CZ300690B6

CZ300690B6 - Farmaceutická kombinace obsahující tegaserod a omeprazol pro lécení refluxní nemoci jícnu

Info

Publication number: CZ300690B6
Application number: CZ20021967A
Authority: CZ
Inventors: Anthony Billstein@Stephan; Dumovic@Peter; Franco@Nicola; Thomas Iwicki@Mark; Pfannkuche@Hans-Jürgen; Joseph Wilusz@Edward
Original assignee: Novartis Ag
Priority date: 1999-12-10
Filing date: 2000-12-08
Publication date: 2009-07-15
Also published as: WO2001041748A2; HUP0301122A3; WO2001041748A3; CN1875966A; TR200402293T2; CO5261535A1; PE20011030A1; SK8062002A3; ATE293971T1; BR0016275A; PL355663A1; NZ566800A; NZ531489A; RU2002118316A; TWI263496B; AU778869B2; AU2005200797A1; RU2264215C2; JP2003523324A; EP1286668A2

Abstract

Rešení se týká farmaceutické kombinace obsahující a) tegaserod nebo jeho farmaceuticky prijatelnou sul, b) omeprazol nebo jeho farmaceuticky prijatelnou sul, enantiomer nebo racemát. Kombinace je užitecná k lécení refluxní nemoci jícnu (GERD).

Description

Oblast techniky

Předkládaný vynález se týká farmaceutické kompozice pro léčení refluxní nemoci jícnu (GERD), která obsahuje: a) tegaserod nebo jeho farmaceuticky přijatelnou sůl, b) omeprazol nebo jeho farmaceuticky přijatelnou sůl, enantiomer nebo racemát, a případně c) farmaceuticky přijatelné io nosiče.

Dosavadní stav techniky

Serotonin (5-hydroxytryptamin, 5-HT) působí jako neurotransmiter (nervový přenašeč) v centrálním nervovém systému (CNS) a periferním nervstvu u savců. Serotonin je jeden z neurotransmiterů, jehož fyziologický význam je uznáván, a agens interagující s 5-HT receptory jsou v současné době Častým předmětem výzkum (P. Bonate, Clinical Neuropharmacology, 1991, Vol. 14(1), pp. 1-16). Dnes jde počet identifikovaných subtypů serotoninových receptorů do desítek, včetně hlavních tříd jako jsou 5-HT_b 5-ΗΪ2, 5-HT₃, 5-HT₄, 5-HT₅, 5-HT₆ a 5-HT₇. Vzhledem k množství subtypů serotoninových receptorů je identifikace toho, který subtyp serotoninového receptoru koreluje s určitým fyziologickým nebo farmako logickým účinkem, značně komplikovaná.

Již několik let je známo, že serotonin moduluje peristaltiku v gastrointestinálním (Gl) traktu na různých savčích modelech. V polovině 80. let bylo identifikováno několik specifických antagonistů k receptorům 5-HT₃ subtypu a nyní jsou užívány jako antiemetikum (agens proti zvracení) při proti nádorovém léčení. 5-HT₃ antagonizující agens byla také zkoumána jako agens pro léčení syndromu dráždivého tračníku (IBS, „irritable bowel syndrom“).

Celá řada gastrointestináiních syndromů souvisí s produkcí a působením serotoninu a vyskytují se u velkého množství lidí na celém světě. Ke známým syndromům gastrointestinálního traktu patří již výše zmíněný IBS, dyspepsie a zejména gastroezofageální reflux neboli refluxní nemoc jícnu (GERD, „gastro-esophageal reflux disease“),

IBS je chronická nemoc doprovázená bolestmi v břiše, nadýmáním, a změněnou funkcí střeva, přičemž postihuje až 10 až 20 % populace. Tato nemoc je známa pod názvy jako dráždivý tračník, spastický tračník, spastická kolitida nebo mukózní kolitida.

Dyspepsie představuje taktéž důležitý zdravotní problém. Nejčastější nemoci a poruchy, které se vyskytují se u pacientů s chronickými symptomy dyspepsie, jsou GERD, dvanáctníkový vřed, žaludeční vřed a další (např. funkční/neulcerující dyspepsie, onemocnění žlučníku nebo jater).

GERD je nemoc, která je doprovázena refluxem obsahu žaludku k (jícnu) přes dolní sfínkter (svěrač) ezofágu. GERD je charakterizována symptomy jako je pálení žáhy, nadýmání, abdominální a epigastrické bolesti, předčasný pocit sytosti, nauzea, regurgitace, bublání (burbulence) a zvracení. Má se za to, že k refluxu dochází v důsledku zvýšené incidence přechodných relaxací dolního sfinkteru ezofágu, což dovoluje, že se obsah žaludku vrací do ezofágu.

Tato onemocnění jsou charakterizována změnami motility, senzitivity, sekrece a/nebo infekci Helicobacter pylori a také s potenciálně psychologickým kontextem (obvykle podvědomým). V současnosti jen několik málo léků prokázalo klinicky významnou účinnost při léčení např. funkční dyspepsie, a některé z nich mají dokonce řadu vedlejších škodlivých účinků.

V souladu s tím je zřejmé, že přetrvává potřeba získat taková agens, která modulují a normalizují změněnou motilitu, senzitivity a sekreci gastrointestinálního traktu a interagují s 5-HT receptory, které se účastní nej různějších fyziologických procesů, a která by měla široké klinické využití pro léčení mnoha různých nemocí a poruch gastrointestinálního traktu, kterými trpí milióny lidí.

Konkrétně existuje potřeba farmaceutických kombinací, které obsahují agonisty 5-HT₄ receptorů a koagens (spolučinidlo), a kteréjsou účinné pro léčení změněn motility, sensitivity a/nebo sekrece gastrointestinálního traktu a/nebo onemocnění břicha, a to jak funkčních tak organických onemocnění.

Podstata vynálezu

Nyní bylo zjištěno, že kombinace obsahující alespoň jedno agens interagující s 5-HT₄ receptorem, jako je tegaserod, a koagens, jako je omeprazol, má prospěšný účinek a je použitelná pro léčení změněn motility, sensitivity a/nebo sekrece gastrointestinálního traktu a/nebo trávicích obtíží. Tyto kombinace mohou být také použity k regulaci, stabilizaci a normalizaci změněn motility, sensitivity a/nebo sekrece gastrointestinálního traktu a/nebo trávicích obtíží.

Definice

Pokud není specificky v předkládaném popisu uvedeno jinak, obecné definice jsou míněny tak, jak jsou termíny a výrazy definovány v popisu.

Například, termín „farmaceutická kombinace“, jak se v tomto textu používá, znamená produkt, který vznikl smícháním nebo kombinací více než jedné účinné složky a zahrnuje jak fixní kombinace tak nefixní kombinace účinných složek.

Termín „fixní kombinace“, jak se používá v tomto textu, znamená, že účinné složky, např. tegaserod a koagens, jsou obě podávány pacientovi simultánně v jediné lékové formě nebo jediné dávce. Jako příklad fixní kombinací může být jedna tobolka obsahující dvě účinné složky.

Termín „nefixní kombinace“, jak se používá v tomto textu, znamená, že účinné složky, např. tegaserod a koagens, jsou podávány pacientovi jako oddělené jednotky buďto simultánně, souběžně nebo postupně bez jakéhokoliv specifického časového limitu, přičemž takové podávání poskytuje terapeuticky účinné hladiny obou sloučenin v těle, výhodně ve stejnou dobu. Příkladem nefixní kombinace mohou být dvě tobolky, z nichž každá obsahuje jednu účinnou složku, přičemž účelem je, aby se do pacientova těla léčením dostaly obě účinné složky společně.

Termín „nemoci/obtíže se změněnou motility, sensitivity a/nebo sekrecí gastrointestinálního traktu“, jak se v tomto textu používá, zahrnuje jeden nebo více symptomů a stavů, které ovlivňují gastrointestinální trakt počínaje ústy a konče konečníkem, a patří sem, aniž by však byl tento výčet limitující, pálení žáhy, nadýmání, postoperativní ileus, bolesti a diskomfort v břiše, předčasné nasycení, epigastrická bolest, nauzea, zvracení, burbulence, regurgitace, intestinální pseudoobstrukce, anální inkontinence, GERD, IBS, dyspepsie, chronická konstipace (zácpa) nebo průjem, gastroparéza, např. diabetická gastroparéza, ulcerativní kolitida, Crohnova nemoc, vředy a s nimi spojené bolesti vnitřností.

Termín „zažívací obtíže“, jak se v tomto textu používá, zahrnuje takové stavy, které ovlivňují dolní část břicha, a patří k nim, aniž by však byl tento výčet limitující, onemocnění, která se léčí regulací, stabilizací a normalizací enterochromafínních buněčných funkcí, sekrece a motility gastrointestinálního traktu, aktivity aferentních a eferentních drah a/nebo aktivity buněk hladkého svalstva.

Termín „gastroezofageální reflux“ shodný s termíny „refluxní nemoc jícnu“ a „GERD“, jak se v tomto textu používá, znamená výskyt, a také symptomy, stavu, kdy dochází k refluxu obsahu žaludku do ezofágu (jícnu). Patří sem všechny formy a projevy GERD včetně, aniž by výčet byl omezující, erozivní a neerozivní GERD, pálení žáhy a další symptomy spojené s GERD.

Termín „syndrom dráždivého tračníku“ a „IBS“, jak se v tomto textu používá, znamená poruchu funkce zahrnující změněny motility, senzitivity a sekrece, primárně tenkého a tlustého střeva, spojenou s bolestmi břicha různého stupně, nadýmáním, zácpou nebo průjmem, avšak bez celkového zánětu střeva.

Termín „dyspepsie“, jak se v tomto textu používá, znamená stav charakterizovaný symptomy io jako je epigastrická bolest, abdominální bolest, nadýmání, předčasná sytost, nauzea, pálení žáhy a zvracení, a sice jako primární gastrointestinální dysfunkce nebo jako komplikace při, avšak ne výlučně, při onemocnění jako je například vředové onemocnění, apendicitida, poruchy funkce žlučníku nebo podvýživa.

Termín „gastroparéza“, jak se v tomto textu používá, znamená paralýzu žaludku způsobenou motorickou abnormalitou žaludku, která se často projevuje jako opožděné vyprazdňování žaludku. Může být často komplikací doprovázející jiné nemoci jako je například diabetes, progresivní systémová skleróza, anorexia nervosa nebo myotonická dystrofíe.

Termín „konstipace“ shodný s termínem „zácpa“, jak se v tomto textu používá, znamená stav charakterizovaný málo častým a/nebo obtížným vyprazdňováním stolice, což je důsledkem stavů jako je například změněn motility gastrointestinálního traktu, změněna vnímavosti nebo vyprazdňovací funkce, nebo změněná sekrece nebo reabsorpce elektrolytů a vody.

Termín „diarea“ shodný s termínem „průjem“, jak se v tomto textu používá, znamená stav charakterizovaný častým vyprazdňováním stolice, často spojený s velkým objemem stolice a nucením, který je důsledkem stavů jako je například změněn motility gastrointestinálního traktu, změněna vnímavosti nebo vyprazdňovací funkce, nebo změněná sekrece nebo reabsorpce elektrolytů a vody.

Termín „léčit“ a „léčení“ se užívají ve smyslu, kdy zahrnují úplnou škálu terapeuticky pozitivních účinků spojených s podáváním farmaceutických přípravků, a patří sem mimo jiné i redukce, zmírnění a úleva od symptomů nebo nemoci, kterou organismus trpí.

Předměty předkládaného vynálezu jsou konkrétně následující:

1. Farmaceutická kombinace obsahuj ící:

a) první agens, kterým je sloučenina vzorce I

° (I) ve volné formě nebo ve formě soli, výhodně ve formě farmaceuticky přijatelné soli, a b) koagens.

Chemický název agens, sloučeniny vzorce (I) je 3-(5-methoxy-lH-indol-3-yl-methylen)~Npentylkarbazimidamid, a tato sloučenina je také známa jako tegaserod. Bylo zjištěno, že působí jako parciální agonista 5-HT₄ reeeptorů. Mohou existovat tautomemí formy:

-3CZ 300690 B6

které jsou obě zahrnuty v předkládaném vynálezu. Výhodnou solí je hydrogenmaleát.

Koagens je v kombinaci podle vynálezu omeprazol, který je ireverzibilní inhibitor protonové pumpy (PPI), což je sloučenina, která inhibuje sekreci žaludečních kyselin tím, že inhibují enzymatický systém H7K7 ATPázy v parietálních buňkách žaludku. Omeprazol je na trhu např. pod názvem PRILOSEC* a LOSEC®.

Do rozsahu vynálezu patří také farmaceuticky přijatelné solí, hydráty, polymorfní, tautomemí, recemické, diastereoizomemí nebo enantiomemí formy všech sloučenin výše uvedených jako první agens nebo koagens.

Předmětem vynálezu je dále kombinace více než dvou oddělených účinných složek, jak byly uvedeny výše, tzn. že farmaceutické kombinace podle předkládaného vynálezu může obsahovat např. tři účinné složky nebo více. A dále, první agens a koagens nejsou identické účinné složky.

Výhodná kombinace podle vynálezu je např. kombinace, která obsahuje jako první agens tegaserod, např. ve formě hydrogenmaleátu formulovaného do tuhého perorálního farmaceutického přípravku jako je např. tableta. Příkladem je tablety tegaserodu obsahující 20 až 60%, tj. např. 30 až 50% (hmot.) z celkové hmotnosti tablet disintegrantu (rozvolňovadla), jako je např. superdisintegrant krospovidon, jak bylo popsáno ve WO 00/10526. Konkrétním příkladem může být tableta obsahující 8,31 mg tegaserodu ve formě hydrogenmaleátu (nebo 6 mg báze), 50,00 mg polyplasdonu XL, 12,50 mg glycerylmonostearátu, 2,50 mg poloxalkolu, 37,94 mg laktózy,

6,25 mg HPCM, 7,50 mg PEG 4000 a 3,00 mg adsorbované vody.

Dalším aspektem předkládaného vynálezu je farmaceutický přípravek obsahující kombinaci prvního agens a koagens jakožto účinné složky, nebojejich farmaceuticky přijatelné soli, nebojejich racemát a enantiomery, jak byly definovány výše v bodu 1., a dále farmaceuticky přijatelný nosič a volitelně další terapeutické složky. Ve výhodném provedení první agens podle bodu 1. je tegaserod, sloučenina vzorce I jak je definována výše, nejvýhodněji ve formě hydrogenmaleátu.

Překvapivě bylo zjištěno, že farmaceutické kombinace a přípravky podle předkládaného vynálezu poskytují zlepšenou terapeutickou odpověď při změněné gastrointestinální motilitě, sensitivitě a/nebo sekreci a/nebo při poruchách zažívání uvedených výše v tomto popisu. Tak například kombinace tegaserodu a omeprazolu umožňuje nejen regulaci motility v horním Gl traktu, ale inhibuje také sekreci žaludečních kyselin, což je mimořádně prospěšné u pacientů trpících GERD. Dále bylo také překvapivě zjištěno, že farmaceutické kombinace a přípravky podle předkládaného vynálezu umožňují účinnější tlumení gastrointestinálních bolestí a další symptomů normálně spojených s narušenou/změněnou gastrointestinální motilitou, senzitivitou a/nebo sekrecí.

Termíny „farmaceuticky přijatelné soli“ nebo ,její farmaceuticky přijatelná sůl“ se týkají solí připravených z farmaceuticky přijatelných netoxických kyselin nebo bází včetně anorganických kyselin a bází. Vhodné farmaceuticky přijatelné kyselé adiční soli pro první agens a koagens podle předkládaného vynálezu jsou soli kyselin jako je např. kyselina octová, benzensulfonová (běsy lát), benzoová, kafrsulfonová, citrónová, ethensulfonová, fumarová, gl úkonová, glutamová, bromovodíková, chlorovodíková, isethionová, mléčná, maleinová, jablečná, mandlová, methansulfonová, mucinová, dusičná, pamoová, pantothenová, fosforečná, jantarová, sírová, vinná, p50 toluensulfonová apod.

Pro výrobu farmaceutických přípravků podle předkládaného vynálezu, první agens a koagens nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli, racemáty nebo enantiomery jsou spojené v dokonalé směsi pomocí mixování, míšení nebo kombinování jakýmkoliv odborníkovi známým způsobem, s farmaceuticky přijatelným nosičem. Farmaceuticky přijatelný nosič může mít radu podob v závislosti na formě přípravku, kteráje požadována pro podávání.

Pro podání terapeuticky účinného množství farmaceutické kombinace a přípravků podle vynálezu savci může být použit jakýkoliv vhodný způsob podávání. Například podávání perorální, rektální, w vaginální, topické, parentální (subkutánní, intramuskulámí, intravenózní, transdermální) může být použito. K vhodným lékovým formám patří masti, pěny, gely, transdermální náplasti, tablety (jak dělitelné tak nedělitelné), kaplety, prášky pro inhalace, želatinové tobolky, tobolky, elixíry, sirupy, žvýkací tablety, pastilky, dražé, disperze, aerosoly, roztoky, rychle se rozpouštějící oplatky, čípky nebo suspenze nebo další známé a účinné formy a způsoby podávání.

Kromě lékových forem uvedených výše mohou farmaceutické kombinace a přípravky podle předkládaného vynálezu také být podávány pomocí systémů s řízeným uvolňováním, jaké byly popsány například patent USA 3 845 770, 3 916 899, 3 536 809, 3 598 123, a 4 008 719 a pomocí tzv. „fast-melt“ systémů (systémů pro rychlé rozpouštění), ke kterým patří systémy pro podá20 vání léčiva rychle se rozpouštějící v ústech. Rychlým rozpouštěním se přitom myslí to, že k rozpuštění dojde v ústech pacienta za dobu kratší než tři minuty. K lékovým formám vhodným pro tento způsob podávání patří, aniž by však tento výčet byl limitující, tablety a tobolky. Příklad „fast-melt“ systému ve smyslu užívaném v tomto textu byl popsán v patentu USA 5 178 878, který popsal efervescentní (šumivou) lékovou formu s mikročásticemi pro rychlé rozpouštění tablet nebo tobolek.

Výhodná je perorální léková forma. Pro přípravu kombinace v perorální lékové formě mohou být použity jakékoliv vhodné farmaceutické nosiče včetně jakékoliv vhodné látky, přípravku nebo vehikula, jako je například kapalina nebo pevná látka plnidlo, ředidlo, excipient, rozpouštědlo nebo opouzdřovací látka, které se podílejí na nesení, formulaci nebo přenosu chemického agens. Specifickými příklady jsou voda, glykoly, oleje, alkoholy apod. pro případ perorálního tekutého přípravku. V perorálním tuhém přípravku se užívají tuhé nosiče jako jsou například škroby, sacharidy, kaolin, lubrikanty, pojivá, rozvolňovadla apod. Perorální tuhé přípravky jsou výhodnější než perorální tekuté přípravky. Výhodnou perorální tuhou lékovou formou jsou tobolky a tablety, vhledem k jejich snadnému podávání.

Pro parenterální přípravky se užívají nosiče, ke kterým obvykle patří sterilní voda, alespoň z větší části, avšak mohou být zahrnuty i další složky, například napomáhající rozpustnosti. Injekční roztoky například mohou být připraveny užitím nosičů jako je PEG, solný (fyziologický) roztok, glukózový roztok nebo směs solného (fyziologického) a glukózového roztoku. Mohou také být připraveny injekční suspenze, v takovém případě se užijí vhodné tekuté nosiče, suspendující agens apod. V přípravku vhodném pro perkutánní podávání, nosič volitelně obsahuje agens zesilující penetraci a/nebo vhodné smáčedlo, volitelně spojené s vhodnými aditivy jakékoliv povahy v menšinovém podílu, přičemž tato aditiva nemají žádný významný škodlivý účinek na kůži. Je obzvláště výhodné formulovat výše uvedené farmaceutické přípravky do jednotkových lékových forem, což usnadňuje podávání uniformních dávek. Jednotková léková (dávková) forma, jak se v tomto textu používá, označuje fyzickou diskrétní jednotku vhodnou jako jednotlivé dávky, přičemž každá tato jednotka obsahuje předem stanovené množství účinné složky(složek), které je vypočteno tak, že ve pojení s nezbytným farmaceutickým nosičem se dosahuje požadovaného terapeutického účinku.

V dalších provedeních předkládaný vynález poskytuje:

Farmaceutickou kombinaci prvního agens a koagens nebo jejich farmaceuticky přijatelných solí, racemátů nebo enantiomerů, nebo farmaceutický přípravek obsahující takovou kombinaci

-5CZ 300690 B6 společně s farmaceuticky přijatelným nosičem, jak je definováno výše, pro použití při léčení změněné gastrointestinální motility, senzitivity a/nebo sekrece a/nebo zažívacích potíží.

3. Použití farmaceutické kombinace prvního agens a koagens nebo jejich farmaceuticky přija5 telných solí, raccmátů nebo enantiomerů, jak byly definovány výše, pro výrobu léku k léčení změněné gastrointesti nální motility, senziti vity a/nebo sekrece a/nebo zažívacích potíží.

4. Použití prvního agens a koagens nebo jejich farmaceuticky přijatelných solí, racemátů nebo enantiomerů, jak byly definovány výše, pro výrobu léku k léčení změněné gastrointestinální io motility, senzitivity a/nebo sekrece a/nebo zažívacích potíží.

Obecně lze říci, že farmaceutické kombinace nebo přípravky podle předkládaného vynálezu se mohou užívat při léčení změněné gastrointestinální motility, sensitivity a/nebo sekrece a/nebo zažívacích potíží, kam patří, aniž by však výčet byl omezující, pálení žáhy, nadýmání, postopera15 tivní ileus, bolesti a diskomfort v břiše, předčasné nasycení, epigastrická bolest, nauzea, zvracení, burbulence, regurgitace, intesti nální pseudoobstrukce, anální inkontinence, GERD, IBS, dyspepsie, chronická konstipace (zácpa) nebo průjem, gastroparéza, např. diabetická gastroparéza, ulcerativní kolitida, Crohnova nemoc, vředy a s nimi spojené bolesti vnitřností. Kromě toho, farmaceutické kombinace a přípravky podle vynálezu mohou být použity jako laxativa, pro přípravu pacientů na kolonoskopii, nebo jako prostředky k regulaci, stabilizaci nebo normalizaci gastrointestinálních poruch, jako je například regulace, stabilizace nebo normalizace funkce enteroehromafmních buněk, GI sekrece, aktivity aferentních a eferentních drah nebo aktivity buněk břišního hladkého svalstva. Farmaceutické kombinace a přípravky podle vynálezu mohou také být užitečné při léčení křečí při menstruaci nebo spastické či intersticiální cystitidy.

Konkrétně první agens, jak bylo výše popsáno, může být podle vynálezu kombinováno s některým koagens pro léčení GERD, dyspepsii, IBS, viscerálních bolestí a dalších zažívacích potíží.

Terapeuticky účinné dávky farmaceutického přípravku podle předkládaného vynálezu jsou různé v závislosti na závažnosti onemocnění, které má být léčeno, a způsobu podávání přípravku. Dávka a také frekvence dávek se také mění v závislosti na věku, těíesné hmotnosti a individuální reakci na přípravek jednotlivých pacientů. Obecně platí, že kombinace prvního agens a koagens mohou být podávány v molárním poměru v rozsahu přibližně 0,01 až 2 pro první agens a přibližně od 0,01 až 1000 pro koagens. Příkladem moíámího poměru prvního agens ke koagens je hod35 nota přibližně 1: 1000 (první agens: koagens). Specifickými příklady jsou molámí poměry prvního agens ke koagens přibližně 1:1000, 1:500, 1:200, 1:100, 1:20, 1:5, 1:1 nebo 1:0,01. Výhodný poměr je přibližně 1:20, výhodnější je přibližně 1:5 a nej výhodnější poměr je 1:1.

Celková denní dávka, při udržení výše popsaného moíámího poměru, je pro nemoci a poruchy výše uvedené, v rozmezí přibližně od 0,01 mg do 1 000 mg. Denní dávky může tedy být např. 800 mg, 600 mg, 400 mg, 200 mg, 100 mg, 50 mg, 20 mg, 10 mg, 5 mg, 1 mg, 0,1 mg nebo 0,01 mg. Výhodně je rozmezí denních dávek přibližně mezi 0,5 mg a 100 mg, nejvýhodněji je denní dávka přibližně 5 mg až 75 mg. Výhodně je celá denní dávka podána lx denně (OD, „once daily“) ve dvou dílčích dávkách za den (BID). Léčení pacientů by mělo být zahájeno nižší dáv45 kou, např. přibližně 5 mg až 10 mg, a pak by se dávka měla zvýšit na přibližně 50 mg nebo více, a to v závislosti na reakci pacienta. Může se stát, že v některých případech bude nutné použití dávky mimo uvedené rozmezí, což je odborníkovi jasné. A dále je nutné uvést, že lékař nebo ošetřující lékař ví, jak a kdy léčení přerušit či upravit dávkování v závislosti na individuální reakci pacienta. Termín „terapeuticky účinné množství“ je tedy definován výše uvedeným molárním poměrem, velikostí dávek a dávkovacím režimem. „Terapeuticky účinné množství“ může být podáváno jak ve formě fixní farmaceutické kombinace, tak i ve formě nefíxní kombinace prvního agens, jako je tegaserod, a koagens, jako je omeprazol.

Příklady provedení vynálezu

Předkládaný vynález je v následující části popsán pomocí příkladu. Příklad je uveden pouze pro ilustraci vynálezu, ilustruje některé specifické znaky vynálezu, avšak nijak neomezuje předmět předkládaného vynálezu.

Příklad 1 io Léčení neerozivní GERD kombinací tegaserodu a omeprazolu

Pacienti vybraní do studie byli pacienti trpící pálením žáhy, což byl cílový symptom u pacientů s neerozivní formou GERD, jakožto převládající symptom v horní části gastrointestinálního traktu v průběhu poslední třech (3) měsíců před zahájením studie, a s anamnézou epizodického pálení žáhy s výskytem alespoň 3 dni za týden. Pacienti s GERD a bez endoskopických znaků erozivní ezofagitidy byli zahrnuti do studie. Kromě dalších faktorů, pacienti kteří užívali antagonisty histaminového H₂ reeeptoru (H₂RA_S) v předepsaných dávkách nebo užívali PPI v období jednoho měsíce před zahájením základní fáze studie (Den -14), a také pacienti, kteří potřebovali nepřetržité užívání PPI po dobu třech měsíců před zahájením základní fáze studie, byli ze studie vyloučeni.

Studie sestávala ze sledovací fáze v délce 1 týdne, základní fáze bez podávání léčiva v délce 2 týdnů a pak následovala fáze dvojitě slepého léčení s placebo kontrolou v délce 8 týdnů,

V průběhu první, sledovací fáze (den -21 až den -14) byla provedena endoskopie k vyloučení přítomnosti erozivní ezofagitidy. V průběhu základní fáze (den -14 až den 1) byly denně dokumentovány symptomy GERD u pacientů. Na začátku fáze medikace pro GERD jako je například H₂RA_s, PPI. Prokinetika a podobná nepřijatelná medikace byla zastavena a pacienti byli instruováni, aby neměnili způsob stravování (dietu) aní životní styl v průběhu studie. Pacienti byli ponecháni, aby užívali tablety Maaloxu jako „záchrannou“ medikact k odstranění případných sym30 ptomů. Pacienti, kteří vstoupili do fáze dvojitě-slepé zkoušky měli epizody pálení žáhy po tři (3) dny nebo více v posledním týdnu základní fáze studie.

V průběhu fáze dvojitě-slepé studie s píacebo-kontrolou byli pacienti randomizováni do stejných skupin. Tato fáze studie trvala osm (8) týdnů a bylo provedeno 12 odlišných „větví“ studie, tj.

odlišných léčení. Pacienti v jedné ze 12 skupin byly podrobeni jednomu z následujících léčebných režimů: 1) placebo, 2) tegaserod 0,4 mg/den, 3) tegaserod 1 mg/den, 4) tegaserod 4 mg/den, 5) ranitidin 300 mg/den, 6) omeprazol 20 mg/den, 7) tegaserod 0,4 mg/den plus ranitidin 300 mg/den, 8) tegaserod 1 mg/den plus ranitidin 300 mg/den, 9) tegaserod 4 mg/den plus ranitidin 300 mg/den, 10) tegaserod 0,4 mg/den plus omeprazol 20 mg/den, 11) tegaserod 1 mg/den plus omeprazol 20 mg/den a 12) tegaserod 4 mg/den plus omeprazol 20 mg/den. Všechny přípravky byly podávány perorálně po dobu 8 týdnů. Podávání ve výše uvedených dvanácti (12) skupinách se provádělo třicet (30) minut před jídlem ráno a večer. V průběhu 8 týdnů pacienti pokračovali, aby byl splněn denní diář a užívali pouze tablety Maaloxu jako „záchrannou“ medikaci v případě, že by se potřebovaly potlačit symptomy.

Kombinace I) tegaserodu s omeprazolem a 2) tegaserodu s ranitidinem významně snížily epizody pálení žáhy vyskytující se v průběhu Stýdenní fáze dvojitě slepé zkoušky s placebo kontrolou, ve srovnání s placebem nebo tegaserodem, ranitidinem a omeprazolem, když byty podávány samotné. Kombinace s tegaserodem také zmenšily další symptomy GERD včetně bolestí břicha, nadý50 mání a regurgitace. A dále pacienti projevovali významné zlepšení kvality života ve srovnání s placebem nebo tegaserodem, ranitidinem a omeprazolem, když byly podávány samotné.

Farmaceutické kombinace podle vynálezu, obsahující agonistů nebo parciálního agonistů 5-HT₄, tj. tegaserod, a PPI, tj. omeprazol, mohou být také testovány klinicky, např. s využitím postupů popsaných v Talley NJ, et al., v Gastroenterol. Intl., 1993, 6(4), 189:211 nebo Veldhuyzen van

-7CZ 300690 B6

Zanten SJO etal., Gut 1999, 45 (Suppl,II), 1 169:1 177. Podávání dávky je výhodně perorální a probíhá výhodně jedenkrát nebo dvakrát denně.

Claims

PATENTOVÉ NÁROKY io 1. Farmaceutická kombinace, v y z n a č u j í c í se t í m , že obsahuje:

(a) tegaserod nebo jeho farmaceuticky přijatelnou sůl, a (b) omeprazol nebo jeho farmaceuticky přijatelnou sůl, enantiomer nebo racemát.
2. Použití

15 (a) tegaserodu nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli, a (b) omeprazolu nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli, enantiomerů nebo racemátu pro výrobu léčiva,
3. Použití

20 (a) tegaserodu nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli, a (b) omeprazolu nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli, enantiomerů nebo racemátu pro výrobu léčiva k léčení refluxní nemoci jícnu.
4. Farmaceutická kompozice pro léčení refluxní nemoci jícnu, vyznačující se tím, že 25 obsahuje:

(a) tegaserod nebo jeho farmaceuticky přijatelnou sůl, (b) omeprazol nebo jeho farmaceuticky přijatelnou sůl, enantiomer nebo racemát, a (c) farmaceuticky přijatelné nosiče.

30
5. Farmaceutická kompozice podle nároku 4, v y z n a č u j í c í se t í m , že se podává v lékové formě pro perorální podávání jedenkrát nebo dvakrát denně.
6. Farmaceutický přípravek podle nároku 4 nebo 5, vyznačující se t í m , že se podává v rychle rozpustné lékové formě.

Konec dokumentu