ES2333805T3 - Uso de 2-tio-3,5-diciano-4-fenil-6-aminopiridinas sustituidas en el tratamiento de nauseas y vomitos. - Google Patents
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Abstract
Uso de un compuesto de fórmula (I-A) **(Ver fórmula)** y sus sales, hidratos, hidratos de las sales y solvatos para preparar un medicamento para la profilaxis y/o tratamiento de náuseas y vómitos.
Description
Uso de
2-tio-3,5-diciano-4-fenil-6-aminopiridinas
sustituidas en el tratamiento de náuseas y vómitos.
La presente invención se refiere al uso de
2-tio-3,5-diciano-4-fenil-6-aminopiridinas
sustituidas de fórmulas (I-A) y
(I-B) para la preparación de un medicamento para la
profilaxis y/o tratamiento de náuseas y vómitos.
Se sabe que tanto los adenosinfosfatos como
también la adenosina propiamente dicha en general conducen a un
alivio más rápido de pacientes cuando se administran después de una
narcosis. A este respecto se observa que pacientes así tratados
también sufren menos de náuseas y vómitos.
Las náuseas y vómitos se pueden generar, entre
otras cosas, con una terapia con medicamentos, por ejemplo,
quimioterapia para el tratamiento de tumores con sustancias
alquilantes como, por ejemplo, altretamina, busulfano, carmustina,
clorambucilo, ciclofosfambida, citoxano, dacarbazina,
estramustinfosfato, fotemustina, ifosfamida, lomustina, melfalán,
miltefosina, nimustina, procarbazina, estreptozocina, temozolomida,
tiotepa y trofosfamida; con antibióticos citotóxicos como, por
ejemplo, azacitidina, bleomicina, dactinomicina, daunorubicina,
doxorubicina, epirubicina, idarubicina, mitomicina, mitoxantrón,
neocarzinostatina, pirarubicina y valrubicina, con antimetabolitos
como, por ejemplo, capecitabina, carmofur, cladribina, clofarabina,
citarabina, decarbazina, doxifluridina, floxuridina,
fludarabinefosfato, fluoruracilo, ácido fólico, gemcitabina,
leucovorina, masoprocol, mercaptopurina, metotrexato, pemetrexed,
pentostatina, raltitrexed y tegafur, con alcaloides como, por
ejemplo, docetaxel, etopósido, irinotecano, paclitaxel, tenipósido,
topetecán, topotecán, vinblastina, vincristina, vindesina y
vinorelbina; o con otros quimioterapéuticos como, por ejemplo,
carboplatino, cisplatino, hidroxiurea, lobaplatino, nedaplatino y
oxaliplatino, así como combinaciones de estos; en la quimioterapia
de infecciones bacterianas con antibióticos de sulfonamida como,
por ejemplo, sulfametoxazol y sulfisoxazol; con antibióticos de
macrólidos como, por ejemplo, eritromicina, azitromicina,
claritromicina y diritromicina; con antibióticos de fluoroquinolonas
como, por ejemplo, ciprofloxacino, levofloxacino y gatifloxacino;
con antibióticos de oxazolidinonas como, por ejemplo, linezolida;
en la quimioterapia de infecciones virales con principios activos
antivirales como, por ejemplo, abacavir, didanosina, emtricitabina,
indinavir, tenofovir, zalacitabina, zidovudina, delaviridina,
amprenavir, fosamprenavir, lopinavir, nelfinavir, ritonavir,
saquinavir, estavudina y aciclovir; o en la terapia de depresiones
con inhibidores de monaminoxidasa como, por ejemplo, selegilina,
isocarboxazida y tranilciprominsulfato; en el tratamiento de
enfermedades de las vías respiratorias como COPD (enfermedad
pulmonar obstructiva crónica) con inhibidores del enzima PDE 4
como, por ejemplo, cilomilast o roflumilast; con el síndrome de
irradiación, terapia de radiación, irradiación del tórax o abdomen
como, por ejemplo, en el tratamiento de cáncer; con toxinas y
sustancias tóxicas como se pueden producir, por ejemplo, con
enfermedades del metabolismo o infecciones (por ejemplo,
inflamaciones de la mucosa gástrica); en embarazos; con trastornos
vestibulares como, con ejemplo, náuseas por movimiento o vértigo,
con náuseas a consecuencia de una operación, así como congestión de
estómago-intestino; actividad
estómago-intestino reducida, con dolor visceral
como, por ejemplo, en infarto cardiaco o inflamación del peritoneo;
con migraña; con presión intracraneal elevada o reducida como, por
ejemplo, en mal de altura y con analgésicos opiáceos como
morfina.
En el documento WO 02/069982 A1 se describe el
efecto antiemético de agonistas de A1, preferiblemente de agonistas
de A1 parciales, en el ejemplo de estructuras análogas a
adenosina.
De forma sorprendente se ha encontrado ahora que
son adecuados agonistas de adenosina análogos a no adenosina tanto
específicos como inespecíficos para la preparación de medicamentos
para la profilaxis y/o tratamiento de náuseas y vómitos en
mamíferos, especialmente en seres humanos.
Esto es válido preferiblemente para los
compuestos de fórmula (I-A) y (I-B),
su preparación y uso como medicamentos, especialmente se ha descrito
detalladamente para el tratamiento de enfermedades cardiovasculares
en los documentos WO 03/053441 y WO 03/008384. Los compuestos ahí
citados en general y sobre todo de forma específica son
constituyentes expresos de la descripción de la presente
invención.
\vskip1.000000\baselineskip
Los compuestos de fórmulas (I-A)
y (I-B) actúan como agonistas de adenosina tanto no
específicos de A1 (efecto agonista de adenosina A1 superior en un
factor de 10 en comparación con el efecto agonista sobre los
receptores de adenosina habituales, A2a, A2b y A3) como también
inespecíficos de A1 (al menos un efecto agonista adicional sobre
uno de los receptores de adenosina habituales A2a, A2b ó A3, que no
se diferencia en un factor de 10 del efecto agonista de A1).
\newpage
Es objeto de la presente invención el uso de
compuestos de la fórmula (I-A)
y sus sales, hidratos, hidratos de
las sales y solvatos para la preparación de un medicamento para la
profilaxis y/o tratamiento de náuseas y
vómitos.
Es especialmente preferido el uso de acuerdo con
la invención del compuesto de fórmula (I-A) (que
corresponde al ejemplo 6 del documento WO 03/053441)
y sus sales, hidratos, hidratos de
las sales y
solvatos.
Igualmente se prefiere especialmente el uso de
acuerdo con la invención del compuesto de la fórmula
(I-B) (que corresponde al ejemplo 1 del documento
WO 03/008384)
y sus sales, hidratos, hidratos de
las sales y
solvatos.
Los compuestos de fórmula (I-A)
y (I-B) pueden existir dependiendo del modelo de
sustitución en formas estereoisoméricas, que se comportan como
imagen e imagen especular (enantiómeros) o no como imagen e imagen
especular (diastereómeros). La invención se refiere tanto al uso de
enantiómeros o diastereómeros como también de sus mezclas
respectivas. Las formas racémicas se pueden separar igualmente como
los diastereómeros de formas conocida en los constituyentes
individuales estereoisoméricos. De igual forma la presente invención
se refiere también al uso de los tautómeros habituales de los
compuestos de fórmula (I) y sus sales.
Sales de los compuestos de fórmula
(I-A) y (I-B) pueden ser sales
fisiológicamente inocuas de las sustancias de acuerdo con la
invención con ácidos minerales, ácidos carboxílicos o ácidos
sulfónicos. Son especialmente preferidas, por ejemplo, sales con
ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido
fosfórico, ácido metanosulfónico, ácido etanosulfónico, ácido
toluenosulfónico, ácido bencenosulfónico, ácido naftalindisulfónico,
ácido trifluoroacético, ácido acético, ácido propiónico, ácido
láctico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido fumárico, ácido
maleico o ácido benzoico.
Como sales se pueden mencionar también sales con
bases habituales como, por ejemplo, sales de metal alcalino (por
ejemplo, sales de sodio o de calcio), sales alcalinotérreas (por
ejemplo, sales de calcio o de magnesio) o sales de amonio,
derivadas de amoniaco o aminas orgánicas como, por ejemplo,
dietilamina, trietilamina, etildiisopropilamina, procaína,
dibencilamina, N-metilmorfolina,
dihidroabietilamina, 1-efenamina o
metil-piperidina.
Como hidratos o solvatos se designan de acuerdo
con la invención aquellas formas de compuestos de fórmulas
(I-A) y (I-B) que forman en estado
sólido o líquido mediante hidratación con agua o coordinación con
moléculas de disolvente un compuesto molécula o un complejo.
Ejemplos de hidratos son sesquihidratos, monohidratos, dihidratos o
trihidratos. Igualmente se consideran también los hidratos o
solvatos de sales de compuestos de acuerdo con la invención.
Además la invención comprende también el uso de
profármacos de los compuestos de fórmula (I-A) y
(I-B). Como profármacos se designan de acuerdo con
la invención formas de compuestos de fórmula (I-A) y
(I-B) que pueden ser de por sí biológicamente
activas o inactivas, que sin embargo se pueden transformar en
condiciones fisiológicas en la forma biológicamente activa
correspondiente (por ejemplo, metabólicamente o solvóticamente).
La presente invención se refiere además a un
compuesto de fórmula (I-A) o (I-B)
para usar en un procedimiento para la profilaxis y/o tratamiento de
náuseas y vómitos.
En la terapia con medicamentos el uso preferido
es la profilaxis (es decir, la toma de sustancia antes de que el
paciente sea sometido a un estímulo conocido de náusea o vómito, por
ejemplo, por ejemplo quimioterapia, irradiación, narcosis
completa).
Otro objeto de la presente invención es una
composición farmacéutica, que contiene un compuesto de fórmulas
(I-A) o (I-B).
Para la administración de los compuestos de
fórmula (I-A) y (I-B) se consideran
todas las formas de administración habituales, es decir, por vía
oral, parenteral, inhalación, nasal, sublingual, rectal, local como,
por ejemplo, con implantes o prótesis endovasculares, o
externamente como, por ejemplo, transdérmica. En la aplicación por
vía parenteral son de mencionar especialmente aplicación
intravenosa, intramuscular, subcutánea, por ejemplo, como parche
subcutáneo.
Debido a las propiedades farmacocinéticas de los
compuestos de fórmula (I-A) y (I-B)
se prefiere su uso de acuerdo con la invención en terapia por vía
oral.
Los principios activos se pueden administrar
solos o en forma de preparaciones. Para la aplicación por vía oral
son adecuadas como preparaciones, entre otros, comprimidos,
cápsulas, pellas, grageas, píldoras, granulados, aerosoles sólidos y
líquidos, jarabes, emulsiones, suspensiones y soluciones. A este
respecto el principio activo debe estar presente en una cantidad tal
que se consiga un efecto terapéutico.
La dosis y/o formulación depende también, entre
otros, de la causa subyacente, de la edad y del estado del paciente
y se encuentra finalmente en función del juicio del médico,
farmacéutico o veterinario. Por lo general la dosis se encuentra
para un hombre maduro en tratamiento en el intervalo de 0,01 a 5000
mg por día, preferiblemente de 0,5 a 1000 mg por día. La dosis
diaria se puede administrar a este respecto como dosis individual o
en forma de varias dosis parciales en intervalos correspondientes,
por ejemplo, como dos, tres, cuatro o varias dosis parciales al
día.
A este respecto las formulaciones pueden
contener en lo que corresponde a la intervención de sustancia activa
entre 0,1 y 99% de principio activo, de forma adecuada de 25 a 95%
en comprimidos y cápsulas y de 1 a 50% en formulaciones líquidas,
es decir, el principio activo debería estar presente en cantidades
que son suficientes para conseguir el intervalo de dosificación
indicado.
Para este fin se pueden transferir los
principios activos de forma conocida a las preparaciones habituales.
Esto se consigue con uso de vehículos, coadyuvantes, disolventes,
portadores, emulsionantes y/o dispersantes inertes, no tóxicos,
farmacéuticamente adecuados.
Como adyuvantes son de indicar a modo de
ejemplo: agua, disolventes no tóxicos como, por ejemplo, parafinas,
aceites vegetales (por ejemplo, aceite de sésamo), alcoholes (por
ejemplo, etanol, glicerina), glicoles (por ejemplo,
polietilenglicol), vehículos sólidos como harinas de de minerales
naturales o sintéticos (por ejemplo, talco o silicatos), azúcares
(por ejemplo, lactosa), emulsionantes, dispersantes (por ejemplo,
polivinilpirrolidona) y agentes de deslizamiento (por ejemplo,
sulfato de magnesio).
En el caso de administración por vía oral los
comprimidos pueden contener evidentemente también aditivos como
citrato de sodio junto con cargas como almidón, gelatinas y
similares. Se adicionan a las preparaciones acuosas para aplicación
por vía oral además potenciadores del sabor o colorantes.
Otro objeto de la presente invención es el uso
de una combinación de uno o más compuestos de fórmula
(I-A) y (I-B) con uno o más
principios activos distintos. Principios activos para combinación
adecuados son, por ejemplo, otros principios activos que son
adecuados para la profilaxis y/o tratamiento de náuseas y vómitos.
Por ejemplo y preferiblemente son de mencionar sus antagonistas 5HT3
como, por ejemplo, ondansetrón, granistrón, palonosetrón,
tropisetrón, ramosetrón. Además son adecuados los agonistas de
adenosina aquí descritos para la combinación con antagonistas de
neurocinina, antagonistas de dopamina, canabinoides y otras terapias
para la profilaxis y/o tratamiento de náuseas y vómitos.
Parte
experimental
La determinación del efecto antiemético sigue el
procedimiento descrito por Gardner y col. en Brit. J. Pharmacol.,
116, 3158 a 3163, 1995.
Sesenta minutos antes de la toma de la sustancia
de ensayo se colocaron los hurones en jaulas de acero inoxidable
individuales (40 x 50 x 34 cm) con suelo de rejilla. Luego se
trataron los animales con emetina (2 mg/kg por vía oral) e
inmediatamente se observaron visualmente los siguientes puntos
durante un periodo de tiempo de 2 horas:
número de hurones que dan signos de arcadas y
vómitos;
latencia hasta la primera arcada (horas,
minutos, segundos);
latencia hasta el primer vómito (horas, minutos,
segundos);
arcadas (frecuencia);
vómitos (frecuencia);
número de náuseas;
duración promedio del periodo de tiempo de
vómito (minutos, segundos);
efectos secundarios graves en cuanto al
comportamiento.
Arcada se define de acuerdo con la invención
como un movimiento respiratorio rítmico contra cuerdas vocales
cerradas, mientras que vómitos se define de acuerdo con la invención
como expulsión provocada del contenido del estómago e intestino
superiores.
Se sometieron al ensayo 32 hurones. La sustancia
ensayada se administró en dos dosificaciones por vía oral sesenta
minutos antes de la toma de emetina, y se compara con un grupo de
control. Se administró ondansetrón (16 mg/kg, por vía oral) en las
mismas condiciones experimentales y sirvió como sustancias de
referencia.
Se usaron nuevamente los 32 hurones para ensayar
las 4 sustancias de prueba. El esquema de aplicación para el
experimento de tres semanas era como sigue:
Semana
1
8 hurones para control con disolvente
8 hurones para dosis 1 de sustancia 1
8 hurones para dosis 2 de sustancia 1
8 hurones para sustancia de referencia
\vskip1.000000\baselineskip
Semana
2
8 hurones para dosis 1 de sustancia 2
8 hurones para dosis 2 de sustancia 2
8 hurones para dosis 1 de sustancia 3
8 hurones para dosis 2 de sustancia 3
\vskip1.000000\baselineskip
Semana
3
8 hurones para control con disolvente
8 hurones para dosis 1 de sustancia 4
8 hurones para dosis 2 de sustancia 4
8 hurones para sustancia de referencia
\vskip1.000000\baselineskip
Los datos de cantidades se analizaron y se
usaron en la comparación de los grupos tratados con el grupo de
control con ensayo de Student.
Se analizaron los datos cuantitativos, en donde
se usó la prueba de probabilidad exacta de Fisher para la
comparación de los grupos tratados con el grupo de control.
\vskip1.000000\baselineskip
La sustancia de referencia ondansetrón (16
mg/kg, por vía oral) ha reducido de forma significativa la presencia
cuantitativa de arcadas y vómitos (inducidos con emetina). Se indujo
emesis sólo en uno de 16 hurones.
La sustancia 1 y la sustancia 2 no presentaban
con una dosis de 0,3 y 3,0 mg/kg por vía oral efecto
anti-emético significativo alguno sobre hurones a
los que se administró emetina. La sustancia 3 y la sustancia 4 por
el contrario impidieron de forma significativa el vómito inducido
con emetina. La dosis de 0,3 y 3,0 mg/kg por vía oral de sustancia
4, administrada 60 minutos antes de la toma de emetina, redujo de
forma significativa la presencia cuantitativa de arcadas y vómitos
(inducidos con emetina). No se indujo emesis en alguno de los
hurones tratados con 3,0 mg/kg por vía oral.
\newpage
Estructuras de las sustancias 1 a 4:
Claims (4)
1. Uso de un compuesto de fórmula
(I-A)
y sus sales, hidratos, hidratos de
las sales y solvatos para preparar un medicamento para la profilaxis
y/o tratamiento de náuseas y
vómitos.
2. Uso según la reivindicación 1,
caracterizado porque el medicamento se usa por vía oral.
3. Uso según la reivindicación
1,caracterizado porque el medicamento se usa para la
profilaxis.
4. Compuesto de fórmula (I-A) o
(I-B) para usar en un procedimiento para el
tratamiento de náuseas y vómitos.
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