TW200815008A - Method for enhancing cognitive function - Google Patents

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TW200815008A
TW200815008A TW096120719A TW96120719A TW200815008A TW 200815008 A TW200815008 A TW 200815008A TW 096120719 A TW096120719 A TW 096120719A TW 96120719 A TW96120719 A TW 96120719A TW 200815008 A TW200815008 A TW 200815008A
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Warren D Hirst
Thomas A Comery
Suzan Aschmies
Sharon Joy Rosenzweig-Lipson
Lee Erwin Schechter
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Wyeth Corp
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Description

200815008 九、發明說明： I；考务明所屬技射$領玉或】 發明領域 本發明係有關治療認知功能障礙之方法。特別本發明 5 係有關治療認知功能障礙之方法，包括投予5-HT1A結合 劑，特別5-11丁^受體拮抗劑組合認知強化劑；以及本發明 關於含有協同性有效量之5-HT1A結合劑及認知強化劑之藥 學組成物。 L mT 1〇 發明背景 認知功能障礙例如與阿茲海默氏病有關之認知缺陷中
目前療法具有非期望的副作用輪廓資料，諸如肝損傷、胃 腸道問題(例如噁心、腹瀉、及嘔吐）、食物消化上之問題、 食慾喪失、腹痛、倦怠、及眩暈。由於與此等藥物相關聯 15 之副作用嚴重程度或副作用出現相關的考量，典型上不建 議使用組合治療。此外，使用目前治療觀察到的正向認知 效果無法持續較長時間。如此需要找出可有效用於改善或 預防認知功能障礙，諸如阿茲海默氏病相關聯之認知缺陷 之治療化合物及治療計劃。同理，需要認知具有較低副作 20用發生率風險之化合物及治療計劃。 C發明内容3 依據本發明之一實施例，係特地提出一種於一有需要 之病人治療認知病症之方法，該方法包含對該病人投予協 同性有效量之化合物，該化合物為5-11了^拮抗劑及認知強 5 200815008 化劑0 依據本發明之一實施例，係特地提出一種於一有需要 之病人認知強化之方法，該方法包含對該病人投予協同性 有效量之化合物，該化合物為抗劑及認知強化劑。 5 依據本發明之一實施例，係特地提出一種治療認知病 症之藥學組成物，該組成物包含5-HT1A拮抗劑化合物及認 知強化劑。 依據本發明之一實施例，係特地提出一種包含5-HT1A 拮抗劑及認知強化劑之包裝，其中該等指示包含治療認知 10 病症之指示。 依據本發明之一實施例，係特地提出一種藥品，含有 5-HT1A拮抗劑化合物及認知強化劑呈組合製劑供同時、分 開或循序用於治療認知病症之療法中。 依據本發明之一實施例，係特地提出一種5-HT1A拮抗 15 劑化合物及認知強化劑用於製造認知病症治療用藥之用
依據本發明之一實施例，係特地提出一種認知強化劑 用於製造藥物之用途，供與抗劑共同用於治療認 知病症。 20 依據本發明之一實施例，係特地提出一種5-HT1A拮抗 劑用於製造藥物之用途，供與認知強化劑共同用於治療認 知病症。 圖式簡單說明 第1圖為新穎物件認知(NOR)試驗結果之列表代表圖， 200815008 顯示使、單獨使耻5毫糾克愛憶欣(她㈣ (〇·5)、皁獨使用〇·3毫克/千克彻、及奶與愛憶欣之組合治 療小鼠間之探查差異。 第2圖為NOR咸驗結果之列纟代表圖，顯示使用載媒 5劑、早獨使用0.5毫克/千克愛憶欣(〇 5)、單獨使膨毫克/ 千克405 &405與艾ϋ之組合治療小鼠間之認知及記憶 力之統計差異。 【實施方式】 較佳實施例之詳細說明 〇 發現當5-IITlA受體拮抗劑化合物與認知強化劑一起投 藥時，對認知強化上具有協同性效果。於若干實施例中， 5 - Η T! A拮抗劑化合物與認知強化劑係以個別低於治療劑量 之劑量投予。如此，忽然發現5_HTia拮抗劑為多種中極神 經系統病症包括認知功能障礙之強力治療藥物，但出乎意 外地且未預期地發現低於治療劑量之兩種藥劑依據不同的 生理機轉操作，將產生協同性作用來提供認知功能的強化。 如此，本發明係有關一種於有需要之病人治療認知病 症之方法。該方法包括對病人投予協同性有效量之屬於 5-HT1A拮抗劑化合物及認知強化劑。於一個實施例中，投 2〇予有需要之病人之認知強化劑用量係低於與5-HT1A拮抗劑 分開投予時認知強化劑之有效量。於一個實施例中，投予 有需要之病人之5 - Η T! a拮抗劑化合物用量係低於當與認知 強化劑分開投予時可強化認知之有效量。 認知病症或認知功能障礙包括但非限於輕度認知受損 7 200815008 (MCI)、癡呆，譫妄、健忘症、阿茲海默氏病、巴金森氏病、 杭丁頓氏病、記憶力障礙包括與憂鬱症相關聯之記憶力缺 陷、老年癡呆、阿兹海默氏病癡呆、與包括例如巴金森氏 病_、杭丁頓氏病_、阿茲海默氏病、憂鬱及精神分 5裂(及其它精神病症諸如偏執狂及躁#症)神經病症相關聯 之認知缺陷或認知功能障礙；精神分裂症之認知功能障 礙，注意力及學習障礙諸如注意力缺陷障礙(例如注意力缺 過動症(ADHD))及閱讀障礙；與諸如唐氏症候群及脆性X 症候群等發育障礙相關聯之認知功能障礙；喪失執行功 H)能、喪失所習得的資料、血管性癡呆、精神分裂症、認知 功月b低下、神經退化病症、及其它癡呆諸如因人類免疫缺 乏病毒(HIV)病、頭部創傷、巴金森氏病、杭丁頓氏病、皮 克氏病（Pick’s disease)、庫賈氏病（Creutzfeldt-Jak〇b disease) 所引起的癡呆或因多重病因所引起的的癡呆。認知相關病 15症包括但非限於與MCI及癡呆相關聯之認知功能障礙，諸 如路威體(Lewy Body)癡呆、血管性癡呆、及中風後癡呆。 與手術、創傷性腦部手術或中風相關聯之認知功能障礙也 可根據本發明治療。 5-HTi a拮抗劑化合物為可選擇性與5-ht1a受體結合之 20化合物。更特別，此等化合物可拮抗5-HT1A受體活性。 5_HTu拮抗劑化合物容易由熟諳技藝人士使用多種技藝界 已知方法包括諸如本文所述之該等標準藥理試驗程序辨 識。 如此處使用「投予」或「投藥」等詞係指直接將化合 200815008 物或該化合物之藥學上可接受之鹽或組成物投予動物，或 將該化合物或該化合物之藥學上可接受之鹽或組成物投予 動物之七樂衍生物或類似物投予動物，其可於動物體内形 成相當量之活性化合物。 5 如此處使用，「動物」一詞包括但非限於人、小鼠、大 亂、天竺鼠、犬、|苗、馬、牛、豬、狼、黑獲獲、狒拂、 或恆，可猴。於一個實施例中，該動物為哺乳動物。於另一 個實施例中，該動物為人類。 於一個實施例中，5-HT1A拮抗劑化合物包括於美國專 10利案6，127,357及6,465,482、美國專利申請案^/携…了，名 稱治療性功能障礙之血清素激性劑」，申請日2006年3月 3〇曰、美國專利申請案一一，名稱「哌讲_哌啶拮抗劑及 5_HT1a受體激動劑」，申請曰2〇〇6年6月9曰，及國際專利公 告案WO 97/03982及WO 95/33743所述之化合物，各案皆以 15引用方併入此處。此等化合物可根據此等專利案及專利公 告案所述之方法製備。於一個實施例中，5-11丁^拮抗劑包 括於Caliendo等人「作為5-HTia受體配體之衍生物·過去與 目前」，流行藥物化學，12 : 172M753 (2005)所述之化合 物’該文以引用方式併入此處。由Caliendo等人所述之 20 5-HT1a拮抗劑之非限制性實例包括胺基四氫萘類（例如 S-UH301 及5_Me-OH_DPAT)、麥角琳類(ergolines)、芳基旅 啡類（例如SDZ 216,525、DU 125530、DU 125430、表1 中之 化合物100_106、表2中之化合物124、125、127及128、表3 中之化合物114、及表4中之化合物131及132)、吲哚基烷基 9 200815008 胺類、阿朴吩類（apophines)(例如化合物A)及芳氧基烧基胺 類。 表1
Ki(nM) 化合物 Ri Η R 5_HT1A 5_HT2A 99 3-Cl 3 A 253 16 100 3-C1 4 A 50 68 101 2-OCH3 4 A 36 566 102 2-OCH3 3 B 30 300 103 2-OCH3 4 B 43 375 104 3-C1 4 C 50 1830 105 2-OCH3 3 C 54 2120 106 2-OCH3 4 C 11 1450 10 200815008 表2
資料係以ic5G值表示 11 200815008 表3 OH Ar
IC5〇(nM) 化合物 Ar R 5-HTlA 112 3,4-(-OCH20)-Ph H 20 113 4-OCH3-P1i H 50 114 3,4-(0CH20)-Ph 3-OCH3 2.2 表4 娜秘>/ Ki(nM) 化合物 Ri R5 r6 Υ 5-HT1A αιΑ 129 -(CH2)3- C6H4OCH3(o) 9.26 7.39 130 Η c3h7 C6H4OCH3(o) 1.40 19.65 131 Η c2h5 c6h4no2(〇) 9.69 194.8 132 Η Η C6H4N02(o) 3.0 39.87 133 Η c2h5 2-嘧啶基 9.40 1946 134 Η Η 2-^σ定基 5.06 366.31 135 C6H4OCH3(o) 2.45 10.8 136 C6H4OCH3(o) 6.84 31.50 137 Κ—Ν C6H4N02(o) 135 437
化合物A 12 200815008 本發明可用之化合物之非限制性實例包括但非限制 性： (R)-4-氰基-N- {2-[4-(2,3-二氫-苯并[1，4]二噚畊-5-基） °底啡-1-基]丙基基-苄ϋ胺（莱可佐坦(lecozotan)) 5 及其藥學上可接受之酸加成鹽， N-[2-[4-(2-甲氧基苯基)-1 -哌讲基]乙基]-N-(2-哌啶基） 環己烷羧醯胺及其藥學上可接受之酸加成鹽， (R)-N-(2-曱基-(4-吲哚基-1-哌畊基)乙基)-N-(2-哌啶基) 環己烷羧醯胺(化合物405)及其藥學上可接受之酸加成鹽， 10 5-氟-8-(4-(4-(6-甲氧基喳啉-8-基)哌畊-1-基)哌啶-1-基） 。奎琳及其藥學上可接受之酸加成鹽， 5-氟-8-4-甲氧基-8-(4-(4-(6-甲氧基喹啉-8-基）哌啡-1 -基)哌啶小基)-2-(三氟曱基)喳啉及其藥學上可接受之酸加 成鹽， 15 6-甲氧基-8-[4-(l-喹啉-8-基-哌啶-4-基)-哌畊-1-基]-喳 啉及其藥學上可接受之酸加成鹽， 6 -氣-8-[4-(l -啥°林-8 -基-°底。定-4 -基）-°底^丼-1 -基]·σ奎嚇^及 其藥學上可接受之酸加成鹽， 8-{4-[4-(1Η-吲哚-4-基)-哌畊-1-基]-哌啶-l-基}-喹啉及 20 其藥學上可接受之酸加成鹽， 5 -氣-8 {4 - [4-(5 -氣-苯弁咬喃-3 -基)-旅讲-1 -基]-0底ϋ定-1 _ 基}-喹啉及其藥學上可接受之酸加成鹽， 7-氟-8-(4-(4-(6_甲氧基喳啉-8-基)哌啡-1-基)哌啶-1-基) 喳啉及其藥學上可接受之酸加成鹽， 13 200815008 6-甲氧基-8-(4-(1-喹啉-8-基曱基)哌啶-4-基)哌畊-1-基) 喹啉及其藥學上可接受之酸加成鹽， 6-甲氧基-8-(4-( 1-唆嚇^-8-基甲基)乘咬-4-基)α瓜σ丼-1 -基） 喳啉及其藥學上可接受之酸加成鹽， 5 8-[4-(1-喳啉-8-基-哌啶-4-基)-哌讲-1-基]-5-三氟甲基- 口奎淋及其藥學上可接受之酸加成鹽， 5- 甲氧基-8-[4·(1-喳啉-8-基-哌啶-4·基)-哌畊-1-基]-喳 啉及其藥學上可接受之酸加成鹽， 5 -氣_8-[4-(4·。奎嚇^ - 8 -基-^底11井-1 -基)-°底σ定-1_基]·唆π林及 10 其藥學上可接受之酸加成鹽，及 8-[4-(4 -苯弁σ夫喃-3-基-°底讲-1 -基)-旅ϋ定-1-基]-6 -氣-唆 啉及其藥學上可接受之酸加成鹽。 於若干實施例中，5-ΗΤ1Α拮抗劑化合物為下列中之任 一者： 15 (R)-4-氮基-Ν- {2-[4-(2,3 -二鼠-苯弁[1，4]二 σ亏讲-5_基)_ °底σ井-1 -基]丙基} -Ν-吼°定-2-基-卞酿胺（來可佐坦）及其樂學 上可接受之酸加成鹽， Ν-[2-[4-(2-曱氧基苯基)-1-哌啡基]乙基]-Ν-(2-哌啶基） 環己烷羧醯胺及其藥學上可接受之酸加成鹽， 20 (R)-N-(2-甲基-(4_。弓丨ρ朵基-1 -°辰σ井基）乙基底σ定基) 環己烷羧醯胺及其藥學上可接受之酸加成鹽， 6- 甲氧基-8-[4-(1-喳啉-8-基-哌啶-4-基)-哌畊-1-基]-喳 啉及其藥學上可接受之酸加成鹽， 6-氣·8-[4-(1-^嚇^ - 8 -基-σ底咬-4 _基)-σ底ϋ丼-1 -基]-0奎σ林及 14 200815008 其藥學上可接受之酸加成鹽。 於特定實施例中，抗劑化合物為： (R)_4·氰基-N-{2-[4-(2,3-二氫-苯并[1，4]二噚畊_5_基)_ 哌畊-1-基]丙基}-Ν·咄啶冬基·苄醯胺（萊可佐坦)及其藥學 5 上可接受之酸加成鹽， Ν-[2-[4-(2-甲氧基苯基)小療讲基]乙基]定基） 環己烷羧醯胺及其藥學上可接受之酸加成鹽， ⑻善(2_曱基-(4_ϋ基小旅讲基）乙基沖_(2_旅咬基） 環己烷羧醯胺及其藥學上可接受之酸加成鹽，或 10 6-甲氧基啉各基辰啶冰基)-°底畊+基] •琳及其藥學上可接受之酸加成鹽。 於更特定實施例中，5-ΗΤ〗^#抗劑化合物為： (R)-4-氰基-Ν-{2-[4-(2,3-二氫-苯并[1，4]二噚啡_5-基)_ 辰m]丙基}-Ν-吼淀-2-基"·苄醯胺（萊可佐坦）及其藥學 15 上可接受之酸加成鹽，或 (R)-N-(2-曱基-(4_吲哚基-1·哌啡基）乙基)-Ν_(2-哌啶基) 環己烧魏醢胺及其藥學上可接受之酸加成鹽。 於最特定實施例中，5-11丁^拮抗劑化合物為 (R)-4-氰基-Ν_{2-[4-(2,3-二氫·苯并[1，4]二噚畊_5_基> 20哌啡基]丙基•吼啶_2_基-苄醯胺（萊可佐坦）及其藥學 上可接受之酸加成鹽。 藥學上可接受之鹽通常為酸加成鹽，其可由此處所述 通式化合物與藥學上可接受之酸諸如苯甲酸、磷酸、硫酸、 鹽酸、氳溴酸、檸檬酸、順丁烯二酸、蘋果酸、扁桃酸、 15 200815008 鸡石酸、乙酸、乳酸、 黏酸、硝酸、反丁浠二酸、丁二酸 巴姆酸(pamoic acid)、泛酸、苯石黃酉曼、己二酸或甲石黃酸卿 成之酸加成鹽。於本發明之若干實施例中，酸加成鹽為臨 酸或丁二酸。也可使用其它熟諸技藝人士已知之藥學上可 5 接受之鹽。
與本發明之5·ΗΤ1α拮抗劑化合物共同投予之認知強化 劑包括但非限制性：可調節神經傳遞物質濃度之藥物⑽如 乙酸膽驗酯酶抑制劑或膽驗㈣抑制劑、膽驗激性受體激 動劑或血清素受體拮抗劑），可調節可溶性Α/3、類澱粉^ 10白原纖維形成之濃度之藥物、或可調節類澱粉蛋白斑塊負 載之藥物(例如r-分泌酶抑制劑、万_分泌酶抑制劑、抗體 治療、及分解酶）、及可保護神經元的完好之藥物[例如抗氧 化劑類、激酶抑制劑類、卡斯柏蛋白酶(caspase)抑制劑類、 及激素類]。其它可與本發明化合物共同投予之代表性候選 15藥物包括膽鹼酯酶抑制劑[例如塔克林(tacdne)、寇尼斯 (COGNEX)、朵内沛佐（donepezii)(愛憶欣）、利瓦提明 (rivastigmine)(艾斯隆(EXEL0N))、格拉他明（galamamine) (瑞杀尼(REMINYL))、美奇弗内（metrifonate)、毒扁豆鹼、 及胡波金(Huperzine)A]、N-曱基-D-天冬酸S旨、（NMDA)才士 2〇抗劑及激動劑[例如德多米索芬(dextromethorphan)、美馬、;丁 (memantine)、第左西平（dizocilpine)、順丁稀二酸 (MK-801)、氤、利馬西麥（remacemide)、伊利普迪 (eliprodil)、亞曼塔定（amantadine)、D-環瑟林(cycloserine)、 菲巴美（&化&11^6)、伊芬普迪〇免即1*〇(1丨1)、€?-101606(輝瑞 16 200815008 (Pfizer))、德路賽明（Delucemine)、及美國專利6,821，985及 6,635,270所述之化合物]、安帕金類(ampakines)[例如環賽 亞才（cyclothiazide)、亞尼瑞斯坦(aniracetam)、CX-516安帕 雷(Ampalex)、CX-717、CX-516、CX-614及CX-691 [克提 5 斯藥品公司（Cortex Pharmaceuticals，Inc·)，加州，艾文]， 7-氣-3-甲基_3,4_二鼠-2H-1，2,4-苯弁σ塞二讲S，S-二氧化物 (參考Zivkovic等人，1995，J· Pharmacol· Exp· Therap·，272 : 300-309 ; 等人，1995，Proc· Natl· Acad· Sci. USA， 92 : 7667-7671)、3-二環[2,2，1]庚-5-烯-2-基-6-氯-3,4-二氫 10 -2H-1,2,4-苯并嘍二畊_7-磺醯胺-1,1-二氧化物（Yamada等 人，1993，J· NeuTosc. 13 : 3904-3915) ; 7-氟-3-曱基-5-乙 基-1，2,4-苯并噻二畊-S，S-二氧化物；及美國專利案 6,620,808及國際專利公告案 WO 94/02475、WO 96/38414、 WO 97/36907、WO 99/51240及WO 99/42456所述化合物]、 15 苯并二吖呼（BZD)/GABA受體複體調節劑[例如普噶拜 (progabide)、珍喝班(gengabine)、查雷隆(zaleplon)、及美國 專利案5,538,956、5,260,331及5,422,355所述之化合物];血 清素拮抗劑{例如5-HT〗a拮抗劑以外之5-HT受體調節劑[例 如5-ma拮抗劑以外之5-HT受體調節劑之實例包括但非限 20 於5-HT6拮抗劑（此等化合物之非限制性實例係說明於美國 專利案6,727,236、6,852,212、6,995，176、及7,041，695)]}; 菸鹼類（例如菸鹼酸）；蕈毒鹼類[例如沙諾美林 (xanomeline)、CDD-0120、西維美林(cevimeline)、塔沙利 定（talsaclidine)、歐西布汀（oxybutin)、托特洛定 17 200815008 (tolterodine)、普皮弗林(pr〇piVerine)、多普辛（tropshim)氯 化物及達利芬辛(darifenacin)];單胺氧化酶型B (MAO B) 抑制劑[例如拉沙吉林(rasagiline)、瑟雷吉林(selegiline)、德 瑞尼（deprenyl)、拉查貝麥（lazabemide)、沙費納麥 5 (safinamide)、克洛吉林(clorgyline)、帕吉林(pargyline)、N-(2-胺基乙基)-4_氣苄醯胺鹽酸鹽、及N-(2-胺基乙基)-5-(3-氟苯 基)-4-噻唑羧醯胺鹽酸鹽];磷酸二酯酶(PDE)抑制劑[例如 PDE IV抑制劑、洛弗米雷（roflumiiast)、亞洛菲林 (arofylline)、西洛米雷（cilomilast)、洛利普蘭（rolipram)、 10 R〇-20-1724、茶驗、點布菲林(denbufylline)、亞利弗洛 (ARIFLO)、CDP-840(三芳基乙烷）、CP80633(口密啶酮）、RP 73401 (隆寶蘭羅爾公司（Rhone-Poulenc Rorer))、點布菲林 (史密斯克蘭美占公司（SmithKline Beecham)、亞洛菲林(亞 米拉公司（Almirall))、CP-77,059(輝瑞公司）、吡啶并[2,3d] 15嗒讲·5-酮類（辛特公司（Syntex))、EP-685479(拜耳公司 (Bayer))、T-440(田邊製藥公司（Tanabe Seiyaku))， SDZ-ISQ-844((諾華公司（N〇vartis))] ; G蛋白；通道調節劑； 免疫治療劑（例如美國專利申請公告案US 2005/0197356及 US 2005/0197379所述化合物抗類澱粉蛋白劑或類澱粉蛋 20白降低劑[例如巴皮紐住（bapineuzumab)及美國專利案 6,878,742或美國專利申請公告案us 2〇〇5/〇282825或us 2005/0282826所述化合物];史塔、;丁類（statins)及過氧小體增 生活化受體(PPARS)调郎劑[例如珍費洛吉（gemfibr〇zji)(洛 脂(LOPID))、芬諾法貝（fenofibrate)、（奇可(TRIC〇R))、羅 18 200815008 西利他佐馬利（rosiglitazone maleate)(亞凡第 (AVANDIA))、皮歐利他佐(pi〇giitazone)(亞托斯(Act〇s))、 羅西利他佐（亞凡第）、克洛法貝（clofibrate)及貝查法貝 (bezafibrate)];半胱胺醯基蛋白酶抑制劑；先進糖化終產物 5 受體(RAGE)抑制劑[例如胺基脈、吼哆胺肌肽、啡啡二胺、 OPB-9195及添尼沙坦(tenilsetam)];直接或間接神經作用劑 [例如瑟利布洛辛（Cerebrolysin)、皮瑞斯坦(piracetam)、歐 西瑞斯坦（oxiracetam)、AIT-082 (Emilieu，2000，Arch· Neurol· 57 : 454)] ; /5-分泌酶(BACE)抑制劑、α—分泌酶、 10親免疫素類(immunophilins)、卡斯柏蛋白酶_3抑制劑、Src 激酶抑制劑、組織胞質素原活化劑(1^八)活化劑、ΑΜΡΑ(α -胺基-3-羥基-5-甲基-4-異噚唑丙酸)調節劑、Μ4激動劑、 JNK3抑制劑、LXR激動劑、Η3拮抗劑及升壓素ιν拮抗劑。 其它認知強化劑包括但非限於乙醯基小肉鹼、citi膽鹼 15 (citicholine)、胡波金、DMAE(二曱基胺基乙醇）、古貝草 (Bacopa monneiri)萃取物、鼠尾草萃取物、^^；甘油基磷醯 基膽鹼、銀杏（Ginko biloba)及銀杏萃取物、文波賽、;丁 (Vinpocetine)、DHA、愈智樂包括芬尼多平（phenyltropin)、 皮卡多平（Pikatropin)(得自創新化合物公司（Creative 20 Compounds，LLC)，密蘇里州，史考特市）、貝西波定 (besipirdine)、利諾波定（linopirdine)、西玻波定 (sibopirdine)、雌激素及雌激素化合物、伊迪邊諾 (idebenone)、T_588(富山化學公司（T〇yama Chemical)，曰本) 及FK960(藤澤樂品公司（卩咕似篇？]^111^6111:^1(2；〇. 19 200815008
Ltd·))。美國專利案 5,219,857、4,9〇4,658、4,624,954及 4,665，183所述化合物也可用作為如此處所述之認知強化 劑。透過前述機轉中之一者或多者作用之認知強化劑也屬 於本發明之範圍。 5 此處使用來提供本發明所涵蓋之化合物或物質所使用 之「提供」一詞表示直接投予此種化合物或物質，或投予 前樂、衍生物或類似物其將於體内形成當量化合物或物 質。前藥也可如下述製備，諸如說明於「前藥設計」， Bimdgaard，H·編輯(艾瑟維(Elsevier)，紐約，1985年）；「前 10樂作為新穎藥物輸送系統」，Higuchi，T及Stella，V.編輯， (美國化學會，華盛頓特區，1975年）；「透過前藥及類似物 之生藥性質設計」，R〇che，E•編輯（美國藥學會製藥科學 會’華盛頓特區’ 1977年）；及前藥設計的代謝考量，Balant， L.P·及Doelkei:，E·「伯爵氏藥物化學及藥物輸送」，第五版， 15 W〇lff，M•編輯，第1期，949-982頁，（約翰威利父子公司， 1995年）。 如此處所述化合物包括5-HT1A拮抗劑化合物及認知強 化劑可用於治療認知病症或用於強化認知之藥物。 如本發明使用，組合療法可同時給予或可以交錯方式 投予，5-HT1A拮抗劑化合物或5_HTia拮抗劑化合物之藥學 鹽係於與認知強化劑給予之不同時間給予。兩種藥劑投予 間之此種時間差異可能由數分鐘、數小時、數日、數週、 或更長之範圍。因此，組合一詞並非必然表示同時投予或 呈單一藥劑投予，反而各別成分係於期望的治療週期投 20 200815008 予。該樂劑也可藉不同途徑投予。例如於5-ΗΤ1Α拮抗劑化 合物或其藥學鹽加上認知強化劑之組合物中，簡5_hTia 抬抗劑化合物或其藥學鹽將經口或經腸道外投予，而認知 . _劑可經腸道外 '經σ储其它可接受的手段投予。此 5等組合可每小時、每曰、#週或甚至每月投予。 須了解於組合治療中之各成分之劑量將依據所用特定 化合物、投樂椒式、接受治療之病情情況及其嚴重程度、· _ 以及與所接受治療之個體綱之各種健康因素而改變。此 外，須了解組合治療之有效劑量可隨所使用之特定化合 10物、投樂模式、接受治療之病情情況及其嚴重程度、以及 與所接文治療之個體相關之各種健康因素而改變。 5-HTi八拮抗劑化合物或5-HTi a拮抗劑化合物之藥學上 可接受之鹽及認知強化劑之組合物之有效量為可有效治療 或預防認知病症之用量。此外，試管内檢定分析或活體内 15檢定分析視需要可用於辅助識別最佳劑量範圍。所使用之 • $切劑量也係依據投藥途徑、接受治療之病情情況及其嚴 • 4程度、以及與所接受治療之個體相關之各種健康因素決 定，且可根據健康照護從業人員的判定決定。相當劑量可 於不等時間週期投予，包括但非限於約每2小時、約每6小 20時、約每8小時、約每12小時、約每24小時、約每％小時、 約每48小時、約每72小時、約每週、約每2週、約每3週、 鱗個月及約每2個月。與完整療程相對應之劑量數目及頻 率將根據醫療照護從業人員的判定決定。 投予作為組合治療之一部分之5_HTia化合物或該化合 21 200815008 物之樂學上可接文之鹽之用量典型係於每日約〇•⑽1毫克/ 千克至約600毫克/千克體重之範圍；於一個實施例中，低 於約600毫克/千克體重/日；於另一個實施例中，低於約4〇〇 *克/千克體重/日；於另一個實施例中，低於約200毫克/千 5克體重/日，於另一個實施例中，低於約100毫克/千克體重/ 日；於另-個實施例中，低於約10毫克/千克體重/日；於另 一個實施例中，低於約1毫克/千克體重/日；於另一個實施 例中，低於約〇·5毫克/千克體重/日；於另一個實施例中， 低於約0·1毫克/千克體重/日；及於另一個實施例中，低於 Η)約〇规毫克/千克體重/日。於_個實施例中，投予作為組 合治療之一部分之5_ΗΤ1Α化合物或該化合物之藥學上可接 父之鹽之用量係少於若未投予認知強化劑時之有效量。如 此，5-ΗΤ1Α化合物或該化合物之藥學上可接受之鹽之用量 係低於治療量或低於臨界量。此種情況下，不欲受理論所 15限，相信5-ΗΤια化合物或該化合物之藥學上可接受之鹽與 認知強化劑發揮協同性作用。於某種情況下，需要治療的 病人係使用一種或多種其它治療劑處理。 於組成物中，認知強化劑之用量典型係於約〇 〇〇1毫克 /千克至約600毫克/千克體重/日之範圍；於一個實施例中， 2〇低於約600¾克/千克體重/日，於另一個實施例中，低於約 400¾克/千克體重/日，於另一個實施例中，低於約2〇〇毫克 /千克體重/日；於另一個實施例中，低於約1〇〇毫克/千克體 重/日；於另一個實施例中，低於約1〇毫克/千克體重/日； 於另一個實施例中，低於約1毫克/千克體重/日；於另一個 22 200815008 實施例中，低於約0.5毫克/千克體重/日；於另一個實施例 中，低於約0.1毫克/千克體重/日；於另一個實施例中，低 於約0.001毫克/千克體重/日。於一個實施例中，投予作為 組合治療之一部分之認知強化劑之用量係低於但未投予 5 5 -HT〗八化合物或該化合物之藥學上可接受之鹽時之認知強 化劑之有效量。如此，認知強化劑之用量係低於有效量或 低於臨界量。此種情況下，不欲受理論所限，相信5-HT1A 化合物或該化合物之藥學上可接受之鹽及認知強化劑可協 同性作用。於某種情況下，需要治療的病人可使用一種或 10 多種其它治療劑處理。 如此處討論，藥物劑型可為包含5-HT1A拮抗劑化合物 或5 - Η T丨A拮抗劑化合物之藥學上可接受之鹽或認知強化 劑；或包含5-HU#抗劑化合物或5-HW#抗劑化合物之 藥學上可接受之鹽及認知強化劑二者。同理，如此處討論， 15 藥學組成物可為任一種藥劑分開於一種組成物或兩種藥劑 共同於一種組成物。 於一個實施例中，藥學組成物係呈單位劑型，例如呈 錠劑、膠囊劑、散劑、溶液劑、懸浮液劑、乳液劑、粒劑、 或栓劑。於此種形式中，組成物被再劃分成為含有適量活 20 性成分之單位劑量；單位劑型可為包裝組成物，例如散劑 藥包、小瓶劑、安瓿劑、預填充之注射劑或含有液體之藥 袋。單位劑型例如為膠囊劑或錠劑本身，或可為適當數目 之任何此等組成物呈包裝形式。此種單位劑型含有由約 θ·〇〇 1毫克/千克至約250毫克/千克5-m^人化合物或該化合 23 200815008 物之藥學上可接受之鹽，而可以單劑或平分二劑或多劑投 予。同理，此等單位劑型可含有約0.001毫克/千克至約250 毫克/千克認知強化劑，而可呈單劑或平分二劑或多劑投 予。依據接受治療之病人的種屬、體重及情況以及病人對 5 藥物的個別反應而定，劑量必然出現變化。 於一個實施例中，單位劑型為約0.001毫克至約1000毫 克5-HTi八拮抗劑化合物或5-HTiA拮抗劑化合物之藥學上可 接受之鹽；於另一個實施例中，單位劑型為約0.01毫克至 約500毫克；於另一個實施例中，單位劑型為約0.01毫克至 10 約100毫克；於另一個實施例中，單位劑型為約0.01毫克至 約50毫克；於另一個實施例中，單位劑型為約0.01毫克至 約25毫克；於另一個實施例中，單位劑型為約0.01毫克至 約10毫克；於另一個實施例中，單位劑型為約0.01毫克至 約5毫克；及於另一個實施例中，單位劑型為約0.01毫克至 15 約10毫克。 於一個實施例中，單位劑型為約0.001毫克至約1000毫 克認知強化劑。於另一個實施例中，單位劑型為約0.01毫 克至約500毫克；於另一個實施例中，單位劑型為約0.01毫 克至約250毫克；於另一個實施例中，單位劑型為約0.01毫 20 克至約100毫克；於另一個實施例中，單位劑型為約0.01毫 克至約50毫克；於另一個實施例中，單位劑型為約0.01毫 克至約25毫克；於另一個實施例中，單位劑型為約0.01毫 克至約10毫克；於另一個實施例中，單位劑型為約0.01毫 克至約5毫克；及於另一個實施例中，單位劑型為約0.01毫 24 200815008
克至約10毫克。 當投予動物時，化合物或化合物之藥學上之可接受之 -可乎技予或王包含生理上可接受之載劑或載媒劑之組成 物中之一個成分而投予。本發明之藥學組成物可使用一種 法衣備，δ亥方法包含將化合物或該化合物之藥學上之可 接受之鹽與生理上可接受之劑、或稀釋劑混合。 混合可使用眾所周知用於混合化合物或該化合物之藥學上 之可接又之鹽與生理上可接受之載劑、賦形劑、或稀釋劑 之方法達成。 10 15
包含化合物或本發明化合物之藥學上可接受之鹽且華 =組成物可經口投予。本發明化合物也可藉任何其它方: 途經投予，例如經由輸注或域量㈣投^，經由上皮或 黏臈皮膚襯層（例如π腔細、直腸黏膜、陰道黏膜及腸道 黏膜等)吸收，且可連同另-種治療劑_起投予。投華可為 糸統性或局部。可使用多種已知之輪送系統，包括包囊於 微脂粒、微粒、微囊及膠囊。 20
投樂方法包括但非限於皮内、肌肉、腹内、靜脈 下：鼻内、硬膜外、口服、舌下、腦内、陰道内、經 直腸、吸入、或局部投藥，特別係投予耳、菖、目 膚。於某些情況下，投藥將導致化合物或化:二 =受之鹽釋放人金流。投藥模式係依據執業醫師I 於一個實施例中，本發明化合物係 於另一個實施例中，本發明化合物 經口投予。 係經靜脈投予 〇 25 200815008 於另一個實施例中，可能期望局部投予本發明化合 物。例如可經由於手術期間局部輸送、局部施用，例如連 同手術後的傷口敷料一起施用、藉注射、利用導管、利用 栓劑或浣腸劑，或藉植體來達成，該植體可為多孔材料、 5無孔材料或明膠狀材料，包括膜、含矽彈性膜（sialastic membranes)或纖維。
於若干實施例中，可能期望藉任何適當途徑包括腦室 内注射、鞘内注射、脊椎周圍注射、硬膜外注射、浣腸以 藉周邊神經系統鄰近注射，來將本發明化合物導入中樞神 10經系統、循環系統或胃腸道内。腦室内注射可藉助於腦室 内導管例如腦室内導管附接於貯器例如歐馬亞（〇inmaya) 貯器。 也可採用肺臟投藥，例如使用吸入器或喷霧器，以及 使用氣溶膠劑之調配物，或透過於氣碳化合物或合成肺界 15面Z劑灌流而投予。於若干實施例中，化合物或化合物 之藥學上可接受之鹽可使用傳統黏結劑及賦形劑諸如三酸 甘油酯而調配成栓劑。 :另们貝^例中，本發明化合物可於囊泡特別於考 脂粒中輸送[參考Langer，科學證：1527 1533 (199〇)及加 20 等人，傳染病及癌症治療中之微脂粒317_327及353—36 (1989)] 〇 、於又另個實施例中，本發明化合物可於控制釋放系 統或持續釋放系統輸送(例如參考Goodson，控制釋放之醫 療應用，第2期，爾⑽恃))。可制其它由[琴， 26 200815008 科學Mi: 1527-1533 (1990)所綜論之控制釋放系統或持續 釋放系統。於一個實施例中，可使用幫浦[Langer，科學Mi ·· 1527-1533 (1990); Sefton，CRC Crit· Ref· Biomed· Eng· 14_: 201 (1987); Buchwald等人，手術处：507 (1980);及Saudek 5 等人，Ν· Engl· J Med· 321 : 574 (1989)]。於另一個實施例
中’可使用聚合材料[參考控制釋放之醫療應用（Langer及 Wise編輯，1974年）；經控制之藥物之生物利用率，藥物產 品設計及效能（Smolen及Ball編輯，1984年）；Ranger及 Peppas ^ J. Macromol. Sci. Rev. Macromol. Chem. 2 ： 61 10 (1983) ; Levy等人，科學迦：19〇 (1935) ; During等人，
Ann· Neural.益· 315 (1989);及Howard等人，J· Neurosurg.
Zi : 105 (1989年)]。 15 20 卞、、、从似优而受j巴έ週置生理上可接受之賦形劑。 此等生理上可接受之賦形劑可為液體諸如水及油類， 包括石油、動物、植物、或合成來源之油類，諸如花生油、 大豆油、鑛油、芝麻油等。生理上可接受之賦形劑可為食 鹽水、金合歡膠、明膠、澱粉糊、滑石、角f、膠體石夕氧、 «等。此外，可使關助劑、安定劑、增軸、潤滑劑、 及者色劑。於—個實施射，當投予動物時，生理上可接 2賦形劑為無菌。生理上可接受之賦形劑於製造及儲存 =:為安定，必須保藏免受微生物的污染。當化合 化合物之藥學上可接受鴎伤你 用之賊Π “ 1 一1^彳又予#，水為特別有 二=劑1鹽水溶液及水性葡萄糖溶液及甘油溶液也 可用作為液體賦形劑，特顧於注射液。適當生理上可接 27 200815008 文之賦形劑也包括戮粉、葡萄糖、乳糖、嚴糖、明膠、麥 牙糖、稻米、麵粉、白堊、石夕氧凝膠、硬脂酸鋼、_硬脂 酸甘油醋、滑石、氯化納、乾燥脫脂乳、甘油、丙稀、甘 5 10 15 20 醇水、乙醇等。若屬期望，本組成物也可含有小量濕潤 劑或乳化劑或pH缓衝劑。 液體載劑可用於製備溶液劑、懸浮液劑、乳液劑、糖 漿劑、及酏劑。本發明化合物或化合物之藥學上可接受之 鹽可溶解於《浮於藥學上可接受之液體載劑諸如水、有 機溶劑、二者之混合物或藥學上可接受之油或脂肪。液體 載d可3有其它藥學上可接受之添加劑包括增溶劑、乳化 劑、緩衝劑、保藏劑、甜味劑、鱗味劑、懸浮劑、增稠劑、 色料、黏度調節劑、安定劑或滲透壓調節劑。經口或經腸 迢外投藥用之液體载劑之適當實例包括水（特別含有前述 ^加劑’例如纖維素衍生物包括叛甲基纖維素納溶液）、醇 、（匕括L基醇類及多錄醇類例如甘醇)及其衍生物、及 =(例如分鶴椰子油及分镏花生油）。供腸道外投藥用，載 二可為油性I旨，諸如油酸乙酸及肉豆級異丙醋。 可用於腸道外投藥狀無菌液體形式組成❹。 二組成物用之液體載劑可為鹵化煙或其它藥學上可接受 之推進劑。 本組成物可呈溶液劑、懸浮液劑、乳化劑、鍵劑 别、粒劑、膠囊劑、含 體之胳囊劑、散劑、持續釋放調 :‘劑、乳液劑、氣溶膠劑、喷霧劑、懸浮液劑劑型、 或任何其它適錢狀咖。於—個實祕巾，組成物係 28 200815008 呈膠囊劑劑型。其它適當生理上可接受之賦形劑之實例係 ，明於雷㈣製藥科學1447_1676 (施ns。R Genn_ 輯，第19版，1995年）。 於一個實施例中，化合物或化合物之藥學上可接受之 5鹽可根據例行程序調配成適合經口投予人類之組成物:經 口輸送用之組成物例如可呈_、菱形錠、翻旋、喉片、 水性或油性懸浮液劑或溶液劑、粒劑、散劑、乳液劑、膠 囊劑、含液體膠囊劑、糖漿劑、氣溶膠劑、喷霧劑或_ 等劑型。口服投藥用組成物可含例如甜味劑諸如果糖、阿 10斯巴甜或糖精；橋味籠如薄荷、冬料或櫻桃；著色劑； 及保藏劑中之-種或多種添加劑來提供藥學可口製劑。於 散劑中’載劑可為細分固體，載劑與經過細分之化合物或 化合物之藥學上可接受之鹽混合。於錠劑中，化㈣或化 t物之藥學上可接受之鹽係與以適當比例具有所需壓縮性 15質之載劑混合，及壓成所需形狀及尺寸。散劑及粒劑可含 有高達約99%化合物或化合物之藥學上可接受之鹽。 膠囊劑可含有化合物或化合物之藥學上可接受之鹽與 惰性填充劑及/或稀釋劑諸如藥學±可接受之㈣(例如玉 米澱粉、馬鈴薯殿粉、或樹薯殿粉）、糖類、人工甜味刻、 20散狀纖維素(諸如結晶纖維素及微晶纖維素）、麪粉、明膠、 樹膠類等之混合物。 錠劑調配物可藉習知壓縮法、濕造粒法、或乾造敉法 衣這，且利用藥學上可接受之稀釋劑、黏結劑、潤滑劑、 崩散劑、表面改質劑（包括界面活性劑）、懸浮劑或安定劑（包 29 200815008 10 15 20 括但非限於硬脂魏、硬脂酸、硫酸月桂§|鈉、滑石、糖 類、礼糖、糊精、殿粉、明膠、纖維素、甲基纖維素、微 晶纖維素、羧甲基纖維素鈉、羧曱基纖維素鈣、聚乙烯基 舊咬酮、褐藻酸、金合歡勝、黃膠、擰檬酸鈉、複合石夕 酸鹽類、碳酸每、甘胺酸、薦糖、山梨糖醇、磷酸二約、 石瓜酸鈣、礼糖、高嶺土、甘露糖醇、氯化鈉、低熔蠟、及 離子父換樹脂）。表面改質純括雜子性及陰離子性表面 改質劑。表面改質劑之代表性實例包括但非限於波洛沙麥 (poloxamei〇188、氯化节烧鏘、硬脂酸與、鯨、纖硬脂醇、蘇 壤基聚乙二醇乳化壤、山梨聚糖㈣、膠體二氧化石夕、鱗 酉夂鹽類、硫酸十二㈣鈉、㈣驗、及三乙醇胺。 此外，當呈錠劑或丸劑劑型，組成物可經包衣來延遲 於胃腸道中則散與魏，藉此提供經-段長時間之持續 釋放。包圍滲透壓活性驅動化合物或化合物之藥學上可接 文之鹽之選擇性通相也適合祕口服投藥組成物。於此 等後述情況下，來自於膠囊周圍之流體可能被驅動化合物 吸入祕來通视σ而置㈣劑或藥触成物。此等輸 送平台係料_放調配物之有尖峰輪雜況相反，可提 供大致上零級的輸钱„料。也可制諸如—硬脂酸甘 油酯或-硬脂酸甘油_之時間延遲材料。口服組成物可包 括標準賦形劑，諸如甘露糖醇、乳糖、澱粉、硬脂酸择、 糖纖維素及碳_。於-個實施例中，賦形劑屬於 樂用等級。 於另—個實施例中，化合物或化合物之藥學上可接受 30 200815008 之鹽可調配供靜脈投華。血 ’、，、i地，靜脈投藥用組成物包含 無菌等張水溶液。當需要時，組成物也可包括增溶劑。靜 脈投藥用組成物視需要可包括局部麻醉劑諸如利格諾卡因 - (hgn嶋㈣來減輕注射部位的疼痛。通常，各成分係分開 -5 &予或共同混合於單_型投”例如呈無錢乾粉末或 無水濃縮物於氣密式密封容器，諸如安覩或藥袋投予且指 示雜成分含量。若化合物或化合物之藥學上可接受之鹽 • 係、欲精輸注投予’關如可使用含有無菌藥科級之水或 食鹽水之輸注瓶配送輸注。若化合物或化合物之藥學上可 10接受之鹽係欲藉輸注投予，可提供無菌注射用水或食鹽水 之安瓿，讓各成分可於投藥前混合。 於另一個實施例中，化合物或化合物之藥學上可接受 之鹽可透過經皮貼片的使用來經皮投予。經皮投予包括跨 體表及身體通道之内侧包括上皮組織及黏膜組織投予。此 15等投藥方式可使用本化合物或化合物之藥學上可接受之鹽 % 壬洗劑、乳膏劑、發泡劑、貼片、懸浮液劑、溶液劑及栓 劑(例如直腸用栓劑或陰道用栓劑）等劑型投予。 經皮投予可經由使用經皮貼片達成，經皮貼片含有化 合物或化合物之藥學上可接受之鹽及對化合物或化合物之 20樂學上可接受之鹽呈惰性之載劑，對皮膚為無毒，允許輸 送經由皮膚系統性吸收入血流之藥劑。載劑可呈多種形式 中之任一種，諸如乳膏劑或軟膏劑、糊劑、膠漿劑、或封 阻裝置。乳膏劑或軟膏劑可為黏稠液體或半固體水包油型 或油包水型乳液劑。也適合使用糊劑，糊劑包含吸收性粉 31 200815008 末分散於石蠟或親水石蠟含有活性成分。多種封阻裝置可 用來將化合物或化合物之藥學上可接受之鹽釋放入企流， 諸如半透膜覆蓋含有化合物或化合物之㈣上可接受之鹽 ^ 且有或無載劑或含活性成分之基質之貯器。 • 本备明之化合物或化合物之藥學上可接受之鹽可呈習 知栓劑劑型而經直腸或經陰道投予。检劑調配物可由傳統 材料包括可可脂製造’有或無添加躐來變更检劑之溶點及 • 含有甘油。也可使用水溶性栓劑基劑，諸如多種分子量之 聚乙二醇。 1〇 &合物或化合物之藥學上可接受之鹽可藉熟諳技藝人 士眾所周知之控制釋放裝置或持續釋放裝置或輸送裝^投 予。此等劑型可用來使用例如經基丙基甲基纖維素、其^ 聚合物基質、明膠類、通透膜、滲透壓系統、多層包衣、 微粒、微脂粒、微球、或其組合以不等比例來提供期^的 • 15騎輪«料，因而提供-種❹種活性成分之控制^放 • 4持續職。熟諳技藝人士已知之適當控制釋放調配物或 . 肖續釋放調配物包括如此處所述，方便使用本發明之活^ 成分選定。如此，本發明涵蓋適合經口投予之 f 早位劑 聖，諸如但非限於適合用於控制釋放或持續釋放之靛劑 20膠囊劑、凝膠膠囊劑及橢圓片劑。 ¥、 於一個實施例中，控制釋放組成物或持續釋放級成寺 包含最小量於最短時間内治療或預防認知病症之化合物^ 化合物之藥學上可接受之鹽。控制釋放組成物或持續釋或 組成物之優點包括藥物之活性延長、給藥頻率減低、接， 32 200815008 m療的動物的順從性增加。此外，控制釋放組成物或持續 釋放組成物可有利地影響仙魅時間或其它特性，諸如 化合物或化合物之藥學上可接受之鹽之企中濃度 ，如此可 減少不良副作用之發生率。 5 控制釋放組成物或持續釋放組成物初步釋放定量化合 物或化合物之藥學上可接受之鹽，其即刻產生期望的治療 效果或預防效果，以及徐緩且連續釋放其它數量之化合物 或化合物之藥學上可接受之鹽來長時間維持此種治療效果 或預防效果。為了於體内維持恆定濃度之化合物或化合物 1〇之藥學上可接受之鹽，化合物或化合物之藥學上可接受之 鹽可以補充由體内代謝且被排池出之化合物或化合物之藥 學上可接受之鹽之數量之速率，而由該劑型中釋放。活性 成分之控制釋放或持續釋放可藉多種條件刺激，包括但非 限於改變pH、改變溫度、酵素之濃度或利用性、水之濃度 15或利用性、或其它生理條件或化合物。 於若干實施例中，本發明係針對本發明化合物或化合 物之藥學上可接受之鹽之前藥。多種形式之前藥為技藝界 所已知，例如討論於Bundgaard(編輯），前藥設計，艾瑟維 (Elsevier) (1985年）；Widder等人(編輯)，酶學方法，第4期， 20 學術出版社（1985年）；Kgrogsgaard-Larsen等人(編輯），「前 藥之設計及應用」，藥物設計與發展教科書，第5章，113-119 頁（1991年）；Bundgaard等人，藥物輸送綜論期刊，8 : 1-38 (1992) ; Bundgaard等人，製藥科學期刊，77 ·· 285等（1988 年）；及Higuchi及Stella (編輯），前藥作為新穎藥物輸送系 33 200815008 統，美國化學會(1975年）。 於一個態樣中，本發明包括含有5_HTia拮杭劑及認知 強化劑作為組合製劑之藥品供同時、分開或循序用於治療 認知病症。於另一個態樣中，本發明包括使用5-HT1a拮抗 5劑及認知強北劑用於製造認知病症治療用藥之用途。於另 一個態樣中，本發明包括認知強化劑用於製造藥物之用 途，例如於5-ΗΤιΑ^抗劑以及用於治療認知障礙。於另_ 態樣中’本發明包括5_HTia拮抗劑用於製造藥物之用途， 例如於認知強化劑以及用於治療認知障礙。 10實例 本發明係參照下列實例及額外資訊舉例說明。實驗例 僅供舉例說明之用。而絕非意圖囿限本發明之範圍或内 容。熟諳有機合成業界人士了解本發明化合物之其它合成 途徑。此處使用之反應劑及中間物為市面上可得或可根據 !5標準參考文獻之程序而製備。 本發明化合物對於認知功能障礙之效果之試驗方法說 明如下。此等方法可用於識別可有效治療認知病症之 5-HT!a拮抗劑（亦即5-Ht a受體拮抗劑)及認知強化劑。化合 物對於認知功能障礙之功效之其它試驗方法為技藝界所已 2〇知，例如包括下列方案：情境的或提示的畏懼條件 (Comery，Τ·Α·等人，神經科學期刊25(39) : 8898_8902(2005 年9月28曰））、被動逃避(Foley ’ A.G等人，神經精神藥理學 29: 93-100 (2004))、放射狀臂迷宮(Boast，C·等人，學習與 記憶之神經生理學71 : 259-271 (1999))、莫里斯水迷宮 34 200815008 (Day，Μ·及Langston，R.F·，神經科學 137 ·· 19-28 (2006))、 及5種選擇串列反應試驗(Robbins，T.W·，精神藥理學ι63 : 362-380 (2002)) 〇 實例1 5 認知強化-新物件認知 乙ϋ膽鹼酯酶抑制劑目前用於治療由於阿茲海默氏病 所導致之輕度$忍知缺陷。但乙酿膽驗醋酶抑制劑的使用受 到此類治療劑所常見的副作用的妨礙，效果有限。
1A 拮抗劑（5_氟-4-曱氧基-8-(4-(4-(6-甲氧基喳啉-8-基)哌哨^l 10基)σ底唆-1-基)_2_(三氟甲基)唆啉及(5_氟-8_(4-(4-(6-曱氧基 嗜琳各基户辰啡小基)哌啶冬基)σ奎琳)顯示對代表性乙醯膽 鹼酯酶抑制劑，愛憶欣，的認知強化性質具有協同性功效， 可減少於新物件認知模型中獲得功效所需兩種藥劑的劑 量。 15 Μ件認知模1:雄長伊凡氏(Long-Evans)罩養的大鼠 (试驗日守體重約200克)個別圈養且自由給予食物及飲水。於 塑膠所構成且含有含土壤之褥草（不含糞便)之圓形場地（直 徑約70厘米，鬲30厘米）進行新物件認知(N〇R)訓練及試 驗。場地由黑布簾包圍來遮蔽外部環境的提示，且場地係 20置於昏暗之室内（試驗區約為1〇勒克斯）且有白雜訊（約 d B存在）。動物效能係由視訊追縱且由位在試驗室外側的實 驗者監控。由都普樂(Dupl〇)積木(樂高(Leg〇))組成的物件可 固定於地板上位在場地距離邊緣約1〇厘米均句環繞場地隔 開的4個所在位置之一。為了避免可能的嗅覺提示，整個實 35 200815008 驗中使用多套物件，且在不同動物的使用間以30%乙醇溶 液來清潔。 視覺認知試驗係分成3段-馴養、樣品試驗及選擇試 驗。於馴養期間，動物置於含有2個相同的黃色方塊（約1〇 5厘米厘米厘米）之場地，讓其探索場地10分鐘。於習 慣後’將大鼠送回其本身的籠内。習慣後1日，動物給藥 (5-ΗΤ1Α结抗劑化合物、認知強化劑或5_ΗΤια拮抗劑化合物 及認知強化劑二者），於前處理時間間隔後，開始樣本試 驗。於樣本試驗期間，讓大鼠探查場地，選擇含有兩個完 1〇全相同的刺激(複雜多色的都普樂物件；約10厘米χ1〇厘米χ 10厘米）位在場地的相對兩點，探索5分鐘。整個試驗期間 記錄大鼠研究該物件的時間量。研究係定義為大鼠鼻子朝 向该物件且於該物件的2厘米以内。於樣本試驗後，大鼠送 返其本身的籠内經歷48小時的試驗間間隔，然後於所選擇 15的滅驗測試認知記憶力。選擇試驗包含5分姜童時間探查含有 熟悉的先前經過探查的物件以及新物件的場地，研究者再 度記錄其接觸時間。物件所在位置於各處理組間平衡，對 馴養4驗、樣本試驗及選擇試驗期間對各動物皆維持怪定。 於試驗one期間處理對物件探查效果係使用單向 2〇 AN〇VA對總接觸時間檢驗，接著為費雪氏(Fisher，s)LSD群 平=成對比較。跨各處理組間探查新事務及熟悉事務的時 2量係使用重複測量AN0VA，接著為f雪氏⑽後比較來 分析。探索新穎物件比較熟悉物件顯著耗用較多時間，表 不錢理組之認知記憶力完好。對照動物及未經處理動物 36 200815008 於48小時延遲後對熟悉物件與新物件的探查間並未顯示顯 著差異，顯示對樣本試驗不具有記憶力（於較短時間延遲， 顯著差異明顯）。 ▲雙憶欣及5-HT1A拮抗劑化合物之低於臨界劑量（未對 5認知織力產生正向縣n投找驗動物，其對認知 記憶力的功效記錄如下。 魏：於樣本試驗前6〇分鐘，使用5_hTia拮抗劑化合 物處理動物。各候選化合物係溶解於適當載媒劑内且經口 投予。然後於樣本試驗前3〇分鐘，動物使用愛憶欣處理。 10欠彳思欣係溶解於適當載媒劑且經腹内投予。 動物刀別被技予低於臨界劑量之愛憶欣(Μ毫克/千克 腹内注射）或5·ΗΤ1Α拮抗劑化合物(〇1毫克/千克口服）。當分 開投予時，於熟悉環境及新環境中，動物的接觸時間並無 十差異(P<G.G5)。對各藥劑與分開投予試驗中使用相等劑 里、同才又予夂斤人及各種5_HTia拮抗劑化合物，導致新顆 環境比較熟悉環境之接觸時間有統計上顯著差異 (Ρ<0·05)接觸日守間平均增加大於卿、。此等資料提示共同 投予5-ΗΤ1Α拮抗劑化合物及認知強化劑，導致認知記憶力 的正面效果，經由動物耗用在探查新物件比熟悉物件的時 20間顯著更夕可设。此等資料驗證本試驗可有效識別ΜΙΑ ^抗dj化a物及4句自化劑間增強認知作肖的協同性效 果。此等貝料也驗證5·ΗΤια拮抗劑化合物可與認知強化劑 協同性作用來加強認知。 如上貫例顯不可用於試驗此處所述藥劑改善認知功能 37 200815008 p早礙之方法。其匕技藝界已知試驗認知功能障礙之模型也 可使用。 實例2 使用5-HT1A拮抗劑（R)_N_(2_甲基·(4·喷哚基七呢啡基）乙 5基)-Ν-(2-吡啶基)環己烷羧醯胺之認知強化 認知強化係使用實例1所述新穎物件認知程序測定。但 有某些修改。例如5-ΗΤ1Α拮抗劑，甲基吲哚基 -1-哌畊基）乙基)-N-(2-吡啶基）環己烷羧醯胺（化合物4〇5)之 使用劑量為0·3毫克/千克動物體重。此外，化合物4〇5之前 10 處理期為120分鐘而非60分鐘。 結果顯7F使用載媒劑處理小鼠、單獨使用愛憶欣處理 小鼠、單獨使用化合物4〇5處理、及使用由愛憶欣及化合物 405所組成之組合治療處理之小鼠間，小鼠之探查時間相當 類似（第1圖）。使用包含愛憶欣及化合物4〇5之組合治療處理 15之小鼠顯示顯著改善之注意力及認知（第2圖）。當曝露於熟 悉環境時，比較使用載媒劑或使用個別劑量之愛憶欣或化 合物405處理組，組合治療組顯示統計上顯著的接觸時間縮 短（弟2圖）。 實例3 20 試管試驗活性 下列方案可有效用於驗證候選化合物與5_ητ1α受體結 合之能力。該等方案也可有效驗證候選化合物之拮抗效果。 細胞系 知自人基因體存庫之人5-ΗΤ1Α受體亞型之pCR轉殖先 38 200815008 前已經說明（Chanda 等人，Mol. Pharmacol·，43 · 516 (1993))。整個試驗期間使用可表現人5-ΉΤ1α受體亞蜇之穩 定中國倉鼠卵巢細胞系（h5-HT1A· CHO細胞）。細胞系維持於 DMEM中，DMEM補充10%胎牛血清、非必需胺基酸及青 5 黴素(penicillin)、鏈黴素(streptomycin)。 放射性配體結合 放射性配體結合檢定分析係如Dunlop，J.等人’ J·
Pharmacol·及Toxicol·方法40 ·· 47-55 (1998)所述進行，該文 以引用方式併入此處。細胞生長至95-1〇〇〇/0融合呈單層，隨 10 後收穫細胞膜用於結合檢定分析。由培養板上到下細胞， 移至離心管内，於緩衝液(50 mM Tris ; pH 7·5)藉離心(2000 rpm 10分鐘，4°C)洗滌兩次。所得丸粒取整份置於-85°C。 於檢定分析當日，細胞於冰上解康，再度懸浮於缓衝液。 使用[3H]8-OH-DPAT作為放射性配體進行研究。於96孔微力 15 價孔板内於最終總量250微升緩衝液進行結合檢定分析。使 用7種不同濃度之未加標記的藥物及最終配體濃度為1.5 nM進行競爭實驗。於10//Μ 5HT存在下並未測定非特異性 結合。經由使用濃度於0·3-30 ηΜ範圍之[3H]8-〇H-DPAT進 行飽和分析。於室溫培養30分鐘後，藉加入冰冷緩衝液， 2〇以及通過於〇·5%聚伸乙基亞fe中預先浸泡分鐘之gf/b 過濾器，使用M-96(布蘭朵細胞收穫器（Brandd Cell Harvester))(麻里蘭州，蓋瑟堡）快速過濾來結束反廉。 c AMP之測定 測定係如前文Dunlop，J.等人所述進行。經由將細胞與 39 200815008 含25 mM HEPES，5 mM茶鹼及10//]^帕吉林(？&2^1丨狀)之 DMEM於37°C培養20分鐘時間進行檢定分析。經由使用弗 克林(forskolin) (1 // Μ終濃度)處理細胞，接著即刻藉試驗化 合物（6種不同濃度)於37°C又處理10分鐘評估功能活性。於 5 分開實驗中，6種濃度之拮抗劑前培養20分鐘，接著加入 nM 8-OH-DPAT及弗克林。經由去除培養基及加入〇.5毫升 冰冷檢定分析緩衝液結束反應。孔板儲存於_2〇°c，隨後藉 cAMP STA檢定分析（亞莫山公司（Amersham))評估cAMP之 形成。 10 該方案可有效識別具有5-HT1A激動劑活性及 抗劑活性之化合物。5#1\八激動劑活性係經由抑制弗克林 誘導cAMP濃度增高的驗證，結果報告為EC%值。具有 5-HT1A拮抗劑活性之化合物本身並未顯示對弗克林誘導 cAMP濃度增高有任何效果，反而阻斷8-OH-DPAT所誘導之 15對弗克林刺激cAMP濃度增高的抑制效果。結果報告為IC50 值。 實例4 活體内功能活性 化合物於活體内作為5_HTia拮抗劑之能力係使用固定 20反應模型於大鼠評估(D. mackman，「運算元條件：行為實 驗刀析」J. Butcher，編輯，米森公司（Methuen an(j c〇，
Ltd.) ’倫敦）。於本模型中，訓練大氣於定比％階食物呈現 下回應(按下橫桿)來獲得食物丸粒加強劑。投予5-HT1A激動 OH DPAT可減少對照組反應率（藉投予載媒劑安慰劑 40 200815008 敦作為。導反應率的降低進行測定。完整拮抗功 率，讓其/、中試驗化合物可完全逆轉激動劑誘導的反應 5 lo is 合物於。減，本試射祕評估試驗化 其它：:Γ作為5-ΗΤια拮抗劑之功能活性。 以其它特定形式具體實施，而未㈣本發明 前文說明查作2 ’如此須參照_之中請專利範圍而非 曰作為本發明之範圍之指示。 c圖式簡單說明】 顯示件叫職)物果鄕代表圖， ^使·3毫克/千克他、及4Q5 蜃小鼠間之探查差異。 第2圖為NOR試驗結果之 劑、單獨制顯示使用載媒 早獨使用0〜克/千克线欣㈣、單獨使膨毫克/ 〇 5及40 5與踅憶欣之組合治療小鼠間之認知及記憶 力之統計差異。 【主要元件符號說明】 (無） 41

Claims (1)

  1. 200815008 十、申請專利範圍： 1. 一種於一有需要之病人治療認知病症之方法，該方法包 含對該病人投予協同性有效量之化合物，該化合物為 抗劑及認知強化劑。 5 2.如申請專利範圍第1項之方法，其中該認知病症為癡 呆、巴金森氏病、杭丁頓氏病、阿茲海默氏病、與阿茲 海默氏病相關聯之認知缺陷、輕度認知受損、或精神分 裂。 3.如申請專利範圍第1項之方法，其中該抗劑化 10 合物為 (R)-4-氰基-N-{2-[4-(2,3-二氫-苯并[1，4]二噚畊-5-基)哌讲-1-基]丙基}-N-吼啶-2-基-苄醯胺或其藥學上可 接受之酸加成鹽， N-[2-[4-(2-甲氧基苯基)-1-哌畊基]乙基]·Ν-(2-哌啶 15 基)環己烷羧醯胺或其藥學上可接受之酸加成鹽， (R)-N-(2-曱基-(4-吲哚基-1-哌啡基）乙基)-Ν-(2-哌 啶基)環己烷羧醯胺或其藥學上可接受之酸加成鹽， 5-氟-8-(4-(4-(6-甲氧基σ奎琳-8-基）°底讲-1-基）°底σ定 -1-基)喹啉或其藥學上可接受之酸加成鹽，或 20 5-氣-8-4-甲氧基-8-(4-(4-(6-曱氧基σ奎琳-8-基)°底。井 -1_基)哌啶小基)-2-(三氟曱基）喳啉或其藥學上可接受 之酸加成鹽。 4·如申請專利範圍第3項之方法，其中該5-HW#抗劑化 合物為 42 200815008 5
    10 15
    20 (R)-4-氰基-Ν· {2-[4-(2,3-二氫-苯并[1,4]二噚畊-5- 基)ϋ底喷-1 -基]丙基} -Ν-。比咬-2-基-节酿胺及其樂學上可 接受之酸加成鹽， Ν-[2-[4-(2-甲氧基苯基)-1 -咬σ丼基]乙基]-Ν-(2-σ^ σ定 基)環己烷羧醯胺及其藥學上可接受之酸加成鹽， (R)-N-(2-甲基-(4-吲哚基-1-哌畊基）乙基)-Ν·(2-哌 啶基)環己烷羧醯胺及其藥學上可接受之酸加成鹽， 5-氟-8-(4-(4-(6-甲氧基喹啉-8-基）哌畊-1-基）哌唆 -1-基)喳啉及其藥學上可接受之酸加成鹽， 5- 氟-8-4-曱氧基-8-(4-(4-(6-曱氧基喹啉-8-基)哌畊 -1-基)哌啶-1-基)-2-(三氟甲基）喳啉及其藥學上可接受 之酸加成鹽， 6- 甲氧基-8-[4-(1 -唆^林-8-基-°辰ϋ定-4-基）-^辰σ井-1 基]-喹啉及其藥學上可接受之酸加成鹽， 6- 氣- 8-[4-(1-唆^林-8-基-°泉σ定-4-基）-°底σ丼-1 -基]-口奎 啉及其藥學上可接受之酸加成鹽， 8-{4-[4-(1Η-吲哚-4_基）-哌畊-1-基]-哌啶-1-基卜喳 啉及其藥學上可接受之酸加成鹽， 5 -氣_8-{4·[4_(5 -氣-苯弁峡喃-3-基)-咬讲-1-基]辰 啶-l-基}-喳啉及其藥學上可接受之酸加成鹽， 7- 氟-8-(4-(4-(6-曱氧基喳琳-8-基啡-1-基）i啶 -1-基)喳啉及其藥學上可接受之酸加成鹽， 6-曱乳基-8-(4-(1-11奎嚇^-8-基曱基)0底唆-4-基)σ底啡·1_ 基)喳啉及其藥學上可接受之酸加成鹽， 43 200815008 8-[4-(l-喳啉-8·基-哌啶-4-基)-哌讲-1-基]-5-三氟甲 基-喹啉及其藥學上可接受之酸加成鹽， 5- 甲氧基-8-[4-(1-喳啉-8 -基-哌啶-4-基）-哌畊-1 -基]-喹啉及其藥學上可接受之酸加成鹽， 5 5-氣-8-[4-(4- ^奎嚇^ -8-基-σ辰11丼-1 -基）-。底ϋ定-1 -基]-1:1 奎 啉及其藥學上可接受之酸加成鹽，或 8-[4-(4-苯弁σ夫喃-3-基-0瓜啡-1 -基)-旅ϋ定-1-基]-6 -氣 -喳啉及其藥學上可接受之酸加成鹽。 5..如申請專利範圍第3或4項中任一項之方法，其中該 10 5-ΗΤ1Α拮抗劑化合物為 (R)-4-氰基-Ν-{2-[4-(2,3-二氫-苯并[1，4]二噚畊-5-基)-旅啡-1 -基]丙基}-N-ib唆-2-基-节S藍胺及其樂學上可 接受之酸加成鹽， N-[2-[4-(2-甲氧基苯基)-1 -^底ϋ丼基]乙基]ϋ定 15 基)環己烷羧醯胺及其藥學上可接受之酸加成鹽， (R)-N-(2-曱基-(4-吲哚基_ 1 -哌畊基）乙基)-Ν-(2-哌 啶基)環己烷羧醯胺及其藥學上可接受之酸加成鹽， 6- 甲氧基-8-[4·(1-喳啉-8-基-哌啶-4-基）-哌畊-1 -基]-唆琳及其藥學上可接受之酸加成鹽，或 琳及其藥學上可接受之酸加成鹽。 6.如申請專利範圍第3至5項中任一項之方法，其中該 5-HT1A拮抗劑化合物為 (R)-4-氰基-N-{2-[4-(2,3-二氳-苯并[1，4]二噚畊-5- 44 200815008 基)-σ底讲-1-基]丙基}-Ν-ρώσ定-2-基-节酿胺及其樂學上可 接受之酸加成鹽， Ν-[2-[4_(2-曱氧基苯基)-1-哌畊基]乙基]-Ν-(2-哌啶 基)環己烷羧醯胺及其藥學上可接受之酸加成鹽， 5 (R)-N-(2·曱基-(4·ΰ引口朵基-1-11底讲基）乙基)-Ν·(2-α底 啶基)環己烷羧醯胺及其藥學上可接受之酸加成鹽，或 6-曱氧基-8-[4-(1-喹啉-8-基-哌啶-4-基）-哌畊-1-基]奎琳及其藥學上可接受之酸加成鹽。 7.如申請專利範圍第3至6項中任一項之方法，其中該 10 5-ΗΤ1Α拮抗劑化合物為 (R)-4-氰基-Ν-{2-[4-(2,3-二氫-苯并[1，4]二噚畊-5- 基)-°底啡-1 -基]丙基}°定-2-基-节酿胺及其樂學上可 接受之酸加成鹽，或 15
    20 (R)-N-(2-甲基-(4-吲哚基-1-哌啡基)乙基)-队(2-哌 啶基)環己烷羧醯胺及其藥學上可接受之酸加成鹽。 8. 如申請專利範圍第3至7項中任一項之方法，其中該 5-111^拮抗劑化合物為 (R)-4-氰基-N-{2-[4-(2,3·二氫-苯并[1，4]二噚讲-5- 基)-哌讲-1-基]丙基卜N-吼啶-2-基-苄醯胺（萊可佐坦）及 其藥學上可接受之酸加成鹽。 9. 如申請專利範圍第1至8項中任一項之方法，其中該認知 強化劑為膽驗S旨酶抑制劑。 10. 如申請專利範圍第9項之方法，其中該膽鹼酯酶抑制劑 為塔克林（tacrine)、朵内沛佐（donepezil)、利瓦提明 45 200815008 5
    10 15
    20 (rivastigmine)、或格拉他明（galantamine) 〇 11. 如申請專利範圍第1至8項中任一項之方法，其中該認知 強化劑為NMDA拮抗劑或NMDA激動劑。 12. 如申請專利範圍第1至8項中任一項之方法，其中該認知 強化劑為安帕金(amp akine)類化合物。 13. 如申請專利範圍第1至8項中任一項之方法，其中該認知 強化劑為BZD/GABA受體複體調節劑。 14. 如申請專利範圍第1至8項中任一項之方法，其中該認知 強化劑為血清素拮抗劑。 15. 如申請專利範圍第1至8項中任一項之方法，其中該認知 強化劑為菸鹼類化合物。 16. 如申請專利範圍第1至8項中任一項之方法，其中該認知 強化劑為蕈毒鹼類化合物。 17. 如申請專利範圍第1至8項中任一項之方法，其中該認知 強化劑為MAO-B抑制劑。 18. 如申請專利範圍第1至8項中任一項之方法，其中該認知 強化劑為PDE抑制劑。 19. 如申請專利範圍苐1至8項中任一項之方法，其中該認知 強化劑為G蛋白類化合物。 20. 如申請專利範圍第1至8項中任一項之方法，其中該認知 強化劑為通道調節劑。 21. 如申請專利範圍第1至8項中任一項之方法，其中該認知 強化劑為免疫治療類化合物。 22. 如申請專利範圍第1至8項中任一項之方法，其中該認知 46 200815008 強化劑為抗類澱粉蛋白劑或類澱粉蛋白降低劑。 23. 如申請專利範圍第1至8項中任一項之方法，其中該認知 強化劑為史塔汀(statin)或PPARS調節劑。 24. 如申請專利範圍第1至23項中任一項之方法，其中該方 5 法包含經口輸送屬於5-HT1A拮抗劑之化合物。 25. 如申請專利範圍第1至24項中任一項之方法，其中該方 法包含輸送持續釋放化合物。 26. —種於一有需要之病人認知強化之方法，該方法包含對 該病人投予協同性有效量之化合物，該化合物為5-HT1A 10 拮抗劑及認知強化劑。 27. —種治療認知病症之藥學組成物，該組成物包含5-HT1A 拮抗劑化合物及認知強化劑。 28. 如申請專利範圍第27項之藥學組成物，其中該5-11丁以拮 抗劑化合物為 15 (R)-4-氰基 _Ν·{2-[4-(2,3-二氫-苯并[1，4]二噚畊-5- 基)哌畊-1-基]丙基}-N-nb啶-2-基-苄醯胺及其藥學上可 接受之酸加成鹽， N-[2-[4-(2-甲乳基苯基)-1-旅σ井基]乙基]-Ν-(2-^σ定 基)環己烷羧醯胺及其藥學上可接受之酸加成鹽， 20 (R)-N-(2-曱基-(4-°引。朵基-1底讲基）乙基)-Ν-(2-σ底 啶基)環己烷羧醯胺及其藥學上可接受之酸加成鹽， 5-氟-8-(4-(4-(6-曱氧基喹啉-8-基）哌畊-1-基)哌啶 -1-基)喳啉及其藥學上可接受之酸加成鹽， 5-氟-8-4-甲氧基-8-(4-(4-(6-甲氧基喹啉-8-基)哌畊 47 200815008 -1-基)哌啶-1-基)-2-(三氟甲基）喹啉及其藥學上可接受 之酸加成鹽， 6- 曱氧基-8-[4-(1 -嗜琳-8-基-°底σ定-4-基）-σ底讲-1 _ 基]-喹啉及其藥學上可接受之酸加成鹽， 5 6-氣-8-[4-( 1 -唆嚇^-8-基-0底σ定-4-基)-0瓜萍-1 -基]-11 奎 琳及其藥學上可接受之酸加成鹽， 8-{4-[4-(1Η-吲哚-4·基)-哌啡-1·基]-哌啶-l-基}-喳 啉及其藥學上可接受之酸加成鹽， 5- 氟-8-{4-[4-(5-氟-苯并呋喃-3-基)-哌畊-1-基]-哌 ίο σ定-1-基}-σ奎琳及其藥學上可接受之酸加成鹽， 7- 氟-8-(4-(4-(6-甲氧基喹啉-8-基）f畊-1-基）哌啶 -1-基)喳啉及其藥學上可接受之酸加成鹽， 6- 甲氧基-8-(4-(1-喳啉-8-基曱基)哌啶-4-基)哌畊-1-基)喳啉及其藥學上可接受之酸加成鹽， 15 8·[4-(1·喹啉-8-基-哌啶-4-基)-哌畊-1-基]-5-三氟甲 基-喳啉及其藥學上可接受之酸加成鹽， 5-甲氧基- 8-[4-( 1 -唆嚇^8 -基-嘯^唆-4 -基）-喷^ σ井-1 _ 基]-喳啉及其藥學上可接受之酸加成鹽， 5_氟-8·[4-(4-σ奎琳-8-基-σ辰讲-1-基)-°底°定-1-基]^奎 20 啉及其藥學上可接受之酸加成鹽，或 8- [4-(4-苯弁σ夫喃-3-基-°底讲-1 -基)-0底σ定-1 ·基]-6 -氣 -喳啉及其藥學上可接受之酸加成鹽。 29.如申請專利範圍第27或28項中任一項之藥學組成物，其 中該5-ΗΤ]八拮抗劑化合物為 48 200815008 (R)-4-氰基-N-{2-[4-(2,3-二氳-苯并[1，4]二哼讲-5- 基)-旅0丼-1 -基]丙基}-N-ib唆-2-基-卞酸胺及其樂學上可 接受之酸加成鹽， N-[2-[4-(2-甲氧基苯基)-1-哌讲基]乙基]·Ν-(2-哌啶 5 基)環己烷羧醯胺及其藥學上可接受之酸加成鹽， (R)-N-(2-甲基-(4-吲哚基-1-哌啡基）乙基)-Ν-(2-哌 啶基)環己烷羧醯胺及其藥學上可接受之酸加成鹽， 6-甲氧基-8 - [4·(1 唆嚇^ -8 -基-0辰ϋ定-4-基）-σ底啡-1 · 基]-喳啉及其藥學上可接受之酸加成鹽，或 10 6-氣-8-[4-(1-σ奎喷^-8-基> -°底σ定-4-基）_ϋ底17井-1 -基^ ]-。奎 琳及其藥學上可接受之酸加成鹽。 30. 如申請專利範圍第27至29項中任一項之藥學組成物，其 中該5-ΗΤ!人拮抗劑化合物為 (r)_4·氰基-Ν-{2-[4-(2,3·二氫-苯并[1，4]二哼讲-5-15 基)-哌畊-1-基]丙基}-N-吼啶-2-基-苄醯胺及其藥學上可 接受之酸加成鹽， N-[2-[4-(2-甲氧基苯基)-1 -°底ϋ井基]乙基]-^^(2-°底σ定 基)環己烷羧醯胺及其藥學上可接受之酸加成鹽， (R)-N-(2-曱基-(4·吲哚基-1-哌畊基）乙基)-Ν·(2-哌 20 啶基)環己烷羧醯胺及其藥學上可接受之鹽，或 6·甲氧基- 8-[4-(1-嗜咐^ -8 -基-σ辰唆-4 -基）-^底ϋ丼_ 1 _ 基]-喳啉及其藥學上可接受之酸加成鹽。 31. 如申請專利範圍第27至30項中任一項之藥學組成物，其 中該5-HTi八拮抗劑化合物為 49 200815008 (R)-4-氮基-Ν· {2-[4-(2,3-二鼠-苯弁[1，4]二崎讲-5-基)-°底13丼-1 -基]丙基} -Ν-吼ϋ定-2 -基-卞酿胺及其樂學上可 接受之酸加成鹽，或 5 10 15 20 (R)-N-(2-甲基-(4-吲哚基-1-哌畊基）乙基)-Ν-(2-哌 啶基)環己烷羧醯胺及其藥學上可接受之酸加成鹽。 32. 如申請專利範圍第27至31項中任一項之藥學組成物，其 中該5-HTi八拮抗劑化合物為 (R)-4·氰基 _N-{2-[4-(2,3-二氫-苯并[1，4]二噚讲-5-基)-哌讲-1-基]丙基}-N-吼啶-2-基-苄醯胺（莱可佐坦)及 其藥學上可接受之酸加成鹽。 33. 如申請專利範圍第27至32項中任一項之藥學組成物，其 中該認知強化劑為膽驗醋酶抑制劑。 34. 如申請專利範圍第33項之藥學組成物，其中該膽鹼酯酶 抑制劑為塔克林、朵内沛佐、利瓦提明、或格拉他明。 35. 如申請專利範圍第27至32項中任一項之藥學組成物，其 中該認知強化劑為NMD A拮抗劑或NMD A激動劑。 36. 如申請專利範圍第27至32項中任一項之藥學組成物，其 中該認知強化劑為安帕金類化合物。 37. 如申請專利範圍第27至32項中任一項之藥學組成物，其 中該認知強化劑為BZD/GABA受體複體調節劑。 38. 如申請專利範圍第27至32項中任一項之藥學組成物.，其 中該認知強化劑為血清素拮抗劑。 39. 如申請專利範圍第22至27項中任一項之藥學組成物，其 中該認知強化劑為菸鹼類化合物。 50 200815008 40. 如申請專利範圍第至27至32項中任一項之藥學組成 物，其中該認知強化劑為蕈毒鹼類化合物。 41. 如申請專利範圍第27至32項中任一項藥學組成物，其中 該認知強化劑為MAO-B抑制劑。 w Q 42. 如申請專利範圍第27至32項中任一項之藥學組成物，其 中該認知強化劑為PDE抑制劑。 43. 如申請專利範圍第27至32項中任一項之藥學組成物，其 中該認知強化劑為G蛋白類化合物。 44. 如申請專利範圍第27至32項中任一項之藥學組成物，其 10 中該認知強化劑為通道調節劑。 45. 如申請專利範圍第27至32項中任一項之藥學組成物，其 中該認知強化劑為免疫治療類化合物。 46. 如申請專利範圍第27至32項中任一項之藥學組成物，其 中該認知強化劑為抗類澱粉蛋白劑或類澱粉蛋白降低 15 劑。 47. 如申請專利範圍第27至32項中任一項之藥學組成物，其 中該認知強化劑為史塔汀或PPARS調節劑。 48. 如申請專利範圍第27至47項中任一項之藥學組成物，其 中該方法包含適合經口輸送之調配物。 20 49.如申請專利範圍第27至48項中任一項之藥學組成物，其 中該藥學組成物包含適合持續釋放之調配物。 50.如申請專利範圍第27至49項中任一項之藥學組成物，其 中該5 -HTi a拮抗劑化合物及認知強化劑係以協同性有 效量存在。 51 200815008 51. —種包含5-ΗΤ1Α拮抗劑及認知強化劑之包裝，其中該等 指示包含治療認知病症之指示。 52. —種藥品，含有5-ΉΤ1Α拮抗劑化合物及認知強化劑呈組 合製劑供同時、分開或循序用於治療認知病症之療法 5 中。 53. —種5-HTia拮抗劑化合物及認知強化劑用於製造認知 病症治療用藥之用途。 54. —種認知強化劑用於製造藥物之用途，供與5-HT1A拮抗 劑共同用於治療認知病症。 10 55. —種5-ΉΤ1Α拮抗劑用於製造藥物之用途，供與認知強化 劑共同用於治療認知病症。 52
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