BRPI0712360A2 - método para intensificação de função cognitiva - Google Patents

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BRPI0712360A2
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acceptable acid
addition salts
piperazin
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Warren D Hirst
Thomas A Comery
Suzan Aschmies
Sharon J Rosenzweig-Lipson
Lee Erwin Schechter
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Wyeth Corp
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Abstract

MéTODO PARA INTENSIFICAçãO DE FUNçãO COGNITIVA. A presente invenção refere-se a composições farmacêuticas e composições são fornecidas para o tratamento de distúrbios cognitivos usando quantidades sinergisticamente eficazes de antagonistas do receptor 5-HT~ 1A~ e intensiticadores cognitivos.

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "MÉTODO PARA INTENSIFICAÇÃO DE FUNÇÃO COGNITIVA".
Campo da Invenção
A presente invenção refere-se a métodos para o tratamento de disfunção cognitiva. Em particular, a invenção se refere a métodos de trata- mento de disfunção cognitiva que incluem a administração de um agente de ligação a 5-HT 1A, em particular um antagonista do receptor 5-HTia> em
combinação com um intensificador cognitivo e composições farmacêuticas
contendo quantidades sinergisticamente eficazes de um agente de ligação a 5-HT-41A e um intensificador cognitivo.
Antecedentes
Terapias atuais para disfunção cognitiva, por exemplo, déficits cognitivos relacionados ao mal de Alzheimer, podem exibir perfis de efeitos colaterais indesejáveis, tais como dano hepático, problemas gastrintestinais (por exemplo, náusea, diarréia e vômito), problemas na digestão de alimen- tos, perda de apetite, dor abdominal, fadiga e tontura. Em virtude das preo- cupações com relação à gravidade ou ocorrência de efeitos colaterais asso- ciados a essas medicações, terapias combinadas não são, tipicamente, a- conselhadas. Além disso, os efeitos cognitivos positivos observados com as terapias atuais podem não ser sustentados durante muito tempo. Conse- qüentemente, há uma necessidade de identificar compostos e regimes tera- pêuticos que são eficazes para alívio ou prevenção de disfunção cognitiva, tais como déficits cognitivos associados ao mal de Alzheimer. Similarmente, há uma necessidade de identificar compostos e regimes terapêuticos que têm um menor risco da ocorrência de efeitos colaterais. Breve Descrição da Invenção
A Figura 1 é uma representação tabular dos resultados de um teste Reconhecimento de um novo objeto (NOR) mostrando as diferenças na exploração entre camundongos tratados com veículo, 0,5 mg/kg de Aricept® apenas (0,5), 0,3 mg/kg apenas de 405 e uma combinação de 405 e Ari- cept®.
A Figura 2 é uma representação tabular dos resultados de testes NOR mostrando as diferenças estatísticas no reconhecimento e retenção entre camundongos tratados com veículo, 0,5 mg/kg de Aricept® apenas (0,5), 0,3 mg/kg apenas de 405 e uma combinação de 405 e Aricept®.
Descrição da Invenção
Descobriu-se que, quando compostos que são antagonistas do receptor 5-HT 1A, são administrados com intensificadores cognitivos, há um
efeito sinergístico sobre a intensificação de cognição. Em algumas modali- dades, o composto antagonista de 5-HT-1A e o intensificador cognitivo são
administrados em doses que são individualmente sub-terapêuticas. Assim, embora antagonistas de 5-HT-1A tenham sido investigados como produtos
terapêuticos potenciais para uma variedade de condições do sistema nervo- so central, incluindo disfunção cognitiva, é surpreendente e inesperado que as doses sub-terapêuticas de dois agentes operando ao longo de diferentes mecanismos fisiológicos atuarão sinergisticamente para proporcionar uma intensificação na cognição.
Conseqüentemente, a invenção se refere a um método para tra- tamento de um distúrbio cognitivo em um paciente que precisa do mesmo. O método inclui administração, ao paciente, de quantidades sinergisticamente eficazes de um composto que é um antagonista de 5-HT-ia e um intensifica- dor cognitivo. Em uma modalidade, a quantidade do intensificador cognitivo administrada a um paciente que precisa do mesmo é menor do que uma
quantidade eficaz para intensificação de cognição quando separadamente administrado do antagonista de 5-HT 1A. Em uma modalidade, a quantidade de composto antagonista de 5-HT-1A administrado a um paciente que preci- sa do mesmo é menor do que uma quantidade eficaz para intensificação quando administrado separadamente do intensificador cognitivo.
Distúrbios cognitivos ou disfunção cognitiva incluem, sem limita- ção, deficiência cognitiva leve (MCI), demência, delírio, distúrbio amnéstico, mal de Alzheimer, mal de Parkinson, doença de Huntington, distúrbios de memória, incluindo déficits de memória associados à depressão, demência senil, demência de mal de Alzheimer, déficits cognitivos ou disfunção cogni- tiva associada à condições neurológicas incluindo, por exemplo, mal de Par- kinson (PD), doença de Huntington (HD), mal de Alzheimer, depressão e esquizofrenia (e outros distúrbios psicóticos, tais como paranóia e enfermi- dade mano-depressiva); disfunção cognitiva em esquizofrenia, distúrbios de atenção e aprendizado, tais como disfunção cognitiva associada ao desen- volvimento de distúrbios tais como síndrome de Down e síndrome X Frágil, perda de função executiva, perda de informação aprendida, demência vas- cular, esquizofrenia, declínio cognitivo, distúrbio neurodegenerativo e outras demências, por exemplo, em virtude de doença por HIV, trauma na cabeça, mal de Parkinson, doença de Huntington, doença de Pick, doença de Creutz- feldt-Jakob ou em virtude de múltiplas etiologias. Distúrbios relacionados à cognição também incluem, sem limitação, disfunção cognitiva associada à MCI e demências, tais como demência de Lewy Body, vascular e pós- derrame. Disfunção cognitiva associada a procedimentos cirúrgicos, lesão cerebral traumática ou derrame também podem ser tratadas de acordo com a presente invenção.
Compostos que são antagonistas de 5-HT-ia são compostos que se ligam seletivamente ao receptor 5-HT 1A · Mais especificamente, tais compostos antagonizam a atividade do receptor 5-HT-1A . Compostos que são antagonistas de 5-HT 1A podem ser prontamente identificados por aque- les habilitados na técnica usando numerosos métodos reconhecidos na téc- nica, incluindo procedimentos de teste farmacológico padrões, tais como aqueles descritos aqui.
O termo "administrar" ou "administração", conforme usado aqui, se refere à administração direta de um composto ou sal farmaceuticamente aceitável do composto ou uma composição a um animal ou administração de um derivado de pró-fármaco ou análogo do composto ou sal farmaceutica- mente aceitável do composto ou composição ao animal, o qual pode formar uma quantidade equivalente de composto ativo dentro do corpo do animal.
O termo "animal", conforme usado aqui, inclui, sem limitação, um ser humano, camundongo, rato, porco-da-índia, cão, gato, cavalo, vaca, por- co, macaco, chimpanzé, babuíno ou rhesus. Em uma modalidade, o animal é um mamífero. Em uma modalidade, o animal é um humano. Em outra moda- lidade, o animal é um ser humano.
Em uma modalidade, compostos que são antagonistas de 5- HT 1A incluem compostos descritos nas Patentes U.S. Nss 6.127.357 e
6.465.482, Pedido U.S. N9 11/396/307, intitulado "Serotonergic Agents For Treating Sexual Dysfunction", depositado em 30 de Março de 2006, Pedido U.S. Ne de Série 11/450.942, intitulado "Piperazine-Piperidine Antagonists And Agonists Of The 5-HT1A Receptor", depositado em 9 de Junho de 2006 e Publicações de Patente Internacional Nqs WO 97/03982 e WO 95/33743, todos os quais são incorporados por referência. Esses documentos podem ser preparados de acordo com os métodos descritos nessas patentes e pu- blicações de patente. Em uma modalidade, antagonistas de 5-HT-ia incluem compostos descritos em Caliendo e colaboradores, "Derivatives as 5HT1A Receptor Ligands - Past and Present", Current Medicinal Chemistry, 12: 1721-1753 (2005), o qual é incorporado por referência. Exemplos não limita- tivos de antagonistas de 5-HT-1A descritos por Caliendo e colaboradores in- cluem aminotetralinas (por exemplo, S-UH301 e 5-Me-OH-DPAT), ergolinas, arilpiperazinas (por exemplo, SDZ 216,525, DU 125530, DU 125430, com- postos 100-106 na Tabela 1, compostos 124, 125, 127 e 128 na Tabela 2, composto 114 na Tabela 3 e compostos 131 e 132 na Tabela 4), indolilalqui- laminas, apofinas (por exemplo, Composto A) e arilóxialquilaminas.
Tabela 1
<table>table see original document page 5</column></row><table> Tabela 2
<table>table see original document page 6</column></row><table>
• composto
• estruturas
• composto X
• composto Y
• Dados são expressos como valores de IC50
Tabela 3
<table>table see original document page 6</column></row><table>
• composto Tabela 4
<table>table see original document page 7</column></row><table>
• composto
• 2-pirimidinila
Composto A
Exemplos não Iimitativos de compostos úteis na invenção inclu- em, sem limitação:
(R)-4-ciano-N-{2-[4-(2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxin-5-il)-piperazin- 1-il]propil}-N-piridin-2-il-benzamida (lecozotan) e sais de adição de ácido farmaceuticamente aceitáveis do mesmo,
N-[2-[4-(2-metoxifenil)-1-piperazinil]etil]-N-(2-piridinil)ciclohexano carboxamida e sais de adição de ácido farmaceuticamente aceitáveis do mesmo,
(R)-N-(2-metil-(4-indolil-1-piperazinil)etil)-N-(2-piridinil) ciclohe- xano carboxamida (Composto 405) e sais de adição de ácido farmaceutica- mente aceitáveis do mesmo,
5-flúor-8-(4-(4-(6-metoxiquinolin-8-il)piperazin-1-il)piperidin-1- il)quinolina ou um sal d© adição de ácido farmaceuticamente aceitável do mesmo,
5-flúor-4-metóxi-8-(4-(4-(6-metoxiquinolin-8-il)piperazin-1- il)piperidin-1-il)-2-(trifluorometil)quinolina e sais de adição de ácido farmaceu- ticamente aceitáveis do mesmo,
6-metóxi-8-[4-(1-quinolin-8-il-piperidin-4-il)-piperazin-1 -il]- quinolina e sais de adição de ácido farmaceuticamente aceitáveis do mes- mo,
6-flúor-8-[4-(1-quinolin-8-il-piperidin-4-il)-piperazin-1-il]-quinolina e sais de adição de ácido farmaceuticamente aceitáveis do mesmo,
8-{4-[4-(1 H-indola-4-il)-piperazin-1-il]-piperidin-1-il}-quinolina e sais de adição de ácido farmaceuticamente aceitáveis do mesmo,
5-flúor-8-{4-[4-(5-flúor-benzofuran-3-il)-piperazin-1-il]- piperidin-1 - il}-quinolina e sais de adição de ácido farmaceuticamente aceitáveis do mesmo,
7-flúor-8-(4-(4-(6-metoxiquinolin-8-il)piperazin-1-il)piperidin-1- il)quinolina e sais de adição de ácido farmaceuticamente aceitáveis do mes- mo,
6-metóxi-8-(4-(1-(quinolin-8-ilmetil)piperidin-4-il)piperazin-1- il)quinolina e sais de adição de ácido farmaceuticamente aceitáveis do mes- mo,
6-metóxi-8-(4-(1 -(quinolin-8-ilmetil)piperidin-4-il)piperazin-1 -il)quinolina e sais de adição de ácido farmaceuticamente aceitáveis do mesmo,
8-[4-(1-quinolin-8-il-piperidin-4-il)-piperazin-1-il]-5-trifluorometil- quinolina e sais de adição de ácido farmaceuticamente aceitáveis do mes- mo,
5-metóxi-8-[4-(1-quinolin-8-il-piperidin-4-il)-piperazin-1-il]- quinolina e sais de adição de ácido farmaceuticamente aceitáveis do mes- mo,
5-flúor-8-[4-(4-quinolin-8-il-piperazin-1-il)-piperidin-1-il]-quinolina e sais de adição de ácido farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos e
8-[4-(4-benzofuran-3-il-piperazin-1-il)-piperidin-1-il]-6-cloro- quinolina e sais de adição de ácido farmaceuticamente aceitáveis do mes- mo.
Em determinadas modalidades, o composto antagonista de 5- HTia é qualquer um dos seguintes:
(R)-4-ciano-N-{2-[4-(2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxin-5-il)-piperazin- 1-il]propil}-N-piridin-2-il-benzamida (Iecozotan) e sais de adição de ácido farmaceuticamente aceitáveis do mesmo,
N-[2-[4-(2-metoxifenil)-1-piperazinil]etil]-N-(2-piridinil)ciclohexano carboxamida e sais de adição de ácido farmaceuticamente aceitáveis do mesmo,
(R)-N-(2-metil-(4-indolil-1-piperazinil)etil)-N-(2-piridinil) ciclohe- xano carboxamida e sais de adição de ácido farmaceuticamente aceitáveis do mesmo,
6-metóxi-8-[4-(1-quinolin-8-il-piperidin-4-il)-piperazin-1-il]- quinolina e sais de adição de ácido farmaceuticamente aceitáveis do mes- mo,
6-flúor-8-[4-(1-quinolin-8-il-piperidin-4-il)-piperazin-1-il]-quinolina e sais de adição de ácido farmaceuticamente aceitáveis do mesmo.
Em modalidades particulares, o composto antagonista de 5- HT 1A é:
(R)-4-ciano-N-{2-[4-(2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxin-5-il)-piperazin- 1-il]propil}-N-piridin-2-il-benzamida (lecozotan) e sais de adição de ácido farmaceuticamente aceitáveis do mesmo,
N-[2-[4-(2-metoxifenil)-1-piperazinil]etil]-N-(2-piridinil)ciclohexano carboxamida e sais de adição de ácido farmaceuticamente aceitáveis do mesmo,
(R)-N-(2-metil-(4-indolil-1-piperazinil)etil)-N-(2-piridinil) ciclohe- xano carboxamida e sais de adição de ácido farmaceuticamente aceitáveis do mesmo ou
6-metóxi-8-[4-(1 -quinolin-8-il-piperidin-4-il)-piperazin-1 -il]- quinolina e sais de adição de ácido farmaceuticamente aceitáveis do mes- mo. Em modalidades mais particulares, o composto antagonista de
5-HT-1A é:
(R)-4-ciano-N-{2-[4-(2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxin-5-il)-piperazin- 1-il]propil}-N-piridin-2-il-benzamida (lecozotan) e sais de adição de ácido farmaceuticamente aceitáveis do mesmo ou
(R)-N-(2-metil-(4-indolil-1-piperazinil)etil)-N-(2-piridinil) ciclohe- xano carboxamida e sais de adição de ácido farmaceuticamente aceitáveis do mesmo.
Na modalidade mais particular, o composto antagonista de 5- HT 1A é:
(R)-4-ciano-N-{2-[4-(2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxin-5-il)-piperazin- 1-il]propil}-N-piridin-2-il-benzamida (lecozotan) e sais de adição de ácido farmaceuticamente aceitáveis do mesmo.
Os sais farmaceuticamente aceitáveis são geralmente os sais de adição de ácido os quais podem ser formados a partir de um composto de uma fórmula geral descrita aqui e um ácido farmaceuticamente aceitável tal como, por exemplo, ácido benzóico, fosfórico, sulfúrico, clorídrico, hidrobrô- mico, cítrico, maleico, málico, mandélico, múcico, nítrico, fumárico, succíni- co, tartárico, acético, láctico, pamóico, pantotênico, benzeno-sulfônico, adí- pico ou metano-sulfônico. Em algumas modalidades da invenção, o sal de adição de ácido é ácido clorídrico ou ácido succínico. Outros sais farmaceu- ticamente aceitáveis conhecidos por aqueles habilitados na técnica podem ser usados.
Intensificadores cognitivos que são co-administrados com os compostos antagonistas de 5-HT-|a da presente invenção incluem, sem limi- tação, fármacos que modulam os níveis de neurotransmissor (por exemplo, acetilcolinesterase ou inibidores de colinesterase, agonistas do receptor coli- nérgico ou antagonistas do receptor de serotonina), fármacos que modulam o nível de formação de fibrila Αβ amilóide solúvel ou a carga de placa amilói- de (por exemplo, inibidores de γ-secretase, inibidores de β-secretase, terapi- as com anticorpo e enzimas degradativas) e fármacos que protegem a inte- gridade neuronal (por exemplo, antioxidantes, inibidores de quínase, inibido- res de caspase e hormônios). Outros fármacos candidatos representativos que são co-administrados com os compostos da invenção incluem inibidores de colinesterase (por exemplo, tacrina (COGNEX®), donepezil (ARICEPT®), rivastigmina (EXELON®) galantamina (REMINYL®), metrifonato, fisostigmina e Huperzina A), antagonistas e agonistas de N-metil-D-aspartato (NMDA) (por exemplo, dextromethorphan, memantina, maleato de dizocilpina (MK- 801), xenon, remacemida, eliprodil, amantadina, D-cicloserina, felbamato, ifenprodil, CP-101606 (Pfizer), Delucemina e compostos descritos nas Pa- tentes U.S. Nes 6.821.985 e 6.635.270), ampaquinas (por exemplo, ciclotia- zida, aniracetam, CX-516 (Ampalex®), CX-717, CX-516, CX-614 e CX-691 (Cortex Pharmaceuticals, Inc. Irvine, CA), S,S-dióxido de 7-cloro-3-metil-3-4- dihidro-2H-1,2,4-benzotiadiazina (veja Zivkovic e colaboradores, 1995, J. Pharmacol. Exp. Therap., 272: 300-309; Thompson e colaboradores, 1995, Proc. NatL Acad. Sei. USA, 92: 7667-7671), 1,1-dióxido de 3- biciclo[2,2,1 ]hept-5-en-2-il-6-cloro-3,4-dihidro-2H-1,2,4-benzotiadiazina-7- sulfonamida (Yamada e colaboradores, 1993, J. Neurose. 13: 3904-3915); 7- flúor-3-metil-5-etil-1,2,4-benzotiadiazina-S,S-dióxido; e compostos descritos na Patente U.S. Ne 6.620.808 e Publicações de Patente Internacional Nos. WO 94/02475, WO 96/38414, WO 97/36907, WO 99/51240 e WO 99/42456), moduladores do complexo de benzodiazepina (BZD)/receptor GABA (por exemplo, progabida, gengabina, zaleplon e compostos descritos nas Paten- tes U.S. Nss 5.538.956, 5.260.331 e 5.422.355); antagonistas de serotonina (por exemplo, outros moduladores do receptor 5-HT que não antagonistas de 5-HT1A (exemplos de outros moduladores do receptor 5-HT que não an- tagonistas de 5-HTia incluem, sem limitação, antagonistas de 5-HT6 (exem- plos não Iimitativos de tais compostos são descritos nas Patentes Nos. 6.727.236, 6.825.212, 6.995.176 e 7.041.695))); nicotínicos (por exemplo, niacina); muscarínicos (por exemplo, xanomelina, CDD-0102, cevimelina, talsaclidina, oxibutina, tolterodina, propiverina, cloreto de trópsio e darifena- cina); inibidores de oxidase de monoamina do tipo B (ΜΑΟ Β) (por exemplo, rasagilina, selegilina, deprenila, lazabemida, safinamida, clorgilina, pargilina, hidrocloreto de N-(2-aminoetil)-4-clorobenzamida e hidrocloreto de N-(2- aminoetil)-5(3-fluorofenil)-4-tiazolacarboxamida); inibidores de fosfodiestera- se (por exemplo, inibidores de PDE IV, roflumilast, arofilina, cilomilast, roli- pram, RO-20-1724, teofilina, denbufilina, ARIFLO, CDP-840 (um tri-aril eta- no) CP80633 (uma pirimidona), RP 73401 (Rhone-Poulenc Rorer), denbufili- na (SmithKIine Beecham), arofilina (Almirall), CP-77,059 (Pfizer), pi- rid[2,3d]piridazin-5-onas (Syntex), EP-685479 (Bayer), T-440 (Tanabe Sei- yaku) e SDZ-ISQ-844 (Novartis)); proteínas G; moduladores de canal; imu- noterapêuticos (por exemplo, compostos descritos na Publicação de Patente U.S. Ne US 2005/0197356 e US 2005/0197379); agentes anti-amilóides ou para diminuição de amilóides (por exemplo, bapineuzumab e compostos descritos na Patente U.S. Ns 6.878.742 ou Publicações de Pedido de Paten- te U.S. Nss US 2005/0282825 ou US 2005/0282826); estatinas e modulado- res do receptor ativado por proliferadores de peroxissoma (PPARS) (por e- xemplo, gemfibrozila (LOPID®), fenofibrato (TRICOR®), maleato de rosiglita- zona (AVANDIA®), pioglitazona (Actos™), rosiglitazona (Avandia™), clofibrato e bezafibrato); inibidores de cisteinil protease; um inibidor do receptor para produto final da glicação antecipada (RAGE) (por exemplo, aminoguanidina, piridoxaminam carnosina, fenazinadiamina, OPB-9195 e tenilsetam); agen- tes neurotrópicos diretos ou indiretos (por exemplo, Cerebrolysin®, pirace- tam, oxiracetam, AIT-082 (Emilieu, 2000, Arch. Neurol. 57: 454)); inibidores de beta-secretase (BACE), α-secretase, imunofilinas, inibidores de caspase- 3, inibidores de quínase Src, ativadores de plasminogênio tecidual (TPA), moduladores de AMPA (ácido alfa-amino-3-hidróxi-5-metil-4- isoxazolapropiônico), agonistas de M4, inibidores de JNK3, agonistas de LXR, antagonistas de H3 e antagonistas de angiotensina IV. Outros intensifi- cadores de cognição incluem, sem limitação, acetil-1-carnitina, citicolina, hu- perzina, DMAE (dimetilaminoetanol), extrato de Bacopa monneiri, extrato de sálvia, L-alfa gliceril fosforil colina, Ginko biloba e extrato de Ginko biloba, Vinpocetina, DHA, nootrópicos, incluindo Feniltropina, Picatropina (da Crea- tive Compounds, LLC, Scott City, MO), besipirdina, linopirdina, sibopirdina, estrogênio e compostos estrogênicos, idebenona, T-588 (Toyama Chemical, Japão) e FK960 (Fujisawa Pharmaceutical Co. Ltda.). Compostos descritos nas Patentes U.S. Nqs 5.219.857, 4.904.658, 4.624.954 e 4.665.183 também são úteis como intensificadores cognitivos descritos aqui. Intensificadores cognitivos que atuam através de um ou mais dos mecanismos acima tam- bém estão dentro do escopo da presente invenção.
"Fornecido", conforme usado aqui com relação a proporcionar um composto ou substância abrangida pela presente invenção, significa ad- ministração direta de tal composto ou substância ou administração de um partícula, derivado ou análogo o qual formará uma quantidade equivalente do composto ou substância dentro do corpo. Pró-fármacos podem ser prepa- rados, tal como descrito em Desiqn of Prodruas. Bundgaard, H. ed., (Elsevi- er, New York 1985); Prodruas as Novel Druq Deliverv Svstems. Higuchi, T. e Stella, V. eds, (American Chemical Society, Washington, D.C. 1975); Desiqn of Biopharmaceutical Properties throuqh Prodruqs and Analoos. Roche, E. ed., (American Pharmaceutical Association Academy of Pharmaceutical Sci- ences, Washington, D.C., 1977); e Metabolic Considerations in Prodrug De- sign, Balant, L.P. e Doelker, E. em Buroer's Medicinal Chemistrv and Druo Discoverv. Quinta Edição, Wolff, M., ed, Volume 1, páginas 949-982, (John Wiley & Sons, Inc. 1995).
Compostos, incluindo compostos antagonistas de 5-HT-|/\ e in- tensificadores cognitivos, conforme descrito aqui, são úteis para o preparo de um medicamento para uso no tratamento de um distúrbio cognitivo ou para uso em intensificação de cognição.
Conforme usado na presente invenção, o regime combinado po- de ser fornecido simultaneamente ou pode ser fornecido em um regime gra- dual, com o composto antagonista de 5-HTia ou sal farmacêutico do com- posto antagonista de 5-HTia sendo fornecido em um momento diferente do intensificador cognitivo. Esse diferencial de tempo pode oscilar de vários mi- nutos, horas, dias, semanas ou mais entre a administração dos dois agen- tes. Portanto, o termo combinação não significa necessariamente adminis- trado ao mesmo tempo ou como uma dose unitária, mas que cada um dos componentes são administrados durante um período de tratamento deseja- do. Os agentes podem também ser administrados através de diferentes vias. Por exemplo, na combinação do composto antagonista de 5-HT-1A ou sal
farmacêutico do mesmo mais o intensificador cognitivo, é previsto que o composto antagonista de 5-HT-1A ou sal farmacêutico do mesmo será admi- nistrado oral ou parenteralmente, enquanto que o intensificador cognitivo pode ser administrado parenteral, oralmente ou através de outros meios a - ceitáveis. Essas combinações podem ser administradas de hora em hora, diariamente, semanalmente ou mesmo uma vez por mês.
Deve ser entendido que a dosagem de cada componente no re- gime combinado pode variar, dependendo do composto utilizado em particu- lar, do modo de administração, da condição e gravidade da mesma, da con- dição que está sendo tratada, bem como os vários fatores físicos relaciona- dos ao indivíduo que está sendo tratado. Além disso, deve ser entendido que a dosagem eficaz da combinação pode variar, dependendo do composto utilizado em particular, do modo de administração, da condição e gravidade da mesma, da condição que está sendo tratada, bem como dos vários fato- res físicos relacionados ao indivíduo que está sendo tratado.
A quantidade da dosagem eficaz da combinação de um compos- to antagonista de 5-HT-1A ou um sal farmaceuticamente aceitável de um composto antagonista de 5-HT-1A e um intensificador cognitivo é uma quan- tidade que é eficaz para tratamento ou prevenção de um distúrbio cognitivo. Além disso, ensaios in vitro ou in vivo podem opcionalmente ser empregados para ajudar a identificar faixas de dosagem ótimas. A dose precisa a ser em- pregada também pode depender da via de administração, da condição, da gravidade da condição que está sendo tratada, bem como vários fatores físi- cos relacionados ao indivíduo que está sendo tratado e pode ser decidida de acordo com o julgamento de um profissional de saúde. Dosagens equivalen- tes podem ser administradas durante vários períodos de tempo incluindo, mas não limitado a, cerca de cada duas horas, cerca de cada 6 horas, cerca de cada 8 horas, cerca de cada 12 horas, cerca de cada 24 horas, cerca de cada 36 horas, cerca de cada 48 horas, cerca de cada 72 horas, cerca de cada semana, cerca de cada duas semanas, cerca de cada três semanas, cerca de cada mês e cerca de cada dois meses. O número e freqüência de dosagens correspondendo a um curso completo de terapia serão determina- dos de acordo com o julgamento do profissional de saúde.
A quantidade do composto 5-HT-1A ou um sal farmaceuticamen- te aceitável do composto administrado como parte do regime combinado oscilará, tipicamente, de cerca de 0,001 mg/kg a cerca de 600 mg/kg de pe- so corporal por dia, em uma modalidade, menos de cerca de 600 mg/kg de peso corporal por dia, em outra modalidade, menos de cerca de 400 mg/kg de peso corporal por dia, em outra modalidade, menos de cerca de 200 mg/kg de peso corporal por dia, em outra modalidade, menos de cerca de 100 mg/kg de peso corporal por dia, em outra modalidade, menos de cerca de 10 mg/kg de peso corporal por dia, em outra modalidade, menos de cerca de 1 mg/kg de peso corporal por dia, em outra modalidade, menos de cerca de 0,5 mg/kg de peso corporal por dia, em outra modalidade, menos de cer- ca de 0.1 mg/kg de peso corporal por dia e em outra modalidade e menos de cerca de 0,001 mg/kg de peso corporal por dia. Em uma modalidade, a quantidade do composto 5-HT-1A ou um sal farmaceuticamente aceitável do
composto administrado como parte do regime combinado é menor do que seria sua quantidade eficaz onde o outro intensificador cognitivo não é admi- nistrado. Assim, a quantidade do composto 5-HT-1A ou um sal farmaceuti- camente aceitável do composto é uma quantidade sub-terapêutica ou uma quantidade de sub-limiar. Nesse caso, sem estar preso à teoria, acredita-se que o composto 5-HT-ja ou um sal farmaceuticamente aceitável do compos- to e o intensificador cognitivo atuam sinergisticamente. Em alguns casos, o paciente que precisa de tratamento está sendo tratado com um ou mais de outros agentes terapêuticos.
A quantidade do intensificador cognitivo na combinação oscilará, temperatura, de cerca de 0,001 mg/kg a cerca de 600 mg/kg de peso corpo- ral por dia, em uma modalidade, menos de cerca de 600 mg/kg de peso cor- poral por dia, em outra modalidade, menos de cerca de 400 mg/kg de peso corporal por dia, em outra modalidade, menos de cerca de 200 mg/kg de peso corporal por dia, em outra modalidade, menos de cerca de 100 mg/kg de peso corporal por dia, em outra modalidade, menos de cerca de 10 mg/kg de peso corporal por dia, em outra modalidade, menos de cerca de 1 mg/kg de peso corporal por dia, em outra modalidade, menos de cerca de 0,5 mg/kg de peso corporal por dia e em outra modalidade, menos de cerca de 0,1 mg/kg de peso corporal por dia, em outra modalidade, menos de cerca de 0,001 mg/kg de peso corporal por dia. Em uma modalidade, a quantidade do intensificador cognitivo administrado como parte do regime combinado é menor do que seria sua quantidade eficaz onde o composto 5-HT 1A ou um
sal farmaceuticamente aceitável do composto não é administrado. Assim, a quantidade do intensificador cognitivo é uma quantidade sub-terapêutica ou uma quantidade de sub-limiar. Nesse caso, sem estar preso à teoria, acredi- ta-se que o composto 5-HT 1A ou um sal farmaceuticamente aceitável do
composto e o intensificador cognitivo atuam sinergisticamente. Em alguns casos, o paciente que precisa de tratamento está sendo tratado com um ou mais de outros agentes terapêuticos.
Conforme discutido aqui, a forma de dosagem farmacêutica po- de ser uma forma de dosagem compreendendo um composto antagonista de S-HT1 a ou um sal farmacêutico de um composto antagonista de 5-HTia ou um intensificador cognitivo ou um composto antagonista de 5-HTia ou um sal farmacêutico de um composto antagonista de 5-HTia e um intensificador cognitivo. Similarmente, conforme discutido aqui, a composição farmacêutica pode ser um agente separadamente ou os dois agentes juntos em uma composição.
Em uma modalidade, a composição farmacêutica está em uma forma de dosagem unitária, por exemplo, como um tablete, cápsula, pó, so- lução, suspensão, emulsão, grânulo ou supositório. Em tal forma, a compo- sição é sub-dividida em uma dose unitária contendo quantidades apropria- das do ingrediente ativo; a forma de dosagem unitária pode ser composições embaladas, por exemplo, pós embalados, frascos, ampolas, seringas pre- enchidas ou sachês contendo líquidos. A forma de dosagem unitária pode ser, por exemplo, uma cápsula ou tablete em si ou pode ser o número apro- priado de qualquer uma de tais composições na forma embalada. Tal forma de dosagem unitária pode conter de cerca de 0,001 mg/kg a cerca de 250 mg/kg do composto 5-HT 1A ou um sal farmaceuticamente aceitável do com- posto e pode ser fornecida em uma única dose ou em duas ou mais doses divididas. Similarmente, tal forma de dosagem unitária pode conter de cerca de 0,001 mg/kg a cerca de 250 mg/kg do intensificador cognitivo e pode ser fornecida em uma unida dose ou em duas ou mais doses divididas. Varia- ções na dosagem ocorrerão necessariamente, dependendo da espécie, pe- so e condição do paciente que está sendo tratado e da resposta individual do paciente ao medicamento.
Em uma modalidade, a forma de dosagem unitária tem cerca de 5-HT 1A 0,001 a cerca de 1000 mg do composto antagonista de 5-HT 1A ou um sal farmaceuticamente aceitável do composto antagonista de 5-HTia· Em outra modalidade, a forma de dosagem unitária tem cerca de 0,01 a cerca de 500 mg; em outra modalidade, a forma de dosagem unitária tem cerca de 0,01 a cerca de 250 mg; em outra modalidade, a forma de dosagem unitária 5-HT 1A tem cerca de 0,01 a cerca de 100 mg; em outra modalidade, a forma de do- sagem unitária tem cerca de 0,01 a cerca de 50 mg; em outra modalidade, a forma de dosagem unitária tem cerca de 0,01 a cerca de 25 mg; em outra modalidade, a forma de dosagem unitária tem cerca de 0,01 a cerca de 10 mg; em outra modalidade, a forma de dosagem unitária tem cerca de 5-HT 1A 0,01 a cerca de 5 mg; e, em outra modalidade, a forma de dosagem unitária tem cerca de 0,01 a cerca de 10 mg.
Em uma modalidade, a forma de dosagem unitária tem cerca de 0,001 a cerca de 1000 mg do intensificador cognitivo. Em outra modalidade, a forma de dosagem unitária tem cerca de 0,01 a cerca de 500 mg; em outra 5-HT 1A modalidade, a forma de dosagem unitária tem cerca de 0,01 a cerca de 250 mg; em outra modalidade, a forma de dosagem unitária tem cerca de 0,01 a cerca de 100 mg; em outra modalidade, a forma de dosagem unitária tem cerca de 0,01 a cerca de 50 mg; em outra modalidade, a forma de do- sagem unitária tem cerca de 0,01 a cerca de 25 mg; em outra modalidade, a 5-HT 1A forma de dosagem unitária tem cerca de 0,01 a cerca de 10 mg; em outra modalidade, a forma de dosagem unitária tem cerca de 0,01 a cerca de 5 mg; e, em outra modalidade, a forma de dosagem unitária tem cerca de 0,01 a cerca de 10 mg.
Quando administrados a um animal, os compostos ou sais far- maceuticamente aceitáveis dos compostos podem ser administrados puros ou como um componente de uma composição que compreende um veículo ou carreador farmaceuticamente aceitável. Uma composição farmacêutica da invenção pode ser preparada usando um método compreendendo mistu- ra do composto ou um sal farmaceuticamente aceitável do composto e um veículo, excipiente ou diluente fisiologicamente aceitável. Mistura pode ser realizada usando métodos bem conhecidos para mistura de um composto ou um sal farmaceuticamente aceitável do composto e um veículo, excipiente ou diluente fisiologicamente aceitável.
As presentes composições farmacêuticas compreendendo com- postos ou sais farmaceuticamente aceitáveis dos compostos da invenção podem ser administradas oralmente. O composto da invenção pode também ser administrado através de qualquer outra via conveniente, por exemplo, através de infusão ou injeção de bolo ou por meio de absorção através dos revestimentos epitelial ou muco-cutâneo (por exemplo, mucosa oral, retal, vaginal e intestinal, etc.) e pode ser administrado junto com outro agente terapêutico. A administração pode ser sistêmica ou local. Vários sistemas de distribuição conhecidos, incluindo encapsulação em lipossomas, micropartí- culas, microcápsulas e cápsulas, podem ser usados.
Métodos de administração incluem, mas não estão limitados a, intradérmica, intramuscular, intraperitoneal, intravenoso, subcutâneo, intra- nasal, epidural, oral, sublingual, intracerebral, intravaginal, transdérmica, re- tal, através de inalação ou tópica, particularmente às orelhas, nariz, olhos ou pele. Em alguns casos, administração resultará de liberação do composto ou um sal farmaceuticamente aceitável do composto na corrente sangüínea. O modo de administração é deixado a critério do profissional.
Em uma modalidade, o composto da invenção é administrado oralmente.
Em outra modalidade, o composto da invenção é administrado intravenosamente. Em outra modalidade, pode ser desejável administrar o compos- to da invenção localmente. Isso pode ser obtido, por exemplo, através de infusão local durante cirurgia, aplicação tópica, por exemplo, em conjunto com um curativo para ferida após cirurgia, através de injeção, por meio de um cateter, por meio de um supositório ou enema ou por meio de um implan- te, o referido implante sendo de um material poroso, não poroso ou gelatino- so, incluindo membranas, tais como membranas siálicas, ou fibras.
Em determinadas modalidades, pode ser desejável introduzir o composto da invenção no sistema nervoso central, sistema circulatório ou trato gastrintestinal através de qualquer via adequada, incluindo intraventri- cular, injeção intratecal, injeção para-espinhal, injeção epidural, enema e através de injeção adjacente ao nervo periférico. Injeção intraventricular po- de ser facilitada através de um cateter intraventricular, por exemplo, preso a um reservatório, tal como um reservatório Ommaya.
Administração pulmonar pode também ser empregada, por e- xemplo, através do uso de um inalador ou nebulizador e formulação com um agente de aerossolização ou via perfusão em um fluorocarboneto ou tensoa- tivo pulmonar sintético. Em determinadas modalidades, o composto ou um sal farmaceuticamente aceitável do composto pode ser formulado como um supositório, com aglutinantes tradicionais e excipientes, tais como triglicerí- deos.
Em outra modalidade, o composto da invenção pode ser distribu- ído em uma vesícula, em particular um Iipossoma (veja Langer, Science 249: 1527-1533 (1990) e Treat e colaboradores, Liposomes in the Therapy of In- fectious Disease and Câncer 317-327 e 353-365 (1989)).
Em ainda outra modalidade, o composto da invenção pode ser distribuído em um sistema com liberação controlada ou sistema com libera- ção sustentada (veja, por exemplo, Goodson, em Medicai Applications of Controlled Release, vol. 2, páginas 115-138 (1984)). Outros sistemas com liberação controlada ou sustentada discutidos na revisão por Langer, Scien- ce 249: 1527-1533 (1990) podem ser usados. Em uma modalidade, uma bomba pode ser usada (Langer, Science 249: 1527-1533 (1990); Sefton, CRC Crit. Ref. Biomed. Eng. 14: 201 (1987); Buchwald e colaboradores, Surgery 88: 507 (1980); e Saudek e colaboradores, N. Engl. J Med. 321: 574 (1989)). Em outra modalidade, materiais poliméricos podem ser usados (veja Medicai Applications of Controlled Release (Langer and Wise eds., 1974); Controlled Drug Bioavailability, Drug Product Design and Performance (Smo- len and Ball eds., 1984); Ranger e Peppas, J. Macromol. Sei. Rev. Macro- mol. Chem. 2: 61 (1983); Levy e colaboradores, Science 228: 190 (1935); During e colaboradores, Ann. NeuraL 25: 351 (1989); e Howard e colabora- dores, J. Neurosurg. 7±: 105 (1989)).
As presentes composições podem opcionalmente compreender uma quantidade adequada de um excipiente fisiologicamente aceitável.
Tais excipientes fisiologicamente aceitáveis podem ser líquidos, tais como água e óleos, incluindo aqueles de petróleo, origem animal, vege- tal ou sintética, tais como óleo de amendoim, óleo de soja, óleo mineral, óleo de gergelim e semelhantes. Os excipientes fisiologicamente aceitáveis po- dem ser solução salina, goma acácia, gelatina, pasta de amido, talco, quera- tina, sílica coloidal, uréia e semelhantes. Além disso, agentes auxiliares, de estabilização, espessamento, lubrificação e coloração podem ser usados. Em uma modalidade, os excipientes fisiologicamente aceitáveis são estéreis quando administrados a um animal. O excipiente fisiologicamente aceitável deverá ser estável sob as condições de fabricação e armazenamento e de- verá ser preservado contra a ação contaminante de microorganismos. Água é um excipiente particularmente útil quando o composto ou um sal farmaceu- ticamente aceitável do composto é administrado intravenosamente. Solu- ções salinas e soluções aquosas de dextrose e glicerol podem também ser empregadas como excipientes líquidos, particularmente para soluções inje- táveis. Excipientes fisiologicamente aceitáveis adequados também incluem amido, glicose, lactose, sacarose, gelatina, malte, arroz, farinha, giz, gel de sílica, estearato de sódio, monoestearato de glicerol, talco, cloreto de sódio, leite desnatado em pó, glicerol, propileno glicol, água, etanol e semelhantes. As presentes composições, se desejadas, também podem conter quantida- des mínimas de agentes de umedecimento ou emulsificação ou agentes pa- ra ajuste de pH.
Veículos líquidos podem ser usados no preparo de soluções, suspensões, emulsões, xaropes e elixires. O composto ou sal farmaceutica- mente aceitável do composto da presente invenção pode ser dissolvido ou suspenso em um veículo líquido farmaceuticamente aceitável, tal como á- gua, um solvente orgânico, uma mistura de ambos ou óleos ou gordura far- maceuticamente aceitável. O veículo líquido pode conter outros aditivos far- macêuticos adequados, incluindo solubilizantes, emulsificantes, tampões, conservantes, adoçantes, agentes de flavorização, agentes de suspensão, agentes de espessamento, colorantes, reguladores de viscosidade, estabili- zantes ou osmo-reguladores. Exemplos adequados de veículos líquidos para administração oral e parenteral incluem água (particularmente contendo adi- tivos conforme acima, por exemplo, derivados de celulose, incluindo solução de carbóximetil celulose de sódio), álcoois (incluindo álcoois monoídricos e álcoois poliídricos, por exemplo, glicóis) e seus derivados e óleos (por e- xemplo, óleo de coco fracionado e óleo de amendoim). Para administração parenteral, o veículo também pode ser um éster oleoso, tal como oleato de etila e miristato de isopropila. Veículos líquidos estéreis são usados em composições na forma líquida estéril para administração parenteral. O veícu- lo líquido para composições pressurizadas pode ser hidrocarboneto haloge- nado ou outro propelente farmaceuticamente aceitável.
As presentes composições podem tomar a forma de soluções, suspensões, emulsão, tabletes, pílulas, pelotas, cápsulas, cápsulas conten- do líquidos, pós, formulações com liberação sustentada, supositórios, emul- sões, aerossóis, sprays, suspensões ou qualquer outra forma adequada pa- ra uso. Em uma modalidade, a composição está na forma de uma cápsula. Outros exemplos de excipientes fisiologicamente aceitáveis são descritos em Remington's Pharmaceutical Sciences 1447-1676 (Alfonso R. Gennaro, ed., 19a ed. 1995).
Em uma modalidade, o composto ou um sal farmaceuticamente aceitável do composto é formulado, de acordo com procedimentos de rotina, como uma composição adaptada para administração oral a seres humanos. Composições para distribuição oral podem estar na forma de tabletes, com- primidos, formas bucais, trociscos, suspensões ou soluções aquosas ou ole- osas, grânulos, pós, emulsões, cápsulas, cápsulas contendo líquidos, xaro- pes, aerossóis, sprays, elixires, por exemplo. Composições oralmente admi- nistradas podem conter um ou mais agentes, por exemplo, agentes adoçan- tes, tais como frutose, aspartame ou sacarina; agentes de flavorização, tais como hortelã-pimenta, óleo de gaultéria ou cereja; agentes de coloração; e agentes conservantes para proporcionar um preparado farmaceuticamente palatável. Em pós, o veículo pode ser um sólido finamente dividido, o qual é uma mistura com o composto finamente dividido ou sal farmaceuticamente aceitável do composto. Em tabletes, o composto ou sal farmaceuticamente aceitável do composto é misturado com um veículo tendo as propriedades de compressão necessárias em proporções adequadas e compactado no formato e tamanho desejados. Os pós e tabletes podem conter até cerca de 99% do composto ou sal farmaceuticamente aceitável do composto.
Cápsulas podem conter misturas dos compostos ou sais farma- ceuticamente aceitáveis dos compostos com enchedores inertes e/ou diluen- tes, tais como amidos farmaceuticamente aceitáveis (por exemplo, amidô de milho, batata ou tapioca), açúcares, agentes adoçantes artificiais, celuloses em pó (tais como celuloses cristalinas e microcristalinas), farinhas, gelatinas, gomas, etc.
Formulações de tablete podem ser feitas através de métodos convencionais de compressão, granulação a úmido ou granulação a seco e utilizam diluentes, agentes aglutinantes, lubrificantes, desintegrantes, agen- tes para modificação de superfície (incluindo tensoativos), agentes de sus- pensão ou estabilização (incluindo, mas não limitado a, estearato de magné- sio, ácido esteárico, Iauril sulfato de sódio, talco, açúcares, lactose, dextrina, amido, gelatina, celulose, metil celulose, celulose microcristalina, carbóxime- til celulose de sódio, carbóximetil celulose de cálcio, polivinilpirrolidona, ácido algínico, goma acácia, goma xantana, citrato de sódio, silicatos complexos, carbonato de cálcio, glicina, sacarose, sorbitol, fosfato de dicálcio, sulfato de cálcio, lactose, caulim, manitol, cloreto de sódio, ceras de baixo ponto de fusão e resinas de troca de íons). Agentes para modificação de superfície incluem agentes de modificação de superfície não-iônicos e aniônicos. E- xemplos representativos de agentes para modificação de superfície incluem, mas não estão limitados a, poloxâmero 188, cloreto de benzalcônio, esteara- to de cálcio, álcool cetoestearílico, cera de emulsificação cetomacrogol, sor- bitan ésteres, dióxido de silício coloidal, fosfatos, dodecil sulfato de sódio, silicato de magnésio alumínio e trietanolamina.
Além disso, quando em uma forma de tablete ou pílula, as com- posições podem ser revestidas para retardar a desintegração e absorção no trato gastrintestinal, desse modo, proporcionando uma ação sustentada du- rante um período prolongado de tempo. Membranas seletivamente permeá- veis que envolvem um composto de acionamento osmoticamente ativo ou um sal farmaceuticamente aceitável do composto são também adequados para composições oralmente administradas. Nessas ultimas plataformas, fluido do ambiente que envolve a cápsula pode ser embebido pelo composto de acionamento, o qual intumesce para deslocar o agente ou composição de agente através de uma abertura. Essas plataformas de distribuição podem proporcionar um perfil de distribuição essencialmente de ordem zero, em oposição aos perfis acentuados de formulações com liberação imediata. Um material de retardo com o tempo, tal como monoestearato de glicerol ou es- tearato de glicerol, também pode ser usado. Composições orais incluem ex- cipientes padrões, tais como manitol, lactose, amido, estearato de magnésio, sacarina sódica, celulose e carbonato de magnésio. Em uma modalidade, os excipientes são de grau farmacêutico.
Em outra modalidade, o composto ou um sal farmaceuticamente aceitável do composto podem ser formulados para administração intraveno- sa. Tipicamente, composições para administração intravenosa compreen- dem um tampão aquoso isotônico. Onde necessário, as composições tam- bém podem incluir um agente de solubilização. Composições para adminis- tração intravenosa podem opcionalmente incluir um anestésico local, tal co- mo lignocaína, para diminuir a dor no local de injeção. Geralmente, os ingre- dientes são fornecidos separadamente ou misturados juntos em uma forma de dosagem unitária, por exemplo, como um pó Iiofilizado seco ou concen- trado isento de água em um recipiente hermeticamente vedado, tal como uma ampola ou sachê indicando a quantidade de agente ativo. Onde o com- posto ou um sal farmaceuticamente aceitável do composto tem de ser admi- nistrado através de infusão, ele pode ser distribuído, por exemplo, com uma garrafa de infusão contendo água de grau farmacêutico estéril ou solução salina. Onde o composto ou um sal farmaceuticamente aceitável do compos- to é administrado através de injeção, uma ampola de água estéril para inje- ção ou solução salina pode ser fornecida, de modo que os ingredientes po- dem ser misturados antes de administração.
Em outra modalidade, o composto ou sal farmaceuticamente aceitável do composto pode ser administrado transdermicamente através do uso de um emplastro transdérmico. Administração transdérmica inclui admi- nistrações através da superfície do corpo e dos revestimentos internos das passagens corporais, incluindo tecidos epiteliais e mucosais. Tais adminis- trações podem ser realizadas usando os presentes compostos ou sais far- maceuticamente aceitáveis dos compostos, em loções, cremes, espumas, emplastros, suspensões, soluções e supositórios (por exemplo, retais ou vaginais).
Administração transdérmica pode ser realizada através do uso de um emplastro transdérmico contendo o composto ou sal farmaceutica- mente aceitável do composto e um veículo que é inerte ao composto ou sal farmaceuticamente aceitável do composto, é não tóxico para a pele e permi- te a distribuição do agente para absorção sistêmica na corrente sangüínea via a pele. O veículo pode tomar qualquer número de formas, tais como cremes ou pomadas, pastas, géis ou dispositivos oclusivos. Os cremes ou pomadas podem ser emulsões líquidas viscosas ou semi-sólidas do tipo ó- leo-em-água ou água-em-óleo. Pastas compreendidas de pós absorventes dispersos em petróleo ou petróleo hidrofílico contendo o ingrediente ativo também podem ser adequadas. Uma variedade de dispositivos oclusivos podem ser usados para liberar o composto ou sal farmaceuticamente aceitá- vel do composto na corrente sangüínea, tal como uma membrana semiper- meável que cobre um reservatório contendo o composto ou sal farmaceuti- camente aceitável do composto com ou sem um veículo ou uma matriz con- tendo o ingrediente ativo.
O composto ou sais farmaceuticamente aceitáveis dos compos- tos da invenção podem ser administrados retal ou vaginalmente na forma de um supositório convencional. Formulações de supositório podem ser feitas de materiais tradicionais, incluindo manteiga de cacau, com ou sem a adição de ceras para alterar o ponto de fusão do supositório e glicerina. Bases de supositório solúveis em água, tais como polietileno glicóis de vários pesos moleculares, também podem ser usados.
O composto ou um sal farmaceuticamente aceitável do compos- to pode ser administrado através de meios com liberação controlada ou libe- ração sustentada ou através de dispositivos de distribuição que são conhe- cidos por aqueles habilitados na técnica. Tais formas de dosagem podem ser usadas para proporcionar liberação controlada ou sustentada de um ou mais ingredientes ativos usando, por exemplo, hidroxipropil metil celulose, outras matrizes poliméricas, géis, membranas permeáveis, sistemas osmóti- cos, revestimentos com múltiplas camadas, micropartículas, lipossomas, microesferas ou uma combinação dos mesmos para proporcionar o perfil de liberação desejado em proporções variadas. Formulações com liberação controlada ou sustentada adequadas conhecidas por aqueles habilitados na técnica, incluindo aquelas descritas aqui, podem ser prontamente seleciona- das para uso com os ingredientes ativos da invenção. A invenção, assim, abrange formas de dosagem unitária únicas adequadas para administração oral tais como, mas não limitado a, tabletes, cápsulas, gelcaps e pequenas cápsulas que são adaptadas para liberação controlada ou sustentada.
Em uma modalidade, uma composição com liberação controlada ou sustentada compreende uma quantidade mínima do composto ou um sal farmaceuticamente aceitável do composto para tratar ou prevenir um distúr- bio cognitivo em uma quantidade mínima de tempo. Vantagens de composi- ções com liberação controlada ou sustentada incluem atividade prolongada do fármaco, freqüência de dosagem reduzida e conformidade aumentada pelo animal que está sendo tratado. Além disso, composições com liberação controlada ou sustentada podem afetar favoravelmente o tempo de início de ação ou outras características, tais como níveis sangüíneos do composto ou um sal farmaceuticamente aceitável do composto e podem, assim, reduzir a ocorrência de efeitos colaterais adversos.
Composições com liberação controlada ou sustentada pode ini- cialmente liberar uma quantidade do composto ou um sal farmaceuticamente aceitável do composto que produz prontamente o efeito terapêutico ou profi- lático desejado e gradual e continuamente liberar outras quantidades do composto ou um sal farmaceuticamente aceitável do composto para manter esse nível de efeito terapêutico ou profilático durante um período de tempo prolongado. Para manter um nível constante do composto ou um sal farma- ceuticamente aceitável do composto no corpo, o composto ou um sal farma- ceuticamente aceitável do composto pode ser liberado da forma de dosagem em uma taxa que substituirá a quantidade do composto ou um sal farmaceu- ticamente aceitável do composto que está sendo metabolizado e excretado do corpo. Liberação controlada ou sustentada de um ingrediente ativo pode ser estimulada através de várias condições incluindo, mas não limitado a, alterações no pH, alterações na temperatura, concentração ou disponibilida- de de enzimas, concentração ou disponibilidade de água ou outras condi- ções fisiológicas ou compostos.
Em determinadas modalidades, a presente invenção é dirigida a pró-fármacos dos compostos ou sais farmaceuticamente aceitáveis dos compostos da presente invenção. Várias formas de pró-fármacos são co- nhecidas na técnica, por exemplo, conforme discutido em Bundgaard (ed.), Design of Prodrugs, Elsevier (1985); Widder e colaboradores (ed.), Methods in Enzymology, vol. 4, Academic Press (1985); Kgrogsgaard-Larsen e cola- boradores (ed.);"Design and Application of Prodrugs," Textbook of Drug De- sign and Development, Capítulo 5, 113-191 (1991); Bundgaard e colabora- dores, Journal of Drug Delivery Reviews, 8: 1-38 (1992); Bundgaard e cola- boradores, J. Pharmaceutical Sciences, 77: 285 em diante (1988); e Higuchi e Stella (eds.), Prodrugs as Novel Drug Delivery Systems, American Chemi- cal Society (1975).
Em um aspecto, a invenção inclui um produto farmacêutico con- tendo um antagonista de 5-HT-1A β um intensificador cognitivo como um preparado combinado para uso simultâneo, separado ou seqüencial em te- rapia para o tratamento de um distúrbio cognitivo. Em outro aspecto, a in- venção inclui o uso de um antagonista de 5-HT-1A e um intensificador cogni- tivo na fabricação de um medicamento para tratamento de um distúrbio cog- nitivo. Em outro aspecto, a invenção inclui o uso de um intensificador cogni- tivo na fabricação de um medicamento para uso com um antagonista de 5- 5-HT-1A , para o tratamento de um distúrbio cognitivo. Em outro aspecto, a in- venção inclui o uso de um antagonista de 5-HT-1A na fabricação de um me- dicamento para uso com um intensificador cognitivo para o tratamento de um distúrbio cognitivo.
EXEMPLOS
A presente invenção é ilustrada através de referência aos exem- plos a seguir e informação adicional. Os exemplos de experimentos são for- necidos para fins ilustrativos apenas. Eles não devem ser construídos como limitando o escopo ou teor da invenção de qualquer forma. Aqueles habilita- dos na técnica de síntese orgânica podem estar cientes de ainda outras vias sintéticas ao composto da invenção. Os reagentes e intermediários usados aqui estão comercialmente disponíveis ou são preparados de acordo com procedimentos padrões na literatura.
Métodos de testagem do efeito de um composto da invenção sobre disfunção cognitiva são descritos infra. Tais métodos são úteis para identificação de antagonistas de 5-HT-1A (isto é, antagonistas do receptor 5- -HT-1A ) e intensificadores cognitivos que são eficazes para tratamento de um distúrbio cognitivo. Outros métodos de testagem do efeito de um composto sobre a disfunção cognitiva são conhecidos na técnica e incluem, por exem- plo, os seguintes protocolos: condicionamento contextual ou medo marcado (Comery, T.A. e colaboradores, Journal of Neuroscience 25(39): 8898-8902 (28 de Setembro de 2005)), ato de evitar passivamente (Foley, A.G. e cola- boradores, Neuropsychopharmacology 29: 93-100 (2004)), labirinto com bra- ço radial (Boast, C. e colaboradores, Neurobiology of Learning and Memory 71: 259-271 (1999)), labirinto de água de Morris (Day, M. e Langston, R.F., Neuroscience 137: 19-28 (2006)) e tarefa com reação em série com 5 esco- lhas (Robbins, T.W., Psychopharmacology 163: 362-380 (2002)).
EXEMPLO 1
Intensificação cognitiva - Reconhecimento de um novo objeto Inibidores de acetilcolinesterase são atualmente usados para tratar déficits cognitivos leves resultantes de mal de Alzheimer. Contudo, o uso de inibidores de acetilcolinesterase é impedido pelos efeitos colaterais freqüentemente observados com essa classe de agente terapêutico e têm eficácia limitada. Foi mostrado que antagonistas de 5-HT-1A (5-flúor-4- metóxi-8-(4-(4-(6-metoxiquinolin-8-il)piperazin-1-il)piperidin-1-il)-2- (trifluorometil)quinolina e 5-flúor-8-(4-(4-(6-metoxiquinolin-8-il)piperazin-1 - il)piperidin-1-il)quinolina) têm um efeito sinergístico sobre as propriedades de intensificação cognitiva de um inibidor de acetilcolinesterase representativo, Aricept®, diminuindo a dose de ambos os agentes requeridos para obter efi- cácia no Modelo Reconhecimento de um novo objeto.
Modelo de Reconhecimento de Novo Objeto: Ratos Long-Evans machos de olhos vendados (-200 g no momento de testagem) foram indivi- dualmente alojados com acesso ad Iibitum a alimento e água. Treinamento e testagem de reconhecimento de um novo objeto (NOR) foi realizada em um campo circular (diâmetro de -70 cm, 30 cm de altura) construído de plástico e contendo forragem suja (sem fezes). O campo foi envolvido por cortinas escuras para camuflar pistas extra-campo e foi colocado em uma sala leve- mente elevada (-10 Iux a nível da área) na presença de ruído branco (-65 dB). O desempenho do animal foi rastreado através de vídeo e monitorado por um experimentador localizado fora da sala de testagem. Objetos, cons- truídos com blocos Duplo® (Lego), puderam ser afixados a piso em um de quatro locais espaçados uniformemente em torno do campo aproximada- mente 10 cm da borda do campo. Para evitar possíveis pistas olfatórias, múl- tiplas copias dos objetos foram usadas por todo o estudo e foram limpas com solução de etanol a 30% entre os animais. A tarefa de reconhecimento visual foi dividida em 3 sessões - habituação, um experimento com amostra e um experimento de escolha. Durante habituação, os animais foram colocados no campo contendo 2 cu- bos amarelos idênticos (-10 cm χ 10 cm χ 10 cm) e foram deixados explorar o campo durante dez minutos. Após habituação, os ratos retornaram para
sua gaiola. Um dia após habituação, os animais foram dosados com fármaco (um composto antagonista de 5-HT-1A um intensificador cognitivo ou um composto antagonista de 5-HT-ia e um intensificador cognitivo) e, após o intervalo pré-tratamento, o experimento com amostra foi iniciado. Durante o experimento com amostra, os ratos foram deixados explorar o campo, agora contendo dois estímulos idênticos (objetos duplos, multicoloridos, comple- xos; -10 cm χ 10 cm χ 10 cm) localizados em pontos de compasso opostos, durante 5 minutos. A quantidade de tempo investigando os objetos foi regis- trada para todo o experimento. Investigação foi definida como orientação em direção ao objeto com o nariz do rato dentro de <2 cm do objeto. Após o ex- perimento com amostra, os ratos foram retornados para suas gaiolas para o intervalo inter-experimento de 48 horas e, então, testados no experimento de escolha com relação à memória de reconhecimento. O experimento de esco- lha consistia de uma exploração de 5 minutos do campo contendo um objeto familiar anteriormente explorado e um novo objeto, com um investigador no- vamente registrando o tempo de contato. A localização dos objetos, contra- equilibrada através dos grupos de tratamento, permaneceu constante para cada animal durante a habituação, experimentos de amostra e escolha.
O efeito de tratamento sobre a exploração de objeto durante experi- mento foi examinado usando ANOVA de uma-via sobre o tempo total de contato, seguido por comparações dois-a-dois da média do grupo por LSD de Fisher. A quantidade de tempo explorando os objetos novos e familiares através dos grupos de tratamento foi analisada usando medições repetidas por ANOVA1 seguido por comparações post-hoc por LSD de Fisher. Signifi- cativamente mais tempo foi consumido explorando o novo objeto do que a- quele familiar representa memória de reconhecimento intacta para aquele grupo de tratamento. Animais de controle e não tratados não mostram dife- renças significativas entre a exploração do objeto novo e familiar após o re- tardo de 48 horas, indicando nenhuma memória para o mesmo experimento (diferenças significativas são evidentes com retardos mais curtos).
Doses de sub-limiar (doses que não proporcionam um efeito po- sitivo sobre a memória de reconhecimento) de Aricept®e compostos antago- nistas de 5-HT-1A foram administradas para testar animais e seus efeitos
sobre a memória de reconhecimento foram registrados conforme descrito acima.
Tratamentos: Os animais foram tratados com um composto an- tagonista de 5-HT-ia 60 minutos antes de experimentos com as amostras.
Cada composto candidato foi dissolvido em um veículo apropriado e admi- nistrado oralmente. Os mesmos animais foram, então, cada um, tratados como Aricept® 30 minutos antes dos experimentos com as amostras. Ari- cept® foi dissolvido em um veículo apropriado e administrado intraperitone- almente.
Aos animais foram separadamente administradas doses de sub- limiar de Aricept® (0,5 mg/kg i.p.) ou um composto antagonista de 5-HT-ia (0,1 mg/kg p.o.). Quando administrados separadamente, os tempos de con- tato para os animais nos ambientes familiar e novo não eram estatisticamen- te diferentes (P<0,05). Co-administração de Aricept® e cada um dos compos- tos antagonistas de 5-HT-ia nas mesmas doses usadas no teste de adminis- tração separado para cada agente resultou em um aumento estatisticamente significativo no tempo de contato para o novo ambiente comparado com o ambiente familiar (P<0,05). O aumento médio no tempo de contato foi de mais de 10 segundos. Esses dados sugerem que a co-administração de um antagonista de 5-HT-ia e um intensificador cognitivo resultou em um efeito
positivo sobre a memória de reconhecimento, conforme demonstrado pelos animais consumindo significativamente mais tempo explorando o novo obje- to do que aquele familiar. Esses dados demonstram que esse teste é eficaz na identificação de um efeito sinergístico entre compostos antagonistas de 5- 5-HT-1A e intensificadores cognitivos para intensificar a cognição. Esses dados também demonstram que os composto antagonistas de 5-HT-1A atuam si- nergisticamente com intensificadores cognitivos para intensificar a cognição.
Os exemplos fornecidos supra ilustram métodos que podem ser usados para testar agentes descritos aqui com relação à sua capacidade de melhorar disfunções cognitivos. Outros modelos conhecidos na técnica para testagem de disfunção cognitiva podem ser usados.
EXEMPLO 2
Intensificação cognitiva usando o antaqonista de 5-HT-1A (R)-N-(2-metil-(4- indolil-1 -piperazinil)etil)-N-(2-piridinil) ciclohexano carboxamida
Intensificação cognitiva foi medida usando o procedimento Reconhecimento de um Novo Objeto descrito no Exemplo 1. Contudo, havia algumas modificações. Por exemplo, o antagonista de 5-HT-1A (R)-N-(2- metil-(4-indolil-1-piperazinil)etil)-N-(2-piridinil) ciclohexano carboxamida (Composto 405) foi usado em dosagens de 0,3 mg/kg de peso do animal.
Além disso, o período pré-tratamento para Composto 405 foi de 120 minu- tos, ao invés de 60 minutos.
Os resultados mostraram que o tempo de exploração do camundongo era relativamente similar entre camundongos tratados com veículo, aqueles tratados com Aricept® apenas e Composto 405 (Fig. 1). Os camundongos tratados com terapia combinada compreendendo Aricept® e Composto 405 mostraram retenção e reconhecimento (Fig. 2) significativa- mente aperfeiçoados. Quando expostos a ambientes familiares, o grupo com terapia combinada mostrou redução estatisticamente significativa no tempo de contato quando comparado com os grupos tratados com veículo ou com doses individuais de Aricept® ou Composto 405 (Fig. 2).
EXEMPLO 3
Atividade in vitro
Os protocolos a seguir são eficazes para demonstrar a capacidade de compostos candidatos de se ligar ao receptor 5-HT-1A. Os protocolos também são eficazes para demonstrar os efeitos antagonósticos de compostos candidatos.
Linhagem de células
A clonagem por PCR do subtipo de receptor 5-HT-1A da bibliote- ca genômica humana foi descrita anteriormente (Chanda e colaboradores, Moi Pharmacol., 43: 516 (1993)). Uma linhagem de células de ovário de hâmster chinês estável expressando o subtipo de receptor 5-HT-1A humano (h5-HT1A.células CHO) é empregada por todo esse estudo. As células são mantidas em DMEM suplementado com soro de bezerro fetal a 10%, amino- ácidos não essenciais e penicilina/estreptomicina.
Ligação a radioliqante
Ensaios de ligação a radioligante são realizados conforme des- crito em Dunlop, J. e colaboradores, J. PharmacoL and Toxicol. Methods 40: 47-55 (1998), o qual é incorporado por referência. Células são crescidas até 95-100% de confluência como uma monocamada antes que as membranas fossem coletadas para estudos de ligação. As células são ligeiramente ras- padas das lâminas de cultura, transferidas para tubos para centrífuga e la- vadas duas vezes através de centrifugação (2000 rpm durante 10 min., 4°C) em tampão (Tris a 50 mM; pH de 7,5). As pelotas resultantes são transfor- madas em alíquotas e colocadas a -80°C. No dia do ensaio, as células são descongeladas sobre gelo e resuspensas em tampão. Estudos são conduzi- dos usando [3H]8-OH-DPAT como o radioligante. O ensaio de ligação é rea- lizado em lâminas de microtitulação com 96 cavidades em um volume total final de 250 μL de tampão. Experimentos de competição são realizados u- sando sete diferentes concentrações de fármaco não rotulado e uma con- centração final de Iigante de 1,5 nM. Ligação não específica é determinada na presença de 5HT a 10 μΜ. Análise de saturação é conduzida usando [3H]8-OH-DPAT em concentrações oscilando de 0,3-30 nM. Após uma incu- bação de 30 minutos em temperatura ambiente, a reação é terminada atra- vés da adição de tampão gelado e filtração rápida usando um M-96 Brandel Cell Harvester (Gaithersburg, MD) através de um filtro GF/B pré-embebido durante 30 minutos em polietilenoimina a 0,5%.
Medições de cAMP
Medições são realizadas conforme descrito em Dunlop, J. e co- laboradores, supra. Ensaios são realizados através de incubação das células com DMEM contendo HEPES a 25 mM, teofilina a 5 mM e pargilina a 10 μΜ durante um período de 20 minutos a 37°C. A atividade funcional é avaliada tratando as células com forskolina (concentração final de 1 uM), seguido i- mediatamente por composto de teste (6 diferentes concentrações) durante mais 10 minutos a 37°C. Em experimentos separados, 6 concentrações de antagonista são pré-incubadas durante 20 minutos antes da adição de 8-OH- DPAT a 10 nM e forskolina. A reação é terminada através de remoção do meio e adição de 0,5 ml de tampão de ensaio gelado. As lâminas são arma- zenadas a -20°C antes de avaliação da formação de cAMP através de um ensaio com SPA de cAMP (Amersham).
O protocolo é eficaz para identificação de compostos que têm atividade agonista de 5-HTia e atividade antagonista de 5-HTia- A ativida- de agonista de 5-HTia é demonstrada através de inibição do aumento fors-
kolina-induzido nos níveis de cAMP e os resultados reportados como valores de EC50. Compostos tendo atividade antagonista de 5-HTia não mostram
efeito sobre aumentos forskolina-induzidos nos níveis de cAMP em si, mas bloqueiam a inibição 8-OH-DPAT-induzida de aumentos forskolina-induzidos nos níveis de cAMP. Os resultados são requeridos como valores de IC50.
EXEMPLO 4
Atividade funcional in vivo
A capacidade dos compostos de funcionar in vivo como antago- nistas de 5-HTia P°de ser avaliada em ratos usando um Modelo de Respos- ta Fixa (D. Blackman, em "Operant Conditioning: An Experimental Analysis of Behavior," J. Butcher, ed., Methuen and Co., Ltda., Londres). Nesse mo- delo, ratos são treinados para responder (compressão de uma alavanca) sob um esquema de proporção fixa de apresentação de alimento de forma a re- ceber um reforço de uma pelota de ração. A administração do agonista de 5-HT-1A 8-OH-DPAT reduz a taxa de resposta de controle (avaliada através de administração de placebo veículo). A atividade antagonista de 5-HT-1A de um composto de teste é determinada através de medição de sua capacidade de antagonizar essa diminuição agonista-induzida na taxa de resposta. Um efeito antagonista total é considerado um no qual o composto de teste rever- te completamente a taxa de resposta agonista-induzida, retornando-a para os níveis de controle. Assim, esse teste pode ser usado para avaliar com- postos de teste com relação à sua capacidade de funcionar como antagonis- tas de 5-HT-1A in vivo.
OUTRAS MODALIDADES
A presente invenção pode ser concretizada em outras formas específicas sem se desviar do espírito e atributos essenciais da mesma e, conseqüentemente, referência será feita às reivindicações em anexo, ao in- vés de à especificação precedente, conforme indicando o escopo da inven- ção.

Claims (55)

1. Método para o tratamento de um distúrbio em um paciente que precisa do mesmo, o método compreendendo administração, ao pacien- te, de quantidades sinergisticamente eficazes de um composto que é um antagonista de 5-HT-1A a e um intensificador cognitivo.
2. Método de acordo com a reivindicação 1, em que o distúrbio cognitivo é demência, mal de Parkinson, doença de Huntington, mal de Al- zheimer, déficits cognitivos associados ao mal de Alzheimer, deficiência cognitiva leve ou esquizofrenia.
3. Método de acordo com a reivindicação 1, em que o composto antagonista de 5-HT-1A é: (R)-4-ciano-N-{2-[4-(2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxin-5-il)-piperazin- -1-il]propil}-N-piridin-2-il-benzamida ou um sal de adição de ácido farmaceuti- camente aceitável do mesmo, N-[2-[4-(2-metoxifenil)-1 -piperazinil]etil]-N-(2-piridinil)ciclohexano carboxamida ou um sal de adição de ácido farmaceuticamente aceitável do mesmo, (R)-N-(2-metil-(4-indolil-1-piperazinil)etil)-N-(2-piridinil) ciclohe- xano carboxamida ou um sal de adição de ácido farmaceuticamente aceitá- vel do mesmo, -5-flúor-8-(4-(4-(6-metoxiquinolin-8-il)piperazin-1-il)piperidin-1- il)quinolina ou um sal de adição de ácido farmaceuticamente aceitável do mesmo ou -5-flúor-4-metóxi-8-(4-(4-(6-metoxiquinolin-8-il)piperazin-1- il)piperidin-1-il)-2-(trifluorometil)quinolina ou um sal de adição de ácido far- maceuticamente aceitável do mesmo.
4. Método de acordo com a reivindicação 3, em que o composto antagonista de 5-HT-|a é: (R)-4-ciano-N-{2-[4-(2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxin-5-il)-piperazin- -1-il]propil}-N-piridin-2-il-benzamida e sais de adição de ácido farmaceutica- mente aceitáveis do mesmo, N-[2-[4-(2-metoxifenil)-1-piperazinil]etil]-N-(2-piridinil)ciclohexano carboxamida e sais de adição de ácido farmaceuticamente aceitáveis do mesmo, (R)-N-(2-metil-(4-indolil-1-piperazinil)etil)-N-(2-piridinil) ciclohe- xano carboxamida e sais de adição de ácido farmaceuticamente aceitáveis do mesmo, -5-flúor-8-(4-(4-(6-metoxiquinolin-8-il)piperazin-1-il)piperidin-1- il)quinolina ou um sal de adição de ácido farmaceuticamente aceitável do mesmo, -5-flúor-4-metóxi-8-(4-(4-(6-metoxiquinolin-8-il)piperazin-1- il)piperidin-1-il)-2-(trifluorometil)quinolina e sais de adição de ácido farmaceu- ticamente aceitáveis do mesmo, -6-metóxi-8-[4-(1-quinolin-8-il-piperidin-4-il)-piperazin-1-il]- quinolina e sais de adição de ácido farmaceuticamente aceitáveis do mes- mo, -6-flúor-8-[4-(1-quinolin-8-il-piperidin-4-il)-piperazin-1-il]-quinolina e sais de adição de ácido farmaceuticamente aceitáveis do mesmo, -8-{4-[4-(1 H-indola-4-il)-piperazin-1 -il]-piperidin-1 -il}-quinolina e sais de adição de ácido farmaceuticamente aceitáveis do mesmo, -5-flúor-8-{4-[4-(5-flúor-benzofuran-3-il)-piperazin-1-il]-piperidin-1- il}-quinolina e sais de adição de ácido farmaceuticamente aceitáveis do mes- mo, -7-flúor-8-(4-(4-(6-metoxiquinolin-8-il)piperazin-1-il)piperidin-1- il)quinolina e sais de adição de ácido farmaceuticamente aceitáveis do mes- mo, -6-metóxi-8-(4-(1-(quinolin-8-ilmetil)piperidin-4-il)piperazin-1- il)quinolina e sais de adição de ácido farmaceuticamente aceitáveis do mes- mo, -8-[4-(1-quinolin-8-il-piperidin-4-il)-piperazin-1-il]-5-trifluorometil- quinolina e sais de adição de ácido farmaceuticamente aceitáveis do mes- mo, -5-metóxi-8-[4-(1-quinolin-8-il-piperidin-4-il)-piperazin-1-il]- quinolina e sais de adição de ácido farmaceuticamente aceitáveis do mes- mo, -5-flúor-8-[4-(4-quinolin-8-il-piperazin-1-il)-piperidin-1-il]-quinolina e sais de adição de ácido farmaceuticamente aceitáveis do mesmo ou -8-[4-(4-benzofuran-3-il-piperazin-1-il)-piperidin-1-il]-6-cloro- quinolina e sais de adição de ácido farmaceuticamente aceitáveis do mes- mo.
5. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações 3 ou -4 em que o composto antagonista de 5-HTia é: (R)-4-ciano-N-{2-[4-(2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxin-5-il)-piperazin- -1-il]propil}-N-piridin-2-il-benzamida e sais de adição de ácido farmaceutica- mente aceitáveis do mesmo, N-[2-[4-(2-metoxifenil)-1-piperazinil]etil]-N-(2-piridinil)ciclohexano carboxamida e sais de adição de ácido farmaceuticamente aceitáveis do mesmo, (R)-N-(2-metil-(4-indolil-1-piperazinil)etil)-N-(2-piridinil) ciclohe- xano carboxamida e sais de adição de ácido farmaceuticamente aceitáveis do mesmo, -6-metóxi-8-[4-(1-quinolin-8-il-piperidin-4-il)-piperazin-1-il]- quinolina e sais de adição de ácido farmaceuticamente aceitáveis do mesmo ou -6-flúor-8-[4-(1-quinolin-8-il-piperidin-4-il)-piperazin-1-il]-quinolina e sais de adição de ácido farmaceuticamente aceitáveis do mesmo.
6. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações 3 a -5, em que o composto antagonista de 5-HT-1A é: (R)-4-ciano-N-{2-[4-(2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxin-5-il)-piperazin- -1-il]propil}-N-piridin-2-il-benzamida e sais de adição de ácido farmaceutica- mente aceitáveis do mesmo, N-[2-[4-(2-metoxifenil)-1-piperazinil]etil]-N-(2-piridinil)ciclohexano carboxamida e sais de adição de ácido farmaceuticamente aceitáveis do mesmo, (R)-N-(2-metil-(4-indolil-1-piperazinil)etil)-N-(2-piridinil) ciclohe- xano carboxamida e sais de adição de ácido farmaceuticamente aceitáveis do mesmo ou -6-metóxi-8-[4-(1-quinolin-8-il-piperidin-4-il)-piperazin-1-il]- quinolina e sais de adição de ácido farmaceuticamente aceitáveis do mes- mo.
7. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações 3 a -6, em que o composto antagonista de 5-HT-1A é: (R)-4-ciano-N-{2-[4-(2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxin-5-il)-piperazin- -1-il]propil}-N-piridin-2-il-benzamida e sais de adição de ácido farmaceutica- mente aceitáveis do mesmo ou (R)-N-(2-metil-(4-indolil-1 -piperazinil)etil)-N-(2-piridinil) ciclohe- xano carboxamida e sais de adição de ácido farmaceuticamente aceitáveis do mesmo.
8. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações 3 a 7 em que o composto antagonista de 5-HT"ia é: (R)-N-(2-metil-(4-indolil-1 -piperazinil)etil)-N-(2-piridinil) ciclohe- xano carboxamida e sais de adição de ácido farmaceuticamente aceitáveis do mesmo.
9. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a -8, em que o intensificador cognitivo é um inibidor de colinesterase.
10. Método de acordo com a reivindicação 9, em que o inibidor de colinesterase é tacrina, donezepil, rivastigmina ou galantamina.
11. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a -8, em que o intensificador cognitivo é um antagonista de NMDA ou um ago- nista de NMDA.
12. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a -8 em que o intensificador cognitivo é um composto da classe ampaquina.
13. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a -8, em que o intensificador cognitivo é um modulador do complexo de BZD/receptor GABA.
14. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a -8, em que o intensificador cognitivo é um antagonista de serotonina.
15. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a -8, em que o intensificador cognitivo é um composto da classe nicotínica.
16. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a -8, em que o intensificador cognitivo é um composto da classe muscarínica.
17. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a -8, em que o intensificador cognitivo é um inibidor de MAO-B.
18. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a -8, em que o intensificador cognitivo é um inibidor de PDE.
19. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a -8, em que o intensificador cognitivo é um composto da classe proteína G.
20. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a -8, em que o intensificador cognitivo é um modulador de canal.
21. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a -8, em que o intensificador cognitivo é um composto da classe imunoterapêu- tica.
22. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a -8, em que o intensificador cognitivo é um agente anti-amilóide ou para dimi- nuição de amilóides.
23. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a -8, em que o intensificador cognitivo é uma estatina ou um modulador de PPARS.
24. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a -23 em que o método compreende distribuição oral do composto que é um antagonista de 5-ΗΤ·|α·
25. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a -24, em que o método compreende distribuição de um composto com libera- ção sustentada.
26. Método de intensificação de cognição em um paciente que precisa do mesmo, o método compreendendo administração, ao paciente, de quantidades sinergisticamente eficazes de um composto antagonista de -5-HT-1A a e um intensificador cognitivo.
27. Composição farmacêutica para o tratamento de um distúrbio cognitivo, a composição compreendendo um composto antagonista de 5- -5-HT-1A e um intensificador cognitivo.
28. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 27, em que o composto antagonista de 5-HT-ia é: (R)-4-ciano-N42-[4-(2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxin-5-il)-piperazin-1-il]propil}-N- piridin-2-il-benzamida e sais de adição de ácido farmaceuticamente aceitá- veis do mesmo, N-[2-[4-(2-metoxifenil)-1-piperazinil]etil]-N-(2-piridinil)ciclohexano carboxami- da e sais de adição de ácido farmaceuticamente aceitáveis do mesmo, (R)-N-(2-metil-(4-indolil-1 -piperazinil)etil)-N-(2-piridinil) ciclohexano carboxa- mida e sais de adição de ácido farmaceuticamente aceitáveis do mesmo, -5-flúor-8-(4-(4-(6-metoxiquinolin-8-il)piperazin-1 -il)piperidin-1 - il)quinolina ou um sal de adição de ácido farmaceuticamente aceitável do mesmo, -5-flúor-4-metóxi-8-(4-(4-(6-metoxiquinolin-8-il)piperazin-1-il)piperidin-1-il)-2- (trifluorometil)quinolina e sais de adição de ácido farmaceuticamente aceitá- veis do mesmo, -6-metóxi-8-[4-(1-quinolin-8-il-piperidin-4-il)-piperazin-1-il]- quinolina e sais de adição de ácido farmaceuticamente aceitáveis do mes- mo, -6-flúor-8-[4-(1 -quinolin-8-il-piperidin-4-il)-piperazin-1 -il]-quinolina e sais de adição de ácido farmaceuticamente aceitáveis do mesmo, -8-{4-[4-(1 H-indola-4-il)-piperazin-1 -il]-piperidin-1 -il}-quinolina e sais de adição de ácido farmaceuticamente aceitáveis do mesmo, -5-flúor-8-{4-[4-(5-flúor-benzofuran-3-il)-piperazin-1 -il]- piperidin-1 - il}-quinolina e sais de adição de ácido farmaceuticamente aceitáveis do mesmo, -7-flúor-8-(4-(4-(6-metoxiquinolin-8-il)piperazin-1-il)piperidin-1- il)quinolina e sais de adição de ácido farmaceuticamente aceitáveis do mes- mo, -6-metóxi-8-(4-(1 -(quinolin-8-ilmetil)piperidin-4-il)piperazin-1 - il)quinolina e sais de adição de ácido farmaceuticamente aceitáveis do mes- mo, -8-[4-(1-quinolin-8-il-piperidin-4-il)-piperazin-1 -il]-5-trifluorometil- quinolina e sais de adição de ácido farmaceuticamente aceitáveis do mes- mo, -5-metóxi-8-[4-(1-quinolin-8-il-piperidin-4-il)-piperazin-1-il]- quinolina e sais de adição de ácido farmaceuticamente aceitáveis do mes- mo, -5-flúor-8-[4-(4-quinolin-8-il-piperazin-1-il)-piperidin-1-il]-quinolina e sais de adição de ácido farmaceuticamente aceitáveis do mesmo ou -8-[4-(4-benzofuran-3-il-piperazin-1-il)-piperidin-1-il]-6-cloro- quinolina e sais de adição de ácido farmaceuticamente aceitáveis do mes- mo.
29. Composição farmacêutica de acordo com as reivindicações -27 ou 28 em que o composto antagonista de 5-HT-|a é: (R)-4-ciano-N-{2-[4-(2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxin-5-il)-piperazin- -1-il]propil}-N-piridin-2-il-benzamida e sais de adição de ácido farmaceutica- mente aceitáveis do mesmo, N-[2-[4-(2-metoxifenil)-1-piperazinil]etil]-N-(2-piridinil)ciclohexano carboxamida e sais de adição de ácido farmaceuticamente aceitáveis do mesmo, (R)-N-(2-metil-(4-indolil-1-piperazinil)etil)-N-(2-piridinil) ciclohe- xano carboxamida e sais de adição de ácido farmaceuticamente aceitáveis do mesmo, -6-metóxi-8-[4-(1-quinolin-8-il-piperidin-4-il)-piperazin-1-il]- quinolina e sais de adição de ácido farmaceuticamente aceitáveis do mesmo ou -6-flúor-8-[4-(1-quinolin-8-il-piperidin-4-il)-piperazin-1-il]-quinolina e sais de adição de ácido farmaceuticamente aceitáveis do mesmo.
30. Composição farmacêutica de acordo com qualquer uma das reivindicações 27 a 29 em que o composto antagonista de 5-HT-ia é: (R)-4-ciano-N-{2-[4-(2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxin-5-il)-piperazin- -1-il]propil}-N-piridin-2-il-benzamida e sais de adição de ácido farmaceutica- mente aceitáveis do mesmo, N-[2-[4-(2-metoxifeni1)-1 -piperazinil]etil]-N-(2-piridinil)ciclohexano carboxamida e sais de adição de ácido farmaceuticamente aceitáveis do mesmo, (R)-N-(2-metil-(4-indolil-1-piperazinil)etil)-N-(2-piridinil) ciclohe- xano carboxamida e sais de adição de ácido farmaceuticamente aceitáveis do mesmo ou -6-metóxi-8-[4-(1-quinolin-8-il-piperidin-4-il)-piperazin-1-il]- quinoiina e sais de adição de ácido farmaceuticamente aceitáveis do mes- mo.
31. Composição farmacêutica de acordo com qualquer uma das reivindicações 27 a 30 em que o composto antagonista de 5-HT-1A a é: (R)-4-ciano-N-{2-[4-(2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxin-5-il)-piperazin- -1-ilJpropil}-N-piridin-2-il-benzamida e sais de adição de ácido farmaceutica- mente aceitáveis do mesmo ou (R)-N-(2-metil-(4-indolil-1-piperazinil)etil)-N-(2-piridinil) ciclohe- xano carboxamida e sais de adição de ácido farmaceuticamente aceitáveis do mesmo.
32. Composição farmacêutica de acordo com qualquer uma das reivindicações 27 a 31, em que o composto antagonista de 5-HT-1A é: (R)-N-(2-metil-(4-indolil-1 -piperazinil)etil)-N-(2-piridinil) ciclohe- xano carboxamida e sais de adição de ácido farmaceuticamente aceitáveis do mesmo.
33. Composição farmacêutica de acordo com qualquer uma das reivindicações 27 a 32, em que o intensificador cognitivo é um inibidor de colinesterase.
34. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 32, em que o inibidor de colinesterase é tacrina, donezepil, rivastigmina ou ga- lantamina.
35. Composição farmacêutica de acordo com qualquer uma das reivindicações 27 a 32, em que o intensificador cognitivo é um antagonista de NMDA ou um agonista de NMDA.
36. Composição farmacêutica de acordo com qualquer uma das reivindicações 27 a 32, em que o intensificador cognitivo é um composto da classe ampaquina.
37. Composição farmacêutica de acordo com qualquer uma das reivindicações 27 a 32 em que o intensificador cognitivo é um modulador do complexo de BZD/receptor GABA.
38. Composição farmacêutica de acordo com qualquer uma das reivindicações 27 a 32, em que o intensificador cognitivo é um antagonista de serotonina.
39. Composição farmacêutica de acordo com qualquer uma das reivindicações 27 a 32, em que o intensificador cognitivo é um composto da classe nicotínica.
40. Composição farmacêutica de acordo com qualquer uma das reivindicações 27 a 32, em que o intensificador cognitivo é um composto da classe muscarínica.
41. Composição farmacêutica de acordo com qualquer uma das reivindicações 27 a 32, em que o intensificador cognitivo é um inibidor de MAO-B.
42. Composição farmacêutica de acordo com qualquer uma das reivindicações 27 a 32, em que o intensificador cognitivo é um inibidor de PDE.
43. Composição farmacêutica de acordo com qualquer uma das reivindicações 27 a 32 em que o intensificador cognitivo é um composto da classe proteína G.
44. Composição farmacêutica de acordo com qualquer uma das reivindicações 27 a 32, em que o intensificador cognitivo é um modulador de canal.
45. Composição farmacêutica de acordo com qualquer uma das reivindicações 27 a 32, em que o intensificador cognitivo é um composto da classe imunoterapêutica.
46. Composição farmacêutica de acordo com qualquer uma das reivindicações 27 a 32, em que o intensificador cognitivo é um agente anti- amilóide ou para diminuição de amilóides.
47. Composição farmacêutica de acordo com qualquer uma das reivindicações 27 a 32, em que o intensificador cognitivo é uma estatina ou um modulador de PPARS.
48. Composição farmacêutica de acordo com qualquer uma das reivindicações 27 a 47, em que a composição farmacêutica compreende uma formulação adequada para distribuição oral.
49. Composição farmacêutica de acordo com qualquer uma das reivindicações 27 a 48, em que a composição farmacêutica compreende uma formulação adequada para liberação sustentada.
50. Composição farmacêutica de acordo com qualquer uma das reivindicações 27 a 49, em que o composto antagonista de 5-HT-ia e o in- tensificador cognitivo estão presentes em quantidades sinergisticamente efi- cazes.
51. Embalagem compreendendo um antagonista de 5-HT-ia e um intensificador cognitivo em que as instruções compreendem instruções para o tratamento de um distúrbio cognitivo.
52. Produto farmacêutico contendo um antagonista de 5-HT-1A e um intensificador cognitivo como um preparado combinado para uso simul- tâneo, separado ou seqüencial em terapia para tratamento de um distúrbio cognitivo.
53. Uso de um antagonista de 5-HT-1A a e um intensificador cogni- tivo na fabricação de um medicamento para tratamento de um distúrbio cog- nitivo.
54. Uso de um intensificador cognitivo na fabricação de um me- dicamento, para uso com um antagonista de 5-HT-1A , para o tratamento de um distúrbio cognitivo.
55. Uso de um antagonista de 5-HT-ia na fabricação de um me- dicamento para uso com um intensificador cognitivo para o tratamento de um distúrbio cognitivo.
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