EA026815B1 - Пероральная лекарственная форма, содержащая палоносетрон и нетупитант, капсульная лекарственная форма, способ лечения тошноты и рвоты - Google Patents

Abstract

Изобретение относится к способу лечения тошноты и рвоты у нуждающегося в этом человека после проведения умеренной или высокоэметогенной химиотерапии, включающему введение до проведения указанной химиотерапии терапевтически эффективного количества однократной дозы нетупитанта или его фармацевтически приемлемой соли и терапевтически эффективного количества однократной дозы палоносетрона или его фармацевтически приемлемой соли. Способ необязательно включает введение субтерапевтической дозы дексаметазона в первый, второй, третий и четвертый дни. Изобретение также относится к пероральной лекарственной форме для осуществления вышеуказанного способа лечения, содержащей сочетание палоносетрона и нетупитанта или его фармацевтически приемлемой соли. Лекарственная форма может быть представлена в виде капсулы или таблетки.

Description

По заявке на данное изобретение испрашивается приоритет предварительной заявки США № 61/262470, поданной 18 ноября 2009 г., и предварительной заявки США № 61/382709, поданной 14 сентября 2010 г. Таким образом, заявки № 61/262470 и 61/382709 включены в настоящий документ в качестве ссылки в полном объеме.

Область изобретения

Настоящее изобретение относится к применению антагонистов ΝΚ₁ центрального действия для лечения тошноты и рвоты, в частности тошноты и рвоты, вызываемых высокоэметогенной химиотерапией, и для лечения таких тошноты и рвоты в течение многих последовательных дней. Настоящее изобретение также относится к комбинированным пероральным лекарственным формам палоносетрона и нетупитанта.

Предпосылки изобретения

С разработкой антагонистов 5-НТ₃ в начале 1990-х гг. в медицине появились новые стратегии для лучшего контроля тошноты и рвоты, вызываемых различными медицинскими процедурами, включая химиотерапию (СШУ). хирургическое лечение (ΡΟΝν) и лучевую терапию (ΚΙΝν). При добавлении стероидов, таких как дексаметазон, некоторые антагонисты 5-НТ₃ демонстрируют значимое улучшение уровня жизни пациентов, которых подвергали эметогенным медицинским процедурам. Примеры антагонистов 5-НТ₃ включают ондансетрон, поставляемый О1ахо8тйЬК1те, и палоносетрон, разработанный НеЫии НеаИЪеате.

В последнее время гидрохлорид палоносетрона проявил себя как высокоэффективное противотошнотное и противорвотное средство. См. публикации РСТ №О 2004/045615 и 2004/073714 НеНши Неа1!Ьсаге. Гидрохлорид палоносетрона продают в США как стерильную жидкость для инъекций под торговой маркой ЛЬОХ1® в стерильных сосудах с однократной дозой, содержащих 0,075 или 0,25 мг гидрохлорида палоносетрона. Гидрохлорид палоносетрона также продают как перорально вводимую лекарственную форму с желатиновой капсулой, содержащую 0,5 мг гидрохлорида палоносетрона.

Общепринятым химическим названием гидрохлорида палоносетрона является (3а8)-2-[(8)-1азабицикло[2,2,2]окт-3-ил]-2,3,3а,4,5,6-гексагидро-1-оксо-1Н-бенз[йе]изохинолин гидрохлорид (СЛ8 Νο. 119904-90-4); его эмпирической формулой является С1₉Н₂₄Ы₂О-НС1, и его молекулярная масса составляет 332,87. Соединение представлено следующей химической структурой:

Способы синтеза палоносетрона описывают в патентах США № 5202333 и 5510486. Фармацевтически приемлемые лекарственные формы описывают в публикациях РСТ №О 2004/067005 и №О 2008/049552 НеЫии НеаИЬсате.

В последнее время антагонисты ΝΚ₁ проявили себя как инструмент в борьбе против тошноты и рвоты, возникающих при эметогенных медицинских процедурах. Недавно апрепитант был одобрен Управлением по контролю качества пищевых продуктов и лекарственных средств (ΡΌΑ) для применения в сочетании с другими противорвотными средствами для предотвращения тошноты и рвоты при умеренно- и высокоэметогенной химиотерапии. Однако вскоре стало понятно, что эффект апрепитанта принципиально ограничен рвотой, но не тошнотой и что апрепитант не обеспечивает столь же благоприятный эффект в течение острой фазы ί'ΊΝν. При тестировании против тошноты на людях апрепитант являлся неспособным индуцировать значимое снижение частоты возникновения или тяжести тошноты после умеренно- или высокоэметогенной химиотерапии по сравнению с антагонистом 5-НТ₃ в отдельности. См. утвержденную ΡΌΑ информацию по Етепй®. Таким образом, в то время как апрепитант одобрен ΡΌΆ для предотвращения тошноты и рвоты у людей, это свидетельство в некоторой степени ложно, так как при проведенных для него клинических испытаниях апрепитант не снижал тошноту больше, чем в случае тошноты, контролируемой другими компонентами схемы противорвотного лечения. Кроме того, представленные в СтипЬетд е! а1., ЗИРРОКТ САИСЕК САКЕ (2009), 17:589-594 результаты комбинированного лечения апрепитантом и палоносетроном были далеки от обнадеживающих.

Мегск & Со. продают апрепитант в США как ΕΜΕΝΏ®. Препарат одобрен в капсульной лекарственной форме, и его продают для предотвращения СГНУ (острой и отсроченной) в сочетании с другими противорвотными средствами, такими как ондансетрон и метоклопрамид. Как сообщают, препарат обладает конечным временем полувыведения от 9 до 13 ч. В то время как апрепитант демонстрирует некоторые эффекты против тошноты, его эффекты противоречивы. Касопитант является другим антагонистом ΝΚ₁, тестируемым против тошноты и рвоты у людей. Клиническое исследование касопитанта описывают в ТЬетареийсв апй С’1ийса1 Κίδ1< Мападетеп!, 2009:5, р. 375-384, КиЬ1тапп е! а1. и Эгид Ме1аЬоЙ8т апй Όίδροδίΐίοη, νο1. 37, Νο. 8, 2009, р.1635-1645, Ре11еда!й е! а1. Как сообщают КиЬ1тапп е! а1. в ТНЕКАРЕИТ1С8 ΑΝΏ С1.1МСА1. ΚΙ8Κ ΜΑΝΑΟΕΜΕΝΤ, 2009:5, 375-384, касопитант не обладает ста- 1 026815 тистически значимым эффектом против тошноты при введении в ответ на умеренноэметогенную химиотерапию и даже вызывает тошноту в качестве побочного эффекта. Касопитант имеет формулу (2К,4§)-4-(4-ацетилпиперазин-1-ил)-Ы-{(1К)-1-[3,5-бис-(трифторметил)фенил]этил}-2-(4-фтор-2метилфенил)-Ы-метилпиперидин-1-карбоксамид и приведенной ниже химической структурой:

Нетупитант является другим селективным антагонистом рецепторов ΝΚ₁, разрабатываемым НеБши НеаЬЬсаге, имеющим формулу 2-[3,5-бис-(трифторметил)фенил]-Н,2-диметил-Н-[4-(2-метилфенил)-6-(4метилпиперазин-1-ил)пиридин-3-ил]пропанамид, или бензолацетамид, Ы,а,а-триметил-Н-[4-(2метилфенил)-6-(4-метил-1-пиперазинил)-3-пиридинил]-3,5-бис-(трифторметил)-, и приведенную ниже химическую формулу:

Способы синтеза и составления нетупитанта и его пролекарств описывают в патентах США № 6297375, 6719996 и 6593472 Нойтаии Ьа КосЬе.

Другие типичные антагонисты ΝΚ₁ включают ΖΌ4974 (разработанный Азй^еиеса), ССР49823 (разработанный СтЬа-Сещу). ланепитант и БУ686017 (разработанные ЕЬ ЬШу), РК888 (разработанный ЕиЦкахуа), вофопитант, вестипитант и орвепитант (разработанные О1ахо8тЪЬК1ше), бефетупитант (разработанный Нойтаии-Ьа КосЬе), К116031 (разработанный 1аи58еи), Ь-733060 и Ь-736281 (разработанные Мегск), ТКА731, ΝΚΡ608 и ΌΝΚ333 (разработанные Ыоуагйз), СР-96345, СР-99994, СР-122721, С1-17493, С1-11974 и С1-11972 (разработанные РП/ег), РР67580 и дапитант (разработанные КЬоие-Рои1еис Когег), нолпитантиум и 88К240600 (разработанные 8аиой-АуейБ), 8СН388714 и ролапитант (разработанные §сЬегшд-Р1оидЬ), ТАК637 (разработанный Такеба), Н8Р117 (разработанный Н18атЙ8и), ККР103 (разработанный Куогш РЬагт) и §ЬУ317 (разработанный §о1уау).

Химические структуры указанных выше антагонистов ΝΚ₁ представлены ниже, и описание этих соединений, а также других антагонистов ΝΚ1 представлены в Ехрей Θρίη. ТЬег. Ра1еп1з (2010), 20(8), р. 1019-1045, Ниаид е! а1.

В уровне техники патента США № 6297375 предполагают, что антагонисты ΝΚ₁ применимы для лечения множества состояний, при которых субстанция Р (природный лиганд рецептора ΝΚ₁) является активной. Данные состояния включают депрессию, боль (особенно боль, возникающую при воспалительных состояниях, таких как мигрень, ревматоидный артрит, астма и воспалительное заболевание кишечника), нарушения центральной нервной системы (ЦНС), такие как болезнь Паркинсона и болезнь Альцгеймера, головную боль, тревожность, рассеянный склероз, снятие абстинентного синдрома, связанного с приемом морфия, сердечнососудистые изменения, эдему, хронические воспалительные заболевания, такие как ревматоидный артрит, астма/гиперреактивность бронхов и другие респираторные заболевания, включая аллергический ринит, воспалительные заболевания кишечника, включая язвенный колит и болезнь Крона, травмы глаза и воспалительные заболевания глаза. В уровне техники даже упоминают кинетоз и рвоту, но не сообщают о тошноте в частности.

Таким образом, в данной области существует потребность в более эффективных способах лечения тошноты и рвоты, в частности тошноты и рвоты, возникающих при химиотерапии, лучевой терапии и хирургическом лечении. Кроме того, в случае возникновения тошноты и рвоты, вызываемых данными эметогенными событиями, в течение длительного периода времени существует необходимость лечения таких тошноты и рвоты в течение длительного периода времени. Кроме того, существует необходимость разработки лекарственных форм для снижения взаимодействия между лекарственными средствами, улучшения стабильности и усиления эффектов каждого компонента комбинированных лекарственных форм.

- 2 026815

Цели изобретения

Таким образом, целью изобретения является предоставление способов лечения или предотвращения тошноты и рвоты с применением антагониста ΝΚ₁, в частности нетупитанта.

Другой целью изобретения является предоставление способов лечения или предотвращения тошноты и рвоты у пациентов, подвергаемых химиотерапии.

Другой целью изобретения дополнение существующих способов лечения СШУ. КТЫУ или ΡΟΝν стероидами и антагонистами 5-НТ₃ и, таким образом, предоставление дополнительной защиты от тошноты и рвоты, особенно в течение острой и отсроченной фаз.

Другой целью изобретения является предоставление однократной комбинированной дозы нетупитанта и антагониста 5-НТ₃ для применения такой однократной дозы без дополнительных доз для лечения тошноты и рвоты в течение острой и отсроченной фаз ΟΝν, ΚΤΝν или ΡΟΝν.

Другой целью является предоставление новых способов для лечения тошноты, рвоты и других нежелательных эффектов умеренноэметогенной и высокоэметогенной химиотерапии (МЕС и НЕС), особенно НЕС, в течение острой и отсроченной фаз после таких способов лечения.

Другой целью является предоставление новых лекарственных форм для снижения взаимодействия между лекарственными средствами, улучшения стабильности, повышения биодоступности и усиления терапевтического эффекта каждого компонента комбинированных лекарственных форм, содержащих нетупитант, и/или антагонист 5-НТ₃ и/или дексаметазон, при лечении или предотвращении тошноты и рвоты.

Сущность изобретения

Настоящее изобретение относится к способу лечения тошноты и рвоты у нуждающегося в этом человека после проведения умеренной или высокоэметогенной химиотерапии, включающий введение до проведения указанной химиотерапии терапевтически эффективного количества однократной дозы нетупитанта или его фармацевтически приемлемой соли и терапевтически эффективного количества однократной дозы палоносетрона или его фармацевтически приемлемой соли. Указанный способ включает пероральное введение от приблизительно 200 до приблизительно 400 мг нетупитанта или его фармацевтически приемлемой соли и от приблизительно 0,25 до приблизительно 0,75 мг палоносетрона или его фармацевтически приемлемой соли. Дополнительно способ включает введение субтерапевтической дозы дексаметазона в первый, второй, третий и четвертый дни. Дексаметазон дополнительно перорально вводят в количестве 12 мг в первый день и 8 мг дексаметазона на второй, третий и четвертый день.

Изобретение также относится к вводимой перорально лекарственной форме, содержащей сочетание палоносетрона и нетупитанта, или его фармацевтически приемлемой соли, содержащей:

a) внешнюю оболочку;

b) одну или несколько единиц нетупитанта, находящихся внутри указанной внешней оболочки, каждая из которых содержит указанный нетупитант, или его фармацевтически приемлемую соль и один или несколько фармацевтически приемлемых эксципиентов; и

c) одну или несколько единиц палоносетрона, находящихся внутри указанной внешней оболочки, каждая из которых содержит указанный палоносетрон, или его фармацевтически приемлемый сложный эфир и один или несколько фармацевтически приемлемых эксципиентов;

где указанная лекарственная форма содержит (38)-3-[(3а8)-1-оксо-2,3,3а,4,5,6-гексагидро-1Нбензо[6е]изохинолин-2-ил]-1-азониабицикло[2,2,2]октан-1-олат в количестве, не превышающем 3 мас.%.

Указанная лекарственная форма содержит от приблизительно 50 до приблизительно 200 мг, или от приблизительно 100 до приблизительно 150 мг, или приблизительно 100 мг нетупитанта.

Изобретение также относится к вводимой перорально капсульной лекарственной форма для осуществления вышеописанного способа, содержащей:

a) внешнюю оболочку;

b) одну или несколько таблеток, находящихся внутри указанной внешней оболочки, каждая из которых содержит нетупитант, или его фармацевтически приемлемую соль и один или несколько фармацевтически приемлемых эксципиентов; и

c) одну или несколько желатиновых капсул, находящихся внутри указанной внешней оболочки, каждая из которых содержит палоносетрон, или его фармацевтически приемлемый сложный эфир и один или несколько фармацевтически приемлемых эксципиентов;

где указанная лекарственная форма содержит (38)-3-[(3а8)-1-оксо-2,3,3а,4,5,6-гексагидро-1Нбензо[6е]изохинолин-2-ил]-1-азониабицикло[2,2,2]октан-1-олат в количестве, не превышающем 3мас.%.

Капсула содержит приблизительно 0,56 мг гидрохлорида палоносетрона и от приблизительно 100 до приблизительно 500 мг, или от приблизительно 200 до приблизительно 400 мг, или приблизительно 300 мг нетупитанта.

В капсуле каждая из указанных таблеток содержит от приблизительно 50 до приблизительно 200 мг, или от приблизительно 100 до приблизительно 150 мг, или приблизительно 100 мг нетупитанта или его фармацевтически приемлемой соли.

Указанная желатиновая капсула содержит внутреннюю композицию наполнителя, содержащую от 0,1 до 2,0 мг гидрохлорида палоносетрона.

- 3 026815

Указанная желатиновая капсула содержит внутреннюю композицию наполнителя, содержащую от 75 до 98 мас.% одного или нескольких жидких липофильных компонентов.

В указанных лекарственной форме или капсуле нетупитант и палоносетрон составлены в отдельных формах и затем скомбинированы в одной лекарственной форме.

Настоящее изобретение относится к способу лечения рвоты, включающему введение нуждающемуся в этом человеку лекарственной формы. Указанная рвота является отсроченной рвотой.

Настоящее изобретение также относится к перорально вводимой таблетке или капсуле для лечения тошноты и рвоты, включающей от приблизительно 200 до приблизительно 400 мг нетупитанта или его фармацевтически приемлемой соли и от приблизительно 0,25 мг до приблизительно 0,75 мг палоносетрона или его фармацевтически приемлемой соли.

Указанные таблетка или капсула могут включать приблизительно 0,56 мг палонозетрона гидрохлорида и приблизительно 300 мг нетупитанта.

После обширного тестирования клинических эффектов нетупитанта неожиданно обнаруживали, что нетупитант активен против тошноты и что однократная доза нетупитанта способна лечить тошноту и рвоту в ответ на высоко- и умеренноэметогенную химиотерапию в течение пяти последовательных дней. Также неожиданно обнаруживали, что нетупитант проявляет уникальные связывающие свойства в отношении рецепторов ΝΚ в головном мозге. В частности, обнаруживали, что нетупитант связывается с рецепторами ΝΚ₁ в полосатом теле в течение продолжительного периода времени и что менее чем 20 или 30% нетупитанта высвобождается из рецепторов ΝΚ полосатого тела даже через 96 ч после введения. Это разительно контрастирует с апрепитантом, у которого связывание с рецептором быстро снижается с течением времени, и дозу необходимо вводить повторно, если желателен контроль тошноты на всем протяжении отсроченной фазы; и который не демонстрирует значимого эффекта против тошноты. Данные результаты приводили к разработке уникальной схемы дозирования для лечения тошноты в течение первого дня после вызвавшего тошноту события, в дополнение ко второму, третьему, четвертому и пятому дням после такой индукции. Таким образом, один из вариантов осуществления изобретения относится к способу лечения тошноты и рвоты у нуждающегося в этом пациента в течение пяти последовательных дней, включающему введение указанному пациенту нетупитанта или его фармацевтически приемлемой соли в количестве, терапевтически эффективном против тошноты и рвоты в течение острой и отсроченной фаз и эффективном для поступления в кровоток, пересечения гематоэнцефалитического барьера и заполнения по меньшей мере 70% рецепторов ΝΚ в полосатом теле через 72 ч после указанного введения.

В другом варианте осуществления нетупитант комбинируют с другими противорвотными средствами, включая антагонист 5-НТ₃, такой как палоносетрон, и кортикостероид, такой как дексаметазон, способом, приводящим даже к большей эффективности против тошноты. Обнаруживали, что палоносетрон является гораздо более эффективным в сочетаниях с нетупитантом, чем в сочетании с апрепитантом, как сообщают СтипЬегд е! а1., 8иррой Сапсег Саге (2009), 17:589-594. Кроме того, палоносетрон демонстрирует улучшенный фармакокинетический профиль (например, лучшую биодоступность) в случае сочетания палоносетрона с нетупитантом по сравнению с палоносетроном при введении однократной дозы. На основании данных результатов разрабатывали твердые пероральные лекарственные формы с сочетанием нетупитанта или другого антагониста ΝΚ₁ и палоносетрона для лечения острой и отсроченной тошноты.

Также обнаруживали, что нетупитант усиливает эффект дексаметазона таким образом, что дексаметазон эффективен даже при введении в субтерапевтических дозах (т.е. дозах, в которых дексаметазон являлся бы неэффективным при введении в отдельности). Таким образом, в другом варианте осуществления изобретение относится к комбинированной терапии для лечения тошноты и рвоты у нуждающегося в этом пациента в течение пяти последовательных дней, по существу, включающей:

день 1, нетупитант - введение указанному пациенту в первый день нетупитанта или его фармацевтически приемлемой соли в количестве, терапевтически эффективном против тошноты и рвоты в течение острой и отсроченной фаз и эффективном для поступления в кровоток, пересечения гематоэнцефалитического барьера и заполнения по меньшей мере 70% рецепторов ΝΚ₁ в полосатом теле через 72 ч после указанного введения;

день 1, палоносетрон - введение указанному пациенту в первый день терапевтически эффективного количества антагониста 5-НТ₃ (предпочтительно, палоносетрона), эффективного для лечения указанной тошноты и рвоты в течение острой и отсроченной фаз;

день 1, дексаметазон - введение указанному пациенту в первый день первой дозы дексаметазона, неэффективной против тошноты и рвоты при введении в отдельности, но эффективной против тошноты и рвоты при введении в сочетании с указанными нетупитантом и палоносетроном, где указанная первая доза содержит от 50 до 70% минимальной эффективной дозы при введении в отдельности; и дни 2-5, дексаметазон - когда пациента подвергают высокоэметогенной химиотерапии, введение указанному пациенту на второй, третий и четвертый дни второй дозы дексаметазона, неэффективной против тошноты и рвоты при введении в отдельности, но эффективной против тошноты и рвоты при введении в сочетании с указанным нетупитантом, где указанная вторая доза содержит от 40 до 60% ми- 4 026815 нимальной эффективной дозы при введении в отдельности на второй, третий и четвертый дни.

Лекарственные формы являются крайне разнообразными и стабильными вследствие их уникального дизайна и состава. Данного разнообразия и стабильности достигают составлением антагониста ΝΚ и палоносетрона в отдельных лекарственных формах и сочетанием лекарственных форм в одной капсуле. Таким образом, например, палоносетрон можно составлять в небольшой желатиновой капсуле в дозе приблизительно 0,5 мг, и нетупитант или другой антагонист ΝΚ составляют в таблетке в дозе приблизительно от 100 до 150 мг. Затем капсулу можно наполнять одной или несколькими желатиновыми капсулами палоносетрона и одной или несколькими таблетками нетупитанта (или другого антагониста ΝΚ₁) в зависимости от терапевтического назначения препарата. Так как палоносетрон и антагонист ΝΚ1 находятся в отдельных единицах дозирования, их можно составлять, не учитывая стабильность другого, и без деградации на побочные продукты, например (3§)-3-[(3а8)-1-оксо-2,3,3а,4,5,6-гексагидро-1Нбензо[Де]изохинолин-2-ил]-1-азониабицикло[2,2,2]октан-1-олат, побочный продукт деградации палоносетрона. В результате обнаруживаемые в настоящее время лекарственные формы представляют преимущества, такие как, снижение взаимодействия между лекарственными средствами, улучшение стабильности и усиление эффектов каждого компонента лекарственных форм для лечения или предотвращения тошноты.

Таким образом, в одном из вариантов осуществления изобретение относится к перорально вводимой лекарственной форме, содержащей сочетание палоносетрона и антагониста ΝΚ₁ (предпочтительно нетупитанта) или его фармацевтически приемлемой соли или пролекарства.

В другом варианте осуществления изобретение относится к перорально вводимой капсульной лекарственной форме, содержащей:

(a) внешнюю оболочку;

(b) одну или несколько таблеток, находящихся внутри указанной внешней оболочки, каждая из которых содержит антагонист ΝΚ1 (предпочтительно нетупитант) или его фармацевтически приемлемую соль или пролекарство и один или несколько фармацевтически приемлемых эксципиентов; и (c) одну или несколько желатиновых капсул, находящихся внутри внешней оболочки, каждая из которых содержит палоносетрон, или его фармацевтически приемлемый сложный эфир или пролекарство и один или несколько фармацевтически приемлемых эксципиентов; где указанная лекарственная форма содержит (3§)-3-[(3а8)-1-оксо-2,3,3а,4,5,6-гексагидро-1Н-бенз[бе]изохинолин-2-ил]-1азониабицикло[2,2,2]октан-1-олат в количестве, не превышающем 3 мас.%.

В других вариантах осуществления изобретение относится к способам лечения острой и отсроченной тошноты посредством введения лекарственных форм по настоящему изобретению нуждающемуся в этом человеку, предпочтительно, незадолго до вызывающего тошноту события.

Следует понимать, что предшествующее общее описание и последующее подробное описание являются исключительно примерами и пояснениями и не предназначены для ограничения изобретения, как заявлено.

Краткое описание чертежей

Сопутствующими чертежами, включенными в данное описание и составляющими его часть, иллюстрируют некоторые варианты осуществления изобретения, и вместе с описанием они служат для объяснения принципов изобретения.

На фиг. 1 изображена капсула, содержащая одну желатиновую капсулу палоносетрона и три таблетки нетупитанта.

Фиг. 2 представляет собой двухмерный график фармакокинетического профиля нетупитанта у людей после перорального введения нетупитанта в отдельности и нетупитанта совместно с палоносетроном.

Фиг. 3 представляет собой двухмерный график фармакокинетического профиля палоносетрона у людей после перорального введения палоносетрона в отдельности и палоносетрона совместно с нетупитантом.

Фиг. 4 представляет собой двухмерный график средних концентраций дексаметазона в плазме с течением времени после введения с нетупитантом и без него.

Фиг. 5 содержит две гистограммы, на которых изображено среднее заполнение рецептора ΝΚ₁ через 6, 24, 48, 72 и 96 ч после введения однократной пероральной дозы 100, 300 и 450 мг нетупитанта (N=2 для каждой дозы) в полосатом теле и затылочной коре, измеряемое с применением позитронноэмиссионной томографии.

Подробное описание изобретения

Настоящее изобретение может быть более понятным с учетом следующих определений и подробного описания предпочтительных вариантов осуществления изобретения и включенных в него неограничивающих примеров.

- 5 026815

Определения и применение терминов

Когда в настоящем документе применяют формы единственного числа, следует понимать, что они включают объекты во множественном числе, если контекст очевидно не указывает на иное. Таким образом, например, ссылка на фармацевтический носитель включает смеси двух или более таких носителей и т.п. Как применяют в настоящем документе, слово или или подобные термины обозначают любой один член конкретного списка и также включают любое сочетание членов этого списка.

При применении в настоящем документе термин приблизительно компенсирует изменчивость, предусматриваемую в фармацевтической промышленности и свойственную фармацевтическим препаратам, такую как различия в силе и биодоступности препарата из-за вариантов производства и деградации препарата со временем. Термин предусматривает любой вариант, который в практическом осуществлении лекарственных средств будет делать возможным оценку препарата для того, чтобы его считали фармацевтически эквивалентным или биоэквивалентым или тем и другим, если требует контекст, по указанной силе заявленного продукта.

На всем протяжении описания и формулы изобретения по данному описанию слово содержат и варианты слова, такие как содержащий и содержит, означают включая, в качестве неограничивающих примеров и не предназначены для исключения, например, других добавок, компонентов, элементов или этапов.

Как применяют в настоящем документе, термин фармацевтически приемлемый означает применимость для получения фармацевтической композиции, как правило, безопасной, нетоксичной и ни биологически, ни иначе нежелательной, и включает применимость для ветеринарного применения, а также для фармацевтического применения человеком. Кроме того, термин фармацевтически приемлемая соль относится к соли соединения, предназначенного для введения, получаемой из фармацевтически приемлемых нетоксичных кислот. Примерами подходящих неорганических кислот являются соляная, бромисто-водородная, йодисто-водородная, азотная, серная и фосфорная. Подходящие органические кислоты можно выбирать из алифатических, ароматических, карбоксильных и сульфоновых классов органических кислот, примерами которых являются муравьиная кислота, уксусная, пропионовая, янтарная, камфорсульфоновая, лимонная, фумаровая, глюконовая, изэтиновая, молочная, яблочная, муциновая, винная кислота, пара-толуолсульфоновая, гликолевая, глюкуроновая, малеиновая, фуранкарбоновая, глутаминовая, бензойная, аминобензойная, салициловая, фенилуксусная, миндальная, памовая (етЪотс) (памовая (ратою)), метансульфоновая, этансульфоновая, пантотеновая, бензолсульфоновая (безилат), стеариновая, сульфаниловая, альгиновая, галактуроновая и т.п.

Фармацевтически приемлемые соли палоносетрона включают гидрохлорид палоносетрона. Фармацевтически приемлемые пролекарства нетупитанта включают описываемые в патентах США № 6593472, 6747026 и 6806370, включая Ν-оксид нетупитанта. Содержание данных публикаций включено в настоящий документ в качестве ссылки. Когда молекулу упоминают в настоящем документе в форме ее основания или соли, следует также понимать, что включают другие формы фармацевтически приемлемых солей молекулы.

Как применяют в настоящем документе, терапевтически эффективное количество относится к количеству, достаточному, чтобы вызывать желаемый биологический ответ. Терапевтически эффективное количество или доза будет зависеть от возраста, пола и массы пациента и текущего медицинского состояния пациента. Специалисты в данной области способны определять соответствующие дозировки в зависимости от данных и других факторов в дополнение к настоящему описанию.

Показано, что при применении для лечения ΤΊΝν. вызываемой высокоэметогенной химиотерапии, минимальная эффективная доза дексаметазона составляет 20 мг, вводимых перорально или посредством инъекции в первый день, и шестнадцать мг, вводимых перорально или посредством инъекции на второй, третий, четвертый дни. 1отбаи е! а1., ТНЕ ΘΝΟΘΕΘΟΙδΤ, νοί. 12, Νο. 9, 1143-1150, 8ер1етЪет 2007. При применении для лечения ΟΙΝν, вызываемой умеренноэметогенной химиотерапией, минимальная эффективная доза дексаметазона составляет 20 мг, вводимых перорально или посредством инъекции в первый день, и ноль мг на второй, третий, четвертый дни.

Как применяют в настоящем документе, термин лечение относится к тактике лечения пациента с целью вылечивать, смягчать, стабилизировать или предотвращать заболевание, патологическое состояние или нарушение. Данный термин включает активное лечение, т.е. лечение, специально направленное на улучшение заболевания, патологического состояния или нарушения, и также включает этиологическое лечение, т.е. лечение, направленное на устранение причины соответствующего заболевания, патологического состояния или нарушения. Кроме того, данный термин включает паллиативное лечение, т.е. лечение, предназначенное больше для облегчения симптомов, чем для излечения заболевания, патологического состояния или нарушения; профилактическое лечение, т.е. лечение, направленное на минимизацию или частичное или полное ингибирование развития соответствующего заболевания, патологического состояния или нарушения; и поддерживающее лечение, т.е. лечение, применяемое для дополнения другой конкретной терапии, направленной на улучшение соответствующего заболевания, патологического состояния или нарушения.

- 6 026815

Как применяют в настоящем документе, термин значимо относится к уровню статистической значимости. Уровень статистической значимости может составлять, например, по меньшей мере, р<0,05, по меньшей мере р<0,01, по меньшей мере р<0,005 или по меньшей мере р<0,001. Если не указано иначе, уровень статистической значимости составляет р<0,05. Когда в настоящем документе выражают или определяют измеряемый результат или эффект, следует понимать, что результат или эффект оценивают в зависимости от его статистической значимости относительно исходного уровня. Аналогично, когда в настоящем документе описывают лечение, следует понимать, что лечение демонстрирует эффективность в степени статистической значимости.

Антагонисты 5-НТ₃ включают различные сетроны, такие как, например, палоносетрон, ондансетрон, доласетрон, трописетрон и гранисетрон, и их фармацевтически приемлемые соли.

Предпочтительным антагонистом 5-НТ₃ является палоносетрон, особенно его гидрохлорид.

Высокоэметогенная химиотерапия относится к химиотерапии, обладающей высокой степенью эметогенного потенциала, и включает химиотерапию на основе кармустина, цисплатина, циклофосфамида >1500 мг/м², дакарбазина, дактиномицина, мехлоретамина и стрептозотоцина.

Умеренноэметогенная химиотерапия относится к химиотерапии, обладающей умеренной степенью эметогенного потенциала, и включает химиотерапию на основе карбоплатина, циклофосфамида <1500 мг/м², цитарабина >1 мг/м², даунорубицина, доксорубицина, эпирубицина, идарубицина, изофосфамида, иринотекана и оксалиплатина.

Острая тошнота относится к периоду первых двадцати 4 ч после вызывающего тошноту события. Отсроченная тошнота относится ко второму, третьему, четвертому и пятому 24-часовым периодам после вызывающего тошноту события. Если указывают, что лечение должно являться эффективным в течение отсроченной фазы, следует понимать, что подразумевают, что эффективность лечения статистически значима в течение целой отсроченной фазы, независимо от того, является ли лечение эффективным в течение любого конкретного двадцати четырехчасового периода отсроченной фазы. Также следует понимать, что способ можно определять в зависимости от его эффективности в течение любого из 24-часовых периодов отсроченной фазы. Таким образом, если не указано иначе, для лечения тошноты и/или рвоты в течение второго, третьего, четвертого или пятого 24-часового периода после вызывающего тошноту события, как описано в настоящем документе, также можно осуществлять любые способы лечения тошноты и/или рвоты в течение отсроченной фазы или их сочетание.

Когда указывают диапазон с определением нижней границы диапазона отдельно от верхней границы диапазона, следует понимать, что диапазон можно определять избирательным сочетанием любого из показателей нижней границы с любым из показателей верхней границы, являющимся математически возможным.

Способы лечения

Как указано выше, изобретение основано на нескольких уникальных результатах и относится к следующим независимым способам, которые можно осуществлять по настоящему изобретению.

В первом основном варианте осуществления изобретение относится к способу лечения тошноты и рвоты у нуждающегося в этом человека после проведения умеренной или высокоэметогенной химиотерапии, включающему введение до проведения указанной химиотерапии терапевтически эффективного количества однократной дозы нетупитанта или его фармацевтически приемлемой соли и терапевтически эффективного количества однократной дозы палоносетрона или его фармацевтически приемлемой соли.

Указанный способ включает также включает пероральное введение от приблизительно 200 до приблизительно 400 мг нетупитанта или его фармацевтически приемлемой соли и от приблизительно 0,25 до приблизительно 0,75 мг палоносетрона или его фармацевтически приемлемой соли. Способ дополнительно включает введение субтерапевтической дозы дексаметазона в первый, второй, третий и четвертый дни. Дексаметазон перорально вводят в количестве 12 мг дексаметазона в первый день и 8 мг дексаметазона на второй, третий и четвертый дни.

Относительно связывания с рецепторами ΝΚ₁ нетупитант предпочтительно связывается по меньшей мере с 80 или даже 85% рецепторов ΝΚ₁ в полосатом теле через 72 ч после введения. Через 96 ч после введения нетупитант предпочтительно связывается менее чем с 70, 60, 50 или даже 40% указанных рецепторов ΝΚ₁.

Все способы по настоящему изобретению эффективны при лечении или предотвращении тошноты и рвоты, вызываемых химиотерапией, тошноту и рвоту (СШУ) при умеренно- или высокоэметогенной химиотерапии. Предпочтительно способ осуществляют незадолго до вызывающего тошноту события (т.е. не более чем за 1 или 2 ч до события). Способы можно применять для лечения тошноты и рвоты в течение острой фазы тошноты или в течение отсроченной фазы.

Пероральная доза палоносетрона находится в диапазоне от приблизительно 0,25 до приблизительно 0,75 мг. Предпочтительная пероральная доза нетупитанта находится в диапазоне от приблизительно 200 до приблизительно 400 мг. Доза дексаметазона, составляет 12 мг, вводимых перорально или посредством инъекции в первый день лечения, и 8 мг, вводимых перорально или посредством инъекции на второй, третий и четвертый дни после указанного лечения.

- 7 026815

Фармацевтические композиции.

Можно разрабатывать различные фармацевтические композиции, применяемые для сочетаний, описываемых в настоящем документе. Композицию можно вводить соответствующим путем, например перорально, парентерально или внутривенно, в жидкой или твердой форме.

Предпочтительными способами введения активных соединений являются инъекционный и/или пероральный. Данные композиции, как правило, будут включать инертный разбавитель или съедобный носитель. Их можно заключать в желатиновые капсулы (для перорального применения), или прессовать в таблетки (для перорального или буккального применения), или составлять в пастилки (для буккального применения). В данных целях активное соединение можно включать в эксципиенты и применять в форме таблеток, пастилок или капсул. В качестве части композиции можно включать фармацевтически совместимые связывающие средства и/или вспомогательные средства.

Таблетки, пилюли, капсулы, пастилки и т.п. могут содержать любые из следующих ингредиентов или соединения схожей природы: связывающее средство, такое как микрокристаллическая целлюлоза, трагакантовая камедь или желатин; эксципиент, такой как крахмал или лактоза, средство для улучшения распадаемости, такое как альгиновая кислота, примогель или кукурузный крахмал; смазочное средство, такое как стеарат магния или §1сго1с5; глидант, такой как коллоидный диоксид кремния; подсластитель, такой как сахароза или сахарин; или ароматизатор, такой как перечная мята, метилсалицилат или ароматизатор апельсина. Если стандартная лекарственная форма является капсулой, в дополнение к материалу указанного выше типа она может содержать жидкий носитель, такой как жирное масло. Кроме того, стандартные лекарственные формы могут содержать различные другие материалы, модифицирующие физическую форму единицы дозирования, например, покрытие сахаром, шеллаком или другими энтеральными средствами.

Соединения можно вводить как компонент эликсира, суспензии, сиропа, пластинки, пероральной распадающейся пленки, пероральной распадающейся таблетки, жевательной резинки или т.п. В дополнение к активным соединениям сироп может содержать сахарозу в качестве подсластителя и конкретные консерванты, красители (буек), и красители (ео1отш§5) и ароматизаторы.

Применяемые для инъекции растворы или суспензии могут включать следующие компоненты: стерильный разбавитель, такой как вода для инъекций, физиологический раствор, жирные масла, полиэтиленгликоли, глицерин, пропиленгликоль или другие синтетические растворители; антибактериальные средства, такие как бензиловый спирт или метилпарабены; антиоксиданты, такие как аскорбиновая кислота или бисульфит натрия; хелатирующие средства, такие как этилендиаминтетрауксусная кислота; буферы, такие как ацетаты, цитраты или фосфаты, и средства для регуляции тоничности, такие как хлорид натрия, маннит и декстроза. Препарат для инъекций можно заключать в ампулы, предварительно наполненные шприцы или сосуды для многократного введения, сделанные из стекла или пластика.

Комбинированные пероральные лекарственные формы.

Как указано выше, изобретение относится к разнообразным комбинированным пероральным лекарственным формам палоносетрона и антагониста ΝΚμ которые легко можно модифицировать в зависимости от терапевтического назначения, и они не представляют проблем со стабильностью и деградацией. В предпочтительном варианте осуществления изобретение относится к капсуле для перорального введения, сделанной из твердой внешней оболочки, в которой находятся одна или несколько таблеток антагониста ΝΚ и одна или несколько желатиновых капсул палоносетрона. Конечная капсула, и таблетка (таблетки), и желатиновая капсула (капсулы), находящиеся внутри оболочки капсулы, предпочтительно, все, составляют лекарственные формы с немедленным высвобождением. Нетупитант, и касопитант и их фармацевтически приемлемые соли являются особенно предпочтительными антагонистами ΝΚ для комбинированных пероральных лекарственных форм по данному изобретению.

В то время как предпочтительно составлять антагониста ΝΚ в твердой таблетке, следует понимать, что его можно составлять в любой твердой форме, подходящей для перорального введения, включая, например, таблетку или капсулу (твердую или желатиновую). В предпочтительном варианте осуществления антагониста ΝΚ составляют в таблетке. Количество единиц антагониста ΝΚ_μ содержащихся внутри комбинированной лекарственной формы, может составлять, например, от 1 до 10, от 1 до 5 или от 1 до 3. Каждая единица нетупитанта содержит от 50 до 200 мг нетупитанта, более предпочтительно от 100 до 150 мг нетупитанта и наиболее предпочтительно 100 мг нетупитанта.

Палоносетрон также можно составлять в любой твердой форме, подходящей для перорального введения, хотя предпочтительно составлять его как желатиновую капсулу. Неограничивающие примеры подходящих желатиновых капсул палоносетрона предоставляют в публикации РСТ \УО 2008/049552, содержание которой, таким образом, включено в качестве ссылки. Количество единиц палоносетрона внутри комбинированной лекарственной формы может составлять, например, от 1 до 5, от 1 до 3 или только 1. Каждая из единиц палоносетрона внутри комбинированной лекарственной формы может содержать приблизительно от 0,01 до 5,0 мг палоносетрона, предпочтительно от 0,1 до 1,0 мг палоносетрона в совокупности. Предпочтительно каждая единица палоносетрона будет содержать от 0,1 до 1,0 мг палоносетрона, наиболее предпочтительно приблизительно 0,25, 0,5, 0,75 или 1,0 мг палоносетрона.

- 8 026815

На фиг. 1 представлен пример варианта осуществления комбинированной пероральной лекарственной формы палоносетрона и нетупитанта. Лекарственная форма 10 содержит твердую внешнюю оболочку из двух частей, включающую корпус 20 и крышку 22. Лекарственная форма 10 содержит одну желатиновую капсулу палоносетрона 30 (предпочтительно содержащую 0,5 мг палоносетрона) и три таблетки нетупитанта 40 (предпочтительно каждая из которых содержит 100 мг нетупитанта).

Твердая внешняя оболочка.

Твердую внешнюю оболочку по настоящему изобретению можно получать из любого фармацевтически приемлемого материала, растворяющегося в жидкости желудка. Предпочтительные материалы для твердой внешней оболочки включают, например, желатин, целлюлозу, крахмал или гидроксипропилметилцеллюлозу (НРМС). В конкретном варианте осуществления изобретения твердая внешняя оболочка обладает максимальной кислородной проницаемостью. Предпочтительно кислородная проницаемость составляет менее чем приблизительно 1,0х10^-3, 5,0х10^-4, 1,0х10^-4, 5,0х10^-5 или даже 2,0х10^-5 мл-см/(см²-24 ч атм).

Твердая внешняя оболочка может являться цельной конструкцией. Альтернативно, твердая внешняя оболочка может являться твердой капсулой из двух частей.

Желатиновая капсулаю

Применяемая для палоносетрона желатиновая капсула предпочтительно содержит мягкую внешнюю оболочку и жидкую внутреннюю композицию наполнителя, содержащую гидрохлорид палоносетрона. Неограничивающие примеры подходящих желатиновых капсул палоносетрона предоставляют в публикации РСТ \УО 2008/049552, содержание которой, таким образом, включено в качестве ссылки.

Мягкая внешняя оболочка желатиновой капсулы может содержать любой тип материала, растворяющегося в жидкости желудка. Предпочтительные материалы для мягкой внешней оболочки включают, например, желатин, целлюлозу, крахмал или гидроксипропилметилцеллюлозу (НРМС). Желатиновая капсула может дополнительно содержать эксципиенты для оболочки, такие как глицерин, сорбит и красители/замутнители, такие как диоксид титана. Желатиновая капсула может дополнительно содержать растворители, такие как очищенная вода. В конкретных вариантах осуществления изобретения внешняя оболочка обладает максимальной кислородной проницаемостью, предпочтительно не более чем 1,0х10^-3, 5,0х10^-4, 1,0х10^-4, 5,0х10^-5 или даже 2,0х10^-5 мл-см/(см²-24 ч атм). Подходящие желатиновые капсулы включают овальную желатиновую оболочку капсулы 1,5, производимую Са(а1еп( Рйагша 8о1и(юп8.

Жидкий наполнитель предпочтительно состоит преимущественно из одного или нескольких липофильных компонентов в количестве от 50 до 99 мас.%, предпочтительно от 75 до 98 мас.%. Предпочтительные липофильные компоненты включают, например, моно- и диглицериды жирных кислот, в особенности включая моно- и диглицериды каприловой/каприновой кислоты. Жидкий наполнитель также может содержать глицерин предпочтительно в количестве от 1 до 15 мас.%, более предпочтительно от 2 до 10 мас.%. В одном из предпочтительных вариантов осуществления и оболочка, и композиция внутреннего наполнителя содержат глицерин. В другом предпочтительном варианте осуществления жидкий наполнитель содержит приблизительно 0,25, 0,50, 0,75 мг или более палоносетрона в качестве гидрохлорида палоносетрона.

Композиция наполнителя может содержать различные средства для облегчения перехода палоносетрона из лекарственной формы в жидкости желудочно-кишечного тракта таким образом, что палоносетрон может быстрее абсорбироваться в кровоток. Например, жидкая композиция наполнителя может содержать поверхностно-активное вещество, оптимально, в количестве от 0,1 до 6 мас.%, от 0,5 до 5 мас.% или от 1,0 до 3,0 мас.%. Предпочтительно жидкая композиция наполнителя содержит больше чем 0,1, 0,5, или 1,0 мас.% поверхностно-активного вещества и менее чем 10, 8, 5, 4 или даже 4 мас.% поверхностно-активного вещества. Особенно предпочтительным поверхностно-активным веществом является полиглицерилолеат.

Альтернативно или дополнительно, средства переноса для наполненной жидкостью капсулы могут включать воду, образующую единую фазу или микроэмульсию с другими жидкими ингредиентами на основе эксципиентов. Предпочтительно жидкая композиция наполнителя содержит от 0,05 до 30 мас.% воды, от 1 до 20 мас.% воды или от 2 до 10 мас.% воды. Предпочтительно жидкий наполнитель содержит больше чем 0,1, 0,5 или 1,0 мас.% воды и менее чем 20, 15, 10, 8 или 5 мас.% воды.

Активное средство, предпочтительно являющееся гидрохлоридом палоносетрона, предпочтительно присутствует в композиции наполнителя в количестве от 0,01 до 10,0 мас.%, от 0,05 до 5,0 мас.% или от 0,1 до 2,0 мас.%. Альтернативно, в частности, обнаруживали стабильные составы, где концентрация палоносетрона превышает 0,3%, предпочтительно в концентрации не более чем 1 мас.%.

Таблетка.

Таблетки по настоящему изобретению могут включать от 20 до 95 мас.% антагониста ΝΚ₁ (предпочтительно нетупитанта) и предпочтительно содержат от 60 до 80 мас.%, нетупитанта. Кроме того, таблетки могут содержать разбавители, разрыхлители, поверхностно-активные вещества, связывающие средства, глиданты и/или смазочные средства. В конкретном варианте осуществления таблетка содержит от 5 до 25 мас.% микрокристаллической целлюлозы. Микрокристаллическая целлюлоза может функцио- 9 026815 нировать в качестве разбавителя и разрыхлителя и предпочтительно составляет 15 мас.% таблетки. Другим подходящим разрыхлителем является кроскармеллоза натрия, которая может присутствовать в таблетке в количестве от 1 до 5 мас.%, предпочтительно 2 мас.%. Подходящим связывающим средством для применения в таблетке является поливинилпирролидон, который может присутствовать в таблетке в количестве от 1 до 10 мас.% таблетки и предпочтительно 5 мас.%. Подходящим глидантом для применения в таблетке является коллоидный диоксид кремния, который может присутствовать в таблетке в количестве 2 мас.%. Подходящие смазочные средства для применения в таблетке включают стеарилфумарат натрия и стеарат магния, которые могут присутствовать в таблетке в количестве 0,7 и 0,35 мас.% соответственно.

Применение комбинированных пероральных лекарственных форм. Изобретение дополнительно относится к способу лечения тошноты, включающему пероральное введение страдающему тошнотой пациенту, или подверженному риску тошноты, лекарственной формы по настоящему изобретению. В дополнительных вариантах осуществления изобретение относится к способам лечения тошноты введением одной или нескольких лекарственных форм, описываемых в настоящем документе. Предпочтительно лекарственную форму вводят незадолго до вызывающего тошноту события (т.е. не более чем за 2 ч до события). Тошнота может являться тошнотой острой фазы (т.е. тошнотой, испытываемой в течение приблизительно 24 ч после вызывающего тошноту события) или отсроченной тошнотой (т.е. тошнотой, испытываемой после острой фазы, но в течение семи, шести, пяти или четырех дней после вызывающего тошноту события). Тошнота может являться вызываемой химиотерапией тошнотой и рвотой (С1ЫУ) при умеренно- или высокоэметогенной химиотерапии, вызываемой лучевой терапией тошнотой и рвотой (КШУ) или послеоперационной тошнотой и рвотой (ΡΟΝν).

Примеры

Следующие примеры применяют для предоставления специалистам в данной области полного описания и описания получения и оценки соединений, заявленных в настоящем документе, и предназначены исключительно для примера изобретения и не предназначены для ограничения объема того, что авторы изобретения рассматривают как свое изобретение. Предпринимали попытки обеспечения точности в отношении чисел (например, количеств, температуры и т.д.), но необходимо объяснять некоторые ошибки и отклонения. Если не указано иначе, части являются массовыми частями, температуру выражают в °С или как комнатную температуру, и давление является атмосферным или близким к нему.

Пример 1. Получение пероральной лекарственной формы.

В предпочтительном варианте осуществления сочетание вводят в капсульной пероральной лекарственной форме, где в капсуле находятся одна или несколько желатиновых капсул палоносетрона и одна или несколько твердых таблеток нетупитаната. В приведенной табл. 1 описывают типичный состав желатиновой капсулы, содержащей 0,5 мг палоносетрона, подходящего для включения в такую твердую внешнюю оболочку.

- 10 026815

Типичный состав желатиновой капсулы

Таблица 1

Ингредиент	Приблизительное количество (мг/капсулу)	Функция
Полный состав
Палоносетрон НС1	0,561	Активное соединение
Моно- и диглицериды каприловой/каприновой кислоты (Сатри1 МСМ)	62,19	Растворитель
Глицерин, безводный, и5Р/РЬ Еиг	3,37	Пластификатор
Полиглицерилолеат,	0,87	Поверхностно-активное

ЦЗР/РЬ Еиг		вещество
Очищенная вода, ОЗР/РН Еиг	2,94	Вспомогательный растворитель
Бутилированный оксианизол (ВНА), ЫЕ/РН Еиг	0,07	Антиоксидант
Азот	-
Теоретическая масса наполнителя	70, 00 мг
Оболочка желатиновой капсулы, овальная 1,5 (Са Ьа1еп£ РЬагша $о1иНоп5)2
Желатин (тип 195), ЫР/Й1 Еиг	-	Оболочка
Смесь 50/50 водЫСо1 грес1а1 и глицерина	-	Пластификатор
Диоксид титана, ОЗР/РЬ Еиг	-	Краситель/замутнитель
Очищенная вода, иЗР/РН Еиг	-	Растворитель

Соответствует 0,50 мг свободного основания.

²Количественная композиция оболочки капсулы является собственностью Са1а1еп1 Рйагша Зо1ийопз.

В табл. 2 описывают типичный состав таблетки, содержащей 100 мг нетупитанта, подходящего для включения в твердую оболочку.

- 11 026815

Таблица 2

Типичный состав таблетки

Ингредиент	Приблизительное количество (мг/таблетку)	Функция
Нетупитант, измельченный	100	Активное соединение
Микрокристаллическая целлюлоза рН 101	20/5	Разбавитель и разрыхлитель
Сложные эфиры сахарозы и лауриновой кислоты	10,0	Поверхностно- актиЕшое вещество

Поливинилпирролидон К 30	7,0	Связующее вещество
Кроскармеллоза натрия	3,0	Разрыхлитель
Коллоидный диоксид кремния	3,0	Глидант
Стеарилфумарат натрия	1,0	Смазочное средство
Стеарат магния	0,5	Смазочное средство
Общая масса	14 5 мг

Пример 2. Фармакокинетика комбинированной лекарственной формы.

Цель.

Эффекты палоносетрона на фармакокинетику (РК) нетупитанта и эффекты нетупитанта на РК палоносетрона оценивали на здоровых добровольцах.

Способы.

Проводили рандомизированное, открытое, трехстороннее перекрестное исследование. Каждый индивидуум участвовал в 3 периодах лечения, каждый из которых продолжался приблизительно 12 дней (с дня 1 по день 11). Периоды лечения разделяли периодами вымывания не менее чем 14 дней (между днями 1 любых 2 последовательных периодов лечения).

Исследовали следующие способы лечения:

способ лечения А: пероральный нетупитант 450 мг, вводимый в однократной дозе трех капсул по 150 мг;

способ лечения В: пероральный палоносетрон 0,75 мг и пероральный нетупитант 450 мг, вводимые одновременно как три капсулы по 150 мг нетупитанта с последующей 1 капсулой 0,75 мг палоносетрона; способ лечения С: пероральный палоносетрон 0,75 мг, вводимый в однократной дозе как одна капсула 0,75 мг.

Дозы вводили натощак. Индивидуумы голодали в течение ночи приблизительно 10 ч. Однако разрешали воду за 1 ч до введения дозы. Потребление пищи разрешали через 4 ч после введения дозы и воду разрешали по желанию через 1 ч после введения дозы.

Дозы вводили индивидууму в вертикальном положении. Индивидуум оставался в вертикальном положении в течение 4 ч после введения дозы. Капсулы проглатывали целиком с 250 мл водопроводной воды комнатной температуры. Осуществляли повторные заборы крови для анализа РК (для нетупитанта и/или палоносетрона).

Результаты.

Первичными показателями РК, оцениваемыми для нетупитанта и палоносетрона, являлись максимальная наблюдаемая концентрация в плазме (Стах), площадь под кривой концентрации в плазме по отношению ко времени от времени ноль до временной точки последнего определяемого количественно забора (ΐ) (ЛИС_0-1) и площадь под кривой концентрации в плазме по отношению ко времени от времени ноль до бесконечности (ЛИС_0-1П£). Вторичными оцениваемыми показателями РК являлись конечное время полувыведения (ΐ¹/₂,ζ) и время, когда наблюдали максимальную концентрацию в плазме (1_тах). Результаты приведены в табл. 3 и 4, а также на фиг. 2 и 3.

- 12 026815

Таблица 3

Краткая характеристика фармакокинетических параметров нетупитанта

Параметр	Нетупитант 450 мг	Палоносетрон 0,75 мг + Нетупитант 450 мг
Аис0^ [ч*мкг/л]	22808 (7270)	22775 (10064)
Аис0_1ц£ [ч*мкг/л]	25927 (10156)	26241 (13219)
Стах [мкг/л]	650,2 (257,8)	659,7 (325,7)
ΐ Ч )	4,50 (3,00;24,00)	4,50 (3,00;23,95)
(Ч)	71,81 (37,10;261,61)	78,31 (50,17;196,13)

Представлены среднее и ЗБ, кроме 1_тах и !_1/2, для которых представлены медиана и диапазон.

Как можно видеть из приведенной ниже табл. 4, палоносетрон демонстрировал лучший фармакокинетический профиль при сочетании с нетупитантом в отличие от вводимого в однократной дозе палоносетрона, например, большая АИС, большая С_тах, более короткое !_тах (медиана !_тах составляла на 0,5 ч меньше после введения палоносетрона в сочетании с нетупитантом) и большее !ι_/2,_ζ.

Таблица 4

Краткая характеристика фармакокинетических параметров палоносетрона

Параметр	Палоносетрон 0г'?5 мг	Палоносетрон 0,75 мг + Нетупитант 450 мг
АОС0_Г [ч*мкг/л]	67415 (19554)	74230 (24866)
Аис0.1п£ [ч*мкг/л]	70813 (20415)	77254 (25402)
Стах [мкг/Л]	1638,4 (415,5)	1863,1 (487,1)
^тпак (Ч)	5,02 (4,00;8,00)	4,50 (3,00; 6,02)
Ся.г (Ч)	34,73 (19,61;70,46)	36,91 (20,23; 56,08)

Представлены среднее и ЗБ, кроме !_тах и !_1/2, для которых представлены медиана и диапазон.

Пример 3. Исследование взаимодействия лекарственных средств нетупитанта + дексаметазона.

В данном исследовании оценивали эффект нетупитанта на фармакокинетику перорально вводимого дексаметазона. Оно являлось рандомизированным, открытым, трехсторонним перекрестным исследованием с применением дизайна квадрата Юдена, где индивидуумам вводили только дексаметазон или пероральный нетупитант 100, 300 или 450 мг, каждый с дексаметазоном. Нетупитант вводили перорально только в день 1. Схема лечения дексаметазоном при каждом способе лечения представляла собой 20 мг перорально в день 1 с последующими 8 мг перорально каждые 12 ч со дня 2 до дня 4. Девятнадцать индивидуумов (12 мужчин и 7 женщин) завершили исследование (т.е. все 3 периода лечения).

Средние концентрации дексаметазона в плазме являлись более высокими, когда дексаметазон вводили совместно с нетупитантом (фиг. 4). По-видимому, повышение зависит от воздействия нетупитанта.

АИС_0-24 (день 1) дексаметазона повышалась в 1,5, 1,7 и 1,8 раз при совместном введении с 100, 300 и 450 мг нетупитанта соответственно.

АИС_24-36 (день 2) дексаметазона повышалась в 2,1, 2,4 и 2,6 раз, и АИС_84-1₀₈ и АИС_84-гп£ (день 4) повышались в 1,7, 2,4 и 2,7 раз при совместном введении с 100, 300 и 450 мг нетупитанта соответственно. Совместное введение с нетупитантом лишь незначительно повышало С_тах дексаметазона в день 1 (повышение в 1,1 раза при совместном введении с 100 и 300 мг нетупитанта, соответственно, и повышение в 1,2 раза при совместном введении с 450 мг нетупитанта). С_тах в день 2 и день 4 повышалась приблизительно в 1,7 у индивидуумов, которым вводили нетупитант. С_тш дексаметазона в дни 2-4 повышалась приблизительно в 2,8, 4,3 и 4,6 раз при совместном введении с 100, 300 и 450 мг нетупитанта, соответственно. Это четко показывает, что совместное введение нетупитанта и дексаметазона повышает биодоступность дексаметазона и обеспечивает лучшее терапевтическое окно для дексаметазона.

Пример 4. Исследование заполнения рецепторов нетупитантом с применением ПЭТ.

Оно являлось рандомизированным исследованием без контроля плацебо с помощью позитронноэмиссионной томографии (РЕТ) с применением 11С-ОК205171 в качестве метки на 6 здоровых добровольцах мужского пола (2 на уровень дозы), получавших однократные дозы нетупитанта (100, 300 или 450 мг), для исследования степени заполнения рецепторов ΝΚ1 в головном мозге человека и для определения отношения между концентрацией нетупитанта в плазме и заполнением рецепторов ΝΚ1 (КО).

Предполагаемого высокого ΝΚι-КО (90% или выше), близкого к ожидаемой С_тах (6 ч после введения дозы), достигали для полосатого тела, затылочной коры, лобной коры и передней поясной коры у 3 из 6 индивидуумов, один из которых получал 300 мг и двое получали 450 мг нетупитанта в качестве однократной пероральной дозы.

Все дозы демонстрировали относительно длительную продолжительность блокады рецепторов ΝΚ₁, и снижение с течением времени являлось дозозависимым. В группе с дозой 100 мг 4 из 6 областей все равно обладали средним ΝΚ,-КО более 70% через 96 ч после введения дозы. В группе с наивысшей

- 13 026815 дозой (450 мг) 5 из 6 областей обладали средним ΝΚ₁-ΚΟ 80% или выше через 96 ч после введения дозы. Сравнение результатов групп с дозами (100, 300 и 450 мг) показало последовательное, но небольшое повышение ΝΚ4-Κ.Ο с повышением дозы нетупитанта (фиг. 5).

Пример 5. Исследование клинической эффективности.

В исследовании фазы 2 оценивали три однократные дозы нетупитанта в сочетании с палоносетроном и дексаметазоном по сравнению с палоносетроном в отдельности и дексаметазоном для получения информации о диапазоне доз для нетупитанта, применяемого с пероральным палоносетроном в выборке пациентов с ΟΙΝν.

Целью исследования являлось сравнение эффективности и безопасности трех однократных пероральных доз нетупитанта в сочетании с пероральным палоносетроном и вводимых с дексаметазоном против перорального палоносетрона в отдельности, вводимого с дексаметазоном (без нетупитанта) для предотвращения вызываемых высокоэметогенной химиотерапией (НЕС) тошноты и рвоты. Одобренную РИА схему лечения пероральным апрепитантом, вводимым с внутривенным ондансетроном и дексаметазоном, включали в исследование в качестве активного препарата сравнения в исследовательских целях. Одобренную РИА дозу перорального палоносетрона 0,5 мг применяли в данном исследовании в каждой соответствующей группе лечения.

Оно являлось многоцентровым, рандомизированным, двойным слепым, контролируемым с помощью двух плацебо, стратифицированным исследованием в параллельных группах. Случайным образом отбирали подходящих пациентов (стратифицированных по полу) в одну из следующих групп лечения:

Группа 1 - 0,5 мг перорального палоносетрона в день 1 (со стандартной схемой лечения пероральным дексаметазоном: 20 мг в день 1 и 8 мг ΒΙΌ со дня 2 до дня 4).

Группа 2 - 100 мг перорального нетупитанта и 0,5 мг перорального палоносетрона в день 1 (с корректированной схемой лечения пероральным дексаметазоном*: 12 мг в день 1 и 8 мг ежедневно со дня 2 до дня 4).

Группа 3 - 200 мг перорального нетупитанта и 0,5 мг перорального палоносетрона в день 1 (с корректированной схемой лечения пероральным дексаметазоном*: 12 мг в день 1 и 8 мг ежедневно со дня 2 до дня 4).

Группа 4 - 300 мг перорального нетупитанта и 0,5 мг перорального палоносетрона в день 1 (с корректированной схемой лечения дексаметазоном*: 12 мг в день 1 и 8 мг ежедневно со дня 2 до дня 4).

Группа 5 - 125 мг перорального апрепитанта и внутривенного ондансетрона 32 мг (оба в день 1), затем 80 мг перорального апрепитанта в день 2 и День 3 (все с корректированной схемой лечения пероральным дексаметазоном: 12 мг в день 1 и 8 мг ежедневно со дня 2 до дня 4).

Кроме того, на основании результатов, представленных в ОгииЬегд е1 а1., Зиррой Сапсег Саге (2009), 17:589-594 в целях сравнения в анализ добавляли группу 6:

Группа 6 - 285 мг перорального апрепитанта, и 20 мг перорального дексаметазона и 0,2 мг внутривенного палоносетрона (все в день 1), затем 80 мг перорального апрепитанта.

Первичным конечным показателем эффективности являлась доля полных ответов (определяемая как отсутствие эпизодов тошноты, отсутствие необходимости резервной терапии) в течение 120 ч после начала применения высокоэметогенной химиотерапии. Вторичными конечными показателями эффективности являлись:

полный ответ в интервале 0-24 ч (острая фаза); и в интервале 25-120 ч (отсроченная фаза); полная защита (определяемая как отсутствие тошноты, отсутствие необходимости резервной терапии, отсутствие значительной тошноты); общий контроль (определяемый как отсутствие тошноты, отсутствие необходимости резервной терапии и отсутствие тошноты); отсутствие тошноты (максимальный νΑδ <5 мм); отсутствие значительной тошноты (максимальный νΑδ <25 мм); отсутствие необходимости резервной терапии; отсутствие тошноты. Данные конечные показатели оценивали в интервале 0-120 ч (общем), острой и отсроченной фазе;

время до первого эпизода тошноты, время до первого применения резервной терапии, время до отказа лечения (на основе времени до первого эпизода тошноты или времени до первого применения резервной терапии, независимо от того, что наступило первым);

тяжесть тошноты в течение всего времени, в острой и отсроченной фазах;

общая удовлетворенность пациента противорвотной терапией посредством измерения νΑδ в каждый 24-часовой интервал.

Доли полных ответов приведены в табл. 5. Процент пациентов с полным ответом через 0-120 ч после начала введения цисплатина составлял 76,5% в группе, где вводили только палоносетрон, и 87,4, 87,6 и 89,6% в группах, где вводили 100, 200 и 300 мг нетупитанта соответственно. Отличия от палоносетрона в отдельности составляли более чем 10% (от 10,9 до 13,2%). Все дозы нетупитанта были статистически лучше палоносетрона в отдельности (р-уа1ие=0,004 для группы в сочетании с 300 мг нетупитанта).

- 14 026815

Таблица 5

Доля полных ответов в течение всего времени, острой и отсроченной фаз: выборка МРА§

Конечный показатель эффективности	Палоно- сетрон в отдель- ности (п-136)	Палоносетрон + Нетупи- тант 100 мг (п=135)	Палоносетрон + Нетупи- тант 200 мг (п-137)	Палоносетрон + Нетупи- тант 300 мг (п-135)	Схема лечения апрели- тантом (N=134)
СЕ. Общая фаза, 0-120 ч
Процент пациентов	76,5	87,4	87,6	89,6	86,6
Отличие от палоносетрона в отдельности (%)		10,9	11,1	13,2	10,1

р-уа1ие (*)		0,018	0,017	0,004	0,027
СЕ, Острая фаза,	0-24 ч
Процент пациентов	89,7	93,3	92,7	98,5	94,8
Отличие от палоносетрона в отдельности (%)		3,6	3,0	8,8	5,1
р-уа1ие (*)		0,278	0,383	0,007	0,114
СН, Отсроченная фаза 25-120	ч
Процент пациентов	80,1	90,4	91,2	90,4	88,8
Отличие от палоносетрона в отдельности (%)		10,2	11,1	10,2	8,7
р-уа!ие (*)		0,018	0,010	0,018	0,043

(*) р-уа1ие из логистического регрессионного анализа, р-уа1ие апрепитанта из ретроспективного логистического регрессионного анализа.

В табл. 6 приведены результаты для основных вторичных конечных показателей. В общей фазе 76,5% пациентов в группе, где вводили только палоносетрон, не испытывали тошноту, в то время как в группах, где вводили в сочетании с 100, 200 и 300 мг нетупитанта, не испытывали тошноту 87,4, 87,6, и 91,1% пациентов соответственно (р<0,05 для всех доз).

- 15 026815

Таблица 6

Краткая характеристика вторичных показателей эффективности: процент пациентов, выборка МРЛ8

Конечный показатель эффектив- ности	Палоносетрон в отдель- ности (П=13б)	Палоносетрон + Нетупи- тант 100 мг (п-135)	Палоносетрон + Нетупи- тант 200 мг (п=137)	Палоносетрон + Нетупи- тант1 300 мг (п=135)	Схема лечения апрепи- тантом (N=134)	Палоносетрон + Апрепи- тант 285 мг (N=41)**
Отсутствие тошноты
Общая фаза	76,5	87,4*	87,6*	91, 1 +	87,3*
Острая фаза	89,7	93,3	92,7	98,5*	94,8

Отсроченная фаза	80,1	90,4*	91,2*	91, 9*	89,6*
Отсутствие необходимости резервной терапии
Общая фаза	95,6	97,8	100	98,5	97,8
Острая фаза	97,8	99,3	100	100	100
Отсроченная фаза	97,1	97,8	100	98,5	97,8
Отсутствие тошноты
Общая фаза	50,7	54,8	62,0	61,5	58,2	32
Острая фаза	75,0	72,6	77,4	80,0	77,6	59
Отороченная фаза	53,7	59,3	65,0	60 1*	60,4	41
Отсутствие значительной тошноты
Общая фаза	79,4	80,0	36,1	89,6*	85,8	56
Острая фаза	93,4	94,1	94,2	98,5*	94,0	79
Отсроченная фаза	80,9	81,5	89,8*	90,4*	88,1	59
Общий контроль
Общая фаза	50,0	54,8	61,3	59,3	56,0
Острая фаза	71,3	71,9	76,6	80,0	74,6
Отсроченная фаза	52,2	59,3	65,0*	65,9*	58,2
Полная защита
Общая фаза	69,9	76,3	80,3*	83,0*	78,4	51
Острая фаза	87,5	89,6	83,3	97,0*	89,6	76
Отсроченная фаза	73,5	80,0	87,6*	84,4*	82,1	66

*р-уа1ие <0,05 по сравнению с палоносетроном в отдельности; р-уа1ие сравнения с апрепитантом вычисляли ретроспективным логистическим регрессионным анализом.

**Как сообщают в ОгипЬегд е! а1., Зиррог! Сапсег Саге (2009), 17:589-594.

Пример 7. Сравнительные результаты схемы дозирования апрепитанта.

В табл. 8 приведены результаты, наблюдаемые для схемы дозирования апрепитанта, как описано в одобренной ΡΌΆ инструкции по применению апрепитанта, показывающие, в частности, что апрепитант не оказывает значительного эффекта на тошноту. В табл. 7 приведена схема дозирования.

- 16 026815

Таблица 7

Режим лечения	День 1	Дни со 2 по 4
Апрепитант	125 мг апрепитанта РО	80 мг апрепитанта РО
	12 мг дексаметазона РО	ежедневно
	32 мг ондансетрона Ι.ν.	(только в дни 2 и 3)
		8 мг дексаметазона РО
		ежедневно (утром)

Таблица 8

Процент пациентов, получавших высокоэметогенную химиотерапию, отвечающих на лечение. Группа и фаза для исследования 1 цикл 1

Конечные показатели	Схема лечения апрепитантом (N=260)' %	Стандартная терапия (N=261) ' %	р-Уа1ие
ПЕРВИЧНЫЙ КОНЕЧНЫЙ ПОКАЗАТЕЛЬ
Полный ответ
Общая фаза*	73	52	<0,001
ДРУГИЕ ПРЕДВАРИТЕЛЬНО ЗАДАННЫЕ КОНЕЧНЫЕ ПОКАЗАТЕЛИ
Полный ответ
Острая фаза1	89	78	<0,001
Отсроченная фаза1	75	56	<0,001
Полная защита
Общая фаза	63	49	0,001
Острая фаза	85	75	N3*
Отсроченная фаза	66	52	<0,001
Отсутствие тошноты
Общая фаза	78	55	<0,001
Острая фаза	90	79	0,001
Отсроченная фаза	81	59	<0,001
Отсутствие тошноты
Общая фаза	48	44	N3**
Отсроченная фаза	51	48	N3**
Отсутствие значительной тошноты
Общая фаза	73	66	N5**
Отсроченная фаза	75	69	N3**

ТЫ: количество пациентов (старше 18 лет), получавших цисплатин, исследуемое лекарственное средство, и проводили по меньшей мере одну оценку эффективности после лечения.

Общая фаза: от 0 до 120 ч поле лечения цисплатином.

I Острая фаза: от 0 до 24 ч после лечения цисплатином.

^Отсроченная фаза: от 25 до 120 ч после лечения цисплатином.

*Не являлось статистически значимым при поправке на множественные сравнения.

На всем протяжении данного описания ссылаются на различные публикации. Таким образом, описания данных публикаций в полном объеме включены в данный документ в качестве ссылки для более полного описания уровня техники, к которому принадлежит данное изобретение. Специалистам в данной области будет очевидно, что можно осуществлять различные модификации и варианты настоящего изобретения без отступления от объема или сущности изобретения. С учетом описания и практики по описываемому в настоящем документе изобретению специалистам в данной области будут очевидны другие варианты осуществления изобретения. Следует понимать, что описания и примеры считают исключительно примерами с точным объемом и сущностью изобретения, указанными в следующей формуле изобретения.

Claims (16)

1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ

   1. Способ лечения тошноты и рвоты у нуждающегося в этом человека после проведения умеренной или высокоэметогенной химиотерапии, включающий введение до проведения указанной химиотерапии терапевтически эффективного количества однократной дозы нетупитанта или его фармацевтически приемлемой соли и терапевтически эффективного количества однократной дозы палоносетрона или его фармацевтически приемлемой соли.
2. 2. Способ по п.1, включающий пероральное введение от приблизительно 200 до приблизительно 400 мг нетупитанта или его фармацевтически приемлемой соли и от приблизительно 0,25 до приблизительно 0,75 мг палоносетрона или его фармацевтически приемлемой соли.
3. 3. Способ по любому из пп.1, 2, дополнительно включающий введение субтерапевтической дозы дексаметазона в первый, второй, третий и четвертый дни.
4. 4. Способ по любому из пп.1-3, дополнительно включающий пероральное введение 12 мг дексаметазона в первый день и 8 мг дексаметазона на второй, третий и четвертый дни.
5. 5. Вводимая перорально лекарственная форма для осуществления способа лечения, определенного в п.1, содержащая сочетание палоносетрона и нетупитанта или его фармацевтически приемлемой соли, содержащая:

   a) внешнюю оболочку;

   b) одну или несколько единиц нетупитанта, находящихся внутри указанной внешней оболочки, каждая из которых содержит указанный нетупитант или его фармацевтически приемлемую соль и один или несколько фармацевтически приемлемых эксципиентов; и

   c) одну или несколько единиц палоносетрона, находящихся внутри указанной внешней оболочки, каждая из которых содержит указанный палоносетрон или его фармацевтически приемлемый сложный эфир и один или несколько фармацевтически приемлемых эксципиентов, где указанная лекарственная форма содержит (3§)-3-[(3а8)-1-оксо-2,3,3а,4,5,6-гексагидро-1Нбензо[бе]изохинолин-2-ил]-1-азониабицикло[2,2,2]октан-1-олат в количестве, не превышающем 3 мас.%.
6. 6. Лекарственная форма по п.5, где указанная лекарственная форма содержит от приблизительно 50 до приблизительно 200 мг, или от приблизительно 100 до приблизительно 150 мг, или приблизительно 100 мг нетупитанта.
7. 7. Вводимая перорально капсульная лекарственная форма для осуществления способа, определенного в п.1, содержащая:

   a) внешнюю оболочку;

   b) одну или несколько таблеток, находящихся внутри указанной внешней оболочки, каждая из которых содержит нетупитант или его фармацевтически приемлемую соль и один или несколько фармацевтически приемлемых эксципиентов; и

   c) одну или несколько желатиновых капсул, находящихся внутри указанной внешней оболочки, каждая из которых содержит палоносетрон или его фармацевтически приемлемый сложный эфир и один или несколько фармацевтически приемлемых эксципиентов, где указанная лекарственная форма содержит (3§)-3-[(3а8)-1-оксо-2,3,3а,4,5,6-гексагидро-1Нбензо[бе]изохинолин-2-ил]-1-азониабицикло[2,2,2]октан-1-олат в количестве, не превышающем 3 мас.%.
8. 8. Капсула по п.7, содержащая приблизительно 0,56 мг гидрохлорида палоносетрона и от приблизительно 100 до приблизительно 500 мг, или от приблизительно 200 до приблизительно 400 мг, или приблизительно 300 мг нетупитанта.
9. 9. Капсула по любому из пп.7, 8, где каждая из указанных таблеток содержит от приблизительно 50 до приблизительно 200 мг, или от приблизительно 100 до приблизительно 150 мг, или приблизительно 100 мг нетупитанта или его фармацевтически приемлемой соли.
10. 10. Капсула по любому из пп.7-9, где указанная желатиновая капсула содержит внутреннюю композицию наполнителя, содержащую от 0,1 до 2,0 мг гидрохлорида палоносетрона.
11. 11. Капсула по любому из пп.7-10, где указанная желатиновая капсула содержит внутреннюю композицию наполнителя, содержащую от 75 до 98 мас.% одного или нескольких жидких липофильных компонентов.
12. 12. Лекарственная форма или капсула по любому из пп.5-11, где нетупитант и палоносетрон составлены в отдельных формах и затем скомбинированы в одной лекарственной форме.
13. 13. Способ лечения рвоты, включающий введение нуждающемуся в этом человеку лекарственной формы по любому из пп.5-12.
14. 14. Способ по п.13, где указанная рвота является отсроченной рвотой.
15. 15. Перорально вводимая таблетка или капсула для лечения тошноты и рвоты при осуществлении способа по п.1, включающая от приблизительно 200 до приблизительно 400 мг нетупитанта или его фармацевтически приемлемой соли и от приблизительно 0,25 до приблизительно 0,75 мг палоносетрона или его фармацевтически приемлемой соли.
16. 16. Таблетка или капсула по п.15, включающая приблизительно 0,56 мг палонозетрона гидрохлорида и приблизительно 300 мг нетупитанта.