JP5233108B2 - ニザチジン含有医薬組成物 - Google Patents

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本発明は、ニザチジンを含有する医薬組成物に関する。
ニザチジンは、ヒスタミンH2受容体拮抗薬の一種の公知の薬物である。ニザチジンは賦形剤とともにそのまま製剤化すると着色する可能性があるため、製剤化時に外観の変化がないようにコーティング等が施されている。
一般にヒスタミンH2受容体拮抗薬は、単味剤で使用されるほか、他の医薬成分との配合剤として製剤化されることもあり、その1つに制酸剤がある。
制酸剤は、中和により胃酸過多の症状を速やかに緩和する薬物であり、ヒスタミンH2受容体拮抗薬のような胃酸分泌抑制剤とは異なり、主として胃酸を中和する医薬品であり、無機性制酸剤及び有機性制酸剤に大別される。このうち無機性制酸剤である、酸化マグネシウム、水酸化マグネシウムなどの制酸剤は、他の医薬成分と配合すると、他の医薬成分の種類によってはキレート形成を起こし他の医薬成分の吸収性を阻害することが知られている。そのような場合には、通常、少なくとも一方の成分をコーティングするなどして、製剤中で両者が直接接触しないような処理が施されている。
ヒスタミンH2受容体拮抗薬としてニザチジンを使用した制酸剤との配合剤も考えられるが、ニザチジンの場合、上記のとおり着色のおそれがあるためコーティング等の必要があり、それに伴い、製造コストも増大するため、ニザチジンと制酸剤との配合剤は実用化されるに至っていない。
特許文献1は、ヒスタミンH2受容体拮抗薬と制酸薬との配合剤が記載されており、ニザチジンと賦形剤、水酸化マグネシウムと賦形剤、を別々に造粒し、混合した顆粒剤が記載されている。当該顆粒剤では、低中和能およびコーティングした高中和能制酸剤を組み合わせ、ヒスタミンH2受容体拮抗薬が効果を発現する内服後約3時間までの間、胃内pHを3〜5に安定させるべく、溶出制御を目的とした高分子基材でのコーティングが施された水酸化マグネシウムの顆粒が用いられている。
酸化マグネシウム、水酸化マグネシウム・アルミナ、水酸化アルミニウム・炭酸水素ナトリウムの制酸剤としての使用量は、医薬品製造指針・基準処方によれば、1日量としてそれぞれおよそ、酸化マグネシウム0.5〜1g、水酸化マグネシウム・アルミナ2〜4g、水酸化アルミニウム・炭酸水素ナトリウム1〜2gの範囲であり、この範囲において、単味又は組み合わせて無機性制酸剤として使用されるのが通常である。
以上より、賦形剤とともにニザチジン含有製剤を製造しようとした場合、製剤化の際にコーティングなどを行う必要があり、製剤の安定性の面及び製造コスト等の製造面の両面から簡便に製剤化できるニザチジン含有医薬組成物はなかった。
国際公開第WO97/19699号パンフレット
賦形剤とともにニザチジン含有製剤を製造する上で、製剤化の際にコーティングなどを行わず、製剤の安定性の面及び製造コスト等の製造面の両面から簡便に製剤化できるコンパクトなニザチジン含有医薬組成物を提供することである。
本発明者らは、ニザチジン含有製剤の製造に際し、ニザチジンと、賦形剤としての乳糖、糖アルコール類及びデンプン類からなる群から選ばれる少なくとも1種と、酸化マグネシウム、水酸化マグネシウム・アルミナ及び水酸化アルミニウム・炭酸水素ナトリウムからなる群から選ばれる少なくとも1種のいずれにもコーティングを施すことなく直接粉体同士が接触する状態で混合したところ、意外にも経時熱安定性が高く、外観変化(着色)がないか又は軽減され、製剤化時にコーティングを必要としない安定なニザチジン含有医薬組成物が得られること、すなわち、無機性制酸剤として知られる酸化マグネシウム、水酸化マグネシウム・アルミナ及び水酸化アルミニウム・炭酸水素ナトリウムが、制酸剤としての通常の使用量より少ない量においても、ニザチジンに対して独特の安定化剤として機能することを見出し、本発明を完成するに至った。
すなわち、本発明は以下のとおりである。
〔1〕 ニザチジンと、乳糖、糖アルコール類及びデンプン類からなる群から選ばれる少なくとも1種と、酸化マグネシウム、水酸化マグネシウム・アルミナ及び水酸化アルミニウム・炭酸水素ナトリウムからなる群から選ばれる少なくとも1種との粉体混合物を含有してなる医薬組成物。
〔2〕 酸化マグネシウムの配合量が、ニザチジンの配合量1重量部に対し、0.05〜2重量部である、上記〔1〕に記載の医薬組成物。
〔3〕 水酸化マグネシウム・アルミナの配合量が、ニザチジンの配合量1重量部に対し、0.5〜2重量部である、上記〔1〕に記載の医薬組成物。
〔4〕 水酸化アルミニウム・炭酸水素ナトリウムの配合量が、ニザチジンの配合量1重量部に対し、0.5〜2重量部である、上記〔1〕に記載の医薬組成物。
〔5〕 ニザチジンと、
乳糖、糖アルコール類及びデンプン類からなる群から選ばれる少なくとも1種と、
ニザチジン1重量部に対して、酸化マグネシウム0.05〜2重量部、水酸化マグネシウム・アルミナ0.5〜2重量部、水酸化アルミニウム・炭酸水素ナトリウム0.5〜2重量部からなる群から選ばれる少なくとも1種と
を含有してなる医薬組成物。
〔6〕 ニザチジンを5〜30%含有する、上記〔1〕〜〔5〕のいずれかに記載の医薬組成物。
〔7〕 上記〔1〕〜〔5〕のいずれかに記載の医薬組成物を、錠剤、顆粒剤、細粒剤、散剤又はカプセル剤に製剤化してなる内服固形剤。
〔8〕 酸化マグネシウム、水酸化マグネシウム・アルミナ及び水酸化アルミニウム・炭酸水素ナトリウムからなる群から選ばれる少なくとも1種を含むことを特徴とする、ニザチジン含有医薬組成物の安定化剤。
本発明の医薬組成物は、遮蔽等を意図するコーティング等を必要としないため、簡便な方法で製剤化が可能であり、製造コストも削減することができる。また、本発明において、酸化マグネシウム、水酸化マグネシウム・アルミナ及び水酸化アルミニウム・炭酸水素ナトリウムが、制酸剤としての通常使用量より少ない量においても、ニザチジンの安定化剤として使用できることが見出された。
本発明は、ニザチジンと、乳糖、糖アルコール類及びデンプン類からなる群から選ばれる少なくとも1種と、酸化マグネシウム、水酸化マグネシウム・アルミナ及び水酸化アルミニウム・炭酸水素ナトリウムからなる群から選ばれる少なくとも1種とを含有してなる医薬組成物を提供する。本発明の医薬組成物中の各必須成分は、別々に製剤化されることなく、これらの成分の粉体混合物として混合されている。
本発明において使用されるニザチジン(N−[2−[[[2−[(ジメチルアミノ)メチル]−4−チアゾリル]メチル]チオ]エチル]−N’−メチル−2−ニトロ−1,1−エテンジアミン)は、ヒスタミンH2受容体拮抗薬として公知の薬物であり、市販又は公知の合成方法により取得可能である。本発明の医薬組成物中でのニザチジンの配合量は、本発明の効果が達成される限り、特に限定されないが、錠剤、顆粒剤等の製剤の製造上の観点から、5〜30%であるのが好ましい。
本発明の医薬組成物は、乳糖、糖アルコール類(例えば、エリスリトール、マンニトールなど)、デンプン類(例えば、バレイショデンプン、トウモロコシデンプンなど)からなる群から選ばれる少なくとも1種の成分を賦形剤として含む。本発明の医薬組成物へのこれらの成分の配合量は、これら以外の本発明の医薬組成物に含まれる必須成分と粉体状態で混合することによって、ニザチジンを含む安定な医薬組成物が得られる量であれば特に限定されないが、ニザチジンに対する、酸化マグネシウム、水酸化マグネシウム・アルミナ及び/又は水酸化アルミニウム・炭酸水素ナトリウムによる良好な安定化効果獲得の観点では、本発明の医薬組成物へのこれらの成分の配合量は、ニザチジン1重量部に対して、0.5〜5重量部であるのがより好ましく、1〜3.5重量部の範囲であることが特に好ましい。
本発明の医薬組成物に配合される、酸化マグネシウム、水酸化マグネシウム・アルミナ及び/又は水酸化アルミニウム・炭酸水素ナトリウムの配合量は、これ以外の本発明の医薬組成物に含まれる必須成分と粉体状態で混合することによって、ニザチジンを含む安定な医薬組成物が得られる量であれば特に限定されない。
本発明の医薬組成物に配合される酸化マグネシウムの配合量は、ニザチジンの配合量1重量部に対し、0.05〜2重量部であるのが好ましく、0.7〜1.5重量部であるのがより好ましい。
本発明の医薬組成物に配合される水酸化マグネシウム・アルミナは、水酸化マグネシウムとアルミナとの共沈物であり、そのような物質としては、例えば、クムライト(協和化学工業株式会社製)が公知である。水酸化マグネシウム・アルミナの配合量は、ニザチジンの配合量1重量部に対し、0.5〜2重量部であるのが好ましく、0.7〜1.5重量部であるのがより好ましい。
本発明の医薬組成物に配合される水酸化アルミニウム・炭酸水素ナトリウムは、水酸化アルミニウムと炭酸水素ナトリウムとの共沈物であり、そのような物質としては、例えば、サナルミン(協和化学工業株式会社製)が公知である。水酸化アルミニウム・炭酸水素ナトリウムの配合量は、ニザチジンの配合量1重量部に対し、0.5〜2重量部であるのが好ましく、0.7〜1.5重量部であるのがより好ましい。
酸化マグネシウム、水酸化マグネシウム・アルミナ及び水酸化アルミニウム・炭酸水素ナトリウムは、本発明においてはニザチジンに対する独特な安定化剤として作用するが、多量に、すなわち、ニザチジン1重量部に対し1〜2重量部を超える量を配合すれば制酸剤としての作用を期待することもできる。しかしながら、本発明の医薬組成物においては、これらの成分は、制酸剤としての必要量より少ない量、例えば、ニザチジン1重量部に対して0.07〜0.7重量部程度でもニザチジンの安定化剤として十分機能する。従って、本発明の医薬組成物は、ニザチジン単味剤として、又は、他の制酸剤との配合剤としても、安定かつコンパクトなニザチジン含有製剤とすることができる。
本発明の医薬組成物は、1日処方量中、それぞれが独立しておよそ、酸化マグネシウム10〜200mg、好ましくは100〜200mg、水酸化マグネシウム・アルミナ100〜400mg、好ましくは100〜200mg、及び/又は、水酸化アルミニウム・炭酸水素ナトリウム100〜400mg、好ましくは100〜200mgを含むことが望ましい。
本発明の医薬組成物には佐薬を適宜配合してもよい。本発明において佐薬とは、主薬であるニザチジンの効能を補助するか又は副作用を防止もしくは緩和する目的で添加される薬剤である。そのような佐薬の例としては、例えば、アズレンスルホン酸ナトリウム、L−グルタミン等の粘膜修復剤、ウルソデオキシコール酸等の消化剤、塩化カルニチン、健胃生薬(例えば、ウコン、ガジュツなど)等の健胃剤などが挙げられる。
本発明の医薬組成物へのニザチジン以外の成分の配合量(ニザチジン以外の必須成分及び任意成分を含めての配合量)は、本発明の医薬組成物に配合されるニザチジン量に対して、ニザチジン以外の成分の配合量があまりにも多量であると、本発明により得られるニザチジンの安定化効果があまりにも小さくなるか又は消滅しうるため、ニザチジン1重量部に対して、ニザチジン以外の成分の配合量を、好ましくは25重量部以下に、より好ましくは15重量部以下におさえることが望ましい。
本発明の医薬組成物の1日あたりの処方量(上記佐薬など本発明の必須成分以外を含めての処方量)は、錠剤とする場合には、500〜2000mgの範囲、好ましくは500〜1400mgの範囲に設定するのが望ましく、顆粒剤とする場合には、1800〜2500mgの範囲、好ましくは2000〜2400mgの範囲に設定するのが望ましく、当該一日処方量を通常2〜6分割して、1日1〜3回に分け分割投与するのが好ましい。好ましい範囲で本発明の医薬組成物を製剤化した場合、1回あたりの投薬量を、錠剤であれば500mgまで、顆粒剤であれば2000mgまで、非常に最少化することが可能であり、これにより、副作用の軽減やコンプライアンスの向上が期待できる。
本発明の医薬組成物は、哺乳動物(例えば、マウス、ラット、ハムスター、ウサギ、ネコ、イヌ、ウシ、ヒツジ、サル、ヒトなど)において、胃潰瘍、十二指腸潰瘍又は逆流性食道炎の治療、あるいは、急性胃炎・慢性胃炎の胃粘膜病変(例えば、びらん、出血、発赤、浮腫)の改善に使用することができる。また、本発明の医薬組成物はさらに、消化管運動の促進又は口腔乾癬の治療に使用することもできる。
本発明の医薬組成物は、錠剤、顆粒剤、細粒剤、散剤又はカプセル剤などに製剤化して、内服固形剤とすることができる。
製剤化の際には、ニザチジンの安定性に影響を与えない限り、錠剤、顆粒剤、細粒剤、散剤、カプセル剤などの製造過程に通常用いられている有機または無機の各種担体物質を適宜加えてもよい。そのような担体物質としては、滑沢剤、結合剤、崩壊剤などが挙げられる。また必要に応じて、着色剤、甘味剤、香料などの添加物を加えることもできる。
以下の実施例、比較例及び参考例により本発明をさらに詳細に説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。
[処方]
表1〜15に記載の処方に従い、実施例及び比較例のニザチジン含有医薬組成物を作製し、その安定性を試験した。なお、表16に記載の処方に従い、参考例として、ニザチジンの代わりにファモチジン又はシメチジンを含有する医薬組成物を作製し、ニザチジン含有医薬組成物と同様に、その安定性を試験した。
表中、配合量は通常1日量として処方される量をmgで示してある。
[製造方法]
表中の滑沢剤を除く成分(主薬、賦形剤、添加剤、結合剤、崩壊剤)を調製規模100g分秤量し(例えば、実施例1の処方の場合、ニザチジン13.4g、L−グルタミン35.7g、グリチルリチン酸二カリウム4.5g、乳糖27.7g、酸化マグネシウム10.0g、ヒドロキシプロピルセルロース−L(HPC−L)4.0g、クロスカルメロースナトリウム4.0g)、フードプロッセサー(TK40型、(株)テスコム)にて混合して粉体混合物を作製し、80%エタノールを加えて造粒した。次に、造粒物を乾燥機にて乾燥させた後、18号篩を用いて整粒し、滑沢剤(実施例1の処方の場合、ステアリン酸マグネシウム0.7g)を加えて混合し、試験検体とした。
[評価]
製造直後および4K規格瓶に約10g入れ60℃で4週間保存した後の試験検体を、色差及び外観について評価し、それらの結果から総合的に安定性を判定した。結果を処方とともに表に示した。
色差
カラーテスター(SC−3型、スガ試験機(株))を用いて、光学条件反射、測定光束φ30mmの条件で、1検体につきスペクトル三刺激値のX、Y、Zを5回測定し、その平均値を用いて、1976年に国際照明委員会(CIE)で規格化されたL表色系にて、次式(1)〜(4)により色差(ΔE)を算出した。
=116×(Y/100)1/3−16 (1)
=500×{(X/98.05)1/3−(Y/100)1/3} (2)
=200×{(Y/100)1/3−(Z/118.10)1/3} (3)
ΔE={(ΔL+(Δa+(Δb1/2 (4)
(ΔL、ΔaおよびΔbは、経時保存後の検体と製造直後の検体のL、aおよびbの差である。)
外観
外観は、以下の評価基準で評価した。
評価基準
1 変化を認めない
2 わずかに変化を認める
3 変化を認める
4 やや著しく変化を認める
5 著しく変化を認める
評価基準2までを色調変化防止効果があると評価し、3以上は防止効果なしと評価した。
判定
色差及び外観変化の結果をもとに、以下の評価基準で安定性を総合的に判定した。
評価基準
◎:変化がなく製品として全く問題のない程度
○:変化が僅かに認められるが製品として問題のない程度
×:変化があり製品として問題のある程度
××:著しく変化があり製品として問題のある程度
なお、表16に記載の参考例の結果から、ヒスタミンH2受容体拮抗薬としてニザチジンの代わりにファモチジン又はシメチジンを用いた場合には、酸化マグネシウムを添加せずとも医薬組成物は元来安定であったものが、酸化マグネシウムを添加することにより色差の値がわずかに増大しており、安定性に悪影響を与えていることが分かる。
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Claims (8)

  1. ニザチジンと、乳糖、エリスリトール、マンニトール、バレイショデンプン及びトウモロコシデンプンからなる群から選ばれる少なくとも1種と、酸化マグネシウム、水酸化マグネシウム・アルミナ及び水酸化アルミニウム・炭酸水素ナトリウムからなる群から選ばれる少なくとも1種との粉体混合物を含有してなる医薬組成物。
  2. 酸化マグネシウムの配合量が、ニザチジンの配合量1重量部に対し、0.05〜2重量部である、請求項1に記載の医薬組成物。
  3. 水酸化マグネシウム・アルミナの配合量が、ニザチジンの配合量1重量部に対し、0.5〜2重量部である、請求項1に記載の医薬組成物。
  4. 水酸化アルミニウム・炭酸水素ナトリウムの配合量が、ニザチジンの配合量1重量部に対し、0.5〜2重量部である、請求項1に記載の医薬組成物。
  5. ニザチジンと、
    乳糖、エリスリトール、マンニトール、バレイショデンプン及びトウモロコシデンプンからなる群から選ばれる少なくとも1種と、
    ニザチジン1重量部に対して、酸化マグネシウム0.05〜2重量部、水酸化マグネシウム・アルミナ0.5〜2重量部、水酸化アルミニウム・炭酸水素ナトリウム0.5〜2重量部からなる群から選ばれる少なくとも1種と
    を含有してなる医薬組成物。
  6. ニザチジンを5〜30%含有する、請求項1〜5のいずれか1項に記載の医薬組成物。
  7. 請求項1〜5のいずれか1項に記載の医薬組成物を、錠剤、顆粒剤、細粒剤、散剤又はカプセル剤に製剤化してなる内服固形剤。
  8. 酸化マグネシウム、水酸化マグネシウム・アルミナ及び水酸化アルミニウム・炭酸水素ナトリウムからなる群から選ばれる少なくとも1種と、乳糖、エリスリトール、マンニトール、バレイショデンプン及びトウモロコシデンプンからなる群から選ばれる少なくとも1種とを含むことを特徴とする、ニザチジン含有医薬組成物の安定化剤。
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