CN1726048B - 抑制胃酸分泌的组合物 - Google Patents
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Abstract
一种口服药物剂型,其中包含药理学上有效量的酸敏感质子泵抑制剂和H2受体拮抗剂以及至少一种药学上能接受的能使质子泵抑制剂延迟释放和/或延时释放的赋形剂。所述的H2受体拮抗剂以给药后能快速释放的方式包含在该剂型中。该剂型适用于治疗与过多分泌胃酸有关的病情并能提供起效快速且功效持久的组合效果。本发明还涉及制备这一剂型的方法和治疗与胃酸分泌有关的病情的方法。
Description
发明领域
本发明涉及抑制胃酸分泌的组合物、其制备方法和其在治疗与胃酸分泌有关的病情中的应用。
发明背景
在近几十年中,已开发了许多方法以抑制胃酸的分泌,其是治疗消化不良比如胃食管反流性疾病(GORD)、十二指肠和胃溃疡以及非溃疡性消化不良等紊乱的主要靶点。尽管这些紊乱的病理学并不一样,但抑制胃酸分泌是治愈器官损伤、缓解不适症状和改善生活质量的关键。而且,酸相关的损害可能进一步发展为癌症以及这些病情的其它晚期并发症。抑制酸分泌还是根除幽门螺杆菌感染的治疗方案的基础。
消化不良(酸消化不良)是常见的紊乱,其症状是胃灼热。据估计44%的美国人每月至少发生一次胃灼热,但只有约25%的患者因消化不良的问题而去看病。与消化不良相关的症状例如为上腹部胃痛/不适和胃灼烧、消化不良、“酸”胃以及胃-食管反流。
消化不良是多因素的疾病,可能与器官病理学比如十二指肠溃疡、胃溃疡、食道炎、巴雷特氏食道或胃-十二指肠炎(例如幽门螺杆菌感染)等相关。消化不良还包括未发现器官病理的病情,例如非溃疡性消化不良(NUD)或功能性消化不良。
消化不良可以通过给予提高胃中pH的药物进行控制。治疗消化不良的药物包括胃酸抑制剂比如H2受体拮抗剂(下面称为H2受体拮抗剂)、酸敏感质子泵抑制剂、抗酸剂/藻酸盐、抗胆碱能和促运动剂。它们可以根据其作用机理、安全性能和药物动力学进行区别。胃病原体幽门螺杆菌与消化不良、胃-十二指肠溃疡和胃癌相关。幽门螺杆菌感染的治疗通常包括联合给予酸分泌抑制剂和一种或两种抗生素。
当给予酸分泌抑制药物抑制酸生成时,对于与消化不良相关的不适和 器官损伤所产生疗效与酸抑制的程度以及特定的药物作用的开始和持续时间相关。大部分出现酸反流疾病症状的患者具有正常的食管粘膜或仅有轻微程度的食管炎。缓解刚出现的症状的治疗可能是处理这些患者的最佳方法,对于他们最重要的是缓解症状的速度。
抗酸剂,即酸中和剂,以及藻酸盐是治疗轻微胃灼热的首选药物。它们的作用时间非常短但却被认为是便宜且安全的。抗酸剂通过中和胃酸起局部作用。藻酸盐提供一定的物理保护防止胃酸反流至食管。抗酸剂和藻酸盐的主要优势在于它们可以快速缓解症状。抗酸剂和藻酸盐的主要劣势在于它们作用时间非常短,必需频繁重复给药以免除患者的症状,此外,抗酸剂通常无法消除症状,即完全缓解症状。另外,这些药物在治疗酸诱发的器官损伤、GORD或幽门螺杆菌感染中没有丝毫作用。
已知几类影响胃酸分泌的化合物。其中,酸敏感质子泵抑制剂比如取代的苯并咪唑、奥美拉唑、lanzoprazole、雷贝拉唑和泮托拉唑以及组胺H2受体抑制剂比如西米替丁、雷尼替丁和法莫替丁是其中最为出色的化合物。H2受体抑制剂和酸敏感质子泵抑制剂是广泛用于系统性降低胃酸分泌的药物。
酸抑制治疗的设计需要详细地了解氢离子分泌的机理,即胃壁细胞和氢-钾三磷酸腺苷(H+,K+-ATPase),以便这些机理可作为药物介入的有效靶点。为了实现与酸相关的紊乱有效的药物治疗,已经确定了三种关键因素(Dig Dis Sci 1995 vol 40:24S-49S.Optimizing acid suppression for treatmentofacid-related diseases.):
1)作用开始的时间,即,酸分泌的抑制应尽可能的迅速。
2)酸抑制的程度,即,胃内pH应保持适当地高于4。
3)作用的持续时间,即,酸分泌的抑制应在首剂量的24小时期间实际上保持完全并在疗程中保持完全。
当确定如何优化所述的抑制治疗时,必需考虑所有这些因素。但现如今,壁细胞生理学和现有药物的药理学/生化学的几个方面已阻碍了实现这一目标。
酸分泌机理的中心是胃壁细胞。这些细胞在神经分泌、旁分泌和内分泌途径的控制下将氢离子分泌至胃腔。一个主要的旁分泌因子是由肠嗜铬样(ECL)田胞释放的组胺。由ECL细胞释放的组胺经位于细胞表面的组胺 -2(H2)受体刺激壁细胞分泌酸。这些受体的结合导致环腺苷-3,5-单磷酸(cAMP)升高且cAMP结合至调节亚单位。许多蛋白将被磷酸化,这些蛋白均与分泌的激活相关。这一细胞内途径的分子机制远不完全,但是,cAMP的作用包括H+,K+-ATPase易位进入分泌微管并激活KCL转运子,即,使壁细胞处于分泌态。
减少酸分泌的最先尝试以旁分泌途径为靶点,即组胺H2受体激活-诱导刺激酸分泌。因此,第一类酸抑制剂是H2受体拮抗剂(H2阻滞剂),包括比如西米替丁、雷尼替丁、法莫替丁和尼扎替丁等化合物。它们的作用模式是拮抗组胺的作用,即抑制质子泵募集至分泌微管并降低KCL转运的活性。这使得壁细胞变为非分泌态,从而减少氢离子的产生(Dig Dis Sci 1995,vol 40:3S-23S.Pharmacological aspects of acid secretion)。
然而,酸反弹和耐药性的现象是在使用这些药物治疗酸相关疾病中的主要缺陷。在重复给药中降低酸性的能力会损失大约50%,这就严重限制了这类药物在治疗例如GORD中的应用(Aliment Pharmacol Ther 1990,vol 4:29-46.Tolerance during 29 days of conventional dosing with cimentidine,nizatidine,famotidine or ranitidine)。而且,这些药剂在幽门螺杆菌感染的治疗中不起任何作用,其治疗依赖于持续有效地减少酸分泌。
当前对胃酸相关紊乱的治疗集中在一个更直接的靶点,活性壁细胞的H+,K+-ATPase(“质子泵”)。这些细胞组成了最终的酸源-酸分泌微管和它自身的酸泵。因此,在此水平上设计的抑制酸分泌药物显示出更高的疗效和特异性。因为质子泵抑制剂(PPI)作用在壁细胞刺激的下游步骤,所以与H2受体拮抗剂相反,使用这些化合物不会产生耐受性。此外,这些药物作用其他所有通道会聚的最终靶点,即在刺激型壁细胞的酸性腔(acid space)和微管中的H+,K+-ATPase。
各种质子泵抑制剂的基本结构都很相似,由取代的吡啶甲基亚磺酰苯并咪唑组成。这些化合物的pKa值从4.0到5.0不等。所有质子泵抑制剂具有基本相同的药理学机理:它们的pKa将化合物的聚集限制在酸性腔中,比如在壁细胞的酸性腔中。质子泵抑制剂在壁细胞微管中聚集,随后在依赖酸活化的步骤中质子泵抑制剂转化为次磺酸(sulphenic acid)或次磺酰胺。这些形成的反应中间体能够与在H+,K+-ATPase的腔表面上暴露的半胱氨酸残基结合。通过生成共价二硫键使酶功能性失活。由于质子泵抑制剂对 H+,K+-ATPase的抑制因而导致了相对稳定的酶抑制,酶的从头合成需要逆转该抑制过程。这些作用机制描述在Dig Dis Sci 1995,vol 40:35-235.Pharmacological aspects of acid secretion。
质子泵抑制剂的基本特性之一是它们只对活性壁细胞有作用,即该细胞必须处于分泌态。其原因有三。首先,在大多数壁细胞中,酸性腔(微管)的pH值约为1.0。在此pH值下,质子泵抑制剂的pKa值允许它们在壁细胞中聚集至1000~10,000倍。然而,在更高的pH值下,例如3,该聚集减少了两个量级,即10~100倍。因此,质子泵抑制剂的弱碱性使得它们只有在壁细胞产生酸的时候聚集。当在将壁细胞变成非分泌态的病情中使用质子泵抑制剂就显得重要了。其次,质子泵抑制剂转换成次磺酸或次磺酰胺是一个酸依赖的过程。第三,H+,K+-ATPase必需被激活,即酶必需被插入分泌微管的膜中,在此它的半胱氨酸残基能与次磺酰胺结合(Pharrnacotherapy 1997 vol 17:22-37.Proton pumps inhibitors and acid relateddiseases;Drugs 1998vol 56:307-335.Proton pumps inhibitors:pharmacologyand rationale for use in gastrointestinal disorders;Ann NY Acad Sci 1997 vol834:65-76 Structural aspects ofthe gastric H+,K+-ATPase;Annu Rev PharmacolToxicol 1995vol 35:277-305.The pharnacolology of the gastric acid pump)。
质子泵抑制剂的这些药理学/生物化学的特性会对这类化合物的药效学产生深远的影响。一方面,当药物进入血液时,这些药物要求活性酶被抑制以及一些泵失活。另一方面,质子泵抑制剂显示了相对较短的60分钟的血浆半衰期,而新质子泵合成的速度为每24小时25%。
这些事实突出了如今质子泵抑制剂的治疗困境。当化合物在壁细胞的酸性腔中聚集和转化时,仅有那些分泌酸的泵会被抑制。由于细胞保留有非活性的泵并且在不断地合成新泵,许多在下一个24小时内注定具有活性的泵将不受到第一次服药的抑制。然而,第二天再次给予质子泵抑制剂时,新生的质子泵补充进来并被抑制,先前24小时内抑制的泵也没有被完全补充。因此,在至少三天的持续治疗后,对质子泵抑制剂的反应累积才达到稳定态并产生治疗性的酸抑制。
因而,当前关于质子泵抑制剂作用机理的观念是需要活性泵来介导它们的功效。在静息状态,壁细胞不产生酸,泵也是非活性的。当这些泵处于活性状态时,就发生了质子泵抑制剂对酸生成的抑制,经过在壁细胞内 的累积,以至于药物的继发活化导致对泵的抑制(Eur J of GastroentereolHepatol 2001vol 13.S35-S41.Improving on PPI-based therapy of GORD)。
总之,如今使用的任一类抗分泌药物都没有达到上述控制酸的目的,即在治疗过程中作用起效迅速、有效抑制酸分泌和延长作用时间。该目的对于治疗的临床结果是极其重要的,因为疗效与作用的起效、程度和持续时间即多快、多好以及多长时间地升高胃中的pH值有关。
各种抗酸剂和/或粘膜保护剂与降低酸分泌药剂的联用已被公开用于治疗消化不良。
WO 95/017080描述了用于治疗例如胃灼热的组合物,包含H2受体拮抗剂比如法莫替丁,和藻酸盐以及任选的二甲硅油(一种活性的聚硅氧烷)。
EP 338861A描述了由抗酸剂和赋形剂组成的固体药物制剂,并提出将它与酸敏感质子泵抑制剂或其它任何抑制胃酸分泌的物质联用。其中没有建议将这些物质联合用于确定的单元剂型中。
US 5244670A描述了可摄取的药物组合物,所包括的物质选自抗酸剂、酸分泌预防剂、含铋剂及其混合物,以及提供咽喉凉爽感觉的3-(1-孟氧基)-丙烷-1,2-二醇。
WO 97/25066公开了由酸敏感质子泵抑制剂或H2受体拮抗剂和一种或多种抗酸剂或藻酸盐组成的联合药物制剂。
无论酸敏感质子泵抑制剂或H2受体拮抗剂单独或与抗酸剂和/或藻酸盐联合,都不能给患者提供完全满意的快速持久的缓解,对他们而言症状缓解的速度是第一重要的,然而他们也同样希望在更长的时间内摆脱症状。因而,到目前为止还没有报道过口服的固体药物制剂能满足基本要求:对抑制酸分泌起效迅速、有效减少酸分泌和持续抑制酸分泌。
此外,使用质子泵抑制剂在化学稳定性上有严重的缺陷:
这些物质遇酸极不稳定,这就要制成特别的制剂。通常这些物质通过在活性物质上应用耐胃酸包衣(肠溶衣)而在体内进行保护。它们自身的这些包衣是酸性的(释放氢离子),已发现在体外即在储藏该产品时也同样需要提供某种保护。
这种体外的保护通常可以如US 6 183 776B1(Depui等)中的描述进行,在此将碱反应物质和质子泵抑制剂一同加入,补充的保护包衣(亚包衣)刚好应用在耐胃酸包衣之下。
在WO 00/78284(US 5,225,202)中公开了另一种方法,其中将耐胃酸包衣中和,以至于在存储过程中不会出现酸性反应。吞咽后,在胃里存在的氢离子酸化包衣,从而就地再造了包衣的防酸性质。
如今已经发现,关于迅速且持久地缓解症状的问题和酸敏感质子泵抑制剂化学不稳定的问题都可以通过本发明来解决。
发明目的
本发明的目的是提供快速且持久缓解患者的胃酸分泌有关的病情的的药物。
本发明的另一目的是提供治疗患有胃酸分泌有关的病情的患者的方法,它能快速且持久地缓解症状。
本发明的其它目的将在下述对发明、优选实施例和所附的权利要求的简略描述可以清楚地看出。
发明概述
本发明涉及用于口服的固体药物剂型,其特征在于包含被配制为快速释放的H2受体拮抗剂和被配制为延时释放的质子泵抑制剂。在此剂型中,快速释放的H2受体拮抗剂将被快速吸收并且通过上述机理抑制酸的分泌。延迟和/或延时释放配方的质子泵抑制剂将在首剂量后维持最大的酸抑制并在治疗过程中维持最大的酸抑制。
酸敏感质子泵抑制剂是酸活化的前药,共价地抑制涉及参与在胃中产生盐酸的胃H+,K+-ATPase、质子转运酶。胃H+,K+-ATPase作用代表了壁细胞分泌盐酸系列活动的最后步骤。因而,对这种酶的抑制是最为有效且特异性的控制酸分泌的手段,其与刺激分泌的属性无关。如同这样作用的机理所预期的,质子泵抑制剂比如奥美拉唑已经表现出能抑制基本的和受刺激的酸分泌。奥美拉唑是一种弱碱,在壁细胞的分泌膜的酸环境中聚集,在此于酸中经重排得到它的活性次磺酰胺形式,随后与酸泵的巯基反应。
在胃粘膜中,酸敏感质子泵位于顶膜和壁细胞的分泌微管边缘的管囊(tubovesicles)中。因而,在服用单一剂量后,奥美拉唑迅速聚集在分泌膜的酸性室中,在此它的活性次磺酰胺形式不可逆地与H+,K+-ATPase结合。 但是,位于管囊内的H+,K+-ATPase不会暴露在活化的奥美拉唑下。因此,大部分合成的H+,K+-ATPase将会逃脱单一剂量奥美拉唑的阻滞。这就可以解释为什么只有在大约五天的治疗后,奥美拉唑的抑酸效应才达到最大。
H2受体拮抗剂竞争性地抑制主要在壁细胞的表面上的所有H2受体上组胺的作用。在治疗量下这些药物不仅能减少基本的和夜间的酸分泌,还能减少由食物、组胺、胰岛素和五肽胃泌素刺激导致的分泌。在服用2小时内,单一剂量的H2受体拮抗剂能达到最大的抑酸效应。此外,高剂量的H2受体拮抗剂所获得的抑酸效应可快速地实现,但在随后的2~7天里其效应基本上呈减弱的趋势,此时奥美拉唑的抑酸效应却逐渐显示出来。
本发明基于预料不到的发现:通过给予首剂量的酸敏感质子泵抑制剂延时释放制剂几乎完全抑制酸分泌。此外,由于血浆里存在质子泵抑制剂期间预期只抑制分泌酸的活性质子泵,令人惊奇地发现,当壁细胞进入非分泌态时通过快速释放H2受体拮抗剂的方法能持续抑制酸分泌。
因此,依照本发明,在此提供了口服药物剂型,包含药理学上有效量的酸敏感质子泵抑制剂或其盐、H2受体拮抗剂或其盐以及药学上接受的赋形剂而使得质子泵延迟和/或延时释放。术语“质子泵抑制剂”和“H2受体拮抗剂”包括它们的异构体例如质子泵抑制剂的对映异构体,以及这些异构体的药学上可接受的盐等。
本发明尤其适合胃食管反流性疾病例如胃灼热的“需求(on demand)”治疗,在此需要在较短的时间内有效降低酸,且最重要的是要快速起效并优选把酸降低到最大。通过消除单独服用H2阻断剂所出现的“渐弱”现象,在7天内能达到最大的抑酸效果。这对于缩短治疗胃溃疡、与酸相关的食道损伤和根除幽门螺杆菌的治疗时间都是很重要的。
为了克服先前提到的与质子泵抑制剂相关的问题,本发明包括三个部分:
1)通过将质子泵抑制剂配成释放活性物质时具有延迟效应(延迟释放)和/或延长效应(延时释放)的组合物,得到与迄今所需要快速起效的组合物效果完全相反的组合物。但为这些酸敏感的药物提供了新型的保护方式。
这类控制释放类型的组合物是本领域技术人员所公知的,且具有很多不同的名称。
在此说明书中,“延时释放”(″extended release″)的表述与“延长释放” (″prolonged release″)和“持续释放”(″sustained release″)是同义词。无论用哪种表述,其共同功能是在较长的时间内延缓和延长了活性物质的释放。它通常通过提供具有可以控制释放的适当辅剂包衣或薄膜的活性物质片芯或通过将活性物质合开到适当辅剂的混合物中而实现的。
在此说明书中的表述“延迟释放”(″delayed release″)用于描述不立即释放活性物质的组合物。释放起点从而就转移到小肠或者大肠。此类组合物通常通过提供具有包衣或薄膜的活性物质片芯而获得,其在胃肠道中运送时随着该组合物所遇到pH值的改变而发生变化,或者包衣中的变化是组合物与体液接触时间的函数。该类型的组合物不会与耐胃酸组合物(“非肠溶释放”)相混淆,后者仅仅意在防止组合物受到氢离子的作用,或者防止患者受到药物化合物对胃的有害作用。
“控制释放”和“改进释放(modified release)”的表述同样可以用来描述这部分发明,但它们构成的是更为综合的名称,并不特指目前的这类释放机理。
所有这些类型的名称、配制的原理和适当的辅剂对于本领域技术人员都是公知的,参考书目为″Pharmaceutics.The Science of Dosage Form Design″手册,第1版;Ed.M.E.Aulton,Churchill Livingstone,Edinburgh 1988,其在此引入作为参考。特别参考其第289-305页。
很明显地是,在此提供的基本组合物可以与另外加入的辅助剂组合。例如,质子泵抑制剂可以与碱性反应物质混合以中和在通过胃时可穿过薄膜和基质结构的少量氢离子。这一措施并不是严格必须的,但能得到一种更完美的组合物。可以以相同的方式,在组合物薄膜或基质部分的外表面提供耐胃酸包衣。在更进一步的实施方案中,将同时使用这两种配制措施。
2)pH值增大时起效太慢的问题并不能通过进一步延迟或延长释放时间来显著地解决。然而,现已表明可以给予具有快速起效效应(通过快速释放而获得)的H2受体拮抗剂,而不损害随后释放酸敏感质子泵抑制剂的起效作用。这是以前预料不到的,因为质子泵抑制剂的一个重要特性就是需要活性泵来介导它们的效应。在H2受体拮抗剂作用期间,壁细胞进入静息态。在静息态时,壁细胞不生成酸且泵失活。只有这些泵处于活性态时,质子泵抑制剂才能通过在这些壁细胞中的积累而抑制酸的生成,这样随后的药物活化导致泵的抑制。因而,本发明提供了新的药物组合物,利用组 胺2受体拮抗剂快速抑制酸分泌而不抵消伴随给予的质子泵抑制剂的效应。
3)根据目前已知的质子泵抑制剂作用模式和H+,K+-ATPase的生物化学性质,并不清楚首剂量的质子泵抑制剂如何达到酸分泌的最大抑制(如上述)。
然而,现已表明,延长质子泵抑制剂的释放时间能够产生意想不到的首剂量抑制胃酸效果。通过延长质子泵抑制剂在血液中的时间,将会不断灭活重新生成的泵。这是出人意料的,因为随着泵的初始抑制,分泌隙中的pH值会升高,而药物会去质子并往回扩散溢出微管。此外,在质子泵抑制剂作用中第二个清楚的基本步骤,即酸催转化成活性次磺酰胺,将不会发生。
在此所述的联合用药可以通过两种途径获得。首先,可以同时给予含有能延迟/延时释放的质子泵抑制剂的单独剂量和H2受体拮抗剂的单独剂量。或者,将这两种具有不同释放性质的物质联合用于同一种制剂。许多例子将说明如何进行适当地配制。
因此,本发明提供在首剂量后对酸的持续抑制。这从现有技术所公开的产品中并不能实现:
H2阻断剂仅在最初的6~8小时内具有活性。
H2阻断剂+抗酸剂能快速起效,但是仅在6~8小时内具有活性。
质子泵抑制剂在首剂量后不起作用。
质子泵抑制剂+抗酸剂具有约一小时的抗酸效应。
质子泵抑制剂对映异构体在首剂量后不能发挥其全部潜能。
质子泵抑制剂单独缓慢释放会在5~6小时后才开始发挥效应。
由此可见,本发明提供了对现有技术的重要改进。这一改进的效果被认为是由于通过本发明独特的制剂所获得预料不到的临床/生理效应,即质子泵抑制剂的延迟/延时效应和H2阻断剂的快速释放相联合。
已知一些专利公报中公开了将质子泵抑制剂与延迟释放的组合物相联合,此处可参考US6,132,768、US6,274,173B1和DE19925710A1。这些参考文献涉及增加质子泵抑制剂的稳定性以克服氢离子导致的降解和变色。可是它们没有任何关于质子泵抑制剂和H2受体拮抗剂相联合以及由此获得预料不到效果的教导。
另外,已知在国际专利申请PCT/SE02/00757中有抑制胃酸分泌的组合 物。该组合物包括酸敏感质子泵抑制剂和H2受体拮抗剂的联合,但没有提及本发明中组成组合物的赋形剂体系及其预料不到的优势。
根据本发明,提供了一种口服剂型,包含在给药后有效地降低胃中酸度量的H2受体拮抗剂,和酸敏感质子泵抑制剂,其含量足以在长时间内有效地维持H2受体拮抗剂所导致的较低的酸度。优选的药理学上有效量是能够在给药2小时后将胃的pH值升高到大于3并将大于3的pH值保持至少4小时优选至少8小时的量。更优选所述药理学上有效量是能够在给药2小时后将胃的pH值大约升高至大于4并将大于4的pH值保持至少8小时更优选至少16小时的量。
根据本发明的第一个优选方面,所提供的H2受体拮抗剂的量能够在约两小时内使得胃中酸度达到至少80%的最大酸降低,更优选至少95%的最大酸降低。“最大酸降低”(″Maximal reduction″)是指通过单独给予治疗接受量的H2受体拮抗剂后所能最大限度达到的酸度减少,治疗接受量即为在现有技术中给予这些药物的量。此处所用的术语“H2受体拮抗剂”包括所有通过与胃里的组胺2型受体结合从而基本抑制或阻断胃酸分泌的药物。治疗剂量的这些H2受体拮抗剂不仅能减少基本和夜间的酸分泌,还能减少由食物、组胺、胰岛素和五肽胃泌素刺激刺激的分泌。根据本发明,例示性的H2受体拮抗剂为西米替丁、雷尼替丁、尼扎替丁和法莫替丁,它们通常以其药理学上可接受的盐的形式来使用,特别是盐酸盐。本发明的剂型优选包含从1mg~800mg的H2受体拮抗剂或其盐,更优选5mg~400mg。
根据本发明的另一个优选方面,所提供的酸敏感质子泵抑制剂的量应该能够在至少6小时内维持由组胺H2拮抗剂所导致的低酸度。酸敏感质子泵抑制剂快速占领H2受体拮抗剂的市场份额。此处使用的术语“酸敏感质子泵抑制剂”包括具有实际抑制H+,K+-AT酶活性的苯并咪唑衍生物,特别是奥美拉唑、泮托拉唑、兰索拉唑、雷贝拉唑、pariprazole、来明拉唑和它们药学上可接受的盐和对映异构体以及对映体的盐,同样也包括在此引入作为参考的WO 97/25066的第7~11页中公开的化合物以及公开在EP005 129A1、EP 174 726A1、EP 166 287A1、GB 2 163 747、WO 90/06925、WO91/19711、WO91/19712、WO94/27988和WO95/01977中的化合物。
这样,本发明的剂型优选包含1mg~100mg、更优选5mg~50mg的每单一剂量的酸敏感质子泵抑制剂或其盐。依据配制的原理,酸敏感质子 泵抑制剂或其盐与H2受体拮抗剂分开,在此为了延迟和/或延时释放仅将质子泵抑制剂涂上薄膜或合并入基质。
根据本发明的第三个优选方面,配制为快速释放的H2受体拮抗剂和配制为延迟和/或延时释放的质子泵抑制剂并不必须包含在同一药物组合物中,而是可以在很短的时间间隔内分别服用,比如一小时的时间间隔,特别是30分钟的间隔,最优选10分钟的间隔。这就公开了单独而又联合给予酸敏感质子泵抑制剂和H2受体拮抗剂的相应给药方案,从而治疗与胃酸分泌有关的病情。
本发明的口服剂型因而包含配制为延迟和/或延时释放的酸敏感质子泵抑制剂、配制为快速释放的H2受体拮抗剂、以及任选地胃酸抑制剂和/或藻酸盐。优选地,本发明的剂型包含100mg至1000mg抗酸剂和/或藻酸盐。本发明中的抗酸剂包含氢氧化铝、碳酸钙、碳酸镁、碱性碳酸镁、氢氧化镁、氧化酶和碳酸氢钠中的一种或数种。
基于酸敏感质子泵抑制剂通常对酸敏感的事实(酸敏感质子泵抑制剂),需要以能防止它们在胃里降解从而使其进入小肠进行吸收的给药形式进行给药。这此新发明中,该问题能在很大程度得到上解决,即通过使用延迟和/或延时释放的赋形剂来提供保护,且没有肠溶包衣层所公知的缺陷(即,释放氢离子,这会加快质子泵抑制剂的降解速度)。另一方面,给予H2受体拮抗剂给药则无需如此保护。根据本发明一个更优选的方面,可适用本发明目的的组合物公开于WO 97/25066中的那些。
WO 97/25066中的口服剂型包含与本发明组合物中所用的量相似或相同的酸敏感质子泵抑制剂,以及一种或多种抗酸剂和/或藻酸盐。对WO97/25066中组合物的改进基本上包括:首先给包含质子泵抑制剂的制剂部分增加薄膜或基质体系,并且其次用药理学上有效量的H2受体拮抗剂取代部分或全部量的抗酸剂和/或藻酸盐。
根据本发明,提供了一种口服多-单元片剂,包含在单独地延迟/延时释放包衣单元中的酸敏感质子泵抑制剂,任选包有肠溶衣层,以及被压制成片的粉末或颗粒形式的H2受体拮抗剂。肠溶包衣层覆盖了酸敏感质子泵抑制剂的各单元,具有将各单元压制成片也不会显著影响各个包衣单元耐酸性的性质。此外,多单元片剂在长期储藏中对于活性物质具有很好的稳定性。
根据本发明,还提供了一种多-单元片剂,它能分开并易于处理。这样多-单元片剂包含酸敏感质子泵抑制剂的延迟/延时释放的包衣小丸,任选地包有肠溶包衣层,并与粉末的H2受体拮抗剂一同压实。为了使其在放入水中时能快速崩解,该剂型也可以包含泡腾组分。那时应使得水相的pH值略微显酸性以防止任何存在的肠溶包衣层溶解。这一剂型可给予患有吞咽紊乱的患者以及用于儿科。适当大小的分散单元或小丸粒形成的悬浊液能够用于口服,也能用于经鼻胃管流入。
根据本发明,还提供了一种片剂,包含酸敏感质子泵抑制剂与片剂赋形剂混合形成片芯,其包上用于延迟/延时释放的赋形剂,以及包裹该片芯的分隔层。该包裹层包含与药用赋形剂相混合的H2受体拮抗剂。任选地,在对该片芯进行包衣之前在该片芯上应用分隔层。更进一步的选择是在其他包衣外面应用肠溶包衣层。可选择地,所制得的片剂被分为多个分隔层,每一层都包含不同的活性物质。其中一层,优选最里层(片芯)包含与药物赋形剂相混合的包衣小丸形式的酸敏感质子泵抑制剂,其它层包含组胺H2拮抗剂,其分别与药物赋形剂相混合。任选地,两层间由一个分隔层分开,防止两层附在一起。包含酸敏感质子泵抑制剂的包衣片芯通过后面的方法还可有利地包以肠溶衣,例如利用公开在WO 00/78284中的方法,其在此引入作为参考。
根据本发明,包衣小丸形式的酸敏感质子泵抑制剂可以与组胺H2型拮抗剂和任选的药物赋形剂混合于小袋(sacket)中,在分散于略微酸性的水溶液后用于口服给予。
因此,本发明优选的剂型包含由延迟和/或延时释放包衣层以及还可任选具有肠溶包衣层保护的酸敏感质子泵抑制剂或其盐。优选地,本发明剂型包含任选被一个或多个分隔层分隔开的两个同心层,一层包含所述酸敏感质子泵抑制剂或其盐,另一层包含所述的H2受体拮抗剂或其盐。
内层包含酸敏感质子泵抑制剂或其盐,以及外层包含H2受体拮抗剂或其盐。根据优选方面,外层包含崩解剂。本发明的口服剂型可以做成不同的形状,比如片剂、胶囊、分散的粉末/小丸制剂,等等。
此外,前述包含质子泵的制剂部分可以通过对质子泵抑制剂的片芯物质应用包衣以发挥它们延迟和/或延时释放的效应。然而,另一种手段替代交换包衣,即将膜体系替代为基质体系。因而选择赋形剂以形成脂质或水 不溶于的基质。这样,基质的功能就是使得质子泵抑制剂延时释放。
根据本发明,还公开了用于治疗消化不良有关的病情的包含药理学上有效量的酸敏感质子泵抑制剂或其盐以及H2受体拮抗剂或其盐的口服片剂的制备方法,该方法包括形成包含上述酸敏感质子泵抑制剂或其盐的第一层,所述第一层周围的以延迟和/或延时释放的赋形剂包衣和任选的肠溶衣,所述第一层和所述包衣周围的包含所述H2受体拮抗剂或其盐的第二层。还公开了用于治疗消化不良有关的病情的包含药理学上有效量的酸敏感质子泵抑制剂或其盐以及H2受体拮抗剂或其盐的口服剂型的制备方法,该方法包括形成含有上述酸敏感质子泵抑制剂或其盐的小丸,所述小丸包有前面提及的包衣,将所述小丸与包含所述H2受体拮抗剂或其盐的载体相混合;该载体任选包含崩解剂。上述提到的本发明的方法进一步包括一个最后成片的步骤,随后任选有覆膜(film-covering)步骤。
另一种制备本发明口服剂型的方法包括,将包含包衣的质子泵抑制剂小丸和粉末或颗粒形式的H2受体拮抗剂的混合物填充入能在胃肠液中分解以释放其内容物的胶囊。
在相关的制备方法中,包含质子泵的制剂部分之前描述过通过在质子泵抑制剂的片芯物质上应用包衣来发挥它们延迟和/或延时释放的效应。然而,另一种手段替代包衣,即将膜体系替代为基质体系。因而选择赋形剂以形成脂质或水不溶的基质。这样,基质的功能就使得质子泵抑制剂延时释放。
然而,本发明所使用的药物剂型并不限于给患有与胃酸分泌有关的病情的病人提供快速且持久的缓解。对胃酸分泌抑制作用快速起效以及如所需要的长时间维持抑制(通过重复给予包含酸敏感质子泵抑制剂的组合物,优选重复给予本发明的组合物)预期对胃和十二指肠溃疡和食道炎的康复有积极影响,已经公认对于这些疾病在最长时间里维持胃中pH值大于4是有效的(Huang J Q and Hunt R H,pH,healing rate and symptom relief in patientswith GERD,Yale J Biol Med 1999,72:181-94)。因而,本发明的组合物也优选用于长时间地维持胃pH值大于4,比如4小时或更长。
本发明的剂型也可以与一种或多种抗生素联合使用以根除幽门螺杆菌。
根据本发明,还公开了一种治疗与胃酸分泌有关的病情的方法,该方 法包括给予本发明的剂型或者伴随给予两种单独的口服剂型,其中一种包含配制为延迟和/或延时释放的药理学上有效量的酸敏感质子泵抑制剂或其盐,另一种包含配制为快速释放的药理学上有效量的H2受体拮抗剂或其盐。
此外,根据本发明,公开了一种治疗幽门螺杆菌感染的方法,包括给予本发明的剂型或者伴随给予两种单独的口服剂型,其中一种包含药理学上有效量的酸敏感质子泵抑制剂或其盐而另一种包含药理学上有效量的H2受体拮抗剂或其盐并且与一种或多种有效对抗幽门螺杆菌的抗生素联用。
根据本发明的上述治疗方法优选包括至少能在给予首剂量后2小时后并延续到末剂量后6小时这一时间段的95%的时间内维持胃的pH值大于4的给药方案,尤其地其中所述的时间段为一周或更长,优选为2周或更长,甚至更优选为4周或更长。在本发明的上下文中还优选至少能在给予首剂量后2小时后并延续到末剂量后6小时这一时间段的95%的时间内维持胃的pH值大于3的给药方案,具体地是4周或更长。
本发明现将参照在附图中例举的一些优选的但非限制性的实施方案进行更详细地描述。
附图说明
附图1~4是横截面示意图解,表明:
附图1多单元片剂,包含与分散在药物载体中H2受体拮抗剂相混合的以延迟和/或延时释放的包衣小丸形式的酸敏感质子泵抑制剂;
附图2由两半组成的片剂,其中一半包含与赋形剂相混合的酸敏感质子泵抑制剂的延迟和/或延时释放包衣小丸,另一半包含与赋形剂相混合的H2受体拮抗剂;
附图3多层片剂,包含包裹延迟和/或延时释放包衣层的酸敏感质子泵抑制剂片芯,以及包含分散在包裹片芯的药物载体中的H2受体拮抗剂的另一层;
附图4胶囊剂型,包含与H2受体拮抗剂以及药物赋形剂相混合的酸敏感质子泵抑制剂的包衣延迟和/或延时释放小丸剂;
优选实施例详述
多-单元片剂:在附图1中举例说明了本发明的多-单元片剂,其包含任选包有薄膜层3的片体1和随机分布在片体1中的小丸2。小丸2包含外消旋、碱性盐或其一种对映异构体形式的酸敏感质子泵抑制剂。将包含酸敏感质子泵抑制剂和任选包含碱性物质的单独单元2(小珠、颗粒或小丸)包上延迟和/或延时释放层,任选附加肠溶包衣层。然后将包衣单元2与H2受体拮抗剂和常规片剂赋形剂混合,共同形成了片体1。H2受体拮抗剂和片剂赋形剂可以用干法或湿法混合制粒。将包衣单元、H2受体拮抗剂和赋形剂的混合物压制成多单元片剂。“单独单元”的表述是指小珠、颗粒或小丸,后面被称为质子泵抑制剂小丸。在本发明另一个实施方案中,H2受体拮抗剂也被包在“单独单元”上。这样为了在胃肠道中能快速释放,H2受体拮抗剂应该位于延迟和/或延时释放和肠释放的包衣层的外周。在将混合物压制成片时,要注意不要对包衣小丸的耐酸性产生显著影响。关于含有酸敏感质子泵抑制剂的包衣小丸的片芯物质可以参考WO 97/25066中第13页倒数第2段至第15页第2段结尾,其在此引入作为参考。关于延迟和/或延时释放的包衣层可以参考US6274173,其在此引入作为参考。还可以参考″Pharmaceutics.The Science of Dosage Form Design″,第一版;Ed.M.E.Aulton,Churchill Livingstone,Edinburgh 1988。尤其参见第289~305页。关于肠溶包衣层可以参考WO 97/25066中第15页倒数第二段至第18页第二段末,其在此引入作为参考。包有延迟和/或延时释放层和任选肠溶包衣层的酸敏感质子泵抑制剂小丸可以进一步包上一个或多个的外包衣层(over-coatinglayer)。关于这样的外包衣层可以参考WO 97/25066第18页最后一段至19页第一段末,其在此引入作为参考。H2受体拮抗剂干燥混合于非活性赋形剂中,比如填充剂、粘合剂、崩解剂和其它药学上可接受的添加物中。混合物经制粒液体(granulation liquid)润湿成团。干燥湿团块,优选因干燥减少低于3%的重量。然后将干燥的团块碾磨成适当大小的颗粒,优选小于1mm。合适的非活性赋形剂例如为甘露醇、玉米淀粉、马铃薯淀粉、低级取代的羟丙基纤维素、微晶纤维素和交联的聚乙烯吡咯烷酮。含有H2受体拮抗剂的干燥混合物可以与合适的制粒液体混合,例如包括溶于水或醇或醇水混合物的羟丙基纤维素或聚乙烯吡咯烷酮。还可以选择将H2受体拮抗剂与药学上可接受的赋形剂(参见之前所述)干燥混合。如上所述,在本发明另一实施方案中,不是将H2受体拮抗剂与赋形剂混合形成片体1,而是将它 包衣在小单元2上。无论H2受体拮抗剂如何掺入,它都应该能快速释放。
多-单元片:将包含酸敏感质子泵抑制剂的包衣小丸与H2受体拮抗剂颗粒混合,或与已制备的含H2受体拮抗剂的干燥混合物混合。此混合物与润滑剂混合,并压制成多单元片剂。在制片过程中适当的润滑剂为例如硬脂酰延胡索酸钠、硬脂酸钠和滑石粉。任选在压制片上包裹成膜剂以得到光滑表面。这一包衣层可进一步包含添加剂比如抗粘剂、着色剂和色素或其它添加剂。
包衣小丸的份量优选少于总片重的60%重量份。因而,优选的多-单元片剂包括含有酸敏感质子泵抑制剂的延迟和/或延时释放的包衣小丸,任选包上肠溶包衣层,其中酸敏感质子泵抑制剂任选与碱性反应物混合,将其与制备好的H2受体拮抗剂/赋形剂混合物压制成片。任选的肠溶衣能使剂型小丸不溶于酸性介质,但在接近中性到碱性的介质中崩解/溶解,例如最接近小肠部分的胃液是预期溶解和摄取酸敏感质子泵抑制剂的场所。在进入胃肠道一定时间或达到一定pH值后,在到达肠或结肠的某一位置时,延迟释放包衣层将开始释放酸敏感质子泵抑制剂。延时释放包衣层将延长质子泵抑制剂的释放,从而使药物吸收达数小时。延迟和/或延时释放的质子泵抑制剂包衣小丸也可以在制成药片前包裹上外包衣层,也可以在片芯物质和其它层之间具有一个或多个分隔层。
多-单元片剂的制备方法:这种剂型的制备方法代表了本发明另一方面。在通过将酸敏感质子泵抑制剂用干法混合(依次混合)、喷雾包衣或在种子上成膜,或者通过挤压/成球或制粒而配制成小丸后,该小丸首先任选包上分隔层,然后包上延迟和/或延时释放层,再任选包上肠溶包衣层。如上面的描述和下面的实例进行包衣。H2受体拮抗剂混合物的制备也描述在实施例中。任选地,H2受体拮抗剂可以包在包括延迟和/或延时释放层和肠溶包衣层的已有层上。
具有或没有外包衣的包衣小丸与制备好的H2受体拮抗剂颗粒或干粉、片剂赋形剂和其它药学上可接受的添加剂混合,并压制成片。可选择地,质子泵抑制剂的包衣小丸可以包上如下列实施例所述的包含H2受体拮抗剂的第二层。此外,如附图2所举例举例的,包衣小丸4可以与赋形剂5紧密混合并预压,随后加入H2受体拮抗剂制剂7,最后将全部的片体压制成片剂,任选加上成膜剂6以得到光滑表面。如附图3所举例说明的进一 步的选择,可以将粉末形式的酸敏感质子泵抑制剂与片剂赋形剂混合并压制成片剂8,任选包上一个分隔层,其后包上延迟和/或延时释放包衣9。可任选地应用肠溶包衣层。随后将如此生成的片芯压制-包上H2受体拮抗剂制剂10。最后,该片剂可以被包上片剂包衣11以得到光滑表面。
还可以将包衣层小丸形式的酸敏感质子泵抑制剂与H2受体拮抗剂装入小袋中,任选与赋形剂混合。
附图4举例说明填充了附图1实施方案中未压制的片芯物质14和15的硬胶囊16。
在所给出的实例(附图1、2、3和4)中使用了术语包衣、包衣层、层。这些术语是可以互换的,与术语膜也是一致的。不管如何命名,它们共同相应于通过例如喷在片芯物质上应用的赋形剂物质的或多或少的连续相。由于加工过程的性质,这些膜在厚度上相对较薄。
为形成延迟和/或延时释放包衣层(或膜)的合适的赋形剂物质是非聚合的或聚合的的物质,比如磷酸钙、乙基纤维素、甲基丙烯酸共聚物、聚酰胺、聚乙烯、聚乙烯醇或聚乙烯乙酸酯。
此外,包含质子泵的制剂部分(附图1中的2、附图2中的4、附图3中的8和附图4中的15)在上面已有描述,其通过在质子泵抑制剂的片芯物质上应用包衣来发挥它们延迟和/或延时释放的效应。然而,另一种途径可以替代包衣层,即将膜体系换成基质体系。这时选用的赋形剂能形成脂质或水不溶的基质。基质的功能就是发挥质子泵抑制剂的延时释放效应。适合的基质形成赋形剂是非聚合的或聚合的的物质,比如磷酸钙、乙基纤维素、甲基丙烯酸共聚物、聚酰胺、聚乙烯或聚乙烯乙酸酯、巴西棕榈蜡、鲸蜡醇、氢化植物油、微晶腊、一或三酸甘油酯、聚乙二醇和聚乙二醇一硬脂酸酯,且最优选巴西棕榈蜡、鲸蜡醇、氢化植物油、微晶腊、一或三酸甘油酯、聚乙二醇和聚乙二醇一硬脂酸酯。为了得到最佳的释放速度,可以任选加入亲水的成孔赋形剂。合适的亲水的成孔物质是藻酸盐、聚羧乙烯、明胶、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素(hydroxypropyl metylcellulose)或甲基纤维素(metylcellulose)。
通常,在WO 97/25066中包含酸敏感质子泵抑制剂和抗酸剂或藻酸盐的口服药物剂型的制造方法,可以改进以符合本发明的目的,首先将薄膜或基质体系加至包含质子泵抑制剂的制剂部分中,其次用药学上有效量的 H2受体拮抗剂替代部分或全部数量的抗酸剂或藻酸盐,剩余部分的抗酸剂或藻酸盐(如果替代重量比不是1∶1)可以被忽略或被赋形剂取代,赋形剂比如微晶纤维素、硅胶、乳糖、甘露醇等等。
根据本发明的剂型的应用
根据本发明的剂型在治疗消化不良和其它跟胃酸分泌有关的胃肠紊乱中有特别的优势,能够迅速持久地缓减症状。该剂型每天给予一次或多次。酸敏感质子泵抑制剂和H2受体拮抗剂的典型日剂量取决于各种因素,比如患者的个体需求、给药模式以及所治疗的特殊病情。通常,每一剂型将包含1mg~100mg的酸敏感质子泵抑制剂和1~800mg的H2受体拮抗剂。优选地,每一剂型将包含5~50mg酸敏感质子泵抑制剂和5~200mg的H2受体拮抗剂。该多-单元片剂同样适于在水中分散,该水中已加入柠檬酸使其为弱酸性。
实施例1
多-单元片剂
包含奥美拉唑镁和盐酸西米替丁;批量400片。奥美拉唑镁盐小丸的制备(核心物质、分隔层、肠溶包衣层和外包衣层,参见WO 97/25066第22~23页中相应标题下),参见WO 97/25066开头两段,其在此全部引入作为参考。根据US6274173中实施例1~4的描述,使用乙基纤维素或聚乙烯醋酸酯作为形成延时释放的赋形剂,通过包衣过程,在分隔层和肠溶包衣层之间应用延时释放层,其中信息在此引入作为参考。
片剂
制备的包含奥美拉唑镁盐的小丸 31.3g
微晶纤维素 300.0g
盐酸西米替丁 40.0g
马铃薯淀粉 50.0g
水 200.0g
交联的PVP 38.0g
硬脂酰延胡索酸钠(sodium stearyl fumarate) 4.6g
将少量的马铃薯淀粉溶于纯化的热水中形成制粒液体。盐酸西米替丁、剩余的马铃薯淀粉和微晶纤维素干燥混合。把制粒液体加入干燥混合物并 对该团块进行湿法混合。在50℃的烘箱中干燥湿团块。制得的颗粒在振荡粉碎机中研磨通过1mm的筛网。将具有外包衣层的包衣小丸、制备好的H2受体拮抗剂颗粒、交联的聚乙烯吡咯烷酮(PVP)和硬脂酰延胡索酸钠混合,使用装配椭圆形冲压机的压片机压制成片。每一片中奥美拉唑的量约为10mg,盐酸西米替丁的量约为100mg。
通过略微修改,这种多-单元片剂可以制成包含抗酸剂(替代300mg的微晶纤维素:微晶纤维素100g;碳酸钙100g;氧化镁100g;除水以外其它所有成分的数量如以上所给出)。
实施例2
三层片剂
该片剂包含酸敏感质子泵抑制剂奥美拉唑、分隔层和含有盐酸西米替丁的片芯层。批量1000片。
第一片层
盐酸西米替丁 200.0g
微晶纤维素 250.0g
交联PVP 13.0g
硬脂酰延胡索酸钠 3.8g
分隔层
微晶纤维素 80.0g
第二片层
包衣小丸含有
奥美拉唑镁盐(与实施例1相同) 78.3g
微晶纤维素 174.0g
交联PVP 26.0g
硬脂酰延胡索酸钠 1.4g
将第一片层的组分干燥混合,用装配椭圆形冲压机的压片机预压成第一层。把微晶纤维素填充在第一层顶上形成与下一层之间的分隔层。干燥混合第二片层的组分并填充到分隔层顶上。将这三层压制成三层片剂,可以包上片剂包衣层。每片奥美拉唑的含量约为10mg,盐酸西米替丁约为200mg。
实施例3
胶囊剂
一号硬明胶胶囊(16)(附图4;容量为0.48ml)中填入含有20mg奥美拉唑的延时释放的奥美拉唑包衣小丸(15)(如实施例1中制备)和20mg商业可得的法莫替丁干混合物(14),然后封口。
实施例4
分散的粉末/小丸制剂
包含15mg兰索拉唑的延时释放小丸(根据实施例1类似方法制备)和盐酸法莫替丁制剂与柠檬酸干燥混合。其中包含兰索拉唑和盐酸法莫替丁各10mg和200mg粉末状柠檬酸的单一剂量部分干燥塞入塑料薄袋中。该组合物设计用来在倾入20ml水中,搅拌一会,然后吞服。
实施例5
多-单元胶囊剂
该胶囊包含奥美拉唑镁盐和盐酸法莫替丁。关于延时释放包衣层可以参见US6274173中实施例1~4,其中信息在此引入作为参考。关于肠溶包衣层和外包衣层可以参见WO 97/25066,第22~23页中各相应标题下,其中信息在此引入作为参考。
奥美拉唑镁盐与微晶纤维素球混合成规则混合物。在流化床设备上,将此规则混合物包上由聚乙烯醋酸酯、微粉化乳糖、丙二醇和氨水(25%)组成的延时释放层。这些延时释放小丸在流化床设备上包上了由甲基丙烯酸共聚物、甘油一或二酯、柠檬酸三乙酯和聚山梨醇酯组成的肠溶包衣层。然后,在流化床设备上将延时释放/肠溶包衣的规则单元外面包上包含盐酸法莫替丁、羟丙基甲基纤维素和硬脂酸镁的水悬浮液。将具有外包衣层的延时释放/肠溶包衣的规则混合物填入硬明胶胶囊中。每个胶囊中奥美拉唑的量大约为10mg,盐酸法莫替丁约为20mg。
实施例6
多-单元片剂
该药片中包含奥美拉唑镁盐和盐酸西米替丁。将奥美拉唑镁盐与甘露醇颗粒混合以得到规则混合物,其包上如实施例5所述的延时释放包衣层和肠溶包衣层。盐酸西米替丁如实施例1所述进行制粒。将包含奥美拉唑镁盐的包衣规则混合物、西米替丁颗粒和赋形剂干燥混合,压制成片。每片中奥美拉唑的量大约为10mg,西米替丁约为100mg。
实施例7
即时释放H2受体拮抗剂和在结肠中延时释放质子泵抑制剂的多-单元药片剂型
药片包含奥美拉唑镁盐和盐酸西米替丁。
片芯物质
奥美拉唑镁盐 120g
糖球种子(sugar sphere seed) 150g
羟丙基甲基纤维素 18g
聚山梨醇酯80 2.4g
纯化的水 562g
悬浮层在流体床设备上完成。将来自包含溶解的粘合剂和聚山梨醇酯80的水悬浊液的奥美拉唑镁盐喷到糖球种子上。糖球种子的大小在0.25~0.35mm范围内。
延时释放层
片芯物质(同上) 200g
EudragitRTM 100g
羟丙基纤维素 10g
延迟释放层
包上延时释放层的小丸(同上) 250g
EudragitFS 30D 100g
肠溶包衣层
包上延迟释放和延时释放层的小丸(同上) 250g
甲基丙烯酸共聚物(30%的悬浮液) 333.7g
柠檬酸三乙酯 30g
甘油单酯和二酯(NF) 5g
聚山梨醇酯 800.5g
纯化的水 196g
在流体床设备中,将由甲基丙烯酸共聚物、甘油单酯和二酯、柠檬酸三乙酯和聚山梨醇酯组成的肠溶包衣层喷到包有延时/延迟释放层的小丸上。将肠溶包衣层小丸过筛分类。
片剂
制好的包含奥美拉唑镁盐的小丸 63.7g
盐酸西米替丁 65.0g
碳酸钙 123.9g
氢氧化镁 123.9g
马铃薯淀粉 52.2g
纯化的水 435g
微晶纤维素 175g
交联的聚维酮 50.0g
硬脂酰延胡索酸钠 6.0g
将少量马铃薯淀粉溶于热的纯化水中,形成制粒液体。将盐酸西米替丁、碳酸钙、氢氧化镁和马铃薯淀粉干燥混合。将制粒液体加入该干混合物中,混合成湿团块。
在40℃的蒸汽烘箱中干燥湿团块。用振荡粉碎机把制好的颗粒粉碎,通过1mm的筛网。
将多层包衣小丸、制备好的颗粒、交联的聚维酮、微晶纤维素和硬脂酰延胡索酸钠混合,并使用装配有9×20mm的椭圆形冲压机的压片机压制成药片。每片中奥美拉唑的量大约为20mg,与盐酸西米替丁的量相同。
测得的药片硬度为30N。
任选在所得的药片上包上药片包衣层。
Claims (86)
1.一种口服药物剂型,其包含药理学上有效量的酸敏感质子泵抑制剂或其盐和H2受体拮抗剂或其盐以及至少一种药学上可接受的赋形剂,所述的赋形剂能使酸敏感质子泵抑制剂或其盐延时释放;
其中赋形剂以应用在包含酸敏感质子泵抑制剂或其盐的片芯上的膜形式发挥控制释放作用;或者以基质体系的形式发挥控制释放作用,其中将酸敏感质子泵抑制剂或其盐合并入该赋形剂中;
其中H2受体拮抗剂或其盐形成应用在片芯上的外层,所述的片芯包含酸敏感质子泵抑制剂或其盐和赋形剂,其中片芯形成基质或膜体系,能够延迟和/或延时释放酸敏感质子泵抑制剂或其盐;
其中用于形成薄膜或基质的赋形剂为惰性赋形剂或脂质赋形剂,
其中惰性赋形剂为磷酸钙、乙基纤维素、甲基丙烯酸共聚物、聚酰胺、聚乙烯、聚乙烯醇或聚乙烯乙酸酯;
其中脂质赋形剂为巴西棕榈蜡、鲸蜡醇、氢化植物油、微晶蜡、甘油单酯或三酯、聚乙二醇或聚乙二醇单硬脂酸酯。
2.权利要求1中的剂型,其中酸敏感质子泵抑制剂选自兰索拉唑、奥美拉唑、泮托拉唑、雷贝拉唑、pariprazole、来明拉唑、它们在药学上可接受的盐、对映异构体和对映异构体的盐。
3.权利要求1的剂型,每单一剂量中包含1mg~100mg酸敏感质子泵抑制剂或其盐。
4.权利要求1的剂型,其中H2受体拮抗剂选自西米替丁、雷尼替丁、尼扎替丁和法莫替丁、它们在药学上可接受的盐、异构体和异构体的盐。
5.权利要求4的剂型,其包含1mg~800mg的H2受体拮抗剂或其盐。
6.权利要求1的剂型,其中使用另外的亲水性赋形剂。
7.权利要求6的剂型,其中所述的亲水性赋形剂为藻酸盐、聚羧乙烯、明胶、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素或甲基纤维素。
8.权利要求1的剂型,其中在薄膜或基质体系上应用肠溶包衣层,任选用分隔层分隔肠溶包衣层和薄膜或基质体系。
9.权利要求6的剂型,其中在薄膜或基质体系上应用肠溶包衣层,任选用分隔层分隔肠溶包衣层和薄膜或基质体系。
10.权利要求1的剂型,其中将碱性反应物与酸敏感质子泵抑制剂或其盐一同混合。
11.权利要求6的剂型,其中将碱性反应物与酸敏感质子泵抑制剂或其盐一同混合。
12.权利要求8的剂型,其中将碱性反应物与酸敏感质子泵抑制剂或其盐一同混合。
13.权利要求1的剂型,其包含100mg~1000mg抗酸剂和/或藻酸盐。
14.权利要求6的剂型,其包含100mg~1000mg抗酸剂和/或藻酸盐。
15.权利要求8的剂型,其包含100mg~1000mg抗酸剂和/或藻酸盐。
16.权利要求10的剂型,其包含100mg~1000mg抗酸剂和/或藻酸盐。
17.权利要求13的剂型,其中抗酸剂包含氢氧化铝、碳酸钙、碳酸镁、碱式碳酸镁、氢氧化镁、氧化镁或碳酸氢钠中的一种或数种。
18.权利要求1的剂型,其中酸敏感质子泵抑制剂或其盐和赋形剂共同形成的薄膜或基质体系,以由许多小单元组成的,由小丸、颗粒或小珠组成的多-单元体系的形式存在。
19.权利要求6的剂型,其中酸敏感质子泵抑制剂或其盐和赋形剂共同形成的薄膜或基质体系,以由许多小单元组成的,由小丸、颗粒或小珠组成的多-单元体系的形式存在。
20.权利要求8的剂型,其中酸敏感质子泵抑制剂或其盐和赋形剂共同形成的薄膜或基质体系,以由许多小单元组成的,由小丸、颗粒或小珠组成的多-单元体系的形式存在。
21.权利要求10的剂型,其中酸敏感质子泵抑制剂或其盐和赋形剂共同形成的薄膜或基质体系,以由许多小单元组成的,由小丸、颗粒或小珠组成的多-单元体系的形式存在。
22.权利要求13的剂型,其中酸敏感质子泵抑制剂或其盐和赋形剂共同形成的薄膜或基质体系,以由许多小单元组成的,由小丸、颗粒或小珠组成的多-单元体系的形式存在。
23.权利要求18的剂型,其中在多-单元体系中的小单元还包含H2受体拮抗剂或其盐的外层。
24.权利要求18的剂型,其中小单元分散于H2受体拮抗剂或其盐中,任选与药学上可接受的赋形剂相混合。
25.权利要求24的剂型,其中所述赋形剂为崩解剂。
26.权利要求1的剂型,其包含两半,其中一半包含酸敏感质子泵抑制剂或其盐以及能形成薄膜或基质体系的赋形剂,另一半包含H2受体拮抗剂或其盐,任选与药学上可接受的赋形剂相混合。
27.权利要求6的剂型,其包含两半,其中一半包含酸敏感质子泵抑制剂或其盐以及能形成薄膜或基质体系的赋形剂,另一半包含H2受体拮抗剂或其盐,任选与药学上可接受的赋形剂相混合。
28.权利要求8的剂型,其包含两半,其中一半包含酸敏感质子泵抑制剂或其盐以及能形成薄膜或基质体系的赋形剂,另一半包含H2受体拮抗剂或其盐,任选与药学上可接受的赋形剂相混合。
29.权利要求10的剂型,其包含两半,其中一半包含酸敏感质子泵抑制剂或其盐以及能形成薄膜或基质体系的赋形剂,另一半包含H2受体拮抗剂或其盐,任选与药学上可接受的赋形剂相混合。
30.权利要求13的剂型,其包含两半,其中一半包含酸敏感质子泵抑制剂或其盐以及能形成薄膜或基质体系的赋形剂,另一半包含H2受体拮抗剂或其盐,任选与药学上可接受的赋形剂相混合。
31.权利要求18的剂型,其包含两半,其中一半包含酸敏感质子泵抑制剂或其盐以及能形成薄膜或基质体系的赋形剂,另一半包含H2受体拮抗剂或其盐,任选与药学上可接受的赋形剂相混合。
32.权利要求26的剂型,其中所述赋形剂为崩解剂。
33.根据权利要求1的剂型,其为胶囊的形式。
34.根据权利要求6的剂型,其为胶囊的形式。
35.根据权利要求8的剂型,其为胶囊的形式。
36.根据权利要求10的剂型,其为胶囊的形式。
37.根据权利要求13的剂型,其为胶囊的形式。
38.根据权利要求18的剂型,其为胶囊的形式。
39.根据权利要求26的剂型,其为胶囊的形式。
40.根据权利要求1的剂型,其为分散粉末/小丸制剂的形式。
41.根据权利要求6的剂型,其为分散粉末/小丸制剂的形式。
42.根据权利要求8的剂型,其为分散粉末/小丸制剂的形式。
43.根据权利要求10的剂型,其为分散粉末/小丸制剂的形式。
44.根据权利要求13的剂型,其为分散粉末/小丸制剂的形式。
45.根据权利要求18的剂型,其为分散粉末/小丸制剂的形式。
46.根据权利要求26的剂型,其为分散粉末/小丸制剂的形式。
47.根据权利要求1的剂型,其为片剂的形式。
48.根据权利要求6的剂型,其为片剂的形式。
49.根据权利要求8的剂型,其为片剂的形式。
50.根据权利要求10的剂型,其为片剂的形式。
51.根据权利要求13的剂型,其为片剂的形式。
52.根据权利要求18的剂型,其为片剂的形式。
53.根据权利要求26的剂型,其为片剂的形式。
54.权利要求47的片剂,是可分开的。
55.权利要求47的片剂,是在水中可分散的。
56.权利要求55的片剂,还包含崩解剂。
57.权利要求1~56中任一项的剂型,所述的赋形剂能使酸敏感质子泵抑制剂或其盐延迟释放直至到达大肠和/或延时释放。
58.权利要求1~56中任一项的剂型,所述的赋形剂能使酸敏感质子泵抑制剂或其盐延迟释放和延时释放。
59.权利要求1~56中任一项的剂型,所述的赋形剂能使酸敏感质子泵抑制剂或其盐延迟释放直至到达大肠和延时释放。
60.一种制备如权利要求1~59中任一项的口服药物剂型的方法,所述方法包括形成包含所述酸敏感质子泵抑制剂或其盐的第一层,在其上形成赋形剂的包衣,并且在所述第一层和所述包衣周围形成包含所述H2受体拮抗剂或其盐的第二层,随后将所述第一层、所述包衣和所述第二层的组合产物配制成口服药物剂型。
61.根据权利要求60的方法,其中所述的酸敏感质子泵抑制剂被所述最少一种赋形剂所包封,所述赋形剂形成脂质或水不溶的基质。
62.根据权利要求60的方法,其中所述的第一层形成小丸,它随后用所述的至少一种赋形剂包衣,并且然后与包含所述H2受体拮抗剂或其盐的载体混合。
63.根据权利要求62的方法,其中所述载体包含药理学上的崩解剂。
64.根据权利要求60的方法,其中所述的组合产物被配制成片剂。
65.根据权利要求60的方法,其中所述的组合产物被配制成能在胃肠液中分解的胶囊。
66.根据权利要求60~65中任一项的方法,其中所述的口服药物剂型包有肠溶衣。
67.根据权利要求60~65中任一项的方法,其中所述的酸敏感质子泵抑制剂选自兰索拉唑、奥美拉唑、泮托拉唑、雷贝拉唑、pariprazole、来明拉唑和它们在药学上可接受的盐、对映异构体和对映异构体的盐。
68.根据权利要求60~65中任一项的方法,其中所述的H2受体拮抗剂选自西米替丁、雷尼替丁、尼扎替丁、法莫替丁和它们在药学上可接受的盐、异构体和异构体的盐。
69.根据权利要求66的方法,其中所述的H2受体拮抗剂选自西米替丁、雷尼替丁、尼扎替丁、法莫替丁和它们在药学上可接受的盐、异构体和异构体的盐。
70.根据权利要求1~59中任一项的口服药物剂型在制备治疗与胃酸分泌有关的病情的药物中的用途,其中所述的与胃酸分泌有关的病情选自消化不良、上腹部胃痛或不适、胃灼烧、消化不良、“酸”胃以及胃-食管反流、十二指肠溃疡、胃溃疡、食道炎、巴雷特氏食道、胃-十二指肠炎、幽门螺杆菌感染、非溃疡性消化不良或功能性消化不良。
71.权利要求70的用途,其中所述的与胃酸分泌有关的病情为胃食管反流性疾病。
72.权利要求70的用途,其中所述的治疗为“需求”治疗。
73.权利要求70的用途,其中所述药物与一种或多种抗生素联合用于根除幽门螺杆菌。
74.两种单独的口服剂型在制备用于治疗与胃酸分泌有关的病情的药物中的用途,其中一种包含药学上有效量的酸敏感质子泵抑制剂或其盐以及至少一种药学上能接受的能使酸敏感质子泵抑制剂或其盐延时释放的赋形剂,另一种包含药学上有效量的H2受体拮抗剂或其盐,其中两种单独的口服剂型同时给药,其中所述的与胃酸分泌有关的病情选自消化不良、上腹部胃痛或不适、胃灼烧、消化不良、“酸”胃以及胃-食管反流、十二指肠溃疡、胃溃疡、食道炎、巴雷特氏食道、胃-十二指肠炎、幽门螺杆菌感染、非溃疡性消化不良或功能性消化不良。
75.权利要求74的用途,其中所述的与胃酸分泌有关的病情为胃食管反流性疾病。
76.权利要求74的用途,其中所述的治疗为“需求”治疗。
77.两种单独的口服剂型在制备用于治疗幽门螺杆菌感染的药物中的用途,其中一种包含药学上有效量的所述酸敏感质子泵抑制剂或其盐以及至少一种药学上能接受的能使酸敏感质子泵抑制剂或其盐延时释放的赋形剂,另一种包含药学上有效量的H2受体拮抗剂或其盐,其中两种单独的口服剂型与一种或者多种对幽门螺杆菌有效的抗生素同时给药。
78.根据权利要求74~77中任一项的用途,其中药学上能接受的赋形剂使得酸敏感质子泵抑制剂或其盐延迟直到到达大肠释放和/或延时释放。
79.根据权利要求74~77中任一项的用途,其中药学上能接受的赋形剂使得酸敏感质子泵抑制剂或其盐延迟释放和延时释放。
80.根据权利要求74~77中任一项的用途,其中药学上能接受的赋形剂使得酸敏感质子泵抑制剂或其盐延迟直到到达大肠释放和延时释放。
81.根据权利要求70~77中任一项的用途,包括至少能在给予首剂量后2小时后并延续到末剂量后6小时这一时间段的95%的时间内维持胃的pH值大于4的给药方案。
82.根据权利要求81的用途,其中所述的时间段至少为一周。
83.根据权利要求81的用途,其中所述的时间段至少为两周。
84.根据权利要求81的用途,其中所述的时间段至少为四周。
85.根据权利要求70~77中任一项的用途,包括至少能在给予首剂量后2小时后并延续到末剂量后6小时这一时间段的95%的时间内维持胃的pH值大于3的给药方案。
86.根据权利要求85的用途,其中所述的时间段至少为4周。
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US8101209B2 (en) | 2001-10-09 | 2012-01-24 | Flamel Technologies | Microparticulate oral galenical form for the delayed and controlled release of pharmaceutical active principles |
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AR045068A1 (es) * | 2003-07-23 | 2005-10-12 | Univ Missouri | Formulacion de liberacion inmediata de composiciones farmaceuticas |
US20060046998A1 (en) * | 2004-08-25 | 2006-03-02 | Fairfield Clinical Trials, Llc | Method of treatment of gastroesophageal reflux disease and laryngopharyngeal reflux disease |
US20060165797A1 (en) * | 2005-01-12 | 2006-07-27 | Pozen Inc. | Dosage form for treating gastrointestinal disorders |
CA2600736A1 (en) * | 2005-03-16 | 2006-09-21 | Dr. Reddy's Laboratories Ltd. | Delivery system for multiple drugs |
US20070015782A1 (en) | 2005-04-15 | 2007-01-18 | Eisai Co., Ltd. | Benzimidazole compound |
EP1875911A4 (en) * | 2005-04-28 | 2010-03-03 | Eisai R&D Man Co Ltd | STABILIZED COMPOSITION |
US9040564B2 (en) | 2005-04-28 | 2015-05-26 | Eisai R&D Management Co., Ltd. | Stabilized composition |
CA2608505C (en) | 2005-05-18 | 2013-12-24 | Da Volterra | Colonic delivery of adsorbents |
ES2389666T3 (es) * | 2005-09-09 | 2012-10-30 | Angelini Labopharm, Llc | Composición de trazodona para una administración de una vez al día |
US20070160960A1 (en) * | 2005-10-21 | 2007-07-12 | Laser Shot, Inc. | System and method for calculating a projectile impact coordinates |
US20090104264A1 (en) * | 2005-12-28 | 2009-04-23 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | Controlled release solid preparation |
EP1967183A4 (en) * | 2005-12-28 | 2011-02-23 | Takeda Pharmaceutical | SOLID PREPARATION WITH CONTROLLED RELEASE |
US8048413B2 (en) | 2006-05-17 | 2011-11-01 | Helene Huguet | Site-specific intestinal delivery of adsorbents, alone or in combination with degrading molecules |
JP5233108B2 (ja) * | 2006-10-24 | 2013-07-10 | ゼリア新薬工業株式会社 | ニザチジン含有医薬組成物 |
WO2009145905A1 (en) * | 2008-05-30 | 2009-12-03 | Pozen Inc. | Dosage forms for the rapid and sustained elevation of gastric ph |
EP2361082A1 (en) * | 2008-08-14 | 2011-08-31 | Bar-Shalom, Daniel | Coated tablets with a remaining degradation surface over the time |
AU2009290712A1 (en) | 2008-09-09 | 2010-03-18 | Astrazeneca Ab | Method for delivering a pharmaceutical composition to patient in need thereof |
WO2010038241A2 (en) * | 2008-09-30 | 2010-04-08 | Panacea Biotec Limited | Pharmaceutical compositions comprising of proton pump inhibitor, prokinetic agent and alginic acid |
US20110311626A1 (en) * | 2009-02-23 | 2011-12-22 | Gopi Venkatesh | Controlled release compositions comprising anti-cholinergic drugs |
EP2445499A4 (en) | 2009-06-25 | 2013-02-27 | Astrazeneca Ab | METHOD FOR TREATING A PATIENT WITH RISK OF DEVELOPING A NSAID-ASSOCIATED SPURGE |
BR112012005163A2 (pt) * | 2009-09-08 | 2016-05-03 | Kyowa Chem Ind Co Ltd | comprimido antiácido e laxante compreendendo partículas de óxido de magnésio, processo para produzir um comprimido antiácido e laxante, e, uso do comprimido |
EP2519229A2 (en) | 2009-12-29 | 2012-11-07 | Novartis AG | New pharmaceutical dosage form for the treatment of gastric acid-related disorders |
WO2011080500A2 (en) | 2009-12-29 | 2011-07-07 | Orexo Ab | New pharmaceutical dosage form for the treatment of gastric acid-related disorders |
WO2011080502A2 (en) | 2009-12-29 | 2011-07-07 | Orexo Ab | New pharmaceutical dosage form for the treatment of gastric acid-related disorders |
CN101912363A (zh) * | 2010-07-29 | 2010-12-15 | 蔡海德 | 溶解超滤-喷雾干燥-分子分散包衣-水化制粒-冷冻干燥生产脂质体组合药物 |
UA115139C2 (uk) | 2011-12-28 | 2017-09-25 | Поузен Інк. | Спосіб доставки фармацевтичної композиції, яка містить омепразол й ацетилсаліцилову кислоту, пацієнту |
KR101639692B1 (ko) * | 2013-12-13 | 2016-07-14 | 제일약품주식회사 | 2 이상의 유효성분을 포함하는 구강 내 속붕해 다중유닛 약제학적 조성물 |
EP3288556A4 (en) | 2015-04-29 | 2018-09-19 | Dexcel Pharma Technologies Ltd. | Orally disintegrating compositions |
EP3302566A1 (en) * | 2015-05-29 | 2018-04-11 | Johnson & Johnson Consumer Inc. | Use of organic citrus extract with high antimicrobial capacity as a preservative system in liquids, emulsions, suspensions, creams and antacids |
CN105796532B (zh) * | 2016-03-28 | 2018-12-21 | 中国医药集团总公司四川抗菌素工业研究所 | 一种雷贝拉唑钠缓释胶囊及其制备方法 |
US10076494B2 (en) | 2016-06-16 | 2018-09-18 | Dexcel Pharma Technologies Ltd. | Stable orally disintegrating pharmaceutical compositions |
CN105944104B (zh) * | 2016-06-17 | 2018-12-14 | 上海凯宝药业股份有限公司 | 一种治疗消化道溃疡的药物组合物 |
JP7521897B2 (ja) * | 2017-03-31 | 2024-07-24 | アキュラ・ファーマシューティカルズ・インコーポレーテッド | 医薬品有効成分の自己調節放出のための方法及び組成物 |
KR102006777B1 (ko) * | 2018-01-29 | 2019-10-08 | 주식회사 종근당 | 에스오메프라졸 및 탄산수소나트륨을 포함하는 약제학적 제제 |
KR102080023B1 (ko) | 2018-01-29 | 2020-02-21 | 주식회사 종근당 | 에스오메프라졸 및 탄산수소나트륨을 포함하는 안정한 약제학적 조성물 |
CA3095103A1 (en) | 2018-04-27 | 2019-10-31 | Johnson & Johnson Consumer Inc. | Liquid oral pharmaceutical dosage form |
WO2024042540A1 (en) * | 2022-08-24 | 2024-02-29 | Alkem Laboratories Limited | Mesdopetam compositions |
Citations (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US6183776B1 (en) * | 1996-01-08 | 2001-02-06 | Astra Aktiebolag | Oral pharmaceutical dosage forms comprising a proton pump inhibitor and an antacid agent or alginate |
Family Cites Families (42)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
SE7804231L (sv) | 1978-04-14 | 1979-10-15 | Haessle Ab | Magsyrasekretionsmedel |
JPS6056143B2 (ja) | 1979-08-02 | 1985-12-09 | 山之内製薬株式会社 | アミジン誘導体ならびにその製造法 |
DE3400014A1 (de) | 1984-01-02 | 1985-07-18 | Henkel KGaA, 4000 Düsseldorf | Entschaeumer fuer waessrige dispersionen und loesungen von kunstharzen |
IL75400A (en) | 1984-06-16 | 1988-10-31 | Byk Gulden Lomberg Chem Fab | Dialkoxypyridine methyl(sulfinyl or sulfonyl)benzimidazoles,processes for the preparation thereof and pharmaceutical compositions containing the same |
JPS6150978A (ja) | 1984-08-16 | 1986-03-13 | Takeda Chem Ind Ltd | ピリジン誘導体およびその製造法 |
AU4640985A (en) | 1984-08-31 | 1986-03-06 | Nippon Chemiphar Co. Ltd. | Benzimidazole derivatives |
GB8809421D0 (en) | 1988-04-21 | 1988-05-25 | Fordonal Sa | Antacid compositions with prolonged gastric residence time |
SE8804629D0 (sv) | 1988-12-22 | 1988-12-22 | Ab Haessle | New therapeutically active compounds |
US5204118A (en) | 1989-11-02 | 1993-04-20 | Mcneil-Ppc, Inc. | Pharmaceutical compositions and methods for treating the symptoms of overindulgence |
HUT62882A (en) | 1990-06-20 | 1993-06-28 | Astra Ab | Process for producing dialkoxy pyridylmethyl sulfinyl benzimidazole derivatives and pharmaceutical compositions comprising same |
SE9002206D0 (sv) | 1990-06-20 | 1990-06-20 | Haessle Ab | New compounds |
US5244670A (en) * | 1991-04-04 | 1993-09-14 | The Procter & Gamble Company | Ingestible pharmaceutical compositions for treating upper gastrointestinal tract distress |
US5225202A (en) | 1991-09-30 | 1993-07-06 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Enteric coated pharmaceutical compositions |
AU3328193A (en) | 1991-12-17 | 1993-07-19 | Fuisz Technologies Ltd. | Ulcer prevention and treatment composition and method |
SE9301830D0 (sv) | 1993-05-28 | 1993-05-28 | Ab Astra | New compounds |
SE9302396D0 (sv) | 1993-07-09 | 1993-07-09 | Ab Astra | A novel compound form |
AU1434295A (en) | 1993-12-14 | 1995-07-03 | Neo-Concepts, Inc. | Solid state power supply circuit for cold cathode lighting |
US5407687A (en) | 1994-02-22 | 1995-04-18 | Glaxo Inc. | Ranitidine solid dosage form |
US6132768A (en) | 1995-07-05 | 2000-10-17 | Byk Gulden Lomberg Chemische Fabrik Gmbh | Oral pharmaceutical composition with delayed release of active ingredient for reversible proton pump inhibitors |
US5945124A (en) | 1995-07-05 | 1999-08-31 | Byk Gulden Chemische Fabrik Gmbh | Oral pharmaceutical composition with delayed release of active ingredient for pantoprazole |
WO1997011750A1 (en) * | 1995-09-27 | 1997-04-03 | United Defense, L.P. | Integrated protective action system |
US6489346B1 (en) * | 1996-01-04 | 2002-12-03 | The Curators Of The University Of Missouri | Substituted benzimidazole dosage forms and method of using same |
US20050054682A1 (en) | 1996-01-04 | 2005-03-10 | Phillips Jeffrey O. | Pharmaceutical compositions comprising substituted benzimidazoles and methods of using same |
US5840737A (en) * | 1996-01-04 | 1998-11-24 | The Curators Of The University Of Missouri | Omeprazole solution and method for using same |
US6645988B2 (en) * | 1996-01-04 | 2003-11-11 | Curators Of The University Of Missouri | Substituted benzimidazole dosage forms and method of using same |
US6699885B2 (en) * | 1996-01-04 | 2004-03-02 | The Curators Of The University Of Missouri | Substituted benzimidazole dosage forms and methods of using same |
SE9600072D0 (sv) * | 1996-01-08 | 1996-01-08 | Astra Ab | New oral formulation of two active ingredients II |
US6949264B1 (en) | 1996-11-27 | 2005-09-27 | Wm. Wrigley Jr. Company | Nutraceuticals or nutritional supplements and method of making |
DE19709897A1 (de) | 1997-03-11 | 1998-09-17 | Hoechst Ag | Wismutsalze von Antibiotika der Moenomycin-Gruppe, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung und solche Salze enthaltende Arzneimittel |
SE9700885D0 (sv) | 1997-03-12 | 1997-03-12 | Astra Ab | New pharmaceutical formulation |
DE122007000063I1 (de) * | 1997-07-22 | 2007-12-20 | Merck & Co Inc | Alendronate zur Behandlung von Osteoporose |
US6013680A (en) * | 1997-10-21 | 2000-01-11 | Amano Pharmaceutical Co., Ltd. | Digestive enzyme-containing medicament |
FR2772615B1 (fr) * | 1997-12-23 | 2002-06-14 | Lipha | Comprime multicouche pour la liberation instantanee puis prolongee de substances actives |
JP2000063280A (ja) * | 1998-06-11 | 2000-02-29 | Takeda Chem Ind Ltd | 抗ヘリコバクタ―・ピロリ活性胃腸薬 |
PT1105105E (pt) | 1998-08-12 | 2006-07-31 | Altana Pharma Ag | Forma de administracao oral para piridin-2-ilmetilsulfinil-1h-benzimidazois |
GB2342292A (en) | 1998-10-06 | 2000-04-12 | Mars Uk Ltd | Composition for the treatment of animal stereotypy comprises fat, fibre and optionally, a stomach antacid |
US6852739B1 (en) | 1999-02-26 | 2005-02-08 | Nitromed Inc. | Methods using proton pump inhibitors and nitric oxide donors |
DE19925710C2 (de) | 1999-06-07 | 2002-10-10 | Byk Gulden Lomberg Chem Fab | Neue Zubereitung und Darreichungsform enthaltend einen säurelabilen Protonenpumpenhemmer |
IL130602A0 (en) | 1999-06-22 | 2000-06-01 | Dexcel Ltd | Stable benzimidazole formulation |
US6316469B1 (en) | 2000-03-01 | 2001-11-13 | Duke University | Use of selective serotonin reuptake inhibitors for treatment of chest pain of non-cardiac origin and gastro-esophageal reflux disease |
US6614262B2 (en) * | 2000-11-15 | 2003-09-02 | Texas Instruments Incorporated | Failsafe interface circuit with extended drain devices |
SE0101379D0 (sv) * | 2001-04-18 | 2001-04-18 | Diabact Ab | Komposition som hämmar utsöndring av magsyra |
-
2002
- 2002-10-16 SE SE0203065A patent/SE0203065D0/xx unknown
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2005
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-
2006
- 2006-10-10 US US11/544,750 patent/US7771747B2/en not_active Expired - Fee Related
-
2010
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-
2012
- 2012-01-23 US US13/355,935 patent/US20120121664A1/en not_active Abandoned
- 2012-09-17 US US13/621,423 patent/US20130017263A1/en not_active Abandoned
Patent Citations (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US6183776B1 (en) * | 1996-01-08 | 2001-02-06 | Astra Aktiebolag | Oral pharmaceutical dosage forms comprising a proton pump inhibitor and an antacid agent or alginate |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
AU2003267924A1 (en) | 2004-05-04 |
RU2005114612A (ru) | 2005-10-10 |
NZ539262A (en) | 2008-04-30 |
US20070031497A1 (en) | 2007-02-08 |
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CA2501201A1 (en) | 2004-04-29 |
NO20052019L (no) | 2005-06-15 |
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AU2003267924C1 (en) | 2012-09-20 |
KR20050083770A (ko) | 2005-08-26 |
MXPA05004118A (es) | 2005-10-05 |
AU2003267924B2 (en) | 2008-12-11 |
SE0203065D0 (sv) | 2002-10-16 |
EP1558288A1 (en) | 2005-08-03 |
RU2340358C2 (ru) | 2008-12-10 |
EP2258341A2 (en) | 2010-12-08 |
US20060115530A1 (en) | 2006-06-01 |
US20100151013A1 (en) | 2010-06-17 |
US7785626B2 (en) | 2010-08-31 |
WO2004035090A1 (en) | 2004-04-29 |
NO20052019D0 (no) | 2005-04-26 |
US20130017263A1 (en) | 2013-01-17 |
CA2501201C (en) | 2013-01-08 |
CN1726048A (zh) | 2006-01-25 |
KR101139862B1 (ko) | 2012-07-03 |
PL376178A1 (en) | 2005-12-27 |
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