JP2023052054A

JP2023052054A - トリアザスピロ［４．５］デカノンによる胃不全麻痺の処置

Info

Publication number: JP2023052054A
Application number: JP2022206311A
Authority: JP
Inventors: チュアングエミル; Chuang Emil
Original assignee: Takeda Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Takeda Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 2017-05-12
Filing date: 2022-12-23
Publication date: 2023-04-11
Also published as: US20220288042A1; CN110785169A; CA3062880A1; US20230346757A1; EP3621618A1; US20230114615A1; US20220071969A1; WO2018209201A1; US20200155523A1; JP2020519639A; EP3621618A4; US11202776B2

Abstract

【課題】対象の胃不全麻痺の１つ以上の症状を処置または緩和する方法を提供する。【解決手段】対象に３－（（１－シクロヘキシル－４－オキソ－８－（４－オキソ－４－フェニルブチル）－１，３，８－トリアザスピロ［４．５］デカン－３－イル）メチル）安息香酸もしくはその薬学的に許容される塩、またはその薬学的に許容される溶媒和物もしくは水和物の治療上有効な量を投与することを包含する、前記方法とする。【選択図】図１

Description

関連出願の相互参照
本出願は、２０１７年５月１２日に出願された米国仮出願第６２／５０５，６６２号、
および２０１７年１２月２１日に出願された米国仮出願第６２／５４７，６８６号に対す
る優先権を主張し、それぞれの開示はその全体が参照により本明細書に組み込まれる。

本明細書では、ドーパミンＤ_２またはＤ_３受容体によって媒介される障害、疾患、また
は状態の１つ以上の症状を、３－（（１－シクロヘキシル－４－オキソ－８－（４－オキ
ソ－４－フェニルブチル）－１，３，８－トリアザスピロ［４．５］デカン－３－イル）
メチル）安息香酸またはその薬学的に許容される塩を用いて処置または軽減する方法が提
供される。本明細書では、３－（（１－シクロヘキシル－４－オキソ－８－（４－オキソ
－４－フェニルブチル）－１，３，８－トリアザスピロ［４．５］デカン－３－イル）メ
チル）安息香酸またはその薬学的に許容される塩を用いて対象における血清プロラクチン
レベルを増大する方法が提供される。

胃不全麻痺は、機械的閉塞がない状態での胃内容排出遅延を特徴とする胃の障害である
。悪心、嘔吐、早期満腹感、腹痛、及び食後の膨満感などの症状は、慢性であって、一時
的な症状の悪化を伴う。Ｐａｒｋｍａｎｅｔａｌ．，Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏ
ｇｙ２００４，１２７，１５９２－１６２２。米国の胃不全麻痺の有病率は、１００，
０００人あたり２４．２人である。Ｃａｍｉｌｌｅｒｉｅｔａｌ．，Ａｍ．Ｊ．Ｇａ
ｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌ．２０１３，１０８，１８－３７。慢性胃不全麻痺の場合、糖尿
病（２９％）、術後（１３％）、および特発性（３６％）の病因が、三次照会状況の事例
の大部分を占める。Ｈｙｅｔｔｅｔａｌ．，Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙ２
００９，１３７，４４５－４５２。胃不全麻痺は、年齢、タバコ、アルコールの使用、ま
たは糖尿病の種類などの他の要因とは無関係に、栄養上の支障、グルコース制御の障害、
および生活の質の低下をもたらし得る。Ｃｈｏｕｎｇｅｔａｌ．，Ａｍ．Ｊ．Ｇａｓ
ｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌ．２０１２，１０７，８２－８８。日々の機能に対する深刻な結果
としての胃不全麻痺の影響は、患者の生活の質の悪化、及び社会に課される直接的または
間接的な経済的負担の両方の観点から十分証明されている。Ｐａｒｋｍａｎｅｔａｌ
．，Ｎｅｕｒｏｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌ．Ｍｏｔｉｌ．２０１０，２２，１１３－１
３３。

現在、米国では、糖尿病性または特発性胃不全麻痺の慢性治療のための承認された治療
法はない。メトクロプラミドは、急性および再発性の糖尿病性胃不全麻痺の短期療法用の
ＦＤＡ承認薬である。ＬｅｅａｎｄＫｕｏ，Ｅｘｐｅｒｔ．Ｒｅｖ．Ｅｎｄｏｃｒｉ
ｎｏｌ．Ｍｅｔａｂ．２０１０，５，６５３－６６２。しかし、その投与量と処置期間は
十分証明された毒性によって制限されており、その最も顕著なものは、錐体外路症状（Ｅ
ＰＳ）として知られる運動障害のカテゴリーである。同書；Ｍｅｌｔｚｅｒ，Ａｎｎ．Ｒ
ｅｖ．Ｍｅｄ．２０１３，６４，３９３－４０６。最も懸念されるのは、重度でかつ不可
逆的なＥＰＳである場合も多い、遅発性ジスキネジアである。遅発性ジスキネジアを発症
するリスクは、用量レベルおよび治療期間とともに増大する。ＬｅｅａｎｄＫｕｏ，
Ｅｘｐｅｒｔ．Ｒｅｖ．Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ．Ｍｅｔａｂ．２０１０，５，６５３－６
６２。したがって、米国のメトクロプラミドの添付文書には、１２週間以上の長期使用に
関する黒枠付きの警告文が含まれている。同書。ドンペリドンは世界中の多くの国で制吐
剤および運動促進剤として使用するためにとして使用するために市販されているが、薬物
誘発性のＱＴ延長症候群、心室性不整脈、及び突然の心臓死のリスクを含む、心血管安全
性プロファイルのせいで米国では市販されていない。ＭｉｃｈａｕｄａｎｄＴｕｒｇ
ｅｏｎ，Ｃａｒｄｉｏｖａｓｃ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．２０１３，６１，２１５－２１７
。安全性の懸念により、メトクロプラミド及びドンペリドンの両方とも、１週間未満の短
期使用に制限されている。例えば、Ｍｅｔｏｃｌｏｐｒａｍｉｄｅ１０ｍｇＴａｂ
ｌｅｔｓ：ＳｕｍｍａｒｙｏｆＰｒｏｄｕｃｔＣｈａｒａｃｔｅｒｉｓｔｉｃｓ；
Ｂａｒｎｓｔａｂｌｅ，ＮｏｒｔｈＤｅｖｏｎ，ＵＫ：ＡｃｔａｖｉｓＵＫＬｔｄ
．，Ｒｅｖｉｓｅｄ１９Ｏｃｔｏｂｅｒ２０１６；ａｎｄＤｏｍｐｅｒｉｄｏｎ
ｅ１０ｍｇＦｉｌｍ－ＣｏａｔｅｄＴａｂｌｅｔｓ：ＳｕｍｍａｒｙｏｆＰ
ｒｏｄｕｃｔＣｈａｒａｃｔｅｒｉｓｔｉｃｓ；Ｗｒｅｘｈａｍ，ＵＫ：Ｗｏｃｋｈａ
ｒｄｔＵＫＬｔｄ．，Ｒｅｖｉｓｅｄ１４Ｊｕｎｅ２０１６を参照のこと。し
たがって、胃不全麻痺の効果的な治療法が必要である。

本明細書では、対象におけるドーパミンＤ_２またはＤ_３受容体によって媒介される障害
、疾患、または状態のうち１つ以上の症状を処置または緩和する方法であって、対象に３
－（（１－シクロヘキシル－４－オキソ－８－（４－オキソ－４－フェニルブチル）－１
，３，８－トリアザスピロ［４．５］デカン－３－イル）メチル）安息香酸もしくはその
薬学的に許容される塩、またはその薬学的に許容される溶媒和物もしくは水和物を投与す
ることを包含する方法が提供される。

本明細書ではまた、対象の胃不全麻痺の１つ以上の症状を処置または緩和する方法であ
って、対象に３－（（１－シクロヘキシル－４－オキソ－８－（４－オキソ－４－フェニ
ルブチル）－１，３，８－トリアザスピロ［４．５］デカン－３－イル）メチル）安息香
酸もしくはその薬学的に許容される塩、またはその薬学的に許容される溶媒和物もしくは
水和物を投与することを包含する方法も提供される。

さらに、本明細書では、対象における胃内容排出遅延を特徴とする障害、疾患、または
状態のうち１つ以上の症状を処置または緩和する方法であって、対象に３－（（１－シク
ロヘキシル－４－オキソ－８－（４－オキソ－４－フェニルブチル）－１，３，８－トリ
アザスピロ［４．５］デカン－３－イル）メチル）安息香酸もしくはその薬学的に許容さ
れる塩、またはその薬学的に許容される溶媒和物もしくは水和物を投与することを包含す
る方法が提供される。

本明細書では、対象の胃腸運動性を高める方法であって、対象に３－（（１－シクロヘ
キシル－４－オキソ－８－（４－オキソ－４－フェニルブチル）－１，３，８－トリアザ
スピロ［４．５］デカン－３－イル）メチル）安息香酸もしくはその薬学的に許容される
塩、またはその薬学的に許容される溶媒和物もしくは水和物を投与することを包含する方
法が提供される。

本明細書では、対象の血清プロラクチンレベルを増大する方法であって、対象に３－（
（１－シクロヘキシル－４－オキソ－８－（４－オキソ－４－フェニルブチル）－１，３
，８－トリアザスピロ［４．５］デカン－３－イル）メチル）安息香酸もしくはその薬学
的に許容される塩、またはその薬学的に許容される溶媒和物もしくは水和物を投与するこ
とを包含する方法が提供される。

図１は、単回のＰＯ投与後の、絶食時対象における３－（（１－シクロヘキシル－４－オキソ－８－（４－オキソ－４－フェニルブチル）－１，３，８－トリアザスピロ［４．５］デカン－３－イル）メチル）安息香酸の平均血漿濃度－時間のプロファイルを示す。

図２は、単回のＰＯ投与後の、絶食時対象及び摂食した対象における３－（（１－シクロヘキシル－４－オキソ－８－（４－オキソ－４－フェニルブチル）－１，３，８－トリアザスピロ［４．５］デカン－３－イル）メチル）安息香酸の平均血漿濃度－時間のプロファイルを示す。

図３は、複数回のＰＯ投与後の、絶食時対象における３－（（１－シクロヘキシル－４－オキソ－８－（４－オキソ－４－フェニルブチル）－１，３，８－トリアザスピロ［４．５］デカン－３－イル）メチル）安息香酸の平均血漿濃度－時間のプロファイルを示す。

図４は、３－（（１－シクロヘキシル－４－オキソ－８－（４－オキソ－４－フェニルブチル）－１，３，８－トリアザスピロ［４．５］デカン－３－イル）メチル）安息香酸マレイン酸塩の単回ＰＯ投与後の絶食時対象における平均血清プロラクチン濃度対名目上の時間を示す。

図５は、３－（（１－シクロヘキシル－４－オキソ－８－（４－オキソ－４－フェニルブチル）－１，３，８－トリアザスピロ［４．５］デカン－３－イル）メチル）安息香酸マレイン酸塩の複数回ＰＯ投与後の絶食時対象における平均血清プロラクチン濃度対名目上の時間を示す。

本明細書に記載される開示の理解を容易にするために、多数の用語を以下に定義する。

一般に、本明細書で使用される命名法および本明細書に記載の有機化学、医薬品化学、
生化学、生物学、および薬理学の実験室手順は、当技術分野で周知であり、かつ一般的に
使用されるものである。別に定義されない限り、本明細書で使用される全ての技術用語お
よび科学用語は一般に、本開示が属する技術分野の当業者によって一般に理解されるのと
同じ意味を有する。

「対象」という用語は、霊長類（例えば、ヒト）、ウシ、ブタ、ヒツジ、ヤギ、ウマ、
イヌ、ネコ、ウサギ、ラット、またはマウスを含むがこれらに限定されない動物を指す。
「対象」および「患者」という用語は、本明細書では、例えば、ヒト対象などの哺乳動物
対象を参照して交換可能に使用される。一実施形態では、対象とはヒトである。

「処置する、治療する」、「処置すること、治療すること」、および「処置、治療」と
いう用語は、ある障害、疾患もしくは状態、またはその障害、疾患もしくは状態に関連す
る１つ以上の症状の緩和または抑止；あるいはその障害、疾患もしくは状態自体の原因（
複数可）を軽減または根絶することを包含することを意味する。

「軽減する、緩和する」および「軽減、緩和」という用語は、ある障害、疾患、または
状態の１つ以上の症状（例えば、疼痛）を緩和または軽減することを指す。この用語はま
た、活性成分に関連する悪影響を減らすことも指す場合がある。場合によっては、対象が
予防剤または治療剤から得られる有益な効果が、その障害、疾患、または状態の治癒につ
ながらない場合がある。

「治療上有効な量」または「有効量」という用語は、投与された場合に、治療中の障害
、疾患、または状態の１つ以上の症状の発症を予防するか、またはある程度緩和するのに
十分な化合物の量を含むことを意味する。「治療上有効な量」という用語は、研究者、獣
医、医師、または臨床医が探究している、生体分子（例えば、タンパク質、酵素、ＲＮＡ
、またはＤＮＡ）、細胞、組織、システム、動物、またはヒトの生物学的または医学的応
答を引き出すのに十分な化合物の量も指す。

「薬学的に許容される担体」、「薬学的に許容される賦形剤」、「生理学的に許容され
る担体」、または「生理学的に許容される賦形剤」という用語は、液体または固体充填剤
、希釈剤、溶剤、またはカプセル化材料などの薬学的に許容される材料、組成物、または
ビヒクルを指す。一実施形態において、各成分は、薬学的製剤の他の成分と適合性がある
という意味で「薬学的に許容可能」であり、合理的な利益／リスク比に見合った、過度の
毒性、刺激、アレルギー反応、免疫原性、またはその他の問題もしくは合併症なしで、対
象（例えば、ヒトまたは動物）の組織または器官と接触する使用に適している。Ｒｅｍｉ
ｎｇｔｏｎ：ＴｈｅＳｃｉｅｎｃｅａｎｄＰｒａｃｔｉｃｅｏｆＰｈａｒｍａ
ｃｙ，２２ｎｄｅｄ．；ＡｌｌｅｎＥｄ．：Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ，ＰＡ，２０
１２；ＨａｎｄｂｏｏｋｏｆＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌＥｘｃｉｐｉｅｎｔｓ
，７ｔｈｅｄ．；Ｒｏｗｅｅｔａｌ．，Ｅｄｓ．；ＴｈｅＰｈａｒｍａｃｅｕｔ
ｉｃａｌＰｒｅｓｓａｎｄｔｈｅＡｍｅｒｉｃａｎＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃ
ａｌＡｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ：２０１２；ＨａｎｄｂｏｏｋｏｆＰｈａｒｍａｃｅ
ｕｔｉｃａｌＡｄｄｉｔｉｖｅｓ，３ｒｄｅｄ．；ＡｓｈａｎｄＡｓｈＥｄｓ
．；ＧｏｗｅｒＰｕｂｌｉｓｈｉｎｇＣｏｍｐａｎｙ：２００７；Ｐｈａｒｍａｃｅ
ｕｔｉｃａｌＰｒｅｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎａｎｄＦｏｒｍｕｌａｔｉｏｎ，２ｎ
ｄｅｄ．；ＧｉｂｓｏｎＥｄ．；ＣＲＣＰｒｅｓｓＬＬＣ：ＢｏｃａＲａｔｏ
ｎ，ＦＬ，２００９を参照のこと。

「約」または「およそ」という用語は、その値がどのように測定または決定されるかに
一部依存する、当業者によって決定される特定の値の許容誤差を意味する。特定の実施形
態では、「約」または「およそ」という用語は、標準偏差が１、２、３または４以内であ
ることを意味する。特定の実施形態では、「約」または「およそ」という用語は、所定の
値または範囲の５０％、２０％、１５％、１０％、９％、８％、７％、６％、５％、４％
、３％、２％、１％、０．５％または０．０５％以内であることを意味する。

「溶媒和物」という用語は、溶質（例えば本明細書に記載の化合物）の１つ以上の分子
、および化学量論的または非化学量論的な量で存在する溶媒の１つ以上の分子によって形
成される複合体または凝集体を指す。適切な溶媒としては、限定するものではないが、水
、メタノール、エタノール、ｎ－プロパノール、イソプロパノール、および酢酸が挙げら
れる。特定の実施形態では、溶媒は薬学的に許容される。一実施形態では、複合体または
凝集体は結晶形である。別の実施形態では、複合体または凝集体は非結晶形である。溶媒
が水である場合、溶媒和物は水和物である。水和物の例としては、限定するものではない
が、半水和物、一水和物、二水和物、三水和物、四水和物、および五水和物が挙げられる
。
使用方法

一実施形態では、本明細書では、対象におけるドーパミンＤ_２またはＤ_３受容体によっ
て媒介される障害、疾患、または状態のうち１つ以上の症状を処置または緩和する方法で
あって、対象に３－（（１－シクロヘキシル－４－オキソ－８－（４－オキソ－４－フェ
ニルブチル）－１，３，８－トリアザスピロ［４．５］デカン－３－イル）メチル）安息
香酸（本明細書において以降では、「化合物１」）もしくはその薬学的に許容される塩、
またはその薬学的に許容される溶媒和物もしくは水和物を投与することを包含する方法が
提供される。

別の実施形態では、本明細書では、対象におけるドーパミンＤ_２またはＤ_３受容体によ
って媒介される障害、疾患、または状態のうち１つ以上の症状を処置または緩和する方法
であって、化合物１もしくはその薬学的に許容される塩、またはその薬学的に許容される
溶媒和物もしくは水和物の治療上有効な量をその対象に投与することを包含する方法が提
供される。

特定の実施形態では、この障害、疾患または状態は、ドーパミンＤ_２受容体によって媒
介される。特定の実施形態では、この障害、疾患または状態は、ドーパミンＤ_３受容体に
よって媒介される。特定の実施形態では、この障害、疾患、または状態は、ドーパミンＤ
_２及びドーパミンＤ_３受容体によって媒介される。

特定の実施形態では、ドーパミンＤ_２またはＤ_３受容体によって媒介されるこの障害、
疾患または状態は、胃腸の疾患である。特定の実施形態では、このドーパミンＤ_２及びド
ーパミンＤ_３受容体によって媒介される障害、疾患、または状態は、便秘、消化不良、機
能性消化不良、胃食道逆流症（ＧＥＲＤ）、胃不全麻痺（胃うっ滞としても公知）、胸焼
け、過敏性腸症候群（ＩＢＳ）、オピオイド誘発性イレウス、術後イレウス、食後苦痛症
候群、または内臓過敏症である。特定の実施形態では、ドーパミンＤ_２またはＤ_３受容体
によって媒介されるこの障害、疾患、または状態は、原因不明の慢性の悪心および嘔吐、
周期性嘔吐症候群、薬物誘発性悪心、または術後の悪心および嘔吐である。特定の実施形
態では、ドーパミンＤ_２またはＤ_３受容体により媒介されるこの障害、疾患、または状態
は、胃腸運動障害である。特定の実施形態では、ドーパミンＤ_２またはＤ_３受容体によっ
て媒介されるこの障害、疾患または状態は、胃不全麻痺である。特定の実施形態では、ド
ーパミンＤ_２またはＤ_３受容体によって媒介されるこの障害、疾患または状態は、糖尿病
性胃不全麻痺である。特定の実施形態では、ドーパミンＤ_２またはＤ_３受容体によって媒
介されるこの障害、疾患または状態は、症候性糖尿病性胃不全麻痺である。特定の実施形
態では、ドーパミンＤ_２またはＤ_３受容体によって媒介されるこの障害、疾患または状態
は、特発性胃不全麻痺である。特定の実施形態では、ドーパミンＤ_２またはＤ_３受容体に
よって媒介されるこの障害、疾患または状態は、症候性特発性胃不全麻痺である。特定の
実施形態では、ドーパミンＤ_２またはＤ_３受容体によって媒介されるこの障害、疾患また
は状態は、パーキンソン病、がん、ウイルス感染または結合組織病に関連する胃不全麻痺
である。特定の実施形態では、ドーパミンＤ_２またはＤ_３受容体によって媒介されるこの
障害、疾患または状態は、限定するものではないが、胃切除術、胃バイパス術、胃バンデ
ィング、肥満内視鏡検査、幽門形成術、迷走神経切除術、または噴門形成術を含む胃の手
術に関連する胃不全麻痺である。特定の実施形態では、ドーパミンＤ_２またはＤ_３受容体
によって媒介されるこの障害、疾患または状態は、胃の自然な解剖学的構造を操作する胃
の手術に関連した胃不全麻痺である。特定の実施形態では、ドーパミンＤ_２またはＤ_３受
容体によって媒介されるこの障害、疾患または状態は、限定するものではないが、オピオ
イド、グルカゴン様ペプチド－１類似体（例えば、エキセナチドおよびリラグルチド）、
アミリン類似体（例えば、プラムリンチド）、およびカンナビノイドを含む胃内容排出に
影響する医薬に関連する胃不全麻痺である。

特定の実施形態では、ドーパミンＤ_２またはＤ_３受容体によって媒介されるこの障害、
疾患または状態の症状は、腹痛、げっぷ、膨満、早期満腹感、心窩部痛または不快感、過
剰ガス、胸焼け、食欲不振、悪心、食後の膨満感、逆流、腹部腫脹、嘔吐、またはそれら
の組み合わせである。特定の実施形態では、ドーパミンＤ_２またはＤ_３受容体によって媒
介されるこの障害、疾患または状態の症状は、腹痛、膨満、早期満腹感、心窩部痛または
不快感、悪心、食後の膨満感、嘔吐、またはそれらの組み合わせである。特定の実施形態
では、ドーパミンＤ_２またはＤ_３受容体によって媒介されるこの障害、疾患または状態の
症状は、げっぷ、膨満、胸焼け、消化不良、悪心、逆流、嘔吐、またはそれらの組み合わ
せである。特定の実施形態では、ドーパミンＤ_２またはＤ_３受容体によって媒介されるこ
の障害、疾患または状態の症状は、心窩部痛、びまん性腹痛、または排便に伴う疼痛であ
る。

一実施形態では、本明細書では、対象における胃内容排出遅延を特徴とする障害、疾患
、または状態のうち１つ以上の症状を処置または緩和する方法であって、対象に３－（（
１－シクロヘキシル－４－オキソ－８－（４－オキソ－４－フェニルブチル）－１，３，
８－トリアザスピロ［４．５］デカン－３－イル）メチル）安息香酸もしくはその薬学的
に許容される塩、またはその薬学的に許容される溶媒和物もしくは水和物を投与すること
を包含する方法が提供される。

一実施形態では、胃内容排出遅延を特徴とするこの障害、疾患、または状態は、ドーパ
ミンＤ_２またはＤ_３受容体によって媒介される障害、疾患、または状態である。別の実施
形態では、胃内容排出遅延を特徴とする障害、疾患、または状態は胃不全麻痺である。

一実施形態において、本明細書では、対象において胃不全麻痺の１つ以上の症状を処置
または緩和する方法であって、対象に対して以下を投与することを包含する方法が提供さ
れる：化合物１もしくはその薬学的に許容される塩、またはその薬学的に許容される溶媒
和物もしくは水和物。

別の実施形態では、本明細書では、対象における胃不全麻痺の１つ以上の症状を処置ま
たは緩和する方法であって、その対象に対して：化合物１もしくはその薬学的に許容され
る塩、またはその薬学的に許容される溶媒和物もしくは水和物の治療上有効な量を投与す
ることを包含する方法が提供される。

特定の実施形態では、胃不全麻痺は糖尿病性胃不全麻痺である。特定の実施形態では、
胃不全麻痺は症候性糖尿病性胃不全麻痺である。特定の実施形態では、胃不全麻痺は特発
性胃不全麻痺である。特定の実施形態では、胃不全麻痺は症候性特発性胃不全麻痺である
。

特定の実施形態では、胃不全麻痺の症状は、腹痛、げっぷ、膨満、早期満腹感、心窩部
痛または不快感、過剰ガス、胸焼け、食欲不振、悪心、食後の膨満感、逆流、腹部腫脹、
嘔吐、またはそれらの組み合わせである。特定の実施形態では、胃不全麻痺の症状は、腹
痛、膨満、早期満腹感、心窩部痛または不快感、悪心、食後の膨満感、嘔吐、またはそれ
らの組み合わせである。特定の実施形態では、胃不全麻痺の症状は、げっぷ、膨満、胸焼
け、消化不良、悪心、逆流、嘔吐、またはそれらの組み合わせである。

一実施形態では、本明細書では、対象における悪心、嘔吐、早期満腹感、腹痛、食後の
膨満感またはそれらの組み合わせを伴う胃不全麻痺を処置または緩和する方法であって、
対象に対して３－（（１－シクロヘキシル－４－オキソ－８－（４－オキソ－４－フェニ
ルブチル）－１，３，８－トリアザスピロ［４．５］デカン－３－イル）メチル）安息香
酸もしくはその薬学的に許容される塩、またはその薬学的に許容される溶媒和物もしくは
水和物を投与することを包含する方法が提供される。

一実施形態では、本明細書では、対象の胃腸運動性を高める方法であって、この対象に
対して３－（（１－シクロヘキシル－４－オキソ－８－（４－オキソ－４－フェニルブチ
ル）－１，３，８－トリアザスピロ［４．５］デカン－３－イル）メチル）安息香酸もし
くはその薬学的に許容される塩、またはその薬学的に許容される溶媒和物もしくは水和物
を投与することを包含する方法が提供される。

一実施形態では、本明細書では、対象の血清プロラクチンレベルを増大する方法であっ
て、この対象に対して３－（（１－シクロヘキシル－４－オキソ－８－（４－オキソ－４
－フェニルブチル）－１，３，８－トリアザスピロ［４．５］デカン－３－イル）メチル
）安息香酸もしくはその薬学的に許容される塩、またはその薬学的に許容される溶媒和物
もしくは水和物を投与することを包含する方法が提供される。

別の実施形態では、本明細書では、対象の血清プロラクチンレベルを増大する方法であ
って、この対象に対して３－（（１－シクロヘキシル－４－オキソ－８－（４－オキソ－
４－フェニルブチル）－１，３，８－トリアザスピロ［４．５］デカン－３－イル）メチ
ル）安息香酸もしくはその薬学的に許容される塩、またはその薬学的に許容される溶媒和
物もしくは水和物の治療上有効な量を投与することを包含する方法が提供される。

特定の実施形態では、化合物１、またはその薬学的に許容される溶媒和物もしくは水和
物は、血清プロラクチンレベルを約１０～約５００ｎｇ／ｍＬ、約１０～約２００ｎｇ／
ｍＬ、約２０～約２００ｎｇ／ｍＬ、または約５０～約２００ｎｇ／ｍＬの範囲の濃度に
増大させるのに十分な量で投与される。

化合物１、すなわち、３－（（１－シクロヘキシル－４－オキソ－８－（４－オキソ－
４－フェニルブチル）－１，３，８－トリアザスピロ［４．５］デカン－３－イル）メチ
ル）安息香酸は、以下の構造を有する：

。

特定の実施形態では、化合物１は、米国特許第８，６９１，８３６号または同第９，１
５６，９４０号に記載されている手順に従って調製され、その各々の開示は、参照により
、その全体が本明細書に組み込まれる。

特定の実施形態では、化合物１は、その薬学的に許容される塩、または薬学的に許容さ
れる溶媒和物もしくは水和物として投与される。特定の実施形態では、化合物１は、酸と
のその薬学的に許容される塩、またはその薬学的に許容される溶媒和物もしくは水和物と
して投与される。特定の実施形態では、この酸は：酢酸、２，２－ジクロロ酢酸、アシル
化アミノ酸、アジピン酸、アルギン酸、アスコルビン酸、Ｌ－アスパラギン酸、ベンゼン
スルホン酸、安息香酸、４－アセトアミド安息香酸、ホウ酸、（＋）－カンファー酸、カ
ンファースルホン酸、（＋）－（１Ｓ）－カンファー－１０－スルホン酸、カプリン酸、
カプロン酸、カプリル酸、ケイ皮酸、クエン酸、シクラミン酸、シクロヘキサンスルファ
ミン酸、ドデシル硫酸、エタン－１，２－ジスルホン酸、エタンスルホン酸、２－ヒドロ
キシ－エタンスルホン酸、ギ酸、フマル酸、ガラクタル酸、ゲンチシン酸、グルコヘプト
ン酸、Ｄ－グルコン酸、Ｄ－グルクロン酸、Ｌ－グルタミン酸、α－オキソグルタル酸、
グリコール酸、馬尿酸、臭化水素酸、塩酸、ヨウ化水素酸、（＋）－Ｌ－乳酸、（±）－
ＤＬ－乳酸、ラクトビオン酸、ラウリン酸、マレイン酸、（－）－Ｌ－リンゴ酸、マロン
酸、（±）－ＤＬ－マンデル酸、メタンスルホン酸、ナフタレン－２－スルホン酸、ナフ
タレン－１，５－ジスルホン酸、１－ヒドロキシ－２－ナフトエ酸、ニコチン酸、硝酸、
オレイン酸、オロト酸、シュウ酸、パルミチン酸、パモ酸、過塩素酸、リン酸、Ｌ－ピロ
グルタミン酸、糖酸、サリチル酸、４－アミノサリチル酸酸、セバシン酸、ステアリン酸
、コハク酸、硫酸、タンニン酸、（＋）－Ｌ－酒石酸、チオシアン酸、ｐ－トルエンスル
ホン酸、ウンデシレン酸、及び吉草酸から選択される。

特定の実施形態では、化合物１は、マレイン酸との薬学的に許容される塩（すなわち、
マレイン酸塩）、または薬学的に許容される溶媒和物もしくは水和物として投与される；
一実施形態では、化合物１に対するマレイン酸のモル比は約１である。

特定の実施形態では、化合物１は、塩基との薬学的に許容される塩、またはその薬学的
に許容される溶媒和物もしくは水和物として投与される。特定の実施形態では、この塩基
は：水酸化カルシウム、水酸化マグネシウム、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、水酸
化亜鉛、Ｌ－アルゼンチン、ベネタミン、ベンザチン、コリン、デカナール、ジエタノー
ルアミン、ジエチルアミン、ジメチルアミン、ジプロピルアミン、ジイソプロピルアミン
、２－（ジエチルアミノ）－エタノール、エタノールアミン、エチルアミン、エチレンジ
アミン、イソプロピルアミン、Ｎ－メチル－グルカミン、ヒドラバミン、１Ｈ－イミダゾ
ール、Ｌ－リジン、モルホリン、４－（２－ヒドロキシエチル）－モルホリン、メチルア
ミン、ピペリジン、ピペラジン、プロピルアミン、ピロリジン、１－（２－ヒドロキシエ
チル）－ピロリジン、ピリジン、キヌクリジン、キノリン、イソキノリン、トリエタノー
ルアミン、トリメチルアミン、トリエチルアミン、Ｎ－メチル－Ｄ－グルカミン、２－ア
ミノ－２－（ヒドロキシメチル）－１，３－プロパンジオール、及びトロメタミンから選
択される。

特定の実施形態では、化合物１は、遊離化合物１またはそのマレイン酸塩の量で測定し
て、１日あたり約１～約５００、約２～約３００、約５～約２００、または約５～約１０
０ｍｇの範囲の投薬量で投与される。特定の実施形態では、化合物１は、遊離化合物１ま
たはそのマレイン酸塩の量で測定して、１日あたり約５、約１０、約２５、約５０、約１
００、約２００、または約３００ｍｇの投薬量で投与される。特定の実施形態では、化合
物１は、遊離化合物１またはそのマレイン酸塩の量で測定して、１日あたり約５、約１０
、約１５、約２０、約２５、約３０、約３５、約４０、約４５、約５０、約６０、約７０
、約８０、約９０、約１００、約１１０、約１２０、約１３０、約１４０、または約１５
０ｍｇの投薬量で投与される。特定の実施形態では、化合物１は、遊離化合物１またはそ
のマレイン酸塩の量で測定して、１日あたり約５、約１０、約２５、約５０、約１００、
約２００、または約３００ｍｇの投薬量で投与される。特定の実施形態では、化合物１は
、遊離化合物１またはそのマレイン酸塩の量で測定して、１日あたり約１０、約２５、約
５０、または約２００ｍｇの投薬量で投与される。特定の実施形態では、化合物１は、遊
離化合物１またはそのマレイン酸塩の量で測定して、１日２回、約５、約２５、または約
５０ｍｇの投薬量で投与される。特定の実施形態では、化合物１は、最大１２週まで、遊
離化合物１またはそのマレイン酸塩の量で測定して、１日２回、約５ｍｇの投薬量で投与
される。特定の実施形態では、化合物１は、最大１２週まで、遊離化合物１またはそのマ
レイン酸塩の量で測定して、１日２回、約２５ｍｇの投薬量で投与される。特定の実施形
態では、化合物１は、最大１２週まで、遊離化合物１またはそのマレイン酸塩の量で測定
して、１日２回、約５０ｍｇの投薬量で投与される。

特定の実施形態では、化合物１は、遊離化合物１またはそのマレイン酸塩の量で測定し
て、１日あたり約１～約２５０、約１～約２００、約１～約１００、または約２～約５０
ｍｇの範囲の投薬量で投与される。特定の実施形態では、化合物１は、遊離化合物１また
はそのマレイン酸塩の量で測定して、１日あたり約１、約２、約５、約１０、約１５、約
２０、約２５、約３０、約３５、約３５、約４０、約４５、約５０ｍｇの投薬量で投与さ
れる。特定の実施形態では、化合物１は、遊離化合物１またはそのマレイン酸塩の量で測
定して、１日あたり約１０、約２５、または約５０ｍｇの投薬量で投与される。

特定の実施形態では、化合物１の治療上有効な量は、遊離化合物１またはそのマレイン
酸塩の量で測定して、１日あたり約１～約５００、約２～約３００、約５～約２００、ま
たは約５～約１００ｍｇの範囲である。特定の実施形態では、化合物１の治療上有効な量
は、遊離化合物１またはそのマレイン酸塩の量で測定して、１日あたり約５、約１０、約
２５、約５０、約１００、約２００、または約３００ｍｇである。特定の実施形態では、
化合物１の治療上有効な量は、遊離化合物１またはそのマレイン酸塩の量で測定して、１
日あたり約５、約１０、約１５、約２０、約２５、約３０、約３５、約４０、約４５、約
５０、約６０、約７０、約８０、約９０、約１００、約１１０、約１２０、約１３０、約
１４０、または約１５０ｍｇである。特定の実施形態では、化合物１の治療上有効な量は
、遊離化合物１またはそのマレイン酸塩の量で測定して、１日あたり約５、約１０、約２
５、約５０、約１００、約２００、または約３００ｍｇである。特定の実施形態では、化
合物１の治療上有効な量は、遊離化合物１またはそのマレイン酸塩の量で測定して、１日
あたり約１０、約２５、約５０、または約２００ｍｇである。

特定の実施形態では、化合物１、またはその薬学的に許容される溶媒和物もしくは水和
物は、化合物１の数学平均の曲線下面積（ＡＵＣ）が、約１～約５００ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ
、約２～約５００ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ、約５～約５００ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ、約５～約２００
ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ、約５～約１００ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ、約５～約５０ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ、
または約１０～約５０ｎｇ・ｈｒ／ｍＬの範囲で得られるのに十分な量で投与される。特
定の実施形態では、化合物１、またはその薬学的に許容される溶媒和物もしくは水和物は
、化合物１の数学平均ＡＵＣが、約１０～約２００ｎｇ・ｈｒ／ｍＬの範囲で得られるの
に十分な量で投与される。

特定の実施形態では、化合物１、またはその薬学的に許容される溶媒和物もしくは水和
物は、化合物１の数学平均ＡＵＣ_∞が、約１～約５００ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ、約２～約５０
０ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ、約５～約５００ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ、約５～約２００ｎｇ・ｈｒ／ｍ
Ｌ、約５～約１００ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ、約５～約５０ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ、または約１０～
約５０ｎｇ・ｈｒ／ｍＬの範囲で得られるのに十分な量で投与される。特定の実施形態で
は、化合物１、またはその薬学的に許容される溶媒和物もしくは水和物は、化合物１の数
学平均のＡＵＣ_∞が約１０～約２００ｎｇ・ｈｒ／ｍＬの範囲で得られるのに十分な量で
投与される。

特定の実施形態では、化合物１、またはその薬学的に許容される溶媒和物もしくは水和
物は、約１～約５００ｎｇ／ｍＬ、約１～約２００ｎｇ／ｍＬ、約１～約１００ｎｇ／ｍ
Ｌ、約１～約５０ｎｇ／ｍＬ、約２～約５０ｎｇ／ｍＬ、約５～約５０ｎｇ／ｍＬ、また
は約５～約２０ｎｇ／ｍＬの範囲で化合物１の数学平均のピーク血漿濃度（Ｃ_ｍａｘ）が
得られるのに十分な量で投与される。特定の実施形態では、化合物１、またはその薬学的
に許容される溶媒和物もしくは水和物は、化合物１の数学平均Ｃ_ｍａｘが、約５～約５０
ｎｇ／ｍＬの範囲で得られるのに十分な量で投与される。

特定の実施形態では、化合物１、またはその薬学的に許容される溶媒和物もしくは水和
物は、約１～約５００ｎｇ／ｍＬ、約１～約２００ｎｇ／ｍＬ、約１～約１００ｎｇ／ｍ
Ｌ、約１～約５０ｎｇ／ｍＬ、約２～約５０ｎｇ／ｍＬ、約２～約５０ｎｇ／ｍＬ、約２
～約２０ｎｇ／ｍＬ、または約５～約２０ｎｇ／ｍＬの範囲の化合物１の平均定常状態血
漿濃度が得られるのに十分な量で投与される。特定の実施形態では、化合物１、またはそ
の薬学的に許容される溶媒和物もしくは水和物は、約５～１００ｎｇ／ｍＬの範囲の化合
物１の平均定常状態血漿濃度が得られるのに十分な量で投与される。

特定の実施形態では、化合物１、またはその薬学的に許容される溶媒和物もしくは水和
物は、約０．０１～約１０ｎｇ／ｍＬ、約０．０５～約５ｎｇ／ｍＬ、約０．１～約２ｎ
ｇ／ｍＬ、または約０．２～約１ｎｇ／ｍＬの範囲の化合物１の平均トラフ血漿濃度また
は平均最小濃度が得られるのに十分な量で投与される。特定の実施形態では、化合物１、
またはその薬学的に許容される溶媒和物もしくは水和物は、約０．２～１０ｎｇ／ｍＬの
範囲の化合物１の平均トラフ血漿濃度または平均最小濃度が得られるのに十分な量で投与
される。

特定の実施形態では、対象は哺乳動物である。特定の実施形態では、対象は、ヒトであ
る。

本明細書に提供される方法は、患者の年齢にかかわらず、対象を処置することを包含す
るが、いくつかの疾患または障害は、ある特定の年齢群ではさらに一般的である。

処置される疾患、及び対象の状態に応じて、化合物１、またはその薬学的に許容される
塩、またはその薬学的に許容される溶媒和物もしくは水和物は、経口、非経口（例えば、
筋肉内、腹腔内、静脈内、ＣＩＶ、大槽内注射もしくは注入、皮下注射またはインプラン
ト）、吸入、経鼻、膣内、直腸、舌下、または局所（例えば、経皮または局部）の投与経
路によって投与してもよい。

化合物１、またはその薬学的に許容される塩、またはその薬学的に許容される溶媒和物
もしくは水和物は、単独で、または各投与経路に適切な薬学的に許容される賦形剤、担体
、アジュバント、及びビヒクルと一緒に適切な投薬単位で製剤化されてもよい。一実施形
態では、化合物１、またはその薬学的に許容される塩、またはその薬学的に許容される溶
媒和物もしくは水和物は、経口的に投与される。別の実施形態では、化合物１、またはそ
の薬学的に許容される塩、またはその薬学的に許容される溶媒和物もしくは水和物は、非
経口的に投与される。さらに別の実施形態では、化合物１、またはその薬学的に許容され
る塩、またはその薬学的に許容される溶媒和物もしくは水和物は、静脈内に投与される。
さらに別の実施形態では、化合物１、またはその薬学的に許容される塩、またはその薬学
的に許容される溶媒和物もしくは水和物は、筋肉内に投与される。さらに別の実施形態で
は、化合物１、またはその薬学的に許容される塩、またはその薬学的に許容される溶媒和
物もしくは水和物は、皮下に投与される。なお別の実施形態では、化合物１、またはその
薬学的に許容される塩、またはその薬学的に許容される溶媒和物もしくは水和物は、局所
的に投与される。

化合物１またはその薬学的に許容される塩、またはその薬学的に許容される溶媒和物も
しくは水和物は、遅延、拡張、延長、持続、パルス、制御、加速、高速、標的、プログラ
ム放出、及び胃貯留の剤形を含む改質された放出剤形としても製剤化され得る。これらの
剤形は、当業者に公知の従来の方法及び技術によって調製され得る（Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ
：ＴｈｅＳｃｉｅｎｃｅａｎｄＰｒａｃｔｉｃｅｏｆＰｈａｒｍａｃｙ，ｓ
ｕｐｒａ；Ｍｏｄｉｆｉｅｄ－ＲｅｌｅａｓｅＤｒｕｇＤｅｌｉｖｅｒｙＴｅｃｈ
ｎｏｌｏｇｙ，２ｎｄＥｄｉｔｉｏｎ，Ｒａｔｈｂｏｎｅｅｔａｌ．，Ｅｄｓ．，
ＭａｒｃｅｌＤｅｋｋｅｒ，Ｉｎｃ．：ＮｅｗＹｏｒｋ，ＮＹ，２００８）．

一実施形態では、化合物１は、化合物１、またはその薬学的に許容される塩、またはそ
の薬学的に許容される溶媒和物もしくは水和物、及び薬学的に許容される賦形剤を含む、
経口投与のための剤形中に製剤化される。

経口投薬量は、固体、半固体、または液体の剤形で提供され得る。本明細書で使用され
る場合、経口投与にはまた、口腔、舌側、及び舌下投与も含まれる。適切な経口剤形とし
ては、限定するものではないが、錠剤、ファストメルト（ｆａｓｔｍｅｌｔ）、チュアブ
ル錠、カプセル、丸剤、ストリップ、トローチ（ｔｒｏｃｈｅｓ）、ロゼンジ、トローチ
（ｐａｓｔｉｌｌｅｓ）、カシェ、ペレット、薬用チューインガム、原末（ｂｕｌｋｐ
ｏｗｄｅｒ）、発泡性または非発泡性の粉末または顆粒、経口ミスト、溶液、エマルジョ
ン、懸濁物、ウエハー、スプリンクル、エリキシル剤、及びシロップが挙げられる。活性
成分、例えば、化合物１またはその薬学的に許容される塩、またはその薬学的に許容され
る溶媒和物もしくは水和物に加えて、その経口剤形は、１つ以上の薬学的に許容される賦
形剤を含んでもよく、この賦形剤としては限定するものではないが、結合剤、充填剤、希
釈剤、崩壊剤、湿潤剤、潤滑剤、流動促進剤、着色剤、色素移動阻害剤、甘味剤、香料、
乳化剤、懸濁剤及び分散剤、防腐剤、溶媒、非水性液体、有機酸、及び二酸化炭素の供給
源が挙げられる。

適切な結合剤または造粒剤としては、限定するものではないが、デンプン、例えば、ト
ウモロコシデンプン、ジャガイモデンプン、及びアルファ化デンプン（例えば、ＳＴＡＲ
ＣＨ１５００）；ゼラチン；糖、例えば、スクロース、グルコース、デキストロース、
糖蜜、及びラクトース；天然及び合成のゴム、例えば、アカシア、アルギン酸、アルギン
酸塩、アイリッシュモスの抽出物、パンワールガム、ガッティガム、イサブゴル殻（ｉｓ
ａｂｇｏｌｈｕｓｋ）の粘液、カルボキシメチルセルロース、メチルセルロース、ポリ
ビニルピロリドン（ＰＶＰ）、ビーガム（Ｖｅｅｇｕｍ）、カラマツアラボガラクタン、
トラガカント粉、及びグアーガム；セルロース類、例えば、エチルセルロース、酢酸セル
ロース、カルボキシメチルセルロースカルシウム、カルボキシメチルセルロースナトリウ
ム、メチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース（ＨＥＣ）、ヒドロキシプロピルセ
ルロース（ＨＰＣ）、及びヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）；微結晶セ
ルロース、例えば、ＡＶＩＣＥＬ－ＰＨ－１０１、ＡＶＩＣＥＬ－ＰＨ－１０２、ＡＶＩ
ＣＥＬ－ＰＨ－１０３、ＡＶＩＣＥＬＲＣ－５８１、及びＡＶＩＣＥＬ－ＰＨ－１０５
（ＦＭＣＣｏｒｐ．，ＭａｒｃｕｓＨｏｏｋ，ＰＡ）；及びそれらの混合物が挙げら
れる。

適切な希釈剤としては、限定するものではないが、第二リン酸カルシウム、硫酸カルシ
ウム、ラクトース、ソルビトール、スクロース、イノシトール、セルロース、カオリン、
マンニトール、塩化ナトリウム、乾燥デンプン、及び粉末糖が挙げられる。マンニトール
、ラクトース、ソルビトール、スクロース、及びイノシトールなどの特定の希釈剤は、十
分な量で存在する場合、噛むことにより口内での崩壊を可能にするいくつかの圧縮錠剤に
特性を付与し得る。そのような圧縮錠剤は、チュアブル錠として使用され得る。

適切な崩壊剤としては、限定するものではないが；寒天；ベントナイト；セルロース、
例えば、メチルセルロース及びカルボキシメチルセルロース；木材製品；天然スポンジ；
陽イオン交換樹脂；アルギン酸；ガム、例えば、グアーガム及びＶｅｅｇｕｍＨＶ；柑
橘類パルプ；クロスカルメロースなどの架橋セルロース；クロスポビドンなどの架橋ポリ
マー；架橋デンプン；炭酸カルシウム；デンプングリコール酸ナトリウムなどの微結晶性
セルロース；ポラクリリンカリウム；デンプン、例えば、コーンスターチ、ジャガイモデ
ンプン、タピオカデンプン、及びアルファ化デンプン；粘土；ａｌｉｇｎｓ；及びそれら
の混合物が挙げられる。

適切な潤滑剤としては、限定するものではないが、ステアリン酸カルシウム；ステアリ
ン酸マグネシウム；鉱油；軽鉱油；グリセリン；ソルビトール；マンニトール；グリコー
ル類、例えば、ベヘン酸グリセロール及びポリエチレングリコール（ＰＥＧ）；ステアリ
ン酸；ラウリル硫酸ナトリウム；タルク；硬化植物油、例えば、ピーナッツ油、綿実油、
ヒマワリ油、ゴマ油、オリーブ油、コーン油、及び大豆油；ステアリン酸亜鉛；オレイン
酸エチル；ラウリン酸エチル；寒天；デンプン；リコポジウム；シリカまたはシリカゲル
、例えば、ＡＥＲＯＳＩＬ（登録商標）２００（Ｗ．Ｒ．ＧｒａｃｅＣｏ．，Ｂａｌｔ
ｉｍｏｒｅ，ＭＤ）及びＣＡＢ－Ｏ－ＳＩＬ（登録商標）（ＣａｂｏｔＣｏ．ｏｆＢ
ｏｓｔｏｎ，ＭＡ）；及びそれらの混合物が挙げられる。

適切な流動促進剤としては、限定するものではないが、コロイド状二酸化ケイ素、ＣＡ
Ｂ－Ｏ－ＳＩＬ（登録商標）（ＣａｂｏｔＣｏ．ｏｆＢｏｓｔｏｎ，ＭＡ）、及びア
スベストを含まないタルクが挙げられる。

適切な着色剤としては、限定するものではないが、アルミナ水和物に懸濁された任意の
承認、認証された、水溶性ＦＤ＆Ｃ染料、及び水不溶性ＦＤ＆Ｃ染料、ならびにカラーレ
ーキ及びそれらの混合物が挙げられる。カラーレーキとは、水溶性染料を重金属の含水酸
化物に吸着させて、不溶性の染料を生成する組み合わせである。

適切な香味剤としては、限定するものではないが、果実などの植物から抽出された天然
香味料、及びペパーミント及びサリチル酸メチルなどの心地よい味覚をもたらす化合物の
合成ブレンドが挙げられる。

適切な甘味剤としては、限定するものではないが、スクロース、ラクトース、マンニト
ール、シロップ、グリセリン、及びサッカリン及びアスパルテームなどの人工甘味料が挙
げられる。

適切な乳化剤としては、限定するものではないが、ゼラチン、アカシア、トラガカント
、ベントナイト、及び界面活性剤、例えばポリオキシエチレンソルビタンモノオレエート
（ＴＷＥＥＮ（登録商標）２０）、ポリオキシエチレンソルビタンモノオレエート８０（
ＴＷＥＥＮ（登録商標）８０）、及びトリエタノールアミンオレエートが挙げられる。

適切な懸濁剤及び分散剤としては、限定するものではないが、カルボキシメチルセルロ
ースナトリウム、ペクチン、トラガカント、ビーガム（Ｖｅｅｇｕｍ）、アカシア、カル
ボメチルセルロースナトリウム、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、及びポリビニル
ピロリドンが挙げられる。

適切な防腐剤としては、限定するものではないが、グリセリン、メチル及びプロピルパ
ラベン、安息香酸、安息香酸ナトリウム及びアルコールが挙げられる。

適切な湿潤剤としては、限定するものではないが、プロピレングリコールモノステアレ
ート、ソルビタンモノオレエート、ジエチレングリコールモノラウレート、及びポリオキ
シエチレンラウリルエーテルが挙げられる。

適切な溶媒としては、限定するものではないが、グリセリン、ソルビトール、エチルア
ルコール、及びシロップが挙げられる。エマルジョンに利用される適切な非水性液体とし
ては、限定するものではないが、鉱油及び綿実油が挙げられる。

適切な有機酸としては、限定するものではないが、クエン酸及び酒石酸が挙げられる。
二酸化炭素の適切な供給源としては、限定するものではないが、重炭酸ナトリウム及び炭
酸ナトリウムが挙げられる。

同じ製剤内であっても、多くの担体及び賦形剤がいくつかの機能を果たし得ることを理
解されたい。

経口剤形は、圧縮錠剤、粉砕錠剤、チュアブルロゼンジ、急速溶解錠剤、複数の圧縮錠
剤、または腸溶コーティング錠剤、糖衣錠、またはフィルムコーティング錠として提供さ
れてもよい。腸溶コーティング錠剤とは、胃酸の作用には抵抗するが、腸内で溶解または
崩壊し、したがって胃の酸性環境から活性成分を保護する物質でコーティングされた圧縮
錠剤である。腸溶性コーティングとしては、限定するものではないが、脂肪酸、脂肪、サ
リチル酸フェニル、ワックス、セラック、アンモニア化セラック、及び酢酸フタル酸セル
ロースが挙げられる。糖衣錠は、糖衣に囲まれた圧縮錠剤であり、不快な味または臭いを
隠し、錠剤を酸化から保護するのに役立ち得る。フィルムコーティング錠とは、水溶性材
料の薄層またはフィルムで覆われている圧縮錠である。フィルムコーティングとしては、
限定するものではないが、ヒドロキシエチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナ
トリウム、ポリエチレングリコール４０００、及び酢酸フタル酸セルロースが挙げられる
。フィルムコーティングは、糖コーティングと同じ一般的な特性を付与する。複数の圧縮
錠とは、複数の圧縮サイクルで作成された圧縮錠であり、これには層状錠、及び圧縮コー
ティング（ｐｒｅｓｓ－ｃｏａｔｅｄ）錠または有核（ｄｒｙ－ｃｏａｔｅｄ）錠を含む
。

経口剤形は、ゼラチン、メチルセルロース、デンプン、またはアルギン酸カルシウムか
ら作製されうる軟カプセルとして提供されても、または硬カプセルとして提供されてもよ
い。乾燥充填カプセル（ＤＦＣ）としても公知の硬性ゼラチンカプセルは、２つのセクシ
ョンで構成され、一方が他方の上を滑って、活性成分を完全に囲む。軟質弾性カプセル（
ＳＥＣ）は、グリセリン、ソルビトール、または類似のポリオールの添加により可塑化さ
れているゼラチンシェルなどの軟質の球状のシェルである。軟性のゼラチンシェルには、
微生物の増殖を防ぐための防腐剤が含まれている場合がある。適切な防腐剤は、メチルパ
ラベン及びプロピルパラベン、及びソルビン酸を含む、本明細書に記載されている防腐剤
である。本明細書で提供される液体、半固体、及び固体剤形は、カプセルにカプセル化し
てもよい。適切な液体及び半固体剤形としては、炭酸プロピレン、植物油、またはトリグ
リセリド中の溶液及び懸濁物が挙げられる。そのような溶液を含有するカプセルは、米国
特許第４，３２８，２４５号；同第４，４０９，２３９号；及び同第４，４１０，５４５
号に記載されているように調製してもよい。カプセルはまた、活性成分の溶解を修正また
は維持するために、当業者に公知であるようにコーティングされてもよい。

経口剤形は、エマルジョン、溶液、懸濁物、エリキシル剤、及びシロップを含む液体及
び半固体剤形で提供されてもよい。エマルジョンは２相系であり、１つの液体が別の液体
全体に小さな球の形で分散されており、これは、水中油型であっても、または油中水型で
あってもよい。エマルジョンは、薬学的に許容される非水性液体または溶媒、乳化剤、及
び保存剤を含んでもよい。懸濁物には、薬学的に許容される懸濁剤及び防腐剤が含まれて
もよい。水性アルコール溶液は、薬学的に許容されるアセタール、例えば、低級アルキル
アルデヒドのジ（低級アルキル）アセタール、例えばアセトアルデヒドジエチルアセター
ル；及び１つ以上のヒドロキシル基を有する水混和性溶媒、例えばプロピレングリコール
及びエタノールを含んでもよい。エリキシル剤は、透明で甘く、含水アルコール溶液であ
る。シロップは、糖、例えばスクロースの濃縮水溶液であり、保存料も含んでもよい。液
体剤形の場合、例えば、ポリエチレングリコール中の溶液は、投与のために便利に測定さ
れるのに十分な量の薬学的に許容される液体担体、例えば水で希釈されてもよい。

経口剤形は、遅延放出、持続放出、パルス放出、制御放出、標的放出、及びプログラム
放出剤形を含む即時放出または調節放出剤形として製剤化されてもよい。

一実施形態において、化合物１は、化合物１もしくはその薬学的に許容される塩、また
はその薬学的に許容される溶媒和物もしくは水和物、及び結合剤、崩壊剤、及び潤滑剤を
含む経口剤形に製剤化される。

別の実施形態では、化合物１は、化合物１のマレイン酸塩、またはその薬学的に許容さ
れる溶媒和物もしくは水和物、及び結合剤、崩壊剤、及び滑沢剤を含む経口剤形に製剤化
される。

さらに別の実施形態では、化合物１は、化合物１のマレイン酸塩、またはその薬学的に
許容される溶媒和物もしくは水和物；ならびに微結晶セルロース、デンプングリコール酸
ナトリウム、及びステアリン酸マグネシウムを含む経口投与量で提供される。

特定の実施形態において、経口剤形は、錠剤またはカプセル剤として提供される。特定
の実施形態では、経口剤形は錠剤として提供される。特定の実施形態では、経口剤形はカ
プセルとして提供される。

化合物１、またはその薬学的に許容される溶媒和物もしくは水和物は、例えば、単回ボ
ーラス注射、または経口錠剤もしくは丸剤などの単回用量として送達されてもよいし；あ
るいは例えば、経時的な連続注入または経時的な分割ボーラス投与など経時的に送達され
てもよい。化合物１、またはその薬学的に許容される溶媒和物または水和物は、必要に応
じて、例えば患者が安定した疾患もしくは退行を経験するまで、または患者が疾患の進行
もしくは許容できない毒性を経験するまで、繰り返し投与されてもよい。安定した疾患ま
たはその欠如は、患者の症状の評価及び身体検査などの当技術分野で知られている方法に
よって決定される。

化合物１、またはその薬学的に許容される溶媒和物もしくは水和物は、１日１回（ＱＤ
）投与されてもよいし、または１日２回（ＢＩＤ）及び１日３回（ＴＩＤ）などの複数の
１日用量に分割されてもよい。さらに、この投与は連続的、すなわち毎日であっても、ま
たは断続的であってもよい。「間欠的」または「間欠的に」という用語は、本明細書で使
用する場合、規則的な間隔または不規則な間隔のいずれかで、停止したり開始したりする
ことを意味することを意図している。例えば、化合物１またはその薬学的に許容される溶
媒和物もしくは水和物の断続的投与は、週に１から６日間の投与、サイクルでの投与（例
えば、連続して２から８週間の毎日の投与、その後、最大１週間まで投与なしの休薬期間
）、または隔日での投与である。

特定の実施形態では、化合物１、またはその薬学的に許容される溶媒和物もしくは水和
物は、患者に周期的に投与される。周期的な療法には、一定期間の活性薬剤の投与と、そ
れに続く一定期間の休薬、及びこの連続的投与の繰り返しを含む。周期的な療法により、
この療法の１つの副作用を回避、もしくは減少させること、及び／または処置の有効性を
改善することができる。

特定の実施形態では、化合物１、またはその薬学的に許容される溶媒和物もしくは水和
物は、絶食条件下で投与される。特定の実施形態では、化合物１、またはその薬学的に許
容される溶媒和物もしくは水和物は、食物なしで投与される。特定の実施形態では、化合
物１、またはその薬学的に許容される溶媒和物もしくは水和物は、食餌の前、少なくとも
１０、１０または３０分で投与される。特定の実施形態では、化合物１、またはその薬学
的に許容される溶媒和物もしくは水和物は、食餌の後、少なくとも１、２または３時間で
投与される。

特定の実施形態において、本明細書に提供される各方法はさらに独立して、第二の治療
剤を投与するステップを包含する。

化合物１、またはその薬学的に許容される溶媒和物もしくは水和物はまた、当業者に周
知の包装材料を使用した製品として提供されてもよい。例えば、米国特許第５，３２３，
９０７号；同第５，０５２，５５８号；及び同第５，０３３，２５２号を参照のこと。医
薬品包装材料の例としては、限定するものではないが、ブリスターパック、ボトル、チュ
ーブ、吸入器、ポンプ、バッグ、バイアル、容器、シリンジ、及び選択された製剤ならび
に投与及び処置の意図されたモードに適した任意の包装材料が挙げられる。

特定の実施形態では、本明細書ではまた、開業医によって使用される場合、対象への適
切な量の活性成分の投与を簡易にし得るキットも提供される。特定の実施形態では、本明
細書で提供されるキットは、容器及び化合物１の剤形を含む。

本明細書で提供されるキットは、活性成分を投与するために使用されるデバイスをさら
に備えてもよい。そのようなデバイスの例としては、限定するものではないが、シリンジ
、無針注射器、点滴バッグ、パッチ、及び吸入器が挙げられる。本明細書で提供されるキ
ットとしてはまた、活性成分の投与のためのコンドームも備えてもよい。

本明細書で提供されるキットは、１つ以上の活性成分を投与するために使用され得る薬
学的に許容されるビヒクルをさらに備えてもよい。例えば、活性成分が非経口投与用に再
構成する必要のある固体形態で提供される場合、キットは、活性成分を溶解し、これによ
り非経口投与に適した、粒子を含まない滅菌溶液を形成することができる適切なビヒクル
の密封容器を備えてもよい。薬学的に許容されるビヒクルの例としては、限定するもので
はないが：水性ビヒクル、例としては、限定するものではないが、ＵＳＰ注射用水、塩化
ナトリウム注射液、リンガー注射液、デキストロース注射液、デキストロース及び塩化ナ
トリウム注射液、及び乳酸リンガー注射液；水混和性ビヒクル、例としては、限定するも
のではないが、エチルアルコール、ポリエチレングリコール、及びポリプロピレングリコ
ール；ならびに非水性ビヒクル、例としては、限定するものではないが、トウモロコシ油
、綿実油、ピーナッツ油、ゴマ油、オレイン酸エチル、ミリスチン酸イソプロピル、及び
安息香酸ベンジルが挙げられる。

本開示は、以下の非限定的な実施例によりさらに理解される。

本明細書で使用される場合、これらのプロセス、スキーム及び実施例で使用される記号
及び表現法は、特定の略語が具体的に定義されているかどうかに関係なく、現代の科学文
献、例えばＪｏｕｒｎａｌｏｆｔｈｅＡｍｅｒｉｃａｎＣｈｅｍｉｃａｌＳｏ
ｃｉｅｔｙ，ｔｈｅＪｏｕｒｎａｌｏｆＭｅｄｉｃｉｎａｌＣｈｅｍｉｓｔｒｙ
、またはｔｈｅＪｏｕｒｎａｌｏｆＢｉｏｌｏｇｉｃａｌＣｈｅｍｉｓｔｒｙに
用いられるものと一致する。具体的には、ただしこれに限定されないが、以下の略語が実
施例及び明細書全体で使用され得る：ｇ（グラム）；ｍｇ（ミリグラム）；ｍＬ（ミリリ
ットル）；μＬ（マイクロリットル）；ｍＭ（ミリモル）；μＭ（マイクロモル）；ｍｍ
ｏｌ（ミリモル）；ｈ（時間）；ｍｉｎ（分）；及びＨＰＬＣ（高圧液体クロマトグラフ
ィー）。

以下の実施例の全てについて、特に明記しない限り、全ての温度は℃（摂氏度）で表さ
れる。

実施例１
３－（（１－シクロヘキシル－４－オキソ－８－（４－オキソ－４－フェニルブチル）
－１，３，８－トリアザスピロ［４．５］デカン－３－イル）メチル）安息香酸マレイン
酸塩の第Ｉ相評価
３－（（１－シクロヘキシル－４－オキソ－８－（４－オキソ－４－フェニルブチル）
－１，３，８－トリアザスピロ［４．５］デカン－３－イル）メチル）安息香酸マレイン
酸塩（本明細書以降では、「マレイン酸塩」）の安全性、耐容性、薬物動態（ＰＫ）、薬
力学（ＰＤ）、食物効果、及び最適経口用量を評価するために、健康なヒト対象において
、第Ｉ相無作為化、二重盲検、プラセボ制御、適応デザイン、単回漸増用量（ＳＡＤ）及
び複数回漸増用量（ＭＡＤ）研究を実施した。ＳＡＤフェーズには、マレイン酸塩のＰＫ
に対する食物効果を評価するためのアームが含まれていた。ＳＡＤフェーズでは、ＥＣＧ
パラメーターに対するマレイン酸塩の影響も評価し、このパラメーターとしては、暴露反
応分析を使用したＱＴ間隔の変化の評価が含まれる。

マレイン酸塩は、この研究では、経口投与用の即時放出型硬ゼラチンカプセルとして製
剤化した。各カプセルには、５ｍｇまたは２５ｍｇのマレイン酸塩、及び微結晶セルロー
スＮＦ（ＡＶＩＣＥＬ（登録商標）ＰＨ－１０２）、デンプングリコール酸ナトリウムＮ
Ｆ（ＥＸＰＬＯＴＡＢ（登録商標））、及びステアリン酸マグネシウムＮＦが含まれ、全
てがサイズ３の硬ゼラチンカプセルに充填されていた。この研究では、マレイン酸塩の代
わりに同量の微結晶性セルロースＮＦを含むマッチングプラセボを使用した。マレイン酸
塩のカプセル及びマッチングプラセボのカプセルは、ポリプロピレンキャップの付いた高
密度ポリエチレン（ＨＤＰＥ）ボトルにパッケージして、ＵＳＰに従って管理された条件
で保管した。

合計５４人の対象が、５ｍｇから最大３００ｍｇの単回ＰＯ用量の範囲の少なくとも１
用量のマレイン酸塩を投与された。６人の対象に３００ｍｇの最大単回ＰＯ用量を投与し
、５人の対象に５日間にわたって合計９００ｍｇのマレイン酸塩を投与した（５日目に１
回１００ｍｇで４日間１００ｍｇのＢＩＤ）。

ＳＡＤフェーズでは、５ｍｇ（コホート１）、１０ｍｇ（コホート２）、２５ｍｇ（コ
ホート３）、５０ｍｇ（コホート４）、１００ｍｇ（コホート５）、２００ｍｇ（コホー
ト６）、及び３００ｍｇ（コホート７）のマレイン酸塩を投与された７つのコホートがあ
った。各コホートには、６例の能動的処置の対象及び２例のプラセボ治療の対象がいた。
１例外を除いて、対象には絶食状態でマレイン酸塩を投与した。２５ｍｇコホート（コホ
ート３）の対象には、絶食時に、及び高脂肪朝食後に再度マレイン酸塩を与え、ＰＫに対
する食物効果を判定した。

マレイン酸塩の単回ＰＯ投与後の３－（（１－シクロヘキシル－４－オキソ－８－（４
－オキソ－４－フェニルブチル）－１，３，８－トリアザスピロ［４．５］デカン－３－
イル）メチル）安息香酸（本明細書において以降では、「本化合物」）の平均血漿濃度－
時間のプロファイルを図１に示す。濃度－時間プロファイルは、２４時間にわたる急速な
吸収及び急速な排出を示している。単回ＰＯ投与後のマレイン酸塩のＰＫパラメーターを
以下の表１に要約する。

算術平均Ｃ_ｍａｘは、５ｍｇ用量レベルでの２．１ｎｇ／ｍＬから３００ｍｇ用量レベ
ルでの１９１．８ｎｇ／ｍＬまでの範囲であった。Ｔ_ｍａｘの中央値は約１．１時間であ
った。絶食対象の算術平均Ｔ_１／２は、５及び１０ｍｇの用量レベルで約１．６時間であ
った。絶食対象の算術平均Ｔ_１／２は、２５～３００ｍｇの用量レベルで約３．１～６．
０時間の範囲であった。絶食対象の算術平均Ｔ_１／２は、ＳＡＤフェーズの全コホートに
またがって約４．０時間であった。マレイン酸塩への暴露は、絶食条件下でＳＡＤフェー
ズに投与される用量にほぼ比例する。

マレイン酸塩のＰＫに対する食物効果を評価する際に、コホート３の１日目の対象に、
２５ｍｇのマレイン酸塩の単回投与またはプラセボを絶食状態で投与した。３日目に、標
準化された高脂肪、高カロリーの朝食を摂取してから３０分後に、同じ対象に同一の用量
を投与した。絶食状態及び摂食状態での化合物の平均血漿濃度時間プロファイルを図２に
示す。投与前の高脂肪食の消費は、吸収の程度（Ｃ_ｍａｘ及びＡＵＣ）を減少させたが、
Ｔ_ｍａｘを変化させなかった（上記の表１を参照のこと）。
表１

ＭＡＤフェーズには、５０及び１００ｍｇのマレイン酸塩を投与した２つのコホートが
あった。各コホートには、６例の能動的処置の対象及び２例のプラセボ治療の対象がいた
。マレイン酸塩は、１日目から４日目までにＢＩＤ（朝と夕方）絶食時対象に投与され、
５日目には朝の単回投与として投与された。

ＭＡＤフェーズにおける化合物の平均血漿濃度－時間プロファイルを図３に示す。ＳＡ
Ｄフェーズと同様に、ＭＡＤフェーズの血漿濃度－時間プロファイルは、化合物の急速な
吸収及び急速な除去を示した。さらに、５０または１００ｍｇのＢＩＤ投与のマレイン酸
塩では明らかな蓄積はほとんどなかった（Ｃ_ｍａｘで４０％未満、ＡＵＣ_１２で３０％未
満）。平均ＡＩは、５０及び１００ｍｇのＢＩＤ投与レベルでそれぞれ１．８９及び１．
３８であった。ＭＡＤフェーズのマレイン酸塩のＰＫパラメーターを、以下の表２にまと
める。

１日目、平均Ｔ_１／２は、５０及び１００ｍｇのＢＩＤ用量の両方で約２時間であった
。５日目に、平均Ｔ_１／２は、５０及び１００ｍｇのＢＩＤ投与後それぞれ１１．０及び
６．２時間であった。Ｔ_１／２測定では、１日目の血漿サンプルは１２時間までしか収集
しなかったが、５日目の血漿サンプルは、２４時間まで収集した。ＭＡＤフェーズの５日
目の定常状態ＰＫパラメーターの概要を以下の表４に示す。
表３

表４

実施例２
３－（（１－シクロヘキシル－４－オキソ－８－（４－オキソ－４－フェニルブチル）
－１，３，８－トリアザスピロ［４．５］デカン－３－イル）メチル）安息香酸マレイン
酸塩の臨床ＰＤ評価
同じ第Ｉ相試験において、血清プロラクチン濃度を、薬理学的活性のマーカーとして評
価した（Ｄ_２受容体の標的係合）。プロラクチンは主に下垂体前葉のプロラクチン産生細
胞から分泌され、これらの細胞からのプロラクチンの放出は、ＤＡによる阻害性の制御下
にある。ＦｉｔｚｇｅｒａｌｄａｎｄＤｉｎａｎ，Ｊ．Ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃ
ｏｌ．２００８，２２，１２－１９。

ＳＡＤフェーズ及びＭＡＤフェーズの血清プロラクチンの濃度－時間プロファイルを、
それぞれ図４及び５に示す。マレイン酸塩の経口投与後、血清プロラクチン濃度は急速に
増大した。血清プロラクチンＴ_ｍａｘの中央値は、約１．１時間で、４８回のマレイン酸
塩の単回投与全てで０．７～２時間の範囲であった。プラセボと比較して増大は大幅であ
った。プロラクチン応答は、ＳＡＤフェーズのマレイン酸塩の１０ｍｇ用量で最大であっ
た。ＭＡＤフェーズでは、５日間のＢＩＤ投与後、血清プロラクチンの蓄積はもしあって
も、わずかであった。

実施例３
３－（（１－シクロヘキシル－４－オキソ－８－（４－オキソ－４－フェニルブチル）
－１，３，８－トリアザスピロ［４．５］デカン－３－イル）メチル）安息香酸マレイン
酸塩の評価
第Ｉ相無作為化、二重盲検及び非盲検、プラセボ及び能動的比較対照研究を行って、胃
不全麻痺を有する対象、特に糖尿病及び胃不全麻痺（ＤＧ）または特発性胃不全麻痺（Ｉ
Ｇ）を有する対象における、３－（（１－シクロヘキシル－４－オキソ－８－（４－オキ
ソ－４－フェニルブチル）－１，３，８－トリアザスピロ［４．５］デカン－３－イル）
メチル）安息香酸マレイン酸塩（「本化合物」）に対する安全性、耐容性、及び薬物動態
学（ＰＫ）／薬力学（ＰＤ）、ならびに食物効果を評価する。胃内容排出（ＧＥ）に対す
る化合物の効果も確認する。

この研究は約４８人の対象を登録する。この研究は、以下の２部で実施した：パート１
（二重盲検）及びパート２（非盲検）。パート１の対象は、第１～４群の４つの処置群の
うちの１つに無作為に割り当てる（コインを弾くなどの方法で）。第１群の対象はそれぞ
れ、最大９日間まで絶食条件下で、１日２回、カプセルで５ｍｇの化合物を経口摂取する
。第２群の対象はそれぞれ、２５ｍｇの化合物を、最大９日間、絶食条件下で、１日２回
カプセルで経口摂取する。第３群の対象はそれぞれ、最大９日間、絶食時の条件下で１日
２回、カプセルで１００ｍｇの化合物を経口摂取する。第４群の対象はそれぞれ、最大９
日間、絶食条件下で１日２回、マッチングカプセルに入れたプラセボを経口摂取する。胃
腸内容排出は、^１３Ｃ－Ｓｐｉｒｕｌｉｎａ胃内容排出呼気検査（ＧＥＢＴ）を使用して
試験食後に評価して、ＧＩ内容排出及び運動性を、ＳｍａｒｔＰｉｌｌテクノロジーを使
用して評価する。化合物濃度の評価のための血液サンプルは、１日目の投与前から７日目
の投与後４８時間の予定の時点で収集する。血清中のプロラクチン濃度を評価するための
血液サンプルは、スクリーニング及び－２日目から７日目の投与後４８時間までの予定さ
れた時点で収集する。対象の無作為化は、基礎となる条件、すなわちＤＧ対ＩＧによって
層別化される。割り当ては、研究中に対象及び研究医師に開示されないままとする（緊急
の医学的必要性がない限り）。

研究のパート１を完了する全ての対象は、パート２の登録の資格がある。パート２では
、パート１を完了した約６人の対象が登録され、２期間にわたって、オープンラベルクロ
スオーバーデザインで食物の有無にかかわらず化合物２５ｍｇを投与される。最低７日間
のウォッシュアウトにより、各期間の用量を分離する。化合物の濃度を評価するための血
液サンプルは、投与前から化合物の各投与の４８時間後まで収集する。さらに、研究のパ
ート１を完了した最大１２人の対象を、化合物と能動的比較因子メトクロプラミドの評価
に登録して、ＧＥＢＴ試験の応答性を確認する。全ての対象がパート１を完了するまで、
対象は処置に対して盲検である。化合物またはメトクロプラミドの濃度を評価するための
血液サンプルは、１日目の投与前から投与後４８時間までの予定の時点で収集する。

この研究に参加する全体の時間は約８週間である。対象は、フォローアップ評価のため
に試験薬の最後の投与を受けてから１０～１４日後に最終的に診療所を訪れる。

パート１及び２の両方において、対象は、バイタルサイン及び処置により出現した有害
事象（ＴＥＡＥ）について；ならびに身体検査、心電図、及び安全性の実験室試験によっ
て、モニターする。

パート１では、化合物の最大血漿濃度（Ｔ_ｍａｘ）の最初の発生時の１日目の血清プロ
ラクチンのベースラインからの変化が決定される。パート１では、１日目と７日目に^１３
ＣスピルリナＧＥＢＴで測定された、ＧＥＢＴ（胃内容排出呼気検査）の胃内容半減時間
のベースラインからの変化を決定する。ＧＥＢＴは、成人の固相胃内容排出（ＧＥ）の速
度を測定するための非放射性、非侵襲性の経口投与試験である。ＧＥＢＴは、消化プロセ
ス中に固形食品が胃から小腸に移動する速度を測定し、胃内容排出遅延（ＧＰ）の診断に
役立つ。ＧＥ内容半減時間とは、摂取された固形物の半分が胃を出ていく時間である。こ
の値は、^１３ＣスピルリナＧＥＢＴによって測定した。

パート１では、７日目にＳｍａｒｔＰｉｌｌによって測定されるＧＥ時間のベースライ
ンからのパーセント変化を決定する。ＳｍａｒｔＰｉｌｌは、ＧＩの運動を評価するため
に胃腸（ＧＩ）管を通過する際の圧力、水素電位（ｐＨ）、及び温度を測定する摂取可能
なカプセルである。ＳｍａｒｔＰｉｌｌは、放射線被曝を排除し、ＧＩ管の完全な通過プ
ロファイルを提供する唯一の運動性試験である。

パート１では、投与間隔にわたる０～４８時間の血漿濃度－時間曲線下面積（ＡＵＣ_Ｔ
）、最大観察血漿濃度（Ｃｍａｘ）、最大血漿濃度に到達する時間（Ｔ_ｍａｘ）、終末排
出相半減期（Ｔ_１／２Ｚ）、及び投与間隔の終わりに観察された血漿濃度（Ｃ_{ｔｒｏｕｇ}
_ｈ）を含む、化合物のＰＫパラメーターを決定する。パート２では、時間０から無限まで
の血漿濃度－時間曲線下の面積（ＡＵＣ_∞）を決定する。

研究に適格な対象とは、ＤＧまたはＩＧの診断の根拠がある１８～６５歳の対象である
。また、適格な対象は、スクリーニング受診時に１平方メートルあたり１８キログラム以
上（≧）かつ３５キログラム以下（≦）（ｋｇ／ｍ^２）のボディマス指数（ＢＭＩ）を有
する。適格な対象は、初期用量の治験薬／侵襲的手順の治験薬投与の前に少なくとも６ヶ
月間タバコまたはニコチン含有製品（例えば、ニコチンパッチ）を使用していない非喫煙
者である。

適格な対象は、過去３ヶ月間、ＧＰの症状（すなわち、慢性食後膨満感、腹痛、食後悪
心、嘔吐、食欲不振及び／または早期満腹感）を有し、かつＧＥが遅れることが実証され
ており、ＧＥの遅れは、８０パーセンタイル以上として定義されたスクリーニングでのＧ
ＥＢＴによる。適格な対象が過去１２か月以内に記録されたシンチグラフィーまたはＧＥ
ＢＴを有し、遅延ＧＥの診断が確認された場合、スクリーニングＧＥＢＴは必要ない。適
格な対象は、スクリーニング中に７日のうち少なくとも３日（ＡｍｅｒｉｃａｎＮｅｕ
ｒｏｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙａｎｄＭｏｔｉｌｉｔｙＳｏｃｉｅｔｙ
ＧａｓｔｒｏｐａｒｅｓｉｓＣａｒｄｉｎａｌＳｙｍｐｔｏｍＩｎｄｅｘ－Ｄａｉ
ｌｙＤｉａｒｙ［ＡＮＭＳ－ＧＣＳＩ－ＤＤ］の）悪心サブスケールの症状スコアが２
以上である。適格な対象は、ヘモグロビンＡ１ｃ（ＨＢＡ１ｃ）が（＜）１０パーセント
（％）未満である（糖尿病に関してのみ）。

スクリーニング、胃ペースメーカー、慢性非経口摂食、または持続的な重度の嘔吐の前
の過去４８時間に急性の重度の胃腸炎及び顕著な脱水症を有する対象は、研究から除外さ
れる。また、小腸吸収、膵外分泌機能、肝代謝、及び肺機能の既知の障害がある人；また
は、神経性食欲不振症もしくは過食症の既往歴、または以前の胃石の既往歴（液体、胆汁
、または少量の組織化されていない食物残渣の貯留の存在が認められる）；または固形食
品もしくは丸剤を飲み込むのが困難である；または、管腔ＧＩ管に関わる以前の手術（胆
嚢摘出術、虫垂切除術、及び子宮摘出術は、ＳｍａｒｔＰｉｌｌ試験の３か月より前に（
＞）行った場合は認められる）がある人も除去される。過去３か月以内に腹部または骨盤
の手術を受けた対象；または炎症性腸疾患の既知もしくは病歴がある対象；または憩室炎
、憩室狭窄、及びその他の腸狭窄の既往のある対象；または無作為化来診（期間１投与前
１日目）までにおよぶ任意の来診中、大手術を受けたか、試験前（スクリーニング）来診
の前４週間以内に１単位の血液（約５００ミリリットル［ｍＬ］）を提供もしくは失った
（１デシリットルあたり１ミリグラム）（１リットルあたり１４．９９ミリモル［ｍｍｏ
ｌ／Ｌ］）人も除外される。糖尿病性ケトアシドーシスを患った対象（過去４週間以内）
は除外される。

実施例４
症候性特発性または糖尿病性胃不全麻痺の対象における３－（（１－シクロヘキシル－
４－オキソ－８－（４－オキソ－４－フェニルブチル）－１，３，８－トリアザスピロ［
４．５］デカン－３－イル）メチル）安息香酸マレイン酸塩の有効性及び安全性の第ＩＩ
ｂ相評価
多施設、無作為化、二重盲検、プラセボ対照、並行群、フェーズＩＩｂ研究を実施して
、症候性特発性または糖尿病性胃不全麻痺の成人対象の処置に関して、末梢で作用するド
ーパミン受容体Ｄ２／Ｄ３アンタゴニストである３－（（１－シクロヘキシル－４－オキ
ソ－８－（４－オキソ－４－フェニルブチル）－１，３，８－トリアザスピロ［４．５］
デカン－３－イル）メチル）安息香酸マレイン酸塩（「本化合物」）の１日２回経口投与
の有効性及び安全性を評価する。

この研究には約２８０人の対象を登録する。本研究に適格な対象は、１８歳以上～８５
歳以下の成人男性及び女性であり、ボディマス指数（ＢＭＩ）が１９以上～４０ｋｇ／ｍ
^２以下である。適格な対象は、医師によって評価されるスクリーニングの少なくとも３か
月前に、胃不全麻痺の症状（例えば、食後の膨満感、悪心、嘔吐、上腹部痛、及び早期満
腹感（少なくとも断続的に））を経験している必要がある。適格な対象は、スクリーニン
グ時に胃内容排出の遅延を確認している必要がある；ＧＥＢＴによる胃内容排出遅延は、
ｔ_１／２≧７９分（８０パーセンタイル）として定義される。適格な対象は、無作為化前
の７日間に２以上の平均複合ＡＮＭＳＧＣＳＩ－ＤＤ（ｔｈｅＡｍｅｒｉｃａｎＮ
ｅｕｒｏｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙａｎｄＭｏｔｉｌｉｔｙＳｏｃｉｅｔ
ｙＧａｓｔｒｏｐａｒｅｓｉｓＣａｒｄｉｎａｌＳｙｍｐｔｏｍＩｎｄｅｘ－Ｄ
ａｉｌｙＤｉａｒｙ）症状スコアでなければならない。対象が経験する主な症状は腹痛
であってはならない。適格な対象は、悪心を経験しなければならない：悪心サブスケール
（ＡＮＭＳＧＣＳＩ－ＤＤ）症状スコア≧２が７日のうち少なくとも４日間、または平
均悪心サブスケール症状２≧が無作為化前７日間。悪心の症状は、中枢障害（例えば、乗
り物酔い、緑内障、月経周期、または片頭痛など）に起因するものであってはならない。
糖尿病の適格な対象は、スクリーニング時及び無作為化前に、グリコシル化ヘモグロビン
（ＨｂＡ１ｃ）が１１％以下でなければならない。血糖パラメーターの生物学的変動性を
考慮して、上記の基準を満たさないが適格範囲の０．２％ＨｂＡ１ｃ以内の値を持つ適格
な対象は、治験責任医の裁量で、第二の来診で繰り返し測定を行い、元の値の代わりに、
資格パラメーターとして使用した。

対象は、彼らの同意が得られ、研究に参加するための一般的な適格性を検討した場合、
スクリーニング／同意の来診のために研究施設を訪れる（来診１、３５日目）。対象は、
除外された医薬を全て中止し、約２週間後までに施設に戻って、４時間の^１３Ｃ－スピル
リナＧＥＢＴを実行した（来診２）。ウォッシュアウトを必要とするスクリーニング来診
で医薬を服用していない対象は、２週間よりも早く第２来診のために診療所を訪ねてもよ
い。ＧＥＢＴの前に８時間の絶食が必要である。対象は、血液サンプルを採取して、検査
値を確認し、次いでＧＥＢＴ来診後７日以内に戻ってその適格性を確認する（１４日目、
第三来診）。この訪問で適格性が確認されると、適格な対象は、胃不全麻痺症状のデータ
を収集するための電子患者報告アウトカム（ｅＰＲＯ）ツールの使用について指示を受け
る。使用される手段は、ＡｍｅｒｉｃａｎＮｅｕｒｏｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇ
ｙａｎｄＭｏｔｉｌｉｔｙＳｏｃｉｅｔｙＧａｓｔｒｏｐａｒｅｓｉｓＣａｒ
ｄｉｎａｌＳｙｍｐｔｏｍＩｎｄｅｘ－ＤａｉｌｙＤｉａｒｙ（ＡＮＭＳＧＣＳ
Ｉ－ＤＤ）である。対象は１日１回（夕方）、その症状を記録し、約２週間後に診療所に
戻り、ＡＮＭＳＧＣＳＩ－ＤＤに基づいて胃不全麻痺症状の適格性を評価する（第４来
診、無作為化）。対象は、２週間の症状評価期間中に、８０％以上のダイアリーの完了と
して定義されるＡＮＭＳＧＣＳＩ－ＤＤ完了に準拠する必要がある。

この研究に参加する全体の時間は１７週間である。適格な対象は、特発性胃不全麻痺（
ＩＧ）または糖尿病性胃不全麻痺（ＤＧ）によって層別化された４つの処置群（１：１：
１：１の比率）各群のうちの１つに無作為に割り当てられる（１アームについて１適応症
あたり最低３０の対象）。割り当ては、研究中に対象及び研究医師に開示されないままと
する（緊急の医学的必要性がない限り）。処置群１の対象はそれぞれ、１２週間にわたっ
て１日２回、５ｍｇの化合物をカプセルで経口投与される。処置群２の対象はそれぞれ、
１２週間にわたって１日２回、２５ｍｇの化合物をカプセルで経口投与される。処置群３
の対象はそれぞれ、１２週間にわたって１日２回、５０ｍｇの化合物をカプセルで経口投
与される。処置群４の対象はそれぞれ、１２週間にわたって１日２回、マッチングカプセ
ルでプラセボを経口投与される。全ての対象は、研究を通して毎日同じ時間に２つのカプ
セルを服用するように求められる。カプセルは、空の胃に服用させる（水とジュースを除
く少なくとも２時間の絶食）；通常の投与間隔で、朝の１カプセルをその日の最初の食事
の約１時間前に、夕方の別のカプセルをその日の最後の主食の約１時間前に服用させる。
対象は、施設で無作為来診の朝に最初の治験薬を服用し、第５、６、及び７の来診で、診
療所で朝に治験薬を服用する。対象は１２週間ＡＮＭＳＧＣＳＩ－ＤＤを毎日完了し、
診療所に４週目（来診５）、８週目（来診６）、および１２週目（来診７）通い、４週目
（来診５）および１２週目（来診７）の処置の後に追加のＧＥＢＴを実施した。無作為化
後の各来診では、投与前と投与後の両方でＰＫサンプルを採取し、探索バイオマーカー分
析用の血液サンプルを第２来診から第７来診まで採取する。安全性追跡の電話確認は、研
究医薬の最終投与の約４０日後に行う。

試験中、４つの胃不全麻痺関連症状（悪心、早期満腹感、食後の膨満感、及び上腹部痛
）をＡＮＭＳＧＣＳＩ－ＤＤによって分析する。４つの胃不全麻痺関連症状（悪心、早
期満腹感、食後の膨満感、及び上腹部痛）の重症度スコアは、０（なし）から４（非常に
重度）の範囲である。次いで、ＡＮＭＳＧＣＳＩ－ＤＤ複合スコア（悪心、早期満腹感
、食後の膨満感、及び上腹部痛）を各対象に対して計算する。ＡＮＭＳＧＣＳＩ－ＤＤ
によって、２つの追加症状（嘔吐（頻度）及び膨満）も分析する。２つの症状（嘔吐（頻
度）及び膨満）の重症度スコアも０（なし）から４（非常に重症）の範囲である。次いで
、ＡＮＭＳＧＣＳＩ－ＤＤ複合スコア（悪心、早期満腹感、食後の膨満感、上腹部痛、
膨満及び嘔吐）を各対象に対して計算する。

２つの追加の手段、ＰＡＧＩ－ＳＹＭ（上部胃腸障害の患者評価－症状重症度指数（ｔ
ｈｅＰａｔｉｅｎｔＡｓｓｅｓｓｍｅｎｔｏｆＵｐｐｅｒＧａｓｔｒｏｉｎｔ
ｅｓｔｉｎａｌＤｉｓｏｒｄｅｒｓ－ＳｙｍｐｔｏｍＳｅｖｅｒｉｔｙＩｎｄｅｘ
））及びＧＥＢＴも研究で使用されている。ＰＡＧＩ－ＳＹＭは、６つのサブスケール（
悪心／嘔吐、満腹／早期満腹感、腹部膨満、上腹部痛、下腹部痛、胸焼け／逆流）にまた
がる上部消化管障害の症状の重症度を測定する２０項目の自己申告アンケートである。Ｇ
ＥＢＴは、成人の固相胃内容排出（ＧＥ）速度を測定するための非放射性、非侵襲性の経
口投与試験である。ＧＥＢＴは、消化プロセス中に固形食品が胃から小腸に移動する速度
を測定し、胃内容排出遅延（ＧＰ）の診断に役立つ。ＧＥ内容半減時間とは、摂取された
固形物の半分が胃を出ていく時間である。この値は、^１３ＣスピルリナＧＥＢＴによって
測定した。
＊＊＊＊＊

上記の例は、特許請求された実施形態の作成方法および使用方法の完全な開示および説
明を当業者に示すために提供されるものであり、本明細書に開示される範囲を限定するも
のではない。当業者に明らかな修正は、添付の特許請求の範囲内にあることを意図してい
る。本明細書で引用される全ての刊行物、特許、及び特許出願は、そのような刊行物、特
許、または特許出願のそれぞれが参照により本明細書に組み込まれることが具体的かつ個
別に示されるかのように参照により本明細書に組み込まれる。

特定の実施形態では、化合物１は、その薬学的に許容される塩、または薬学的に許容さ
れる溶媒和物もしくは水和物として投与される。特定の実施形態では、化合物１は、酸と
のその薬学的に許容される塩、またはその薬学的に許容される溶媒和物もしくは水和物と
して投与される。特定の実施形態では、この酸は：酢酸、２，２－ジクロロ酢酸、アシル
化アミノ酸、アジピン酸、アルギン酸、アスコルビン酸、Ｌ－アスパラギン酸、ベンゼン
スルホン酸、安息香酸、４－アセトアミド安息香酸、ホウ酸、（＋）－カンファー酸、カ
ンファースルホン酸、（＋）－（１Ｓ）－カンファー－１０－スルホン酸、カプリン酸、
カプロン酸、カプリル酸、ケイ皮酸、クエン酸、シクラミン酸、シクロヘキサンスルファ
ミン酸、ドデシル硫酸、エタン－１，２－ジスルホン酸、エタンスルホン酸、２－ヒドロ
キシ－エタンスルホン酸、ギ酸、フマル酸、ガラクタル酸、ゲンチシン酸、グルコヘプト
ン酸、Ｄ－グルコン酸、Ｄ－グルクロン酸、Ｌ－グルタミン酸、α－オキソグルタル酸、
グリコール酸、馬尿酸、臭化水素酸、塩酸、ヨウ化水素酸、（＋）－Ｌ－乳酸、（±）－
ＤＬ－乳酸、ラクトビオン酸、ラウリン酸、マレイン酸、（－）－Ｌ－リンゴ酸、マロン
酸、（±）－ＤＬ－マンデル酸、メタンスルホン酸、ナフタレン－２－スルホン酸、ナフ
タレン－１，５－ジスルホン酸、１－ヒドロキシ－２－ナフトエ酸、ニコチン酸、硝酸、
オレイン酸、オロト酸、シュウ酸、パルミチン酸、パモ酸、過塩素酸、リン酸、Ｌ－ピロ
グルタミン酸、糖酸、サリチル酸、４－アミノサリチル酸、セバシン酸、ステアリン酸、
コハク酸、硫酸、タンニン酸、（＋）－Ｌ－酒石酸、チオシアン酸、ｐ－トルエンスルホ
ン酸、ウンデシレン酸、及び吉草酸から選択される。

特定の実施形態では、化合物１は、遊離化合物１またはそのマレイン酸塩の量で測定し
て、１日あたり約１～約２５０、約１～約２００、約１～約１００、または約２～約５０
ｍｇの範囲の投薬量で投与される。特定の実施形態では、化合物１は、遊離化合物１また
はそのマレイン酸塩の量で測定して、１日あたり約１、約２、約５、約１０、約１５、約
２０、約２５、約３０、約３５、約４０、約４５、約５０ｍｇの投薬量で投与される。特
定の実施形態では、化合物１は、遊離化合物１またはそのマレイン酸塩の量で測定して、
１日あたり約１０、約２５、または約５０ｍｇの投薬量で投与される。

上記の例は、特許請求された実施形態の作成方法および使用方法の完全な開示および説
明を当業者に示すために提供されるものであり、本明細書に開示される範囲を限定するも
のではない。当業者に明らかな修正は、添付の特許請求の範囲内にあることを意図してい
る。本明細書で引用される全ての刊行物、特許、及び特許出願は、そのような刊行物、特
許、または特許出願のそれぞれが参照により本明細書に組み込まれることが具体的かつ個
別に示されるかのように参照により本明細書に組み込まれる。
本件出願は、以下の態様の発明を提供する。
（態様１）
対象の胃不全麻痺の１つ以上の症状を処置または緩和する方法であって、前記対象に３
－（（１－シクロヘキシル－４－オキソ－８－（４－オキソ－４－フェニルブチル）－１
，３，８－トリアザスピロ［４．５］デカン－３－イル）メチル）安息香酸もしくはその
薬学的に許容される塩、またはその薬学的に許容される溶媒和物もしくは水和物の治療上
有効な量を投与することを包含する、前記方法。
（態様２）
対象における胃内容排出遅延を特徴とする障害、疾患、または状態のうち１つ以上の症
状を処置または緩和する方法であって、対象に３－（（１－シクロヘキシル－４－オキソ
－８－（４－オキソ－４－フェニルブチル）－１，３，８－トリアザスピロ［４．５］デ
カン－３－イル）メチル）安息香酸もしくはその薬学的に許容される塩、またはその薬学
的に許容される溶媒和物もしくは水和物の治療上有効な量を投与することを包含する、前
記方法。
（態様３）
前記障害、疾患または状態が胃不全麻痺である、態様２に記載の方法。
（態様４）
前記胃不全麻痺が糖尿病性または特発性の胃不全麻痺である、態様１または３に記載の
方法。
（態様５）
前記１つ以上の症状が、腹痛、げっぷ、膨満、早期満腹感、心窩部痛または不快感、過
剰ガス、胸焼け、食欲不振、悪心、食後の膨満感、逆流、腹部腫脹、嘔吐、またはそれら
の組み合わせである、態様１～４のいずれか１項に記載の方法。
（態様６）
前記１つ以上の症状が、腹痛、膨満、早期満腹感、心窩部痛または不快感、悪心、食後
の膨満感、嘔吐、またはそれらの組み合わせである、態様１～５のいずれか１項に記載の
方法。
（態様７）
前記１つ以上の症状が、げっぷ、膨満、胸焼け、消化不良、悪心、逆流、嘔吐、または
それらの組み合わせである、態様１～６のいずれか１項に記載の方法。
（態様８）
対象の血清プロラクチン濃度を増大する方法であって、この対象に対して３－（（１－
シクロヘキシル－４－オキソ－８－（４－オキソ－４－フェニルブチル）－１，３，８－
トリアザスピロ［４．５］デカン－３－イル）メチル）安息香酸もしくはその薬学的に許
容される塩、またはその薬学的に許容される溶媒和物もしくは水和物の治療上有効な量を
投与することを包含する、前記方法。
（態様９）
３－（（１－シクロヘキシル－４－オキソ－８－（４－オキソ－４－フェニルブチル）
－１，３，８－トリアザスピロ［４．５］デカン－３－イル）メチル）安息香酸の治療上
有効な量が、約１０～約５００ｎｇ／ｍＬの範囲の濃度まで血清プロラクチンレベルを増
大するのに十分な量である、態様８に記載の方法。
（態様１０）
３－（（１－シクロヘキシル－４－オキソ－８－（４－オキソ－４－フェニルブチル）
－１，３，８－トリアザスピロ［４．５］デカン－３－イル）メチル）安息香酸の治療上
有効な量が、約５０～約２００ｎｇ／ｍＬの範囲の濃度まで血清プロラクチンレベルを増
大するのに十分な量である、態様８または９に記載の方法。
（態様１１）
３－（（１－シクロヘキシル－４－オキソ－８－（４－オキソ－４－フェニルブチル）
－１，３，８－トリアザスピロ［４．５］デカン－３－イル）メチル）安息香酸が、その
薬学的に許容される塩、または薬学的に許容される溶媒和物もしくは水和物として投与さ
れる、態様１～１０のいずれか１項に記載の方法。
（態様１２）
前記薬学的に許容される塩が、３－（（１－シクロヘキシル－４－オキソ－８－（４－
オキソ－４－フェニルブチル）－１，３，８－トリアザスピロ［４．５］デカン－３－イ
ル）メチル）安息香酸及びマレイン酸の薬学的に許容される塩、またはその薬学的に許容
される溶媒和物もしくは水和物である、態様１１に記載の方法。
（態様１３）
３－（（１－シクロヘキシル－４－オキソ－８－（４－オキソ－４－フェニルブチル）
－１，３，８－トリアザスピロ［４．５］デカン－３－イル）メチル）安息香酸に対する
マレイン酸のモル比が約１である、態様１２に記載の方法。
（態様１４）
前記治療上有効な量が、３－（（１－シクロヘキシル－４－オキソ－８－（４－オキソ
－４－フェニルブチル）－１，３，８－トリアザスピロ［４．５］デカン－３－イル）メ
チル）安息香酸またはそのマレイン酸塩の量で測定して、１日あたり約１～約２５０ｍｇ
の範囲である、態様１～１３のいずれか１項に記載の方法。
（態様１５）
前記治療上有効な量が、３－（（１－シクロヘキシル－４－オキソ－８－（４－オキソ
－４－フェニルブチル）－１，３，８－トリアザスピロ［４．５］デカン－３－イル）メ
チル）安息香酸またはそのマレイン酸塩の量で測定して、１日あたり約５～約２００ｍｇ
の範囲である、態様１４に記載の方法。
（態様１６）
前記治療上有効な量が、３－（（１－シクロヘキシル－４－オキソ－８－（４－オキソ
－４－フェニルブチル）－１，３，８－トリアザスピロ［４．５］デカン－３－イル）メ
チル）安息香酸またはそのマレイン酸塩の量で測定して、１日あたり約１０、約２５、約
５０、または約１００ｍｇである、態様１４に記載の方法。
（態様１７）
前記治療上有効な量が、約１～約５００ｎｇ・ｈｒ／ｍＬの範囲という３－（（１－シ
クロヘキシル－４－オキソ－８－（４－オキソ－４－フェニルブチル）－１，３，８－ト
リアザスピロ［４．５］デカン－３－イル）メチル）安息香酸の数学的平均ＡＵＣ _∞ を得
るのに十分な量である、態様１～１６のいずれか１項に記載の方法。
（態様１８）
前記治療上有効な量が、約１０～約２００ｎｇ・ｈｒ／ｍＬの範囲という３－（（１－
シクロヘキシル－４－オキソ－８－（４－オキソ－４－フェニルブチル）－１，３，８－
トリアザスピロ［４．５］デカン－３－イル）メチル）安息香酸の数学的平均ＡＵＣ _∞ を
得るのに十分な量である、態様１７に記載の方法。
（態様１９）
前記治療上有効な量が、約１～約５００ｎｇ／ｍＬの範囲という３－（（１－シクロヘ
キシル－４－オキソ－８－（４－オキソ－４－フェニルブチル）－１，３，８－トリアザ
スピロ［４．５］デカン－３－イル）メチル）安息香酸の数学的平均ピーク血漿濃度（Ｃ
_ｍａｘ）を得るのに十分な量である、態様１～１８のいずれか１項に記載の方法。
（態様２０）
前記治療上有効な量が、約５～約５０ｎｇ／ｍＬの範囲という３－（（１－シクロヘキ
シル－４－オキソ－８－（４－オキソ－４－フェニルブチル）－１，３，８－トリアザス
ピロ［４．５］デカン－３－イル）メチル）安息香酸の数学的平均ピーク血漿濃度（Ｃ _ｍ
_ａｘ）を得るのに十分な量である、態様１９に記載の方法。
（態様２１）
前記治療上有効な量が、約１～約５００ｎｇ／ｍＬの範囲という３－（（１－シクロヘ
キシル－４－オキソ－８－（４－オキソ－４－フェニルブチル）－１，３，８－トリアザ
スピロ［４．５］デカン－３－イル）メチル）安息香酸の平均定常状態血漿濃度を得るの
に十分な量である、態様１～２０のいずれか１項に記載の方法。
（態様２２）
前記治療上有効な量が、約５～約１００ｎｇ／ｍＬの範囲という３－（（１－シクロヘ
キシル－４－オキソ－８－（４－オキソ－４－フェニルブチル）－１，３，８－トリアザ
スピロ［４．５］デカン－３－イル）メチル）安息香酸の平均定常状態血漿濃度を得るの
に十分な量である、態様２１に記載の方法。
（態様２３）
前記治療上有効な量が、約０．０１～約５０ｎｇ／ｍＬの範囲という３－（（１－シク
ロヘキシル－４－オキソ－８－（４－オキソ－４－フェニルブチル）－１，３，８－トリ
アザスピロ［４．５］デカン－３－イル）メチル）安息香酸の平均トラフ血漿濃度を得る
のに十分な量である、態様１～２２のいずれか１項に記載の方法。
（態様２４）
前記治療上有効な量が、約０．２～約１０ｎｇ／ｍＬの範囲という３－（（１－シクロ
ヘキシル－４－オキソ－８－（４－オキソ－４－フェニルブチル）－１，３，８－トリア
ザスピロ［４．５］デカン－３－イル）メチル）安息香酸の平均トラフ血漿濃度を得るの
に十分な量である、態様２３に記載の方法。
（態様２５）
３－（（１－シクロヘキシル－４－オキソ－８－（４－オキソ－４－フェニルブチル）
－１，３，８－トリアザスピロ［４．５］デカン－３－イル）メチル）安息香酸が、経口
的にまたは非経口的に投与される、態様１～２４のいずれか１項に記載の方法。
（態様２６）
３－（（１－シクロヘキシル－４－オキソ－８－（４－オキソ－４－フェニルブチル）
－１，３，８－トリアザスピロ［４．５］デカン－３－イル）メチル）安息香酸が、絶食
条件下で投与される、態様１～２５のいずれか１項に記載の方法。
（態様２７）
３－（（１－シクロヘキシル－４－オキソ－８－（４－オキソ－４－フェニルブチル）
－１，３，８－トリアザスピロ［４．５］デカン－３－イル）メチル）安息香酸が、食物
なしで投与される、態様１～２６のいずれか１項に記載の方法。
（態様２８）
３－（（１－シクロヘキシル－４－オキソ－８－（４－オキソ－４－フェニルブチル）
－１，３，８－トリアザスピロ［４．５］デカン－３－イル）メチル）安息香酸が、食事
の少なくとも３０分前に投与される、態様１～２７のいずれか１項に記載の方法。
（態様２９）
３－（（１－シクロヘキシル－４－オキソ－８－（４－オキソ－４－フェニルブチル）
－１，３，８－トリアザスピロ［４．５］デカン－３－イル）メチル）安息香酸が、食事
の少なくとも１時間後に投与される、態様１～２５のいずれか１項に記載の方法。

Claims

対象の胃不全麻痺の１つ以上の症状を処置または緩和する方法であって、前記対象に３
－（（１－シクロヘキシル－４－オキソ－８－（４－オキソ－４－フェニルブチル）－１
，３，８－トリアザスピロ［４．５］デカン－３－イル）メチル）安息香酸もしくはその
薬学的に許容される塩、またはその薬学的に許容される溶媒和物もしくは水和物の治療上
有効な量を投与することを包含する、前記方法。
対象における胃内容排出遅延を特徴とする障害、疾患、または状態のうち１つ以上の症
状を処置または緩和する方法であって、対象に３－（（１－シクロヘキシル－４－オキソ
－８－（４－オキソ－４－フェニルブチル）－１，３，８－トリアザスピロ［４．５］デ
カン－３－イル）メチル）安息香酸もしくはその薬学的に許容される塩、またはその薬学
的に許容される溶媒和物もしくは水和物の治療上有効な量を投与することを包含する、前
記方法。
前記障害、疾患または状態が胃不全麻痺である、請求項２に記載の方法。
前記胃不全麻痺が糖尿病性または特発性の胃不全麻痺である、請求項１または３に記載
の方法。
前記１つ以上の症状が、腹痛、げっぷ、膨満、早期満腹感、心窩部痛または不快感、過
剰ガス、胸焼け、食欲不振、悪心、食後の膨満感、逆流、腹部腫脹、嘔吐、またはそれら
の組み合わせである、請求項１～４のいずれか１項に記載の方法。
前記１つ以上の症状が、腹痛、膨満、早期満腹感、心窩部痛または不快感、悪心、食後
の膨満感、嘔吐、またはそれらの組み合わせである、請求項１～５のいずれか１項に記載
の方法。
前記１つ以上の症状が、げっぷ、膨満、胸焼け、消化不良、悪心、逆流、嘔吐、または
それらの組み合わせである、請求項１～６のいずれか１項に記載の方法。
対象の血清プロラクチン濃度を増大する方法であって、この対象に対して３－（（１－
シクロヘキシル－４－オキソ－８－（４－オキソ－４－フェニルブチル）－１，３，８－
トリアザスピロ［４．５］デカン－３－イル）メチル）安息香酸もしくはその薬学的に許
容される塩、またはその薬学的に許容される溶媒和物もしくは水和物の治療上有効な量を
投与することを包含する、前記方法。
３－（（１－シクロヘキシル－４－オキソ－８－（４－オキソ－４－フェニルブチル）
－１，３，８－トリアザスピロ［４．５］デカン－３－イル）メチル）安息香酸の治療上
有効な量が、約１０～約５００ｎｇ／ｍＬの範囲の濃度まで血清プロラクチンレベルを増
大するのに十分な量である、請求項８に記載の方法。
３－（（１－シクロヘキシル－４－オキソ－８－（４－オキソ－４－フェニルブチル）
－１，３，８－トリアザスピロ［４．５］デカン－３－イル）メチル）安息香酸の治療上
有効な量が、約５０～約２００ｎｇ／ｍＬの範囲の濃度まで血清プロラクチンレベルを増
大するのに十分な量である、請求項８または９に記載の方法。
３－（（１－シクロヘキシル－４－オキソ－８－（４－オキソ－４－フェニルブチル）
－１，３，８－トリアザスピロ［４．５］デカン－３－イル）メチル）安息香酸が、その
薬学的に許容される塩、または薬学的に許容される溶媒和物もしくは水和物として投与さ
れる、請求項１～１０のいずれか１項に記載の方法。
前記薬学的に許容される塩が、３－（（１－シクロヘキシル－４－オキソ－８－（４－
オキソ－４－フェニルブチル）－１，３，８－トリアザスピロ［４．５］デカン－３－イ
ル）メチル）安息香酸及びマレイン酸の薬学的に許容される塩、またはその薬学的に許容
される溶媒和物もしくは水和物である、請求項１１に記載の方法。
３－（（１－シクロヘキシル－４－オキソ－８－（４－オキソ－４－フェニルブチル）
－１，３，８－トリアザスピロ［４．５］デカン－３－イル）メチル）安息香酸に対する
マレイン酸のモル比が約１である、請求項１２に記載の方法。
前記治療上有効な量が、３－（（１－シクロヘキシル－４－オキソ－８－（４－オキソ
－４－フェニルブチル）－１，３，８－トリアザスピロ［４．５］デカン－３－イル）メ
チル）安息香酸またはそのマレイン酸塩の量で測定して、１日あたり約１～約２５０ｍｇ
の範囲である、請求項１～１３のいずれか１項に記載の方法。
前記治療上有効な量が、３－（（１－シクロヘキシル－４－オキソ－８－（４－オキソ
－４－フェニルブチル）－１，３，８－トリアザスピロ［４．５］デカン－３－イル）メ
チル）安息香酸またはそのマレイン酸塩の量で測定して、１日あたり約５～約２００ｍｇ
の範囲である、請求項１４に記載の方法。
前記治療上有効な量が、３－（（１－シクロヘキシル－４－オキソ－８－（４－オキソ
－４－フェニルブチル）－１，３，８－トリアザスピロ［４．５］デカン－３－イル）メ
チル）安息香酸またはそのマレイン酸塩の量で測定して、１日あたり約１０、約２５、約
５０、または約１００ｍｇである、請求項１４に記載の方法。
前記治療上有効な量が、約１～約５００ｎｇ・ｈｒ／ｍＬの範囲という３－（（１－シ
クロヘキシル－４－オキソ－８－（４－オキソ－４－フェニルブチル）－１，３，８－ト
リアザスピロ［４．５］デカン－３－イル）メチル）安息香酸の数学的平均ＡＵＣ_∞を得
るのに十分な量である、請求項１～１６のいずれか１項に記載の方法。
前記治療上有効な量が、約１０～約２００ｎｇ・ｈｒ／ｍＬの範囲という３－（（１－
シクロヘキシル－４－オキソ－８－（４－オキソ－４－フェニルブチル）－１，３，８－
トリアザスピロ［４．５］デカン－３－イル）メチル）安息香酸の数学的平均ＡＵＣ_∞を
得るのに十分な量である、請求項１７に記載の方法。
前記治療上有効な量が、約１～約５００ｎｇ／ｍＬの範囲という３－（（１－シクロヘ
キシル－４－オキソ－８－（４－オキソ－４－フェニルブチル）－１，３，８－トリアザ
スピロ［４．５］デカン－３－イル）メチル）安息香酸の数学的平均ピーク血漿濃度（Ｃ
_ｍａｘ）を得るのに十分な量である、請求項１～１８のいずれか１項に記載の方法。
前記治療上有効な量が、約５～約５０ｎｇ／ｍＬの範囲という３－（（１－シクロヘキ
シル－４－オキソ－８－（４－オキソ－４－フェニルブチル）－１，３，８－トリアザス
ピロ［４．５］デカン－３－イル）メチル）安息香酸の数学的平均ピーク血漿濃度（Ｃ_ｍ
_ａｘ）を得るのに十分な量である、請求項１９に記載の方法。
前記治療上有効な量が、約１～約５００ｎｇ／ｍＬの範囲という３－（（１－シクロヘ
キシル－４－オキソ－８－（４－オキソ－４－フェニルブチル）－１，３，８－トリアザ
スピロ［４．５］デカン－３－イル）メチル）安息香酸の平均定常状態血漿濃度を得るの
に十分な量である、請求項１～２０のいずれか１項に記載の方法。
前記治療上有効な量が、約５～約１００ｎｇ／ｍＬの範囲という３－（（１－シクロヘ
キシル－４－オキソ－８－（４－オキソ－４－フェニルブチル）－１，３，８－トリアザ
スピロ［４．５］デカン－３－イル）メチル）安息香酸の平均定常状態血漿濃度を得るのに十分な量である、請求項２１に記載の方法。
前記治療上有効な量が、約０．０１～約５０ｎｇ／ｍＬの範囲という３－（（１－シク
ロヘキシル－４－オキソ－８－（４－オキソ－４－フェニルブチル）－１，３，８－トリ
アザスピロ［４．５］デカン－３－イル）メチル）安息香酸の平均トラフ血漿濃度を得る
のに十分な量である、請求項１～２２のいずれか１項に記載の方法。
前記治療上有効な量が、約０．２～約１０ｎｇ／ｍＬの範囲という３－（（１－シクロ
ヘキシル－４－オキソ－８－（４－オキソ－４－フェニルブチル）－１，３，８－トリア
ザスピロ［４．５］デカン－３－イル）メチル）安息香酸の平均トラフ血漿濃度を得るの
に十分な量である、請求項２３に記載の方法。
３－（（１－シクロヘキシル－４－オキソ－８－（４－オキソ－４－フェニルブチル）
－１，３，８－トリアザスピロ［４．５］デカン－３－イル）メチル）安息香酸が、経口
的にまたは非経口的に投与される、請求項１～２４のいずれか１項に記載の方法。
３－（（１－シクロヘキシル－４－オキソ－８－（４－オキソ－４－フェニルブチル）
－１，３，８－トリアザスピロ［４．５］デカン－３－イル）メチル）安息香酸が、絶食
条件下で投与される、請求項１～２５のいずれか１項に記載の方法。
３－（（１－シクロヘキシル－４－オキソ－８－（４－オキソ－４－フェニルブチル）
－１，３，８－トリアザスピロ［４．５］デカン－３－イル）メチル）安息香酸が、食物
なしで投与される、請求項１～２６のいずれか１項に記載の方法。
３－（（１－シクロヘキシル－４－オキソ－８－（４－オキソ－４－フェニルブチル）
－１，３，８－トリアザスピロ［４．５］デカン－３－イル）メチル）安息香酸が、食事
の少なくとも３０分前に投与される、請求項１～２７のいずれか１項に記載の方法。
３－（（１－シクロヘキシル－４－オキソ－８－（４－オキソ－４－フェニルブチル）
－１，３，８－トリアザスピロ［４．５］デカン－３－イル）メチル）安息香酸が、食事
の少なくとも１時間後に投与される、請求項１～２５のいずれか１項に記載の方法。