JP2009502867A

JP2009502867A - 消化管障害および関連障害の治療におけるイトリグルミドおよびプロトンポンプインヒビターの併用

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Publication number: JP2009502867A
Application number: JP2008523344A
Authority: JP
Inventors: ルチオ・クラウディオ・ロヴァティ; ジャンフランコ・カセッリ; マッシモ・マリア・ダマート; アントニオ・ジョルダーニ; フランチェスコ・マコヴェク
Original assignee: Rottapharm SpA
Current assignee: Rottapharm SpA
Priority date: 2005-07-29
Filing date: 2006-07-24
Publication date: 2009-01-29
Also published as: ATE425791T1; EP1747800A1; DE602005013372D1; AU2006274905A1; ES2324354T3; EP1747800B1; US20080004303A1; WO2007014872A1; CA2616941A1; CA2616941C; US7846921B2; AU2006274905B2; US20110045033A1

Abstract

本発明は、消化管障害および関連障害の患者の治療のためのコレシストキニン−2(CCK−2)受容体アンタゴニストであるイトリグルミドおよびプロトンポンプインヒビター(PPI)の併用に関する。

Description

医師は、上部消化(GI)管に影響を及ぼす病気が、通例、上腹部痛、不快感、腹部膨満、膨張、早期満腹、悪心、嘔吐、げっぷ、胸焼けおよび逆流を引き起こすことを長く認識している。このような症状は、典型的に食後に起こり、単独または組み合わせて発生する。全体として、消化不良型と逆流型の両方を含む上部消化管の症状は、西欧諸国のの成人の25%以上に影響を及ぼし、機能の状態および個々の健康感の両方に重大な悪影響を与える(Tougasら、Am J Gastroenterol．1999；94：2845−2854)。上部腸機能の障害に関連する症状は、初期治療および消化管専門医療行為において最も一般的な出現する愁訴である。これらの障害として、通例、GERD(胃食道逆流性疾患)、びらんを伴うGERD、NERD(非びらん性逆流性疾患)、NUD(非潰瘍性消化不良)、PUD(消化性潰瘍)、FD(機能性消化不良)、糖尿病性胃不全麻痺、消化管潰瘍、ゾリンジャー・エリソン症候群および内腔(antral)G細胞過形成が挙げられるが、これらに限定されるものではない。

上部消化管障害は、症状の部位特異的群の存在を示す疫学的証拠に基づいて、たとえば、食道起因のもの十二指腸起因のものなどの解剖領域によって典型的に分類される。しかし、栄養の消化および吸収における消化管の解剖学的連続性および統合機能が、部位による症候群の分離を幾らか人為的なものにする。実際に、たとえば、胸部器官である食道に至る横隔膜より上に局在化された胸焼けなどの症状および腹部器官である胃に至る横隔膜の下に局在化された上腹部痛および不快感などの症状などの上部消化管障害を定義するための解剖学的境界である横隔膜を考慮することは、非常に有用な概念であるとは言えない。たとえば、胃食道逆流性疾患(GERD)を定義する単独または主な症状である「胸焼け」は、高い特異性(約90%)にもかかわらず、非常に低い感受性(38%)をもつ(Dentら、Gut．2004、53(May)：Supp 4:1−24)。GERDの徴候として単独で起こるよりもむしろ、胸焼けは、少なくとも2/3の患者において上腹部痛を伴う。同様に、症状の位置によって上部消化管障害を定義することの有利な点から妨げられるのは、消化不良の状況である。デンマークの実験では、消化不良の症状(胸焼け、逆流、悪心、嘔吐または膨満の有無にかかわらず、上腹部における痛みまたは不快)をもつ500名の患者を、治療方策を比較する実験に登録するために一般開業医に委託した(H．ピロリ試験−およびエラジケート・バーサス・プロンプト・エンドスコピー(eradicate versus prompt endoscopy))(Lassenら、Lancet 2000、356:455−460)。主なエントリー基準は、すべての患者によって報告される上腹部痛または不快であるが、32%は彼らの主な症状として胸焼けおよび／または逆流をもっており、主な症状として上腹部痛をもつ患者とほぼ同じくらいの数の患者であった(37%)(See Lassenらを参照)。したがって、利用可能なデータから、症状の有意な重複が、食道および胃障害に存在すること；GERDの患者が消化不良の症状をもち、消化不良の患者が胸焼けおよび／または逆流をもつをが示される。

一方では、上述の上部消化管障害の患者における症状の重複、他方では、上部消化管障害の発症機序の多重性を仮定すると、単一の化学種に対する薬理学的介入がいずれかの上部消化管障害を治療するための有効な戦略を意味することは非常に有りそうもない。

上部消化管障害をもつ患者の管理のための目標は、症状の軽減、生活の質の改善およびいずれかの巨視的損傷の治癒であるので、したがって、もし存在するならば、上部消化管障害を伴う消化不良は、患者における消化不良のための承認された治療がないので、満たされていない需要の領域を表す。さらに、GERDによる胸焼けおよび／または逆流の症状をもつ患者における制酸療法の有効性についての有力な証拠はあるが、GERDを伴う消化不良のための制酸療法の有効性の説得力のある証拠はない。実際に、GERD症状に対してPPIによって治療された患者の大部分が、消化不良症状という後遺症が残ることが頻繁に観察されている。
消化不良症状のための標準的PPI療法による処置は、プラセボに比べてPPIが優れている有効な利点は10%までの効力しか示さない。

さらに、「症状の完全なコントロールの欠如、75%の患者が胸焼けを頻繁に経験し続けた」(Crawley JA、Schmitt CM．J Clin Outcomes Management 2000；7：29−34)；「胃酸分泌の抑制における変動」(Chiverton SG．Aliment Pharmacol Ther 1992；6：103−111)；「胃内pHの有効な24時間コントロール」(Hatelbakk JGら、Aliment Pharmacol Ther 1998；12：1235−1240；Katz POら、Aliment Pharmacol Ther 2000；14：709−714)；「作用の発現、すべての現在利用可能なPPSは、治療量で最大酸抑制を達成するのに3−5日かかる」(Tytgat GN．Eur J Gastroenterol Hepatol 2001；13(Suppl．1)：S29−33)といったような、GERDの患者の治療がさらに洗練され、増進され得たことを同定することができる領域が依然としてある(Vakil N．Aliment Pharmacol Ther 2004；19：1041−1049)。

特に、作用の発現の遅さは、すべてのPPIの薬物動態および作用モードに厳密に結びつくので、GERDにおける単剤療法に用いたすべての存在するPPIの本質的制限である。吸収および分配後、pKaを与えられたPPIは、分泌胃壁細胞の小管の酸空間に蓄積し、そこで、H⁺、K⁺−APTアーゼの重要なシステインと非競合的、共有的および不可逆的結合を形成する活性スルフェンアミドに変形する(Sachs Gら、Annu Rev Pharmacol Toxicol 1995；35：277−305)。この反応の不可逆的性質により、処置のわずか3または4日後に定常状態の阻害が達成される。この原因として、ポンプの75%を越える活性化ならびにポンプの共有的阻害に直面しての一定のポンプの代謝回転と組み合わせた、その非常に短い半減期が考えられ得る(Sachs G．Eur J Gastroenterol Hepatol．2001；13(Suppl。1)：S35−S41)。

すべての存在するPPIの作用の発現の遅さおよび場合により消化不良症状における乏しい効果を克服するために異なる戦略が用いられた。

たとえば、K+競合的様式で、カリウム結合部位またはその近傍でプロトンポンプにイオン的に結合し、それによって直接的可逆的メカニズムを介する酸分泌を阻害するので、より速い作用の発現を提供する新規な種類のカリウムイオン競合型酸分泌阻害薬(P−CAB)などの新たな薬物が開発されている(Pope AJ、Sachs G．Best Pract Res Clin Gastroenterol 2002；16：835−849；Wurts W、Hartmann M．Yale J Biol Med 1996；69：233−243)。

別のアプローチは、たとえば、H₂またはCCK−2(かつてのガストリン)受容体アンタゴニストなどの胃酸分泌の調節に関与する受容体における、異なる作用機序で作用する抗分泌薬とPPIの組み合わせによって表される。これらのアンタゴニストは、胃酸分泌を阻害するのにPPIと同程度には有効ではないが、可逆的アンタゴニストなので、PPIよりも速く作用し、したがって、PPIと組み合わせて用いて、より速く、より完全な症状の緩和をともなう、胃酸分泌のすばやい達成およびそれに続く適切な阻害の維持という目標に到達することができる。

特に興味深いのは、PPIと、抗分泌特性に加えて、その作用機序によりすべての抗分泌薬のうちで独特の利点を提供するCCK−2受容体アンタゴニストの組み合わせであり、それらはまた、酸性の低下を達成するのに用いた手段にかかわらず、内腔G細胞によるガストリンの放出の増加を必然的に導くので必然的に胃内酸分泌の低下と同時に起こる高ガストリン血症の回避不可能な結末に対抗することもできる(Maton PN．N Engl J Med 1991；324：965−975)。さらに、CCK−2受容体アンタゴニストは、コレシストキニン(CCK)および／またはガストリンの他の影響を遮断することができる(下記参照)。

CCKは、脳腸ペプチドとして知られる物質のグループに属し、神経ペプチドおよび腸ホルモンとして機能する(Nobleら、Pharmacol．Rev．1999、51(4):745−781；Crawleyら、Peptides 1994、15(4):731−755)。現在、少なくとも2つの異なる受容体、すなわち、CCK−1(かつてのCCKAまたは栄養性)およびCCK−2(かつてのCCKBまたは脳性)受容体が、CCK生物作用を媒介することが明らかである(Nobleら、Pharmacol．Rev.、1999、51(4):745−781；Woodruff and Hughes、Ann．Rev．Pharmacol．1991、31:469−501)。

CCKは、最初は食事に応答して分泌され、胆嚢収縮および膵酵素分泌の調節においてよく認識された役割を演じる。過去10年間で、多数の証拠が出現して、CCKが、種々のレベルのヒト上部消化管における運動および感覚機能の調節において等しく重要な役割を演じるという概念を裏付けている。特に、天然ペプチドは、胃内容排出を遅らせ、胃の感覚機能を調節し(特に脂肪に応答して)、食事誘発性の一時的下部食道括約筋弛緩(TLESR)の速度を増加し、小腸および結腸通過に影響を及ぼす。

ガストリンは、CCKの近縁種であり、胃内腔粘膜および上部小腸に位置するG細胞によって分泌される。ガストリンは、3つの主な胃腸作用：胃壁細胞からの直接の酸分泌の刺激；腸クロム親和性細胞様(ECL)細胞からの増加したヒスタミン放出を介する酸産生の刺激；およびソマトスタチン放出の刺激；を発現する(Schubertら、Yale J．Biol．Med 1992；65：553−60)。さらに、ガストリンは、胃粘膜における栄養作用を有し、ガストリン感受性悪性細胞の増殖を刺激する(Rehfeldら、Adv．Cancer Res．1994、63：295−347)。

CCK／ガストリン受容体は、その解剖学的位置に基づいて分類されている。CCK1サブタイプは、胆嚢、膵臓および腸において見出されている。CCK2サブタイプは、大脳皮質、海馬、側坐核、尾状核被殻および視床などの脳の別々の領域において見出されている。現在、広範な証拠が、CCK1受容体が脳にも存在すること、逆にCCK2受容体が末梢部、主として胃にも損際することを示している。さらに、両方の受容体が、ヒトの下部食道括約筋(LOS)に発現する(Gonzalesら、Neurogastroenterol．Mot．2000；12、539−546)。

ガストリンは、食物に応答して、または胃pHの中和に応答して放出される(Walsh、Gastrointestinal Hormones in Physiology of the Gastrointestinal Tract．Johnos L．R．(Ed.)、Raven Press：New York．1987、181−259)。循環するガストリン血漿レベルの増加は、酸分泌粘膜細胞、特に胃壁細胞およびECL細胞の増殖を刺激する(Enochsら、Am．J．Physiol．1977、223：E223)。

空腹時および食後ガストリンレベルの上昇が、消化性潰瘍、ゾリンジャー・エリソン症候群、ガストリン産生腫瘍およびG細胞過形成などのいくつか疾患において記載されている(Modlinら、Gastroenterology 1996、111:783−810)。さらに、ヘリコバクター・ピロリによる慢性感染は、基底およびガストリン刺激性胃酸分泌の増加をともなう(McGowanら、Gastroenterology 1996、110：926−938)。

したがって、CCK2受容体アンタゴニストは、消化性潰瘍疾患ならびに胃粘膜の肥大を特徴とするすべての病的状態における抗分泌薬としての治療可能性を有する。

イトリグルミド(コード番号CR 2945)、(R)−1−ナフタレンプロパン酸−β[2[(2−(8−アザスピロ[4.5.]デク−8−イルカルボニル)4,6−ジメチルフェニル]アミノ]−2−オキソエチル]は、ロッタファルム(旧名称Rotta Research Laboratorium)によって開発された新規な非ペプチドCCK2受容体アンタゴニストである。この化合物の薬理学的プロフィールは、高効力、選択性および良好な毒物学的プロフィールを特徴とする(Makovecら、Eur．J．Pharmacol.、1999、369：81−90)。

消化管障害における胃酸分泌をコントロールするためのCCK−Bアンタゴニストおよびプロトンポンプインヒビターを含むいくつかの医薬組成物が文献に記載されているにもかかわらず(WO04/098610、WO04/101533、WO04/098609、WO03/041714、WO01/90078、WO01/85724、WO01/85723、WO01/85704、WO01/85167およびWO93/12817を参照)、PPIとイトリグルミドの組み合わせは、胃腸障害の治療については、まだ記載されていない。

本発明の要約
本発明の主題は、添付の特許請求の範囲によって定義される。
1つの実施態様において、本発明は、第1の量のイトリグルミドおよび第2の量のプロトンポンプインヒビター(PPI)を患者に投与することによる消化管障害を治療することに関する。治療される対象(subject)は、GERD(胃食道逆流性疾患)、びらんを伴うGERD、NERD(非びらん性逆流性疾患)、NUD(非潰瘍性消化不良)、PUD(消化性潰瘍)、FD(機能性消化不良)、糖尿病性胃不全麻痺、夜間の胸焼け、胸焼け、腹部膨満、消化管潰瘍、ゾリンジャー・エリソン症候群および内腔(antral)G細胞過形成を患っている。

もう1つの実施態様において、本発明は、(i)イトリグルミド、(ii)プロトンポンプインヒビター(PPI)および(iii)医薬的に許容しうる担体または賦形剤を含む消化管障害の治療のための医薬組成物であって、イトリグルミドおよびPPIが、迅速および持続性の軽減効果を提供するための治療的に有効な用量で存在する医薬組成物に関する。

本発明の詳細な記載
上述したように、本発明は、消化管およびその他の障害の治療および予防のためのイトリグルミドおよびプロトンポンプインヒビターの新規な薬物併用を提供する。併せた場合に迅速および持続性有利な効果を提供する治療有効な用量で、CCK−2受容体アンタゴニストイトリグルミドおよびプロトンポンプインヒビターを投与するのが好ましい。

(定義)
イトリグルミドは、塩および溶媒和物を形成することができ、これらもまた、本発明の範囲内である。他に特記しない限り、イトリグルミドに関しては、そのラセミ混合物ならびにその塩および溶媒和物を包含すると理解される。

本明細書において、有効成分に適用される用語「併用」は、本発明の両方の薬物(すなわち、CCK−2受容体アンタゴニストであるイトリグルミドおよびプロトンポンプインヒビター)を含む単一の医薬組成物(製剤)、または共同して投与されるそれぞれ単一の本発明の薬物(すなわち、CCK−2受容体アンタゴニストであるイトリグルミドまたはプロトンポンプインヒビター)を含む2つの別々の医薬組成物(製剤)を定義する。

本発明の意味において、用語「共同投与」は、1つの組成物において同時に、または異なる組成物において同時もしくは連続して、CCK−2受容体アンタゴニストであるイトリグルミドおよびプロトンポンプインヒビターの投与を意味するために用いる。しかし、「共同」とみなされる連続投与のためには、イトリグルミドおよびプロトンポンプインヒビターは、消化管障害および関連障害の治療のための作用の迅速な発現ならびに良好な長期有効性を獲得するのが可能であるような時間間隔によって別々に投与されなければならない。たとえば、CCK−2受容体アンタゴニストおよびプロトンポンプインヒビターは、同じ日(たとえば、それぞれ1日1回または2回)に、好ましくは互いに1時間以内に、最も好ましくは同時に投与されなければならない。

本明細書において、用語「治療すること」は、対象における疾患の少なくとも1つの症状を軽減、緩和、遅延化または阻止することを意味するために用いる。たとえば、消化管障害との関連において、用語「治療する」は、粘膜壁の緊張の増大、内臓内圧の上昇、急激な腹痛(cramps)、大腸炎、絶え間ない痛み(gnawing)、腹痛(abdominal pain)、便秘、下痢、吐き気、嘔吐、便意切迫、テネスムス、血便などから選ばれる少なくとも1つの症状を軽減または緩和することを意味する。本発明の意味において、用語「治療する」は、疾患を発症または悪化させることの徴候(すなわち、疾患の臨床症状の前の期間)の阻止、遅延化すること、および／または疾患を発症または悪化させることの危険性を低下させることも意味する。

たとえば、本明細書に開示するように、プロトンポンプインヒビターとの併用でのイトリグルミドの予防的投与は、消化管障害を発症する危険性があるレシピエント対象を保護することができる。同様に、本発明にしたがって、プロトンポンプインヒビターとの共同投与によるイトリグルミドの治療的投与は、臨床症状の発症の減速または症状の退行さえも導くことができる。

本発明の意味において、用語「プロトンポンプインヒビター」は、水素−カリウムアデノシン三リン酸酵素系の機能を抑制して、胃および腸における酸の放出を減少させることができる化合物を意味するために用いる。最も一般的な公知のプロトンポンプインヒビターとして、オメプラゾール、ランソプラゾール、エソメプラゾール、パントプラゾールおよびラベプラゾールが挙げられるが、これらに限定されるものではない。

本発明のCCK−2受容体アンタゴニストは、イトリグルミド、コード番号CR 2945、(R)−1−ナフタレンプロパン酸−β[2[(2−(8−アザスピロ[4.5.]デク−8−イルカルボニル)4,6−ジメチルフェニル]アミノ]−2−オキソエチル]である。この化合物、そのラセミ体およびその製造方法は、それぞれWO98/00404およびWO97/02248に開示されている。

イトリグルミドの種々の塩および異性体(エナンチオマー)を用いることができる。塩または異性体が非毒性であり、所望の薬理活性を実質的に妨害しないならば、その性質は、決定的に重大な意味を持つものではない。
用語「塩」は、遊離塩基の塩を包含する。

アルカリおよびアルカリ土類金属塩または有機アミンなどの金属またはアミンとの医薬的に許容しうる塩基付加塩が形成される。カチオンとして用いる金属の例は、ナトリウム、カリウム、マグネシウム、カルシウムなどである。適当なアミンの例は、N,N'−ジベンジルエチレンジアミン、コリン、ジエタノールアミン、ジシクロヘキシルアミン、エチレンジアミンおよびN−メチルグルカミンである。

本明細書で用いる、用量または量に適用される用語「治療有効な」は、それを必要とする哺乳動物に投与した場合に所望の活性をもたらすのに十分な化合物または医薬組成物の量を意味する。さらに詳しくは、用語「治療有効な」は、消化管障害の少なくとも1つの症状を減少または排除するのに十分な化合物または医薬組成物の量を意味する。

本発明の組成物に関連して用いる語句「医薬的に許容しうる」は、生理的に許容でき、哺乳動物(たとえば、ヒト)に投与する場合に、概して有害反応を引き起こさない、このような組成物の分子成分および他の成分を意味する。好ましくは、本明細書で用いる用語「医薬的に許容しうる」は、連邦または州政府によって承認されたか、または米国薬局方または哺乳動物、特にヒトにおける使用のためのその他の一般的に認識された薬局方に記載されたものを意味する。

本発明の医薬組成物に適用される用語「担体」は、活性化合物(たとえば、および／または)とともに投与される希釈剤、賦形剤またはビヒクルを意味する。このような医薬的担体は、水、生理食塩水、水性デキストロース溶液、水性グリセロール溶液およびピーナッツ油、大豆油、鉱物油、ゴマ油といったような石油、動物油、野菜油または合成起源油などの油などの滅菌液体でありうる。また適当な医薬的賦形剤として、結合剤(たとえば、アルファ化トウモロコシデンプン、ポリビニルピロリドンまたはヒドロキシプロピルメチルセルロース)；賦形剤(たとえば、ラクトース、スクロース、グルコース、マンニトール、ソルビトールおよびその他の還元および非還元糖、微結晶セルロース、硫酸カルシウムまたはリン酸水素カルシウム)；滑沢剤(たとえば、ステアリン酸マグネシウム、タルクまたはシリカ、ステリン酸、フマル酸ナトリウムステアリル、ベヘン酸グリセリル、ステアリン酸カルシウムなど)；崩壊剤(たとえば、ジャガイモデンプンまたはデンプングリコール酸ナトリウム)；湿潤剤(たとえば、ラウリル硫酸ナトリウム)、着色剤および香味剤、ゼラチン、甘味剤、天然および合成ゴム(アラビア、トラガカントまたはアルギン酸塩)、緩衝塩、カルボキシメチルセルロース、ポリエチレングリコール、ロウ、不活性担体(たとえば、エタノール、グリセロール、水)、懸濁化剤(たとえば、ソルビトールシロップ、セルロース誘導体または水添食用脂肪)、乳化剤(たとえば、レシチンまたはアカシア)、非水性ビヒクル(たとえば、扁桃油、油状エステル、エチルアルコールまたは分別植物油)、保存剤(たとえば、メチルまたはプロピル−p−ヒドロキシベンゾエートまたはソルビン酸)などが挙げられる。その他の例は、「Remington's Pharmaceutical Sciences」、E.W.Martin、18th Editionを参照のこと。

本明細書で用いる用語「患者」は、哺乳動物(たとえば、マウスまたはラットなどの齧歯類)を意味する。さらに詳しくは、この用語は、ヒトを意味する。

本発明の活性作用剤は、慣例の非毒性の医薬的に許容しうる担体を含む用量単位製剤において、経口、局所、非経口または経粘膜(たとえば、バッカルまたは経腸)投与することができる。経口経路を用いるのが通常望ましい。活性作用剤は、カプセル剤または錠剤の剤形で経口投与することができる(Remington's Pharmaceutical Sciences、Mack 5 Publishing Co.、Easton、PAを参照のこと)。経口投与される薬剤は、拡散制御系、浸透圧デバイス、溶解制御マトリックスおよび浸食／崩壊マトリックスなどの変更された放出製剤またはデバイスの形態で投与することができる。

錠剤またはカプセル剤の剤形での経口投与のために、結合剤、賦形剤、滑沢剤、崩壊剤、着色剤および香味剤、ゼラチン、甘味剤、天然および合成ゴム、緩衝塩、カルボキシメチルセルロース、ポリエチレングリコールおよびロウなどの非毒性の医薬的に許容しうる賦形剤と活性薬物成分を合わせることができる。

プロトンポンプインヒビターが、pH環境に感受性があるという事実により、それらは、胃内での崩壊からそれらを保護して、それらが吸収されうる小腸へ通過させ得る剤形で投与される必要がある。それとは逆に、イトリグルミドは、このようナトリウム保護を必要としない。

液体剤形での経口投与には、非毒性の医薬的に許容しうる不活性担体、懸濁化剤、乳化剤、非水性ビヒクルおよび保存剤と薬物成分を合わせることができる。投与剤形を安定させるために、抗酸化剤などの安定化剤(たとえば、BHA、BHT、没食子酸プロピル、アスコルビン酸ナトリウムおよびクエン酸)を加えることもできる。

液体製剤では、経口投与は、たとえば、液剤、シロップ剤、乳剤または懸濁剤の剤形をとることができ、あるいは、水または他の適当なビヒクルで使用前に再構成する(もどす)ための乾燥製品として提供することができる。経口投与用製剤は、活性化合物の制御または遅延化放出が行われるように適切に製剤することができる。

活性薬物を、小単層ベシクル、大単層ベシクルおよび多層ベシクルなどのリポソームデリバリーシステムの形態で投与することもできる。リポソームは、周知のとおり、コレステロール、ステアリルアミンまたはホスファチジルコリンなどの種々のリン脂質から製造することができる。

活性薬物を、標的化可能な薬物担体として、可溶性ポリマーとカップリングすることもできる。このようなポリマーとして、ポリビニルピロリドン、ピランコポリマー、ポリヒドロキシプロピルメタクリルアミドフェノール、ポリヒドロキシエチルアスパルタミドフェノールまたはパルミトイル残基で置換されたポリエチレンオキシドポリリシンを挙げることができる。

さらに、活性薬物を、たとえば、ポリ乳酸、ポリグリコール酸、ポリ乳酸とポリグリコール酸のコポリマー、ポリイプシロンカプロラクトン、ポリヒドロキシ酪酸、ポリオルトエステル、ピリアセタール、ポリヒドロピラン、ポリシアノアクリレートおよびヒドロゲルの架橋または両親媒性ブロックコポリマーなどの、薬物の制御放出を達成するのに有用な、特定のクラスの生体分解性ポリマーとカップリングすることができる。

本発明の製剤は、非経口、すなわち、たとえば、ボーラス注入または持続注入を介する直接注入による静脈内(i.v.)、皮下(s.c.)、筋肉内(i.m.)、皮下(s.d.)または皮内(i.d.)投与によってデリバリーすることができる。注入用製剤は、保存剤を加えて、たとえば、アンプルまたは複数回投与容器において単位用量剤形にすることができる。組成物は、賦形剤、懸濁剤、液剤または油性もしくは水性ベシクル中の乳液とすることができ、懸濁化、安定化および／または分散化剤などの製剤化剤を含むことができる。別法として、活性成分を、たとえば、滅菌、発熱物質フリーの水などの適当なビヒクルで使用前に再構成するための粉末剤形とすることができる。

本発明組成物を、たとえば、座剤または停留浣腸(たとえば、ココアバターまたは他のグリセリドなどの慣例の座剤基剤を含む)などとして、直腸投与用に製剤することもできる。

本明細書に開示するように、プロトンポンプインヒビターとCCK−2受容体アンタゴニストであるイトリグルミドを、医薬的に許容しうるものであり、活性成分と適合する賦形剤と混合することができる。さらに、必要に応じて、製剤は、湿潤剤または乳化剤、pH緩衝剤および／または医薬組成物の有効性を増強する作用剤などの少量の補助物質を含むこともできる。

本発明の活性作用剤は、たとえば、1日2または3回などの分割投与で投与することができるが、それぞれの1日1回投与が好ましく、1つの組成物または同時に投与される2つの別々の組成物において両方の作用剤を1日1回投与するのが最も好ましい。

本発明は、CCK−2受容体アンタゴニストであるイトリグルミドおよびプロトンポンプインヒビターと医薬的に許容しうる担体および／または賦形剤とを合わせることを含むを含む医薬組成物の製造方法も包含する。

本発明の単位用量で用いることができる好ましい特定量のプロトンポンプインヒビターは、たとえば、PPIについて10−40 mgである。本発明の単位用量で用いることができる好ましい特定量のイトリグルミドは、たとえば、100 mg−600 mgである。

本発明はまた、1つ以上の本発明の製剤成分を含有する1つ以上の容器を含む医薬パックまたはキットを提供する。関連する実施態様において、本発明は、本発明医薬組成物の製造用のキットを提供し、該キットは、第1の容器中のCCK−2受容体アンタゴニストであるイトリグルミドおよび第2の容器中のプロトンポンプインヒビター、および任意に、2つの薬物の混合用および／または組成物の投与用説明書を含む。キットの各容器は、任意に、1つ以上の生理的に許容しうる担体および／または賦形剤および／または補助物質を含んでもよい。このような容器とともに、医薬または生物学的製剤の製造、使用または販売を規制する行政機関によって規定された様式の注意書きを含むことができ、この注意書きは、ヒトへの投与のための製造、使用または販売の機関による承認を反映する。

組成物は、要すれば、活性成分を含んでいる1つ以上の単位投与剤形を含むパックまたはディスペンサーデバイスに入れてもよい。たとえば、パックは、ブリスターパックなどの金属またはプラスチックホイルのものであってよい。パックまたはディスペンサーデバイスに、投与のための指示書を添付してもよい。適合しうる医薬的担体中に製剤化した本発明組成物を調合し、適当な容器に入れ、示された病気の治療のためのラベルを貼ってもよい。

変更放出製剤として本発明組成物を投与してもよい。変更放出投与剤形は、患者のコンプライアンスを改善するため、および医薬品副作用の出現を低下させることによる有効で安全な治療を保証するための手段を提供する。速放性投与剤形と比べて、変更放出投与剤形を用いて、投与後の薬理作用を延長することができ、投与間隔を通しての薬物の血漿濃度における変動を減少することができ、それによって鋭いピークが排除あるいは減少される。

大部分の変更放出投与剤形は、薬物でコーティングされるか、または薬物を含有するコアを含む。次いで、該コアを、その中で薬物が拡散される放出変更ポリマーでコーティングする。放出変更ポリマーは、徐々に崩壊し、長い時間をかけて薬物を放出する。したがって、組成物の最外部層が、効果的に減速されることによって、組成物が水性環境、すなわち、消化管に曝露されるときにコーティング層を通過する薬物の拡散を調節する。薬物の拡散の正味の速度は、主として、胃液のコーティング層またはマトリックス貫通能力、および薬物自体の溶解度によって変わる。

本発明方法にしたがって、本明細書に記載する医薬組成物を治療有効量(最小毒性が好ましい)で患者に投与する。プロトンポンプインヒビターおよびCCK−2受容体アンタゴニストであるイトリグルミドは、合わせたときに、増強された効果、最も好ましくは各作用剤単独の投与では見られない効果を提供する用量でそれぞれ用いるのが好ましい。

イトリグルミド、PPIおよびその組み合わせの有効性は、イトリグルミドおよびプロトンポンプインヒビターの両方が治療的に有効であることが見出され、これらの薬物がヒト臨床試験のために提案された同じ経路で投与されうる小動物モデル(たとえば、ラット)を用いる前臨床試験によって決定された。

本発明にしたがって用いる医薬組成物のいずれに対しても、治療有効用量は、まず動物モデルから見積もることができ、IC50(すなわち、半分最大阻害を達成する試験化合物の濃度)を包含する循環血漿濃度範囲を達成することができる。次いで、動物系から誘導された用量反応曲線を用いて、ヒトにおける最初の臨床試験について試験する用量を決定する。各組成物についての安全性測定において、投与の用量および頻度は、臨床試験における使用のために予想された量を達成するか、または過剰であるべきである。

本明細書に開示するように、本発明組成物中のCCK−2受容体アンタゴニストであるイトリグルミドの用量は、継続的または断続的に投与された用量が、試験動物および患者の個々の健康状態における結果を考慮した後に決定された量を超えないことを保証するように決定される。当然のことながら、特定の用量は、投与手順、年齢，体重，性別，感受性などの患者または被検動物の身体状態、食事、投与機関、併用薬物、疾患の重篤度などに応じて変わる(そして、医師の判断および各患者の環境に応じて最終的に決定される)。本明細書に開示するように、イトリグルミドの適切な用量は、一般に、2−10 mg／体重kg／日の範囲である。

本発明組成物の毒性および治療効力は、たとえば、LD50(集団の50%が死に至る用量)およびED50(集団の50%において治療的に有効である用量)を決定することなどの実験動物における標準的医薬手順によって決定することができる。治療効果と毒性作用の間の用量比が、治療指数であり、ED50/LD50の比で表すことができる。大きな治療指数を示す組成物が好ましい。

動物実験から得られたデータをヒトに用いるための用量範囲を作成するのに用いることができる。ヒトに用いる誘導体の用量は、僅かな毒性しかないか、または非毒性で、ED50を包含する循環濃度の範囲内であるのが好ましい。用量は、採用された投与剤形および用いた投与経路に応じて、この範囲内で変えることができる。

本発明の薬物併用は、比較的低用量で効果が高いばかりでなく、毒性が低く、少しの副作用しかもたらさない。

前臨床試験
イトリグルミドとPPIの代表としてのオメプラゾールの併用処置が、ヒトの逆流性食道炎状態を模倣している、ラットにおける急性および慢性食道炎という2つのモデルにおいて同じ薬物の単剤療法と比較して、実験されている。

ラットの急性逆流性食道炎における効果
実験前に、体重175−200 gの雄性ラットを24時間絶食させた。水は自由摂取させた。麻酔下で、腹部を正中線切開し、幽門およびリ境界縁(limiting ridge)(前胃と体(corpus)の間の移行領域)の両方を同時に結紮した。その結果として、胃液を保持するための胃の総容量が大きく減少し、食道への胃液の逆流がもたらされた。幽門および境界縁の結紮に続いて、試験化合物を十二指腸内に投与し(5 ml/kg)、腹部を縫合して閉じた。3時間後、エーテルの過剰投与によってラットを殺し、胃食道部分を切開した。次の基準にしたがう損傷指数を用い、胸部食道における損傷を肉眼的に点数化した：0として損傷無し；1として浮腫；2として発赤；3として出血領域の長さ＜20 mm；4として出血領域の長さ20−30 mm；5として出血領域の長さ30−40 mm；6として出血領域の長さ＞40 mmまたは穿孔。
用量反応回直線から、食道損傷を50%引き下げる試験化合物の用量(ED50)を計算した。
このようにして得られた結果を第1表に示す。

第1表：幽門結紮ラットの急性逆流性食道炎におけるイトリグルミド、オメプラゾールおよびその組み合わせ処置の保護効果

別々に投与されたイトリグルミドおよびオメプラゾールの計算した保護効果は、それぞれ、9.1 mg/kgおよび4.9 mg/kgであった。
2つの化合物の併用処置は、保護効果において増加を生み出した。併用処置について計算されたED50は、それぞれ、トリグルミド＋オメプラゾール(0.3 mg/kg)について5.3 mg/kg、イトリグルミド＋オメプラゾール(1 mg/kg)について3.6 mg/kgであった。

平均して、併用処置は、両方の審査した薬物について、相乗的効力増加を生み出した。たとえば、本明細書に開示するように、5 mg/kg イトリグルミド＋1 mg/kg オメプラゾールの併用処置は、等価の別々の薬物処置で得られた結果、すなわち、それぞれ、27.5および17.2%の保護効果の合計である、予測された45%に対して、75%の保護効果を生み出した。

ラットの慢性酸逆流性食道炎における効果
方法は、Omura N.ら(Scand．J gastroenterol.1999;34:948−953)にしたがい、僅かに変更を加えた。
使用前の1週間、10週齢の雄性ウィスターラットをコントロールされた動物飼育室に置き、標準飼料を与えた。実験の1日前に、ラットを絶食させたが、水は自由に摂取させた。

手術
このモデルは、前胃と幽門狭窄の結紮によって得られた胃幽門部閉塞からなる。空気／ハロタン麻酔下でラットを手術した；正中切開により腹部を開いた後、前胃と腺部の間の移行領域を傑作し、次いで、前胃を他の2つの結紮で遮断した。幽門狭窄は、幽門の近くの十二指腸を一片(約2 mm)のカテーテル(内径3.5 mm)で輪として包むことによって得た。輪は、焼灼器で閉じ、ナイロン糸で幽門に固定した。腹部を縫合して閉じた。
手術後、ラット(1グループ10匹の動物)を48時間絶食させたが、水は自由摂取させた。

薬効
薬物は、第0日から出発して、皮下注射により1日1回投与した。実験中、体重ならびに死亡数を記録した。
過剰のエーテル吸入により、15日後に動物を屠殺した。開腹し、食道を摘出し、コルクプレートに置く。肉眼的観察により、食道部位の存在および伸長を評価した。食道の各部位を測定した(長さmm ｘ幅mm)。食道面積(mm²)としてデータを表した(平均面積群)。
結果を第2表に示す。

第2表：ラットの逆流性食道炎の慢性モデルにおけるイトリグルミド、オメプラゾールおよびその組み合わせ処置の保護効果

イトリグルミドとPPIの併用処置は、多くの利点を提供することができる。
イトリグルミドは、ガストリン受容体を遮断し、酸分泌を低下させることによって作用が迅速に発現する。一方、PPIは、胃の胃壁細胞で代謝され、プロトンポンプのスルフヒドリル基を不活化して水素イオンの分泌を遮断する、活性なスルフェンイミド代謝物を供給する。このプロセスは少しの時間を必要とし、PPIが、胃酸分泌の抑制において最大効力を達成するのには3−5日間かかり、胸焼けの完全な持続性解決を誘発するのには5−8日間かかる(Richter JEら、2001：96：656−665)。

したがって、イトリグルミドをPPIと組み合わせることにより、作用の迅速な発現ならびに良好な長期効力を得ることが可能である。さらに、イトリグルミドによって生み出された胃のpH上昇効果は、酸に不安定なPPIの吸収を増加し、薬物が無傷で吸収可能な非イオン化体のままで上部小腸領域へ到達するのを可能にする。この考察は、前述の急性および慢性の両方の食道炎実験における併用処置によって示される相乗効果を説明することができる。

実際に、第1表および第２表に示される結果は、オメプラゾール−イトリグルミドの併用処置が、オメプラゾール用量を大きく減少させることを可能にし、同時に同じ効力が維持されることを実証する。この効果および同時に起こるガストリン受容体におけるイトリグルミドの遮断活性は、長期にわたる無酸症状況による血清ガストリンの増加によって誘発される、胃粘膜におけるECL細胞の過形成の危険性、特に長期治療中の危険性を低下させる可能性を提供することができる。さらに、もしCCK−2受容体の活性化を介するガストリンが、消化不良症状の病原性に関係があるならば、イトリグルミドとPPIの組み合わせは、完全な症状の緩和を提供するというさらなる利点を提供することができる。

本発明は、本明細書に記載された特定の実施態様に限定されるものではなく、種々の変更および修飾を、請求の範囲によって定義されるこの新規な概念の精神および範囲から逸脱することなくなし得ることを理解すべきである。

Claims

消化管障害を治療するための医薬の製造のための、CCK−2/ガストリンアンタゴニストであるイトリグルミドまたはそのラセミ体もしくは医薬的に許容しうる塩およびオメプラゾール、エソメプラゾール、ランソプラゾール、パントプラゾール、ラベプラゾールおよびその医薬的に許容しうる塩から選ばれるATPアーゼプロトンポンプインヒビターの使用。
消化管障害が、胃食道逆流性疾患(GERD)、びらんを伴うGERD、非びらん性逆流性疾患、非潰瘍性消化不良、消化性潰瘍、機能性消化不良、糖尿病性胃不全麻痺、消化管潰瘍、ゾリンジャー・エリソン症候群および内腔G細胞過形成から選ばれる請求項１に記載の使用。
医薬が、共同投与に適した形態で、イトリグルミドまたはそのラセミ体およびプロトンポンプインヒビター(PPI)を含む請求項１または２に記載の使用。
医薬が、合わせたときに有利な治療効果を提供する用量で、イトリグルミドおよびプロトンポンプインヒビター(PPI)を含む請求項１〜３に記載の使用。
プロトンポンプインヒビター(PPI)がオメプラゾールである請求項４に記載の使用。
医薬的に許容しうる担体を含むか、または含まないで、イトリグルミドまたはそのラセミ体およびオメプラゾール、エソメプラゾール、ランソプラゾール、パントプラゾール、ラベプラゾールおよびその医薬的に許容しうる塩から選ばれるATPアーゼプロトンポンプインヒビターを含む医薬組成物。
(i)イトリグルミドまたはそのラセミ体、(ii)オメプラゾール、エソメプラゾール、ランソプラゾール、パントプラゾール、ラベプラゾールおよびその医薬的に許容しうる塩から選ばれるプロトンポンプインヒビター(PPI)および(iii)医薬的に許容しうる担体または賦形剤を含む消化管障害の治療のための医薬組成物であって、イトリグルミドが、治療的に有効な用量で存在する医薬組成物。
経口投与用の固体投与剤形である請求項７に記載の医薬組成物。
プロトンポンプインヒビター(PPI)またはその塩が、酸感受性であり、腸溶性コーティング層で保護される請求項７に記載の医薬組成物。
腸溶性コーティングを有する酸感受性PPIまたはその塩を含む外層、およびイトリグルミドまたはそのラセミ体もしくは塩を含む内層を含む、経口投与用の固形投与剤形での請求項８または９に記載の医薬組成物。
内層が、崩壊剤を含む請求項１０に記載の医薬組成物。
消化管障害の治療において、同時、分離または連続的使用のための併用製剤として、(i)イトリグルミドまたはそのラセミ体および(ii)オメプラゾール、エソメプラゾール、ランソプラゾール、パントプラゾール、ラベプラゾールおよびその医薬的に許容しうる塩から選ばれるプロトンポンプインヒビター(PPI)を含む医薬品。