ES2208870T3 - Uso de antagonistas del receptor 5ht4 para resolver los efectos gastrointestinales de los inhibidores de la reabsorcion de serotonina. - Google Patents
Uso de antagonistas del receptor 5ht4 para resolver los efectos gastrointestinales de los inhibidores de la reabsorcion de serotonina.Info
- Publication number
- ES2208870T3 ES2208870T3 ES97903247T ES97903247T ES2208870T3 ES 2208870 T3 ES2208870 T3 ES 2208870T3 ES 97903247 T ES97903247 T ES 97903247T ES 97903247 T ES97903247 T ES 97903247T ES 2208870 T3 ES2208870 T3 ES 2208870T3
- Authority
- ES
- Spain
- Prior art keywords
- receptor antagonist
- selective
- serotonin
- receptor
- inhibitor
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Lifetime
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/46—8-Azabicyclo [3.2.1] octane; Derivatives thereof, e.g. atropine, cocaine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/13—Amines
- A61K31/135—Amines having aromatic rings, e.g. ketamine, nortriptyline
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
- A61K31/437—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems the heterocyclic ring system containing a five-membered ring having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. indolizine, beta-carboline
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
- A61K31/4453—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine only substituted in position 1, e.g. propipocaine, diperodon
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
- A61K31/4523—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems
- A61K31/454—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pimozide, domperidone
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
- A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/08—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for nausea, cinetosis or vertigo; Antiemetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/24—Antidepressants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Neurology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Otolaryngology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
Abstract
La presente invención se refiere a la utilización de antagonistas del receptor de 5HT4 para evitar, aliviar, suprimir o superar los efectos laterales gastrointestinales de los inhibidores de la absorción de serotonina. La presente invención se refiere también a formulaciones farmacéuticas que contienen antagonistas del receptor de 5HT4 para aliviar, suprimir o superar los efectos laterales gastrointestinales de los inhibidores de la absorción de serotonina, así como a composiciones farmacéuticas que contienen antagonistas del receptor de 5HT4 e inhibidores de la absorción de serotonina.
Description
Uso de antagonistas del receptor 5ht4 para
resolver los efectos gastrointestinales de los inhibidores de la
reabsorción de serotonina.
La presente invención se refiere al uso de
antagonistas del receptor 5HT4 para normalizar la elasticidad
disminuida del estómago causada por los inhibidores (selectivos) de
la reabsorción de serotonina. La presente invención se refiere
también a formulaciones farmacéuticas que comprenden antagonistas
del receptor 5HT4 e inhibidores de la reabsorción de serotonina
para evitar, aliviar, suprimir o resolver los efectos secundarios
gastrointestinales de los inhibidores de la reabsorción de
serotonina.
La depresión en sus muchas variaciones se ha
hecho recientemente mucho más visible para el público general que lo
había sido previamente. Se reconoce ahora como un trastorno
extremadamente dañino, y que afecta a una fracción
sorprendentemente grande de la población. El suicidio es el síntoma
más extremo de la depresión, pero muchas personas, no afectadas tan
drásticamente, viven tristemente y en condiciones de inutilidad
parcial o completa, lo cual puede afectar también a sus
familias.
La depresión está asociada a menudo con otras
enfermedades o afecciones, o causada por tales otras afecciones. Por
ejemplo, la misma está asociada con la enfermedad de Parkinson; con
la infección por el HIV, con la enfermedad de Alzheimer, y con el
abuso de esteroides anabolizantes. La depresión puede estar
asociada también con el abuso de cualquier sustancia, o puede estar
asociada con problemas conductuales resultantes de o que se
producen en combinación con lesiones de la cabeza, retardo mental o
accidente cerebrovascular agudo (EP 0714663).
Durante las dos últimas décadas, el tratamiento
de la depresión con antidepresivos se ha desplazado desde el
tratamiento de pacientes melancólicos hospitalizados a la situación
de pacientes ambulatorios. Durante los últimos años, la mayoría de
los pacientes deprimidos, con inclusión de pacientes con síntomas
depresivos moderados o leves, se tratan actualmente en atención
primaria. Estudios recientes han demostrado que la depresión ligera
es una afección grave que representa una carga social y económica
para el paciente y un alto coste para la sociedad. Un paciente de
este tipo se beneficia claramente de la terapia con antidepresivos.
Uno de los principales factores que han contribuido a esta
evolución en la práctica terapéutica ha sido la introducción de
nuevos antidepresivos, entre los cuales los más importantes y más
ampliamente recetados son los inhibidores selectivos de la
reabsorción de serotonina (SSRIs). Aunque se dice que los SSRIs
tienen una menor incidencia de efectos secundarios, el uso de SSRIs
se ve dificultado todavía por cierto número de efectos adversos.
Los efectos adversos que ocurren más frecuentemente durante el
tratamiento con SSRIs son molestias gastrointestinales, tales como,
por ejemplo náusea, diarrea/heces sueltas, estreñimiento, con una
incidencia de 6 a 37% (Drugs 43 (Suppl. 2), 1992). La náusea es el
principal efecto desfavorable en términos de incidencia. Estos
efectos adversos, aunque de severidad ligera a moderada, hacen que
algunos pacientes rehúyan el tratamiento con SSRIs. El porcentaje
de pacientes que dejan el tratamiento debido a la náusea está
comprendido entre 3 y 8% de los pacientes. Además, se ha observado
frecuentemente que después de la administración de SSRIs, los
pacientes
padecen dispepsia.
padecen dispepsia.
Los autores de la presente invención han
descubierto que las perturbaciones gastrointestinales asociadas con
la administración de SSRIs son debidas principalmente a una
elasticidad disminuida del estómago. La "elasticidad del
estómago" puede expresarse como la relación del volumen el
estómago a la presión ejercida por la pared gástrica. La elasticidad
del estómago está relacionada con el tono gástrico, que es el
resultado de la contracción tónica de las fibras musculares del
estómago proximal. Esta parte proximal, por ejercer una contracción
tónica regulada (tono gástrico), realiza la función de depósito del
estómago, a saber la acumulación y el vaciado gástricos. El
deterioro de la relajación adaptativa como respuesta a la ingestión
de alimentos puede ser la base patofisiológica de algunas molestias
gastrointestinales o trastornos asociados con el uso de SSRIs.
Los pacientes que sufren dispepsia después de la
toma de SSRIs sienten hambre pero no pueden acabar una comida
normal. Ello se explica por esta elasticidad disminuida del
estómago. Normalmente, cuando un individuo comienza a comer, el
estómago exhibirá una relajación adaptativa, es decir el estómago se
relajará para aceptar los alimentos que se ingieren. Esta
relajación adaptativa no es posible cuando la elasticidad del
estómago está deteriorada.
El problema a resolver consiste en proporcionar
un medio para evitar, aliviar, suprimir o resolver las molestias
gastrointestinales que están asociadas con la toma de SSRIs, es
decir normalizar la elasticidad del estómago por reducción del tono
gástrico a un nivel normal.
Inesperadamente, se ha encontrado que los
antagonistas del receptor 5HT4 pueden normalizar la elasticidad
disminuida del estómago causada por la administración de SSRIs,
evitando, aliviando, suprimiendo o resolviendo con ello las
molestias gastrointestinales causadas por la administración de
SSRIs. Debe indicarse que los antagonistas del receptor 5HT4 no
influyen como tales en la elasticidad del estómago, sino que
parecen antagonizar el únicamente efecto sobre el estómago causado
por los SSRIs.
Así pues, se proporciona el uso de un antagonista
del receptor 5HT4 para la fabricación de un medicamento destinado a
evitar, aliviar, suprimir o resolver las molestias
gastrointestinales causadas por los SSRIs. Se proporciona también
un método para evitar, aliviar, suprimir o resolver las molestias
gastrointestinales de los SSRIs.
La expresión "inhibidores selectivos de la
reabsorción de serotonina", tal como se utiliza en esta memoria,
hace referencia a compuestos que inhiben selectivamente la
(re)absorción de serotonina. Ensayos relevantes para
determinar si un compuesto de un inhibidor selectivo de la
reabsorción de serotonina se conocen en la técnica (para una
revisión, véase Life Sciences, 57, 411-441,
1995).
En lo sucesivo se utilizarán indistintamente en
esta memoria las expresiones "inhibidores selectivos de la
reabsorción de serotonina" o "SSRIs". Dichas expresiones se
refieren a los compuestos como tales o, en caso apropiado, a las
sales de adición de ácido o base farmacéuti-camente
aceptables de los mismos o, nuevamente en caso apropiado, a sus
formas estereoquímicamente isómeras.
La expresión "antagonista del receptor 5HT4"
se refiere a los compuestos como tales o, en caso apropiado, a sus
sales de adición de ácido o base farmacéuticamente aceptables o, de
nuevo en caso apropiado, a sus formas estereoquímicamente
isómeras.
Debe entenderse que las sales de adición de ácido
farmacéuticamente aceptables que se mencionan anteriormente en esta
memoria comprenden las formas de sal de adición de ácido
terapéuticamente activas y no tóxicas que son capaces de formar los
compuestos. Los compuestos que tienen propiedades básicas se pueden
convertir en sus sales de adición de ácido farmacéuticamente
aceptables por tratamiento de dicha forma de base con un ácido
apropiado. Acidos apropiados comprenden, por ejemplo, ácidos
inorgánicos tales como hidrácidos halogenados, v.g. ácido
clorhídrico o bromhídrico; sulfúrico; nítrico; fosfórico y los
ácidos análogos; o ácidos orgánicos tales como, por ejemplo,
acético, propanoico, hidroxiacético, láctico, pirúvico, oxálico,
malónico, succínico (es decir ácido butanodioico), maleico,
fumárico, málico, tartárico, cítrico, metanosulfónico,
etanosulfónico, bencenosulfónico, p-toluenosulfónico,
ciclámico, salicílico, p-amino-salicílico,
pamoico y los ácidos
\hbox{análogos.}
Debe entenderse que las sales de adición
farmacéuticamente aceptables que se mencionan anteriormente en esta
memoria comprenden las formas de sal de adición de base
terapéuticamente activas y no tóxicas que son capaces de formar los
compuestos. Ejemplos de tales formas de sal de adición de base son,
por ejemplo, las sales de sodio, potasio y calcio, así como las
sales con aminas farmacéuticamente aceptables tales como, por
ejemplo, amoniaco, alquilaminas, benzatina,
N-metil-D-glucamina,
hidrabamina y aminoácidos, v.g. arginina y lisina.
El término sal de adición tal como se utiliza
anteriormente en esta memoria comprende también los solvatos que
son capaces de formar los compuestos así como las sales de los
mismos. Tales solvatos son por ejemplo hidratos, alcoholatos y
aná-
logos.
logos.
La expresión formas estereoquímicamente isómeras,
tal como se utiliza anteriormente en esta memoria, define las
posibles formas isómeras diferentes que pueden poseer los
compuestos.
La expresión "inhibidores selectivos de la
reabsorción de serotonina" o "SSRIs" puede referirse
también a profármacos o formas que pueden liberar el ingrediente
activo real.
Inhibidores Selectivos de la Reabsorción de
Serotonina son, por ejemplo, fluvoxamina, fluoxetina, paroxetina,
sertralina, citalopram, venlafaxina, cericlamina, duloxetina,
milnaciprán, nefazodona, cianodotiepina,
CGP-6085-A,
FG-7080, LY-280253,
LY-285974 o RP 68303. (Esta lista no pretende ser exhaustiva). Una revisión de estos Inhibidores selectivos de la Reabsorción de serotonina se proporciona, por ejemplo, en The Year Drugs News, edición de 1995, páginas 47 y 48, por Prous J.R.. CGP-6085-A es 4-(5,6-dimetil-2-enzofuranil)piperidina.HCl y fue mencionada por primera vez en Eur. J. Pharmacol., 46, 387 (1977).
LY-285974 o RP 68303. (Esta lista no pretende ser exhaustiva). Una revisión de estos Inhibidores selectivos de la Reabsorción de serotonina se proporciona, por ejemplo, en The Year Drugs News, edición de 1995, páginas 47 y 48, por Prous J.R.. CGP-6085-A es 4-(5,6-dimetil-2-enzofuranil)piperidina.HCl y fue mencionada por primera vez en Eur. J. Pharmacol., 46, 387 (1977).
La expresión "antagonista del receptor 5HT4"
tal como se utiliza en esta memoria, hace referencia a un compuesto
que se fija al receptor 5HT4 como ha sido definido por la IUPHAR
(véase Pharmacological Reviews, 1994, 44, 157-203) y
que antagoniza el efecto de un agonista 5HT4. Un ensayo relevante
para determinar si un compuesto es o no un antagonista del receptor
5HT4 es el ensayo del "Colon distal del cobayo" como se
describe en Br. J. Pharm. (1993), 1593-1599, o en
el ensayo descrito en Arch. Pharmacol. (1991) 343,
439-446.
Los compuestos siguientes son antagonistas
conocidos del receptor 5HT4 (esta lista no es exhaustiva):
A-85380 (Abbott Laboratories) (WO
9408994)
SB 204070 (SmithKlineBeecham) (Drugs Fut. (1994)
19: 1109-1121),
SB 207226 (SmithKlineBeecham) (Marketletter
22-1 22 en 22-18 (1995)),
SB 207058 (SmithKlineBeecham) (Exp Opin Invest
Drugs (1994) 3(7): 767),
SB 207710 (SmithKlineBeecham) (Drug Data Report
(1993) 15(10): 949),
SB 205800 (SmithKlineBeecham) (Drug Data Report
(1993) 15(10): 949),
SB 203186 (SmithKlineBeecham) (Br J Pharmacol
(1993) 110: 1023-1030),
SDZ 205557 (Sandoz) (Eur J Pharmacol (1992) 211:
1),
N 3389 (Nisshin Flour Milling) (Eur J Pharmacol
(1994) 271: 159),
FK 1052 (Fujisawa) (J Pharmacol Exp Ther (1993)
265: 752),
SC 56184 (Searle) (R&D Focus (1993)
2(37) 10),
SC 53606 (Searle/Monsanto) (J Pharmacol Exp Ther
226: 1339),
DAU 6285 (Boerhinger Ingelheim) (Br J Pharmacol
(1992) 105: 973),
GR 125487 (Glaxo) (Br J Pharmacol (1994) 113
supl. 119P & 120P),
GR 113808 (Glaxo) (Br J Pharmacol 110: 1172),
RS 23597 (Syntex) (Bioorg Med Chem Lett (1994)
4(20): 2477),
RS 39604 (Syntex) (Br J Pharmacol (1995) 115,
1087-1095),
LY-353433 (Ely Lilly Co Ltd) (J.
Pharmacol. Exp. Ther. (1996), 277(1),
97-104),
R 50595 (Eur. J. Pharmacol., 212 (1992),
51-59).
Teniendo en cuenta sus propiedades farmacológicas
útiles, tanto los presentes antagonistas del receptor 5HT4 como los
inhibidores selectivos de la reabsorción de serotonina pueden
formularse en diversas formas farmacéuticas para propósitos de
\hbox{administración.}
El antagonista del receptor 5HT4 y el SSRI pueden
estar presentes en la misma forma de dosificación farmacéutica, por
ejemplo, en la mista tableta. En tal caso, el antagonista del
receptor 5HT4 y el SSRI se administran evidentemente de modo
simultáneo. Por supuesto, el antagonista del receptor 5HT4 puede
formularse también por separado del SSRI. Sin embargo, puede ser
ventajoso poner la forma de dosificación unitaria del antagonista
del receptor 5HT4 y la forma de dosificación unitaria del SSRI en
el mismo envase, más particularmente en el mismo envase burbuja.
Por ejemplo, pueden venderse envases burbuja en los cuales una fila
de tabletas del antagonista del receptor 5HT4 está situada al lado
de una fila de tabletas de SSRI.
La presente invención abarca por tanto un
producto que contiene un antagonista del receptor 5HT4 y un SSRI
como una preparación combinada para uso simultáneo, separado o
secuencial en terapia antidepresiva.
Para preparar las composiciones farmacéuticas de
esta invención, una cantidad eficaz de un compuesto particular, en
forma de sal de adición de base o de ácido, como el ingrediente
activo se combina en mezcla íntima con un vehículo
farmacéuticamente aceptable, pudiendo tomar dicho vehículo una gran
diversidad de formas dependiendo de la forma de preparación deseada
para la administración. Estas composiciones farmacéuticas se
encuentran deseablemente en forma de dosificación unitaria
adecuada, con preferencia, para administración por vías oral,
rectal, percutánea o por inyección parenteral. Por ejemplo, en la
preparación de las composiciones en forma de dosificación oral, se
puede emplear cualquiera de los medios farmacéuticos usuales, tales
como, por ejemplo, agua, glicoles, aceites, alcoholes y análogos en
el caso de preparaciones orales líquidas tales como suspensiones,
jarabes, elixires y soluciones; o vehículos sólidos tales como
almidones, azúcares, caolín, lubricantes, aglomerantes, agentes
desintegrantes y análogos en el caso de polvos, píldoras, cápsulas y
tabletas. Debido a su facilidad de administración, las tabletas y
cápsulas representan la forma unitaria de dosificación oral más
ventajosa, en cuyo caso se emplean evidentemente vehículos
farmacéuticos sólidos. Para composiciones parenterales, el vehículo
comprenderá usualmente agua estéril, al menos en gran parte, aunque
pueden incluirse otros ingredientes, por ejemplo con objeto de
favorecer la solubilidad. Pueden prepararse por ejemplo soluciones
inyectables en las cuales el vehículo comprende solución salina,
solución de glucosa o una mezcla de solución salina y solución de
glucosa. Pueden prepararse también suspensiones inyectables, en
cuyo caso se pueden emplear vehículos líquidos apropiados, agentes
de suspensión y análogos. En las composiciones adecuadas para
administración percutánea, el vehículo comprende opcionalmente un
agente mejorador de la penetración y/o un agente humectante
adecuado, combinados opcionalmente con aditivos adecuados de
cualquier naturaleza en menores proporciones, aditivos que no causan
un efecto perjudicial significativo a la piel. Dichos aditivos
pueden facilitar la administración a la piel y/o pueden ser útiles
para preparar las composiciones deseadas. Estas composiciones se
pueden administrar de diversas maneras, v.g., como un parche
transdérmico, como una aplicación local por toque, o como un
ungüento. Es especialmente ventajoso formular las composiciones
farmacéuticas mencionadas anteriormente en forma unitaria de
dosificación para facilidad de administración y uniformidad de
dosificación. La forma de unidades de dosificación, tal como se
utiliza en la memoria descriptiva y las reivindicaciones adjuntas
hace referencia a unidades físicamente discretas adecuadas como
dosis unitarias, conteniendo cada unidad una cantidad predeterminada
de ingrediente activo calculada para producir el efecto terapéutico
deseado en asociación con el vehículo farmacéutico requerido.
Ejemplos de tales formas unitarias de dosificación son tabletas (con
inclusión de tabletas fraccionables o recubiertas), cápsulas,
píldoras, paquetes de polvos, pastillas, soluciones o suspensiones
inyectables, cucharaditas de té, cucharadas de mesa y análogas, y
sus múltiplos
segregados.
segregados.
Las dosificaciones del antagonista del receptor
5HT4 y del inhibidor selectivo de la reabsorción de serotonina
respectivamente son ajustadas por el médico que tiene a su cargo el
tratamiento de un paciente particular.
Las directrices de dosificación para algunos de
los fármacos pueden encontrarse ya en la bibliografía. Para
algunos de los SSRIs son aplicables las directrices de dosificación
siguientes.
Citalopram: desde aproximadamente 5 a
aproximadamente 50 mg una vez/día; con preferencia desde
aproximadamente 10 a aproximadamente 30 mg una vez/día;
fluvoxamina: desde aproximadamente 20 a
aproximadamente 500 mg una vez/día; con preferencia, desde 50 a
aproximadamente 300 mg una vez/día;
paroxetina: desde aproximadamente 5 a
aproximadamente 100 mg una vez/día; con preferencia, desde
aproximadamente 5 a aproximadamente 300 mg una vez/día.
Los expertos en la técnica podrían determinar
fácilmente la cantidad eficaz para el antagonista del receptor 5HT4
a partir de los resultados de los ensayos que se presentan más
adelante en esta memoria. En general, se contempla que una cantidad
eficaz de un antagonista del receptor 5HT4 sería desde 0,001 mg/kg
a 10 mg/kg de peso corporal, y en particular desde 0,04 mg/kg a 1
mg/kg de peso corporal. Puede ser apropiado administrar la dosis
requerida en forma de dos, tres, cuatro o más
sub-dosis a intervalos apropiados a lo largo del
día. Dichas sub-dosis se pueden formular como formas
de dosificación unitaria que contengan por ejemplo 0,01 a
aproximadamente 250 mg, convenientemente desde 0,01 a
aproximadamente 100 mg, y en particular 0,1 mg a 10 mg de
antagonista del receptor 5HT4 por forma de dosis unitaria.
Se contemplan como interesantes las combinaciones
siguientes de SSRI y antagonista del receptor 5HT4:
citalopram/GR 125487;
fluvoxamina/GR 125487
paroxetina/GR 125487
fluoxetina/GR 125487
citalopram/SB 204070;
fluvoxamina/SB 204070
paroxetina/SB 204070 y
fluoxetina/SB 204070.
Una formulación de combinación preferida podría
ser fluvoxamina como SSRI y GR 125487 como antagonista del receptor
5HT4.
En general, el médico que tiene a su cargo el
tratamiento podría crear una combinación de la presente invención
seleccionando una dosificación para cierto SSRI y seleccionando una
dosificación del antagonista del receptor 5HT4 en el intervalo
general que va desde aproximadamente 1 a aproximadamente
250 mg/dosis. Dosificaciones más preferidas, dependiendo el compuesto, podrían ser desde aproximadamente 1 a aproximadamente 100 mg/dosis.
250 mg/dosis. Dosificaciones más preferidas, dependiendo el compuesto, podrían ser desde aproximadamente 1 a aproximadamente 100 mg/dosis.
La terapia combinada de la presente invención se
lleva a cabo por administración de un primer componente con uno de
los compuestos que constituyen el segundo componente de cualquier
manera que proporcione niveles eficaces de los dos compuestos en el
cuerpo al mismo tiempo.
Debería indicarse que los antagonistas del
receptor 5HT4 pueden utilizarse también como tratamiento
profiláctico, es decir un paciente puede tomar primeramente el
antagonista del receptor 5HT4 y tomar subsiguientemente el SSRI,
evitando así totalmente los efectos secundarios
gastrointestinales.
El tono gástrico no puede medirse por métodos
manométricos. Por esta razón se utilizó un barostato electrónico.
Esto permite el estudio del patrón fisiológico y la regulación del
tono gástrico en perros conscientes y la influencia de los
compuestos de ensayo sobre dicho tono.
El barostato está constituido por un sistema de
inyección de aire que está conectado por un tubo de doble lumen de
polivinilo 14-French a una bolsa flácida de
polietileno ultrafina (volumen máximo: \pm700 ml). Las variaciones
en el tono gástrico se midieron por registro de los cambios en el
volumen de aire dentro de una bolsa intragástrica, mantenida a una
presión constante, o a niveles de presión variables. El barostato
mantiene una presión constante (preseleccionada) dentro de una
bolsa flácida llena de aire introducida en el estómago, cambiando
el volumen de aire dentro de la bolsa por un sistema electrónico
de
realimentación.
realimentación.
Así, el barostato mide la actividad motora
gástrica (contracción o relajación) como cambios en el volumen
intragástrico (disminución o aumento respectivamente) para una
presión intragástrica constante. El barostato se compone de un
calibrador de deformación unido por un relé electrónico a un
sistema de inyección-aspiración de aire. Tanto el
calibrador de deformación como el sistema de inyección están
conectados por medio de tubo de polivinilo de doble lumen a una
bolsa de polietileno ultrafina. Un dial en el barostato permite la
selección del nivel de presión a mantener dentro de la bolsa
intragástrica.
intragástrica.
Perros Beagle hembra, que pesaban
7-17 kg se adiestraron para mantenerse tranquilos en
bastidores Pavlov. Se implantó a los animales una cánula gástrica
bajo anestesia general y con precauciones asépticas. Después de una
laparotomía media, se practicó una incisión a través de la pared
gástrica en dirección longitudinal entre la curva mayor y la menor,
2 cm por encima de los nervios de Latarjet. La cánula se fijó a la
pared gástrica por medio de una sutura en cordón con doble bolsa y
se sacó al exterior por medio de una herida saliente en el
cuadrante izquierdo del hipocondrio. Se dejó a los perros un periodo
de recuperación de dos semanas.
Al comienzo del experimento, se abrió la cánula a
fin de eliminar cualquier cantidad de jugo gástrico o residuos de
comida. En caso necesario, se lavó el estómago con 40 a 50 ml de
agua tibia. La bolsa ultrafina del barostato se posicionó en el
fundus del estómago a través de la cánula gástrica. Con objeto de
asegurar un despliegue fácil de la bolsa intragástrica durante el
experimento, se inyectó un volumen de 150-200 ml en
la bolsa por aumento de la presión hasta 14 mmHg como máximo
(aproximadamente
1,87 kPa) muy brevemente. Este procedimiento se repitió dos veces. Se dejó un periodo de estabilización de 1 hora.
1,87 kPa) muy brevemente. Este procedimiento se repitió dos veces. Se dejó un periodo de estabilización de 1 hora.
Después de un periodo de estabilización de
30 minutos a una presión intragástrica de
2 mmHg (aproximadamente 0,27 kPa), se construyeron curvas presión-volumen por aumento de la presión intragástrica con escalones de 2 mmHg
(0,27 kPa) (como máximo 14 mmHg (aproximadamente 1,87 kPa)) (11 min a 2 mmHg (0,27 kPa) y 3 min a cada escalón de presión). Estos cambios de presión podrían ajustarse manualmente o podían instalarse mediante un programa de ordenador (vista de laboratorio). Tuvieron que observarse al menos dos curvas estables antes de la administración del
fármaco.
30 minutos a una presión intragástrica de
2 mmHg (aproximadamente 0,27 kPa), se construyeron curvas presión-volumen por aumento de la presión intragástrica con escalones de 2 mmHg
(0,27 kPa) (como máximo 14 mmHg (aproximadamente 1,87 kPa)) (11 min a 2 mmHg (0,27 kPa) y 3 min a cada escalón de presión). Estos cambios de presión podrían ajustarse manualmente o podían instalarse mediante un programa de ordenador (vista de laboratorio). Tuvieron que observarse al menos dos curvas estables antes de la administración del
fármaco.
A continuación, se administró por vía subcutánea
el compuesto de ensayo entre los primeros 3-5
minutos a 2 mmHg (0,27 kPa). Los compuestos de ensayo se escrutaron
a 0,63 mg/kg s.c. Se ensayaron otras dosis y rutas si se demostró
que un compuesto de ensayo era activo durante el procedimiento de
escrutinio. Se construyeron entonces cuatro curvas
presión-volumen nuevas para evaluar el efecto
inducido por el compuesto.
Figura 1: Efecto de fluvoxamina (0,63 mg/kg s.c.)
sobre la relajación gástrica inducida por los cambios en la presión
en perros conscientes. (n = 4)
Figura 2: Efecto de citalopram (0,63 mg/kg s.c.)
sobre la relajación gástrica inducida por los cambios en la presión
en perros conscientes. (n = 4)
Figura 3: Efecto de paroxetina (0,63 mg/kg s.c.)
sobre la relajación gástrica inducida por los cambios en la presión
en perros conscientes. (n = 4)
Figura 4: Efecto de fluoxetina (0,63 mg/kg s.c.)
sobre la relajación gástrica inducida por los cambios en la presión
en perros conscientes. (n = 4)
Figura 5: Efecto de
CGP-6085-A (0,63 mg/kg s.c.) sobre
la relajación gástrica inducida por los cambios en la presión en
perros conscientes. (n = 4)
Figura 6: Efecto de GR 125487 sobre la relajación
gástrica inducida por los cambios en la presión en perros
conscientes. (n = 4)
Figura 7: GR 125487 antagoniza el efecto de
fluvoxamina sobre la relajación gástrica inducida por los cambios
en la presión en perros conscientes. (n = 4)
Figura 8: Efecto de la fluvoxamina (0,63 mg/kg
s.c.) en presencia de un GR 125487 sobre la relajación
gás-trica inducida por los cambios en la presión en
perros conscientes. (n = 4)
Se administra primeramente fluvoxamina por vía
subcutánea y puede observarse una elasticidad disminuida como se
puede ver por la Fig. 1. La curva "antes" se refiere a las
medidas antes de la administración de la fluvoxamina. La curva
"después" se refiere a las medidas en el estómago después de la
administración de fluvoxamina. La Figura 1 muestra claramente que
el tono gástrico se mantiene alto en comparación con el experimento
de control ("antes") cuando aumenta la presión.
Las figuras 2 a 5 muestran un comportamiento
análogo del tono gástrico cuando se administran otros SSRIs. El
efecto se muestra para citalopram (Fig. 2), paroxetina (Fig. 3),
fluoxetina (Fig. 4) y CGP-6085-A
(Fig. 5).
La Figura 6 muestra que GR 125487 (un antagonista
del receptor 5HT4) no influye en absoluto sobre el tono gástrico.
La curva para el experimento de control coincide con la curva
obtenida después de la administración de GR 125487 (0,04 mg/kg
s.c.).
La Figura 7 demuestra que GR 125487
(0,04 mg/kg s.c.) (un antagonista del receptor 5HT4) puede normalizar el tono gástrico de un perro que se trató previamente con fluvoxamina (0,63 mg/kg s.c.) (un SSRI). La curva de tono gástrico después del tratamiento con GR 125487 de un perro que se trató previamente con fluvoxamina (un SSRI) no es significativamente diferente de la curva de
control.
(0,04 mg/kg s.c.) (un antagonista del receptor 5HT4) puede normalizar el tono gástrico de un perro que se trató previamente con fluvoxamina (0,63 mg/kg s.c.) (un SSRI). La curva de tono gástrico después del tratamiento con GR 125487 de un perro que se trató previamente con fluvoxamina (un SSRI) no es significativamente diferente de la curva de
control.
La Figura 8 demuestra que GR 125487
(0,04 mg/kg s.c.) (un antagonista del receptor 5HT4) evita que el tono gástrico de un perro se vea influenciado por la fluvoxamina. La curva de tono gástrico después del primer tratamiento con GR 125487 y tratamiento subsiguiente con fluvoxamina
(0,63 mg/kg s.c.).
(0,04 mg/kg s.c.) (un antagonista del receptor 5HT4) evita que el tono gástrico de un perro se vea influenciado por la fluvoxamina. La curva de tono gástrico después del primer tratamiento con GR 125487 y tratamiento subsiguiente con fluvoxamina
(0,63 mg/kg s.c.).
En lo sucesivo, el término "I.A." hace
referencia a la combinación de un antagonista del receptor 5HT4 y
un SSRI en una relación de aproximadamente 1/15 (antagonista del
receptor 5HT4/SSRI).
Ejemplo
D.1
40 g del I.A., 6 g de
lauril-sulfato de sodio, 56 g de almidón, 56 g de
lactosa, 0,8 g de dióxido de silicio coloidal, y 1,2 g de estearato
de magnesio se agitan juntos enérgicamente. La mezcla resultante se
introduce subsiguientemente en 1000 cápsulas de gelatina endurecida
adecuadas, cada una de las cuales contiene 40 mg del I.A..
Ejemplo
D.2
Una mixtura de 500 g del I.A., 570 g de lactosa y
200 g de almidón se mezcla bien y se humidifica después de ello con
una solución de 5 g de dodecil-sulfato de sodio y
10 g de polivinilpirrolidona en aproximadamente 200 ml de agua. La
mixtura de polvo húmedo se tamiza, seca y tamiza nuevamente. Se
añaden a continuación 100 g de celulosa microcristalina y 15 g de
aceite vegetal hidrogenado. Se mezcla bien el todo y se comprime en
tabletas, obteniéndose 10.000 tabletas, cada una de las cuales
contiene 50 mg del ingrediente activo.
A una solución de 10 g de
metil-celulosa en 75 ml de etanol desnaturalizado
se añade una solución de
5 g de etil-celulosa en 150 ml de diclorometano. Se añaden luego 75 ml de diclorometano y 2,5 ml de 1,2,3-propanotriol. Se funden 10 g de polietilen-glicol y se disuelven en 75 ml de diclorometano. Se añade la última solución a la primera y se añaden luego 2,5 g de octadecanoato de magnesio, 5 g de polivinilpirrolidona y 30 ml de suspensión concentrada de colorante, y se homogeneiza el todo. Los núcleos de las tabletas se recubren con la mixtura así obtenida en un aparato de recubrimiento.
5 g de etil-celulosa en 150 ml de diclorometano. Se añaden luego 75 ml de diclorometano y 2,5 ml de 1,2,3-propanotriol. Se funden 10 g de polietilen-glicol y se disuelven en 75 ml de diclorometano. Se añade la última solución a la primera y se añaden luego 2,5 g de octadecanoato de magnesio, 5 g de polivinilpirrolidona y 30 ml de suspensión concentrada de colorante, y se homogeneiza el todo. Los núcleos de las tabletas se recubren con la mixtura así obtenida en un aparato de recubrimiento.
Claims (10)
1. Uso de un antagonista del receptor 5HT4 para
la fabricación de un medicamento para normalizar la elasticidad
disminuida del estómago causada por la administración de un
inhibidor selectivo de la reabsorción de serotonina, (SSRI).
2. Uso de acuerdo con la reivindicación 1, en el
cual el antagonista del receptor 5HT4 se selecciona de
A-85380, SB 204070, SB 207226, SB 207058, SB
207710, SB 205800, SB 203186, SDZ 205557, N 3389, FK 1052, SC 56184,
SC 53606, DAU 6285, GR 125487, GR 113808, RS 23597, RS 39604,
LY-353433 o R 50595.
3. Uso de acuerdo con la reivindicación 1 ó 2, en
el cual el inhibidor selectivo de la absorción de serotonina se
selecciona de fluvoxamina, fluoxetina, paroxetina, sertralina,
citalopram, venlafaxina, cericlamina, duloxetina, milnaciprán,
nefazodona, cianodotiepina,
CGP-6085-A, FG-7080,
LY 280253, LY-285974 o RP 68303.
4. Uso de acuerdo con la reivindicación 1, en el
cual el antagonista del receptor 5HT4 es GR 125487.
5. Uso de acuerdo con la reivindicación 1, en el
cual el inhibidor selectivo de la reabsorción de serotonina es
fluvoxamina, citalopram, paroxetina, fluoxetina o
CPG-6085-A.
6. Una composición farmacéutica que comprende una
cantidad terapéutica de un inhibidor selectivo de la reabsorción de
serotonina y una cantidad eficaz de un antagonista del receptor
5HT4 y un vehículo farmacéuticamente aceptable.
7. Una composición farmacéutica de acuerdo con la
reivindicación 6, en la cual el inhibidor selectivo de la
reabsorción de serotonina es fluoxetina.
8. Una composición farmacéutica de acuerdo con la
reivindicación 6, en la cual el antagonista del receptor de 5HT4 es
GR 125487.
9. Un proceso para preparar una composición
farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 6, en el cual una
cantidad terapéutica de un inhibidor selectivo de la reabsorción de
serotonina y una cantidad eficaz de un antagonista del receptor
5HT4 se mezclan íntimamente con un vehículo farmacéuticamente
aceptable.
10. Un producto que contiene un antagonista del
receptor 5HT4 y un SSRI como una preparación combinada para uso
simultáneo, separado o secuencial en terapia antidepresiva.
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
EP96200380 | 1996-02-15 | ||
EP96200380 | 1996-02-15 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
ES2208870T3 true ES2208870T3 (es) | 2004-06-16 |
Family
ID=8223676
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
ES97903247T Expired - Lifetime ES2208870T3 (es) | 1996-02-15 | 1997-02-07 | Uso de antagonistas del receptor 5ht4 para resolver los efectos gastrointestinales de los inhibidores de la reabsorcion de serotonina. |
Country Status (11)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US5990159A (es) |
EP (1) | EP0977558B1 (es) |
JP (1) | JP2000516198A (es) |
KR (1) | KR100469029B1 (es) |
AT (1) | ATE250931T1 (es) |
AU (1) | AU1767997A (es) |
CA (1) | CA2237582C (es) |
DE (1) | DE69725345T2 (es) |
ES (1) | ES2208870T3 (es) |
WO (1) | WO1997029739A2 (es) |
ZA (1) | ZA971279B (es) |
Families Citing this family (23)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US6133253A (en) * | 1996-12-10 | 2000-10-17 | Abbott Laboratories | 3-Pyridyl enantiomers and their use as analgesics |
TW402591B (en) * | 1997-07-11 | 2000-08-21 | Janssen Pharmaceutica Nv | Monocyclic benzamides of 3- or 4-substituted 4-(aminomethyl)-piperidine derivatives |
KR100734193B1 (ko) * | 1998-11-02 | 2007-07-02 | 알자 코포레이션 | 항우울제의 제어된 전달 |
TW570920B (en) * | 1998-12-22 | 2004-01-11 | Janssen Pharmaceutica Nv | 4-(aminomethyl)-piperidine benzamides for treating gastrointestinal disorders |
US20040092511A1 (en) * | 1999-12-10 | 2004-05-13 | Billstein Stephan Anthony | Pharmaceutical combinations and their use in treating gastrointestinal and abdominal viscera disorders |
GB0216027D0 (en) * | 2002-07-10 | 2002-08-21 | Arachnova Therapeutics Ltd | New therapeutic use |
US20040048874A1 (en) * | 2001-05-22 | 2004-03-11 | Bardsley Hazel Judith | New therapeutic use of 4-(2-fluorophenyl)-6-methyl-2-(1-piperazinyl)thieno[2,3-D]pyrimidine |
GB0211230D0 (en) * | 2002-05-16 | 2002-06-26 | Medinnova Sf | Treatment of heart failure |
TW200402289A (en) * | 2002-05-17 | 2004-02-16 | Wyeth Corp | Methods of treating gastrointestinary and genitourinary pain disorders |
FR2846559B1 (fr) | 2002-10-31 | 2007-06-15 | Centre Nat Rech Scient | Composition pharmaceutique pour la preparation d'un medicament destine a traiter et/ou a prevenir une pathologie liee a une conduite obsessionnelle |
NZ541009A (en) * | 2003-01-13 | 2007-09-28 | Dynogen Pharmaceuticals Inc | Method of treating nausea, vomiting, retching or any combination thereof |
EP1558081A4 (en) * | 2003-01-13 | 2006-06-14 | Dynogen Pharmaceuticals Inc | METHOD OF TREATING FUNCTIONAL INTESTINAL DISORDERS |
PT1615646E (pt) | 2003-04-08 | 2015-02-12 | Progenics Pharm Inc | Formulações farmacêuticas com metilnaltrexona |
US20060293309A1 (en) * | 2005-03-28 | 2006-12-28 | Dynogen Pharmaceuticals, Inc. | Method of treating disorders and conditions using peripherally-restricted antagonists and inhibitors |
AR057035A1 (es) | 2005-05-25 | 2007-11-14 | Progenics Pharm Inc | SíNTESIS DE (R)-N-METILNALTREXONA, COMPOSICIONES FARMACÉUTICAS Y USOS |
AR057325A1 (es) | 2005-05-25 | 2007-11-28 | Progenics Pharm Inc | Sintesis de (s)-n-metilnaltrexona, composiciones farmaceuticas y usos |
ES2570374T3 (es) | 2007-03-29 | 2016-05-18 | Progenics Pharm Inc | Antagonistas del receptor opioide periférico y usos de los mismos |
PT2139890E (pt) | 2007-03-29 | 2014-09-03 | Wyeth Llc | Antagonistas do receptor opióide periférico e respectivas utilizações |
MX351611B (es) | 2007-03-29 | 2017-10-20 | Wyeth Llc | Formas de cristal de bromuro de (r)-n-metilnaltrexona y uso de las mismas. |
WO2009099411A1 (en) | 2008-02-06 | 2009-08-13 | Progenics Pharmaceuticals, Inc. | Preparation and use of (r),(r)-2,2'-bis-methylnaltrexone |
CA2676881C (en) | 2008-09-30 | 2017-04-25 | Wyeth | Peripheral opioid receptor antagonists and uses thereof |
IT1392333B1 (it) * | 2008-12-16 | 2012-02-28 | Giofarma S R L | Preparazione farmaceutica per il trattamento di patologie depressive, contenente una proteina con elevato rapporto triptofano/lnaa |
US20190030039A1 (en) * | 2016-01-21 | 2019-01-31 | The Trustees Of Columbia University In The City Of New York | Prevention of ssri-induced gastrointestinal dysfunction with a 5-ht4 receptor antagonist |
Family Cites Families (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
AU8072691A (en) * | 1990-06-28 | 1992-01-23 | Beecham Group Plc | Pharmaceutical preparations |
GB9316195D0 (en) * | 1993-08-05 | 1993-09-22 | Smithkline Beecham Plc | Pharmaceuticals |
AU4350493A (en) * | 1992-06-27 | 1994-01-24 | Smithkline Beecham Plc | Medicaments containing 5-ht4 receptor antagonists |
GB9221468D0 (en) * | 1992-10-13 | 1992-11-25 | Smithkline Beecham Plc | Pharmaceuticals |
GB9310582D0 (en) * | 1993-05-22 | 1993-07-07 | Smithkline Beecham Plc | Pharmaceuticals |
-
1997
- 1997-02-07 ES ES97903247T patent/ES2208870T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1997-02-07 DE DE69725345T patent/DE69725345T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1997-02-07 AT AT97903247T patent/ATE250931T1/de not_active IP Right Cessation
- 1997-02-07 KR KR10-1998-0703729A patent/KR100469029B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1997-02-07 CA CA002237582A patent/CA2237582C/en not_active Expired - Lifetime
- 1997-02-07 AU AU17679/97A patent/AU1767997A/en not_active Abandoned
- 1997-02-07 US US09/117,974 patent/US5990159A/en not_active Expired - Lifetime
- 1997-02-07 EP EP97903247A patent/EP0977558B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1997-02-07 JP JP09528960A patent/JP2000516198A/ja active Pending
- 1997-02-07 WO PCT/EP1997/000586 patent/WO1997029739A2/en active IP Right Grant
- 1997-02-14 ZA ZA971279A patent/ZA971279B/xx unknown
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
ZA971279B (en) | 1998-08-14 |
WO1997029739A2 (en) | 1997-08-21 |
KR19990067698A (ko) | 1999-08-25 |
CA2237582A1 (en) | 1997-08-21 |
AU1767997A (en) | 1997-09-02 |
DE69725345D1 (de) | 2003-11-06 |
CA2237582C (en) | 2009-04-14 |
EP0977558B1 (en) | 2003-10-01 |
DE69725345T2 (de) | 2004-08-19 |
ATE250931T1 (de) | 2003-10-15 |
WO1997029739A3 (en) | 1999-10-28 |
US5990159A (en) | 1999-11-23 |
KR100469029B1 (ko) | 2005-05-27 |
EP0977558A2 (en) | 2000-02-09 |
JP2000516198A (ja) | 2000-12-05 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
ES2208870T3 (es) | Uso de antagonistas del receptor 5ht4 para resolver los efectos gastrointestinales de los inhibidores de la reabsorcion de serotonina. | |
ES2426008T5 (es) | Tratamiento de síntomas de la enfermedad de Parkinson con ligandos del receptor de histamina H3 de alquilaminas no imidazólicas | |
ES2240229T3 (es) | Combinaciones farmaceuticas que contienen tegaserod y omeprazol y su utilizacion en el tratamiento de desordenes gastrointestinales. | |
ES2333805T3 (es) | Uso de 2-tio-3,5-diciano-4-fenil-6-aminopiridinas sustituidas en el tratamiento de nauseas y vomitos. | |
ES2237110T3 (es) | Uso de (+)-norcisaprida opticamente pura para tratar el sindrome del intestino irritable. | |
ES2222480T3 (es) | Norcisaprida (-) opticamente pura para el tratamiento de trastornos del tracto digestivo. | |
BRPI0618239A2 (pt) | uso de flibanserina para o tratamento de distúrbios de desejo sexual pré-menopáusico | |
US11813247B2 (en) | NK-1 antagonist compositions and methods for use in treating depression | |
ES2251242T3 (es) | Medio para tratar y diagnosticar el sindrome de piernas inquietas. | |
ES2329815T3 (es) | S-mirtazapina para el tratamiento de sofocos. | |
AU2008259864B2 (en) | Methods and compositions for administration of Oxybutynin | |
ES2358931T3 (es) | Uso de un inhibidor de quinasa p38 para el tratamiento de trastornos psiquiatricos. | |
US6008222A (en) | Method for oral administration of buspirone and nefazodone | |
JP2024010018A (ja) | うつ病を治療するための組成物および方法 | |
ES2677474T3 (es) | Un metabolito de iloperidona para uso en el tratamiento de trastornos psiquiátricos | |
ES2289086T3 (es) | Agente preventivo/agente de remediacion para ibs con estreñimiento predominante. | |
EA019194B1 (ru) | Применение 4-циклопропилметокси-n-(3,5-дихлор-1-оксидопиридин-4-ил)-5-(метокси)пиридин-2-карбоксамида для лечения моторных нарушений, связанных с болезнью паркинсона | |
ES2376023T3 (es) | Utilización de 4-ciclopropilmetoxi-n-(3,5-dicloro-1-oxido-piridin-4-il)-5-(metoxi)piridin-2-carboxamida para el tratamiento de los traumatismos craneales. | |
BR112021012584A2 (pt) | Composições de domperidona e métodos para tratamento de depressão |