KR20070041561A - 오심 및 구토의 치료에서의 치환된2-티오-3,5-디시아노-4-페닐-6-아미노피리딘의 용도 - Google Patents

오심 및 구토의 치료에서의 치환된2-티오-3,5-디시아노-4-페닐-6-아미노피리딘의 용도 Download PDF

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Abstract

본 발명은 오심 및 구토의 예방 및(또는) 치료용 약제의 제조를 위한 화학식 (I)의 치환된 2-티오-3,5-디시아노-4-페닐-6-아미노피리딘의 용도에 관한 것이다.
Figure 112007010607847-PCT00008
치환된 2-티오-3,5-디시아노-4-페닐-6-아미노피리딘, 항구토, 오심 및 구토

Description

오심 및 구토의 치료에서의 치환된 2-티오-3,5-디시아노-4-페닐-6-아미노피리딘의 용도{USE OF SUBSTITUTED 2-THIO-3,5-DICYANO-4-PHENYL-6-AMINOPYRIDINES IN THE TREATMENT OF NAUSEA AND VOMITING}
본 발명은 오심 및 구토의 예방 및(또는) 치료용 약제의 제조를 위한 화학식 (I)의 치환된 2-티오-3,5-디시아노-4-페닐-6-아미노피리딘의 용도에 관한 것이다.
아데노신 포스페이트 및 아데노신 그 자체가 둘 다 일반적으로 마취후에 환자에게 투여되었을 때 환자의 보다 신속한 회복을 일으키는 것으로 알려져 있다. 이러한 방식으로 치료된 환자는 또한 오심 및 구토로 덜 고통 받는다는 것이 관찰되었다.
오심 및 구토는, 그 중에서도, 예를 들면, 알트레타민, 부설판, 카르무스틴, 클로람부실, 시클로포스파미드, 사이톡산, 다카르바진, 에스트라무스틴 포스페이트, 포테무스틴, 이포스파미드, 로무스틴, 멜팔란, 밀테포신, 니무스틴, 프로카르바진, 스트렙토조신 테모졸로마이드, 티오테파 및 트로포스파미드와 같은 알킬화제; 예를 들면, 아자시티딘, 블레오마이신, 닥티노마이신, 다우노루비신, 독소루비신, 에피루비신, 이다루비신, 미토마이신, 미토산트론, 네오카르지노스타틴, 피라루비신 및 발루비신과 같은 세포독성 항생제; 예를 들면, 카페시타빈, 카르모푸르, 클라드리빈, 클로파라빈, 사이타라빈, 데카르바진, 독시플루리딘, 플록수리딘, 플루다라빈 포스페이트, 플루오로우라실, 엽산, 젬시타빈, 류코보린, 마소프로콜, 머캅토푸린, 메토트렉세이트, 페메트렉세드, 펜토스타틴, 랄티트렉세드 및 테라푸르와 같은 항대사제; 예를 들면, 도세탁셀, 에토포시드, 이리노테칸, 파클리탁셀, 테니포시드, 토페테칸, 토포테칸, 빈블라스틴, 빈크리스틴, 빈데신 및 비노렐빈과 같은 알칼로이드; 또는 예를 들면, 카르보플라틴, 시스플라틴, 히드록시우레아, 로바플라틴, 네다플라틴 및 옥살리플라틴, 및 이들의 조합과 같은 기타 화학요법제로 종양을 치료하는 화학요법; 예를 들면, 설파메톡사졸 및 설포이속사졸과 같은 설폰아미드 항생제; 예를 들면, 에리트로마이신, 아지트로마이신, 클라리트로마이신 및 디리트로마이신과 같은 매크롤리딘 항생제; 예를 들면, 시프로플록사신, 레보플록사신 및 가티플록사신과 같은 플루오로퀴놀론 항생제; 예를 들면, 리네졸리드와 같은 옥사졸리디논 항생제로 박테리아 감염을 치료하는 화학요법; 예를 들면, 아바카비르, 디다노신, 엠트리시타빈, 인디나비르, 테노포비르, 잘락시타빈, 지도부딘, 델라비리딘, 앰프레나비르, 포삼프레나비르, 로피나비르, 넬피나비르, 리토나비르, 사쿠이나비르, 스타부딘 및 아시클로비르와 같은 항바이러스 활성 화합물로 바이러스성 감염을 치료하는 화학요법; 또는 예를 들면, 셀레길린, 이소카르복사지드 및 트라닐시프로민 설페이트와 같은 모노아민 옥시다제 저해제로 우울증을 치료하는 방법; 예를 들면, 실로밀라스트 또는 로플로밀라스트와 같은 효소 PDE 4의 저해제로 COPD와 같은 호흡기 질환을 치료하는 화학요법 등의 의학적 요법에 의해; 방사선성 증후군, 예를 들면, 암의 치료에서 흉부 또는 하복부의 조사와 같은 방사선요 법에 의해, 대사성 질환 또는 감염 (예: 위점막의 염증)에 의해 생길 수 있는 독극물 및 독성물질에 의해; 임신시에; 멀미 또는 현기증과 같은 전정기관 질병에 의해, 수술후 및 위장관 폐쇄에 따르는 오심에 의해; 저하된 위장관 활동에 의해; 예를 들면, 심장 경색 또는 복막염에서의 내장 통증에 의해; 편두통에 의해; 예를 들면, 고산병에서와 같은 증가된 또는 감소된 두개내의 압력에 의해, 및 아편유사체 진통제 예컨대 모르핀에 의해 유발될 수 있다.
WO 02/069982 A1에서, A1 작용제, 바람직하게는 부분적 A1 작용제의 항구토 작용이 아데노신-유사체 구조의 예에 의해 기술된다.
놀랍게도, 특이적 및 비특이적 비-아데노신-유사체 아데노신 작용제가 둘다 포유동물, 특히 인간에서의 오심 및 구토의 예방 및(또는) 치료용 약제의 제조에 적합하다는 것이 이제 밝혀졌다.
이는, 그의 제조 및 특히 심혈관계 질환 치료용 약제로서의 용도가 WO 03/053441 및 WO 03/008384에 상세히 기술되어 있는 화학식 (I)의 화합물에 바람직하게 적용된다. 상기 문헌에 일반적으로 언급된 화합물 및 상기 문헌에 특별히 특정하게 언급된 화합물은 본 발명의 기재의 명시적인 부분이다.
화학식 (I)의 화합물은 모두 A1-특이적(기타 아데노신 수용체, A2a, A2b 및 A3에 대한 작용성 효과에 비해 약 10 배 정도인 아데노신 A1-작용성 작용) 및 A1-비특이적 (A1-작용성 효과와 10배로 차이가 나지는 않는 기타 아데노신 수용체 A2a, A2b 또는 A3 중 하나에 대한 적어도 추가의 작용성 효과), 비-아데노신-유사체 아데노신 작용제이다.
본 발명은 따라서 오심 및 구토의 예방 및(또는) 치료용 약제의 제조를 위한, 화학식 (I)의 화합물 및 그의 염, 수화물, 염의 수화물 및 용매화물의 용도에 관한 것이다:
Figure 112007010607847-PCT00001
상기식에서
A는 -O-(CH2)n-O-R1a 또는 -NH-C(=O)-R1b의 라디칼이고,
여기서,
n은 2, 3 또는 4의 수이고,
R1a는 수소 또는 (C1-C4)-알킬이고,
R1b는 (C1-C4)-알킬, (C1-C4)-알콕시, 모노- 또는 디-(C1-C4)-알킬아미노이며,
R2는 (C1-C4)-알킬, 할로겐, 아미노, 디메틸아미노, 아세틸아미노, 구아니디노, 피리딜아미노, 티에닐, 푸릴, 이미다졸릴, 피리딜, 모르폴리닐, 티오모르폴리 닐, 피페리디닐, 피페라지닐, N-(C1-C4)-알킬피페라지닐, 피롤리디닐, 옥사졸릴, 이소옥사졸릴, 피리미디닐, 피라지닐, (C1-C4)-알킬에 의해 임의로 치환된 티아졸릴 또는 할로겐, (C1-C4)-알킬 또는 (C1-C4)-알콕시로 3회 이하로 임의로 치환된 페닐에 의해 그 일부가 치환될 수 있는 피리딜 또는 티아졸릴이다.
A는 -O-(CH2)n-O-R1a 또는 -NH-C(=O)-R1b의 라디칼이고,
여기서, n은 2의 수이고,
R1a는 수소 또는 메틸이고,
R1b는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, sec-부틸, 이소부틸 또는 tert-부틸이고,
R2는 메틸, 염소, 아미노, 디메틸아미노, 아세틸아미노, 구아니디노, 2-피리딜아미노, 4-피리딜아미노, 티에닐, 피리딜, 모르폴리닐, 2-메틸티아졸-5-일, 페닐, 4-클로로페닐 또는 3,4,5-트리메톡시페닐에 의해 그 일부가 치환될 수 있는피리딜 또는 티아졸릴인 화학식 (I)의 화합물 및 그의 염, 수화물, 염의 수화물 및 용매화물의 본 발명에 따른 용도가 바람직하다.
하기 구조를 갖는 화합물 (WO 03/053441의 실시예 6에 해당함) 및 그의 염, 수화물, 염의 수화물 및 용매화물의 본 발명에 따른 용도가 특히 바람직하다.
Figure 112007010607847-PCT00002
하기 구조를 갖는 화합물 (WO 03/008384의 실시예 1에 해당함) 및 그의 염, 수화물, 염의 수화물 및 용매화물의 본 발명에 따른 용도가 마찬가지로 특히 바람직하다.
Figure 112007010607847-PCT00003
치환 패턴에 따라서, 화학식 (I)의 화합물은 이미지 및 거울 이미지로서 거동하는 입체 이성체형(에난티오머) 또는 이미지 및 거울 이미지로서 거동하지 않는 입체 이성체형(디아스테레오머)으로서 존재할 수 있다. 본 발명은 에난티오머 또는 디아스테레오머 및 이들 각각의 혼합물의 용도에 관한 것이다. 디아스테레오머와 마찬가지로, 라세미 형태는 공지된 방식으로 입체이성체적으로 균일한 구성으로 분리될 수 있다. 동일하게, 본 발명은 또한 화학식 (I)의 화합물 및 그의 염의 다 른 토토머의 용도에 관한 것이다.
화학식 (I)의 화합물의 염은 본 발명에 따른 물질과 무기산, 카르복실산 또는 설폰산의 생리학적으로 허용가능한 염일 수 있다. 특히 바람직한 염은 예를 들면, 염산, 히드로브롬산, 황산, 인산, 메탄설폰산, 에탄설폰산, ㅌ토톨루엔설폰산, 벤젠설폰산, 나프탈렌디설폰산, 트리플루오로아세트산, 아세트산, 프로피온산, 락트산, 타르타르산, 시트르산, 푸마르산, 말레산 또는 벤조산과의 염을 포함한다.
언급될 수 있는 염들은 또한 예를 들면, 알칼리 금속 염 (예: 나트륨 또는 칼륨 염), 알칼리 토금속 염 (예: 칼슘 또는 마그네슘염) 또는 암모니아 또는 유기 아민 예컨대, 예를 들면, 디에틸-아민, 트리에틸아민, 에틸디이소프로필아민, 프로케인, 디벤질아민, N-메틸-모르폴린, 디히드로아비에틸아민, 1-에펜아민 또는 메틸피레리딘으로부터 유도된 암모늄 염과 같은 통상적인 염기와의 염이다.
수화물 또는 용매화물은 본 발명에 따라서 고체 또는 액체 상태에서 분자 화합물 또는 물과의 수화 또는 용매 분자와의 배위에 의해 착물을 형성하는 화학식 (I)의 화합물의 형태를 지칭한다. 수화물의 예들은 세스퀴-수화물, 일수화물, 이수화물 또는 삼수화물이다. 동일하게, 본 발명에 따른 화합물의 염의 수화물 또는 용매화물이 또한 적합하다.
더욱이, 본 발명 또한 화학식(I)의 화합물의 전구약물의 용도를 포함한다. 전구약물은 본 발명에 따라 그 자체는 생물학적으로 활성 또는 비활성일 수 있지만, 생리적 조건하(예를 들면, 대사성인 또는 가용매분해가능한 경우)에서는, 상응하는 생물학적으로 활성인 형태로 전환될 수 있는 화학식 (I)의 화합물의 형태를 지칭한다.
본 발명에 있어서는, 치환체는 달리 언급되지 않는 한 다음 의미를 갖는다.
할로겐은 일반적으로 불소, 염소, 브롬 또는 요오드를 나타낸다. 불소, 염소 또는 브롬이 바람직하다 불소 또는 염소가 매우 특히 바람직하다.
( C 1 - C 4 )- 알킬은 일반적으로 1 내지 4의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지된 알킬 라디칼을 나타낸다. 예를 들면, 하기를 언급할 수 있다: 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, sec-부틸, 이소부틸 및 tert-부틸.
( C 1 - C 4 )-알콕시는 일반적으로 1 내지 4의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지된 알콕시 라디칼을 나타낸다. 예를 들면, 하기를 언급할 수 있다: 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 이소프로폭시, n-부톡시, sec-부톡시, 이소부톡시 및 tert-부톡시.
모노- 또는 디-( C 1 - C 4 )- 알킬아미노는 일반적으로 각각의 경우에 1 내지 4의 탄소 원자를 함유하는 1 또는 2의 동일하거나 상이한 직쇄 또는 분지된 알킬 치환체를 갖는 아미노기를 나타낸다. 예를 들면, 하기를 언급할 수 있다: 메틸아미노, 에틸아미노, n-프로필아미노, 이소프로필아미노, t-부틸아미노, N,N-디메틸아미노, N,N-디에틸아미노, N-에틸-N-메틸아미노, N-메틸-N-n-프로필아미노, N-이소프로필-N-n-프로필아미노 및 N-t-부틸-N-메틸아미노.
본 발명은 또한 화학식 (I)의 화합물을 사용하는 오심 및 구토의 예방 및(또는) 치료 방법에 관한 것이다.
의학적 요법에서, 바람직한 용도는 예방이다(즉, 환자가 오심 및 구토에 대한 공지된 자극제, 예를 들면, 화학요법, 방사선조사, 전신마취)에 노출되기 전에 약물을 투여한다).
본 발명의 다른 주제는 화학식 (I)의 화합물을 포함하는 약학 조성물이다.
모든 통상적인 투여형태, 따라서, 즉, 경구적으로, 장관외로, 흡입식으로, 비강내로, 설하로, 직장내로, 예를 들면, 이식 또는 스텐트에서와 같이 국부적으로, 또는 예를 들면, 경피식과 같이 외용으로 투여하는 투여형태가 화학식 (I)의 화합물의 투여에 적합하다. 장관외 투여의 경우, 정맥내, 근육내 및 피하 투여, 예를 들면, 피하 축적과 같은 것이 특히 언급될 수 있다.
화학식 (I)의 화합물의 약물동력학적 성질을 고려하면, 본 발명에 따른 용도는 경구 요법이 바람직하다.
활성 화합물은 그 자체로 또는 제제 형태로 투여될 수 있다. 경구 투여를 위하여, 적합한 제제는 그 중에서도, 정제, 캡슐, 펠릿, 코팅된 정제, 필, 그래뉼, 고체 및 액체 에어로졸, 시럽, 에멀젼, 현탁액 및 용액이다. 여기서, 활성 화합물은 치료 작용이 달성되도록 하는 양으로 존재해야 한다.
용량 및(또는) 제형물은 또한 그 중에서도, 기저 원인, 환자의 연령 및 조건에 따라서도 달라지며, 최종적으로는 의사, 약사 또는 수의사의 재량내에 있다. 일반적으로, 성인 인간을 치료하는 용량은 0.01 내지 5000 mg/일, 바람직하게는 0.5 내지 1000 mg/일의 범위이다. 본원에서, 하루 용량은 개별 용량으로서 또는 예를 들면, 1일 2회, 3회, 4회 또는 그 이상의 서브용량으로서 적절한 간격으로 다수의 서브용량 형태로 투여될 수 있다.
치료 활성 물질에 따라, 본원의 제형물은 0.1 내지 99%의 활성 화합물, 적당하게는 정제 및 캡슐의 경우 25-95%, 액체 제형물의 경우 1-50%를 함유할 수 있다, 즉, 활성 화합물은 나타낸 용량 범위를 달성할 수 있기에 충분한 양으로 존재해야 한다.
이 목적을 위하여, 활성 화합물은 공지된 방식으로 통상적인 제제로 전환될 수 있다. 이는 불활성, 비독성, 약학적으로 적합한 담체, 부형제, 용매, 비히클, 유화제 및(또는) 분산제를 포함하여 수행된다.
언급될 수 있는 적합한 부형제는 예를 들면: 물, 비독성 유기 용매 예를 들면, 파라핀, 식물유 (예: 참기름), 알콜 (예: 에탄올, 글리세롤), 글리콜 (예: 폴리에틸렌 글리콜), 고체 담체 예컨대 천연 또는 합성 분말 광물 (예: 활석 또는 실리케이트), 당 (예: 락토스), 유화제, 분산제(예: 폴리비닐피롤리돈) 및 유동화제 (예: 황산마그네슘)이다.
경구 투여의 경우, 정제는 물론 첨가제, 예컨대 시트르산나트륨을 추가의 물질 예컨대 전분, 젤라틴 등과 함께 함유할 수 있다. 경구 투여를 위한 수성 제제는 향 증진제 또는 착색제로 처리될 수 있다.
본 발명의 또 다른 주제는 하나 이상의 화학식 (I)의 화합물과 하나 이상의 기타 활성 화합물과의 조합의 용도이다. 적합한 조합 활성 화합물은 예를 들면, 오심 및 구토의 예방 및(또는) 치료에 적합한 기타 활성 화합물이다. 예시로서, 및 바람직하게는, 예를 들면, 온단세트론, 그라니세트론, 팔로노세트론, 트로피세 트론, 라모세트론과 같은 그의 5HT3 길항제가 언급된다. 또한, 본원에 기술된 아데노신 작용제는 뉴로키닌 길항제, 도파민 길항제, 가나바이오노이드 및 오심 및 구토의 예방 및(또는) 치료를 위한 다른 요법과의 조합에 적합하다.
실험:
페렛에 대한 에메틴 -유도된 헛구역질 테스트:
항구토 작용의 결정은 가드너 등의 문헌[Brit. J. Pharmacol., 116, 3158-3163, 1995]에 기술된 방법에 따른다.
테스트 물질 투여 60분 전에, 페렛을 격자 바닥을 갖는 개인 스테인레스 스틸 우리 (40 x 50 x 34 cm)에 수용하였다. 이어서, 동물들을 에메틴 (2 mg/kg p.o.)으로 처리하고, 다음의 관점에서 2 시간 동안 즉시 관찰하였다:
헛구역질 및 구토의 징후를 보이는 페렛의 수;
최초의 헛구역질까지의 잠복기 (시간, 분, 초);
최초의 구토까지의 잠복기 (시간, 분, 초);
헛구역질 (발병수);
구토 (발병수);
오심의 수;
구토 기의 평균 기간(분, 초);
거동 상의 심각한 부작용.
본 발명에 따른 헛구역질은 닫힌 성대에 대한 규칙적인 호흡기 운동으로서 정의되는 한편, 본 발명에 따른 구토는 상부 위장관 내용물의 강제된 방출로서 정의된다.
32 마리의 페렛을 조사하였다. 테스트된 화합물은 두 가지 용량에서 에메틴 투여 60분 전에 경구적으로 투여되었고, 대조군과 비교되었다. 온단세트론 (16 mg/kg p.o.)을 동일한 실험 조건하에서 투여하고 기준 물질로서 이용하였다.
4 가지 테스트 물질을 조사하기 위하여 32 마리의 페렛을 반복하여 사용하였다. 3주간의 실험에 대한 투여 계획은 다음과 같다:
1주차:
용매 대조군 용으로 8마리의 페렛
화합물 1의 용량 1에 대하여 8마리의 페렛
화합물 1의 용량 2에 대하여 8마리의 페렛
기준 화합물에 대하여 8마리의 페렛
2주차:
화합물 2의 용량 1에 대하여 8마리의 페렛
화합물 2의 용량 2에 대하여 8마리의 페렛
화합물 3의 용량 1에 대하여 8마리의 페렛
화합물 3의 용량 2에 대하여 8마리의 페렛
3주차:
용매 대조군 용으로 8마리의 페렛
화합물 4의 용량 1에 대하여 8마리의 페렛
화합물 4의 용량 2에 대하여 8마리의 페렛
기준 화합물에 대하여 8마리의 페렛
양을 분석하고, 스튜던츠 테스트를 사용하여 처리된 군을 대조군과 비교하였다.
정량적 데이터를 분석하고, 피셔(Fisher)의 정확한 개연성 테스트를 처리된 군과 대조군을 비교하는데 사용하였다.
결과:
기준 물질 온단세트론 (16 mg/kg p.o.)은 헛구역질 및 구토 (에메틴에 의해 유도됨)의 정량적인 발생을 현저하게 감소시켰다. 구토는 16 마리의 페렛 중 1 마리에서만 유도되었다.
화합물 1 및 화합물 2은 에메틴이 0.3 및 3.0 mg/kg p.o 용량으로 투여된 페렛에 대해서는 현저한 항구토 효과를 나타내지 않았다. 한편, 화합물 3 및 화합물 4는 에메틴-유도된 구토를 현저하게 방지하였다. 화합물 4를 에메틴 투여 60분 전에 0.3 및 3.0　mg/kg p.o 투여하면 , 헛구역질 및 구토 (에메틴에 의해 유도됨)의 정량적인 발생을 현저하게 감소시켰다. 구토는 3.0 mg/kg p.o으로 투여된 어떠한 페렛에 대해서도 유도되지 않았다.
화합물 1 내지 4의 구조:
Figure 112007010607847-PCT00004

Claims (8)

  1. 오심 및 구토의 예방 및(또는) 치료용 약제의 제조를 위한, 화학식 (I)의 화합물 및 그의 염, 수화물, 염의 수화물 및 용매화물의 용도.
    <화학식 I>
    Figure 112007010607847-PCT00005
    상기식에서
    A는 -O-(CH2)n-O-R1a 또는 -NH-C(=O)-R1b의 라디칼이고,
    여기서
    n은 2, 3 또는 4의 수이고,
    R1a는 수소 또는 (C1-C4)-알킬이고,
    R1b는 (C1-C4)-알킬, (C1-C4)-알콕시, 모노- 또는 디-(C1-C4)-알킬아미노이며,
    R2는 (C1-C4)-알킬, 할로겐, 아미노, 디메틸아미노, 아세틸아미노, 구아니디노, 피리딜아미노, 티에닐, 푸릴, 이미다졸릴, 피리딜, 모르폴리닐, 티오모르폴리 닐, 피페리디닐, 피페라지닐, N-(C1-C4)-알킬피페라지닐, 피롤리디닐, 옥사졸릴, 이소옥사졸릴, 피리미디닐, 피라지닐, (C1-C4)-알킬에 의해 임의로 치환된 티아졸릴 또는 할로겐, (C1-C4)-알킬 또는 (C1-C4)-알콕시로 3회 이하로 임의로 치환된 페닐에 의해 그 일부가 치환될 수 있는 피리딜 또는 티아졸릴이다.
  2. 제1항에 있어서,
    A는 -O-(CH2)n-O-R1a 또는 -NH-C(=O)-R1b의 라디칼이고,
    여기서
    n은 2의 수이고,
    R1a는 수소 또는 메틸이고,
    R1b는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, sec-부틸, 이소부틸 또는 tert-부틸이고,
    R2는 메틸, 염소, 아미노, 디메틸아미노, 아세틸아미노, 구아니디노, 2-피리딜아미노, 4-피리딜아미노, 티에닐, 피리딜, 모르폴리닐, 2-메틸티아졸-5-일, 페닐, 4-클로로페닐 또는 3,4,5-트리메톡시페닐에 의해 그 일부가 치환될 수 있는피리딜 또는 티아졸릴이다.
  3. 제1항에 있어서, 하기 구조를 갖는 화합물 그의 염, 수화물, 염의 수화물 및 용매화물의 용도.
    Figure 112007010607847-PCT00006
  4. 제1항에 있어서, 하기 구조를 갖는 화합물 그의 염, 수화물, 염의 수화물 및 용매화물의 용도.
    Figure 112007010607847-PCT00007
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 약제가 경구 투여되는 것을 특징으로 하는 용도.
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 약제가 예방용으로 사용되는 것을 특징으로 하는 용도.
  7. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 정의된 바와 같은 화학식 (I)의 화합물을 사용하여 오심 및 구토를 예방 및(또는) 치료하는 방법.
  8. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 정의된 바와 같은 화학식 (I)의 화합물을 포함하는 오심 및 구토 치료용 약학 조성물.
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