抑制剂是兰索拉唑或它的药物学上可接受的盐或它们中任何一种的单个对映异构体。
13.根据权利要求1-9中任何一项的剂型，其中该质子泵抑制剂是泮托拉唑或它的药物学上可接受的盐或它们中任何一项的单个对映异构体。
14.根据权利要求1-9中任何一项的剂型，其中该质子泵抑制剂是雷贝拉唑或它的药物学上可接受的盐或它们中任何一项的单个对映异构体。
15.根据权利要求1-9中任何一项的剂型，其中该质子泵抑制剂是艾普拉唑或它的药物学上可接受的盐或它们中任何一项的单个对映异构体。
16.根据权利要求1-9中任何一项的剂型，其中该质子泵抑制剂是替那拉唑或它的药物学上可接受的盐或它们中任何一项的单个对映异构体。
17.根据权利要求1-16中任何一项的剂型，其中质子泵抑制剂的量是在5-300mg范围内和乙酰水杨酸的量是在10-500mg范围内。
18.根据权利要求1-17中任何一项的剂型，其中质子泵抑制剂的量是在10-200mg的范围内。
19.根据权利要求1-18中任何一项的剂型，其中质子泵抑制剂的量是选自5、10、20、30、40、50、60、70、80、90和100mg。
20.根据权利要求1-19中任何一项的剂型，其中乙酰水杨酸的量是在25到450mg范围内。
21.根据权利要求1-20中任何一项的剂型，其中乙酰水杨酸的量是在50到400mg范围内。
22.根据权利要求1-21中任何一项的剂型，其中乙酰水杨酸的量是在60到350mg范围内。
23.根据权利要求1-22中任何一项的剂型，其中乙酰水杨酸的量是在75到325mg范围内。
24.一种口服固定组合剂型的制造方法，所述口服固定组合剂型含有酸敏感的质子泵抑制剂和乙酰水杨酸，其特征在于该质子泵抑制剂是以肠溶包衣单元的形式制得的和该单元与含有任选混有药物学上可接受的赋形剂的乙酰水杨酸的一种或多种其它单独物理单元一起被填装到胶囊或小袋中。
25.一种在哺乳动物或人中预防血栓栓塞血管征兆如心肌梗塞或中风以及预防和/或减少与乙酰水杨酸治疗有关的胃肠并发症的方法，所述方法通过对需要给药的主体施用治疗有效量的根据权利要求1-23中任何一项的固定剂型来实施。
26.根据权利要求25的方法，其中该方法包括含有乙酰水杨酸和质子泵抑制剂的胶囊或小袋的给药。
27.根据权利要求26的方法，其中该胶囊或小袋每天给药一次。
28.根据权利要求26的方法，其中该胶囊或小袋每天给药两次。
29.根据权利要求1-23中任何一项的剂型用于药物的制造中的用途，该药物用于预防血栓栓塞血管征兆如心肌梗塞或中风，和用于预防和/或减少与乙酰水杨酸治疗有关的胃肠并发症。
30.一种含有艾美拉唑或它的碱金属盐或其中任何一种的水合形式以及乙酰水杨酸的药物口服固定组合剂型，该剂型包括含有酸敏感的质子泵抑制剂的一组单独物理单元和含有乙酰水杨酸或它的衍生物的一种或多种其它单独物理单元，和其中至少质子泵抑制剂被肠溶包衣层保护，所述剂型用于预防血栓栓塞血管征兆如心肌梗塞或中风，和用于预防和/或减少与乙酰水杨酸治疗有关的胃肠并发症。
31.根据权利要求30的剂型，其中含有乙酰水杨酸或它的衍生物的单元被压缩，其中该剂型用于预防血栓栓塞血管征兆如心肌梗塞或中风，和用于预防和/或减少与乙酰水杨酸治疗有关的胃肠并发症。
32.根据权利要求30或31的剂型，其中艾美拉唑或它的碱金属盐或其中任何一种的水合形式的量是在5到300mg范围内和乙酰水杨酸的量是在10到500mg范围内。
33.根据权利要求30到32中任何一项的剂型，它包括20mg的艾美拉唑和325mg的乙酰水杨酸。
34.根据权利要求30到32中任何一项的剂型，它包括20mg的艾美拉唑和75mg的乙酰水杨酸。
35.根据权利要求30到32中任何一项的剂型，它包括40mg的艾美拉唑和325mg的乙酰水杨酸。
36.根据权利要求30到32中任何一项的剂型，它包括40mg的艾美拉唑和75mg的乙酰水杨酸。
37.根据权利要求30到32中任何一项的剂型，它包括20mg的艾美拉唑和81mg的乙酰水杨酸。
38.根据权利要求30到32中任何一项的剂型，它包括40mg的艾美拉唑和81mg的乙酰水杨酸。
39.根据权利要求30-38中任何一项的剂型用于对哺乳动物或人给药的药物的制造中的用途，其中该药物用于预防血栓栓塞血管征兆如心肌梗塞或中风，和用于预防和/或减少与乙酰水杨酸治疗有关的胃肠并发症。
40.一种在哺乳动物或人中预防血栓栓塞血管征兆如心肌梗塞或中风，以及预防和/或减少与乙酰水杨酸治疗有关的胃肠并发症的方法，所述方法通过对需要给药的哺乳动物或人施用治疗有效量的根据权利要求30-38中任何一项的组合剂型进行实施。
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