KR20050040921A - 체온조절 기능장애 치료를 위한 5ＨＴ2ａ 수용체의 항진제 - Google Patents
체온조절 기능장애 치료를 위한 5ＨＴ2ａ 수용체의 항진제 Download PDFInfo
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Abstract
본 발명은 5HT 농도 조절에 의해 5HT2a 수용체를 활성화하는 화합물과 화합물의 조성물을 투약함에 의하여 체온 조절 이상을 치료하기 위한 방법을 제공한다. 또한 본 발명은 5HT1a 길항제들과 SRIs의 병용 요법 및 약리적 조성물들과 그것을 포함한 생산물들에 관한 발명이다.
Description
본원발명은 혈관운동 불균형 환자의 치료, 예방, 증상완화, 또는 방지하는 방법에 관한 발명으로서 구체적으로는 상기 5HT2a 수용체를 항진시키는 하나 이상 화합물을 환자에게 치료적으로 적정량 투약하는 방법으로 이루어진다. 상기 5HT2a 수용체는 생체 내 또는 생체외적으로 생산된 화합물에 의해 항진될 수 있다. 또한 본원발명은 생체 내에서 생산된 화합물인 세로토닌을 포함한다. 상기 생체내적으로 생산된 세로토닌은 5HT1a 길항제와 SRI 및 약학적 조성물 및 그를 포함한 생산물에 의해 조절된다.
본원발명은 폐경기-유도 체열감, 화학적 또는 수술결과로 유도된 스테로이드 감소(암 생존자들), 안드로겐 제거 요법 및 항-에스트로겐 요법 등과 같은 치료에 유용하다. 본원발명은 부분적으로 스테로이드-기초 치료요법을 할 수 없는 환자들에게 유용하게 적용된다.
하기에 언급되는 정의들은 본 발명의 상세한 설명에서 사용되는 용어 및 약자를 완전하게 이해하는데 제공된다.
발명의 상세한 설명에서 기술 측정, 성질, 또는 조성물의 단위에 사용된 약자에 대응하는 용어는 다음과 같다: "min"은 minutes를 의미하고, "h"는 hour(s)를 의미하고, "uL"은 micro liter(s)를 의미하고, "mL"은 milliliter(s)를 의미하고 ,"uM"은 micro molar를 의미하고, "mM"은 milli molar를 의미하고 ,"M"은 molar를 의미하고 ,"mmole"은 milli mole(s)을 의미하고, "SEM"은 평균 표준 오차를 의미하고, "IU"는 국제 단위를 의미하고, "△℃"는 날록산-유도 플러쉬 전에 바세린 TST 15분 동안 표준적인 피부 표면 온도에 있어 변화를 의미하고, "△TST"는 바세린으로부터 TST에 있어서 변화를 의미하고, "ED50 값"은 말단 판독(endpoint readout)을 통한 개체군 50%에 영향을 미치는 복용량을 의미한다.
"피부 표면 온도(Tail skin temperature)"는 TST로 약칭된다.
"세로토닌 재흡수 저해제"는 SRI로 약칭된다. 선택된 세로토닌 재흡수 저해제들은 SRIs 군이며 SRI로 약칭된다. SRIs의 예로서, 플루오세틴, 파로세틴, 세르트라린, 플루보사민, 두로세틴, 아모사핀, 도세핀, 부프로피온, 시타로프롬 및 아미트립티린을 들 수 있지만, 반드시 이에 한정되는 것은 아니다.
"세로토닌"은 5HT로 약칭된다.
"피하의(Subcutaneous)"는 sc로 약칭된다.
본 발명의 명세서상의 개시에서는 다수의 용어가 사용될 수 있다. 상기에서 사용된 "치료법(treatment)"이라는 용어의 의미는 예방적인, 치유력이 있는, 또는 증상을 완화시키는 치료라는 의미를 포함하며, 또한 "치료(treating)"라는 용어 속에는 예방적인, 치유력이 있는, 또는 증상을 완화시키는 치료법이라는 의미를 포함하고 있다.
상기에서 언급된, "피험자(subject)"라는 용어는 본 발명의 조성물과 방법으로 치료받은 인간을 포함한 동물을 의미한다. 상기 "피험자" 또는 "피험자들"이라는 용어는 한 성을 특정하게 지시하여야 함에도 불구하고 남성 및 여성 모두를 의미하는 경향이 있습니다.
"환자(patient)"라는 용어는 혈관운동 불균형의 치료 및 예방의 혜택을 받을 수 있는 어떠한 동물도 포함한다. 환자라는 용어는 인간 중에서 단지 폐경을 경험한 성인 여성만이 아니라 자궁절제술 또는 쿠션 증후군(Cushions' syndrome) 또는 성선이발생증(gonadal dysgenesis)으로 고통받으며 부신피질호르몬제를 장기 복용한 경우와 같이 기타 다른 이유로 인하여 에스트로겐 생산이 억제된 여성인간 및 인간을 포함한 암컷을 포함하는 용어이다. "환자"라는 용어는 여성에만 한정되는 용어가 아니다.
"조기 폐경"이라는 용어는 40세 이전에 알려지지 않은 원인으로 난소 기능이 정지되는 것을 의미한다. 그것은 흡연, 고위도에서의 주거, 또는 빈약한 영양 상태와 관련이 있을 수 있다. 인공 폐경은 난소암, 화학요법, 골반 방사선 치료, 또는 난소 혈청 공급 상의 손상에 기인한 결과일 수 있다.
난소절제는 스테로이드 감소를 야기 시키는 난소를 절제하는 것을 의미한다(Merchenthaler et al, Maturitas, 1998, Nov 16; 30 (3): 307-316).
"Premenopausal"이라는 용어는 폐경 전을 의미하고, perimenopausal이라는 용어는 폐경기 동안을 의미하며, postmenopausal이라는 용어는 폐경 후를 의미한다.
"체열감(hot flush)"이라는 용어는 간헐적인 체온 장애를 의미하는 것으로서 전형적으로 피험자의 갑작스러운 피부 온도의 상승을 포함하며 일반적으로 발한을 동반한다.
"체열감(hot flush)"이라는 용어는 혈관운동 불균형, 혈관운동 기능장애, 체온조절 이상, 야간 발한, 혈관운동 장애, 또는 혈관운동 이상과 같은 용어와 교체하여 사용되어질 수 있다.
"치료 적정량(therapeutically effective amount)"은 원하는 결과를 얻기 위하여 필요한 기간동안의 효과적인 복용량을 의미한다. 본 발명의 조성물의 치료 적정량은 단지 개개인에게 바람직한 반응을 이끌어내기 위하여 특정된 화합물, 조성성분 또는 선택된 조성물, 투약 방법, 및 상기 조성성분들의 효능(단독 또는 하나 이상 병용 조제약의 병용)뿐만이 아니라 질병 상태 또는 나이, 성별, 몸무게, 환자의 상태, 및 치료된 병리 상황, 중복 투약 또는 특별한 식이요법에 따라 개개 환자마다 달라질 것으로 평가될 것이며, 상기의 특정 환자는 이에 따르고 종래 알려진 다른 요소와 함께 적절한 복용량이 궁극적으로 의사의 결정에 의해 정해질 것이다. 복용법은 최적의 치료 반응을 제공하기 위하여 조절될 수 있다. 또한 치료 적정량은 상기 치료에 유익한 효과에 의해 독이 되거나 부작용이 발생하더라도 이러한 단점을 보충하고도 남음이 있는 것이다.
본 발명의 상기 화합물들을 일시적으로 한번씩 복용하는 것이 바람직한데, 이러한 치료를 시작하기 전에 비하여 많은 체열감을 감소시킨다. 이러한 치료는 또한 치료를 시작하기 전에 비하여 전체 고통 또는 여전히 경험되는 어떠한 체열감의 집중 분산을 감소시킬 수 있다. 상기 피험자는 인간 여성이 바람직하며, 폐경기 전후의 여성에게 더욱 바람직하다. 또한 안드로포잘(andropausal) 남성 환자들은 본 발명에 따라서 치료될 수 있다.
본 발명에 따른 약학적 사용은 약학적으로 허용되는 매질과 함께 5HT2a 길항제, 2개의 활동성을 가지는 단일 화합물에서 5HT1a 길항제와 세로토닌 재흡수 저해제의 병용, 또는 화합물들의 병용 및 약학적으로 허용되는 그의 염을 포함한다. 상기 조성물은 약학적으로 허용되는 매질과 함께 하나이상의 5HT2a 길항제(들), 또는 구성성분으로서의 하나 이상의 세로토닌 재흡수 저해제(들)과 5HT1a 길항제 각각, 또는 세로토닌 재흡수 저해제(들) 활성과 5HT1a 길항제 활성 모두를 가진 하나 이상의 화합물을 포함할 수 있다.
"조절(modulation)"이라는 용어는 예를 들어, 수용체 결합 또는 신호를 보내는 활성과 같은 생리적 활성 또는 진행에 대한 기능적 성질을 강화하거나 저해할 수 있는 능력을 의미한다. 그러한 강화 또는 저해는 신호 유도 경로의 활성 같은 특정 상황 및/또는 특정 세포 유형에 명백하게 의존적일 수 있다. 상기 조절제는 항체, 저분자, 펩티드, 올리고펩티드, 폴리펩티드, 또는 단백질 등과 같은 화합물 중에서 선택되는데, 저분 또는 펩티드가 가장 바람직하다.
"저해하다(inhibit)"라는 용어는 기능 또는 활성을 부분적이거나 전체적으로 줄이고, 억제하고, 완화하고, 예방하고, 감소하거나 제거하는 것을 의미한다. "저해하다(inhibit)"라는 용어는 생체 내에서와 마찬가지로 생체 외에서도 적용될 수 있다. 상기에서 언급한 바와 같이, "저해제(inhibitor)"라는 용어는 저해하는 어떠한 시약을 모두 지칭한다.
본원발명에서 상기 5HT1a 길항제와 세로토닌 재흡수 저해제는 약학적으로 허용되는 염의 형태로 제조될 수 있다. 상기에서 언급한 바와 같이, "약학적으로 허용되는 염들"이라는 용어는 무기염들 및 유기염들을 포함하여 약학적으로 허용되는 무독성 염들로부터 제조되는 염들을 의미한다. 적용가능한 비-유기성 염들은 아세틱, 벤젠썰포닉, 벤조익, 캄포썰포닉, 시트릭, 에텐썰포닉, 푸마릭, 글루코닉, 글루타믹, 하이드로브로믹, 하이드로클로릭, 이세티오닉, 락틱, 말릭, 말레익, 만델릭, 메탄썰포닉, 무씩, 니트릭, 파모익, 판토테닉, 포스포릭, 수시닉, 썰퍼릭, 타르타르산, p-톨루엔썰포닉 등과 같은 무기 및 유기산들을 포함한다. 특히 하이드로클로릭, 하이드로브로믹, 포스포릭 및 썰퍼릭 산들이 바람직하며, 염산염이 가장 바람직하다.
나아가 본원발명의 상기 화합물들은 물, 에탄올과 같은 약학적으로 허용되는 용매화물 형태들과 마찬가지로 용매화되지 않은 상태로서도 존재할 수 있다. 일반적으로, 상기 용매화물 형태들은 본원발명의 목적을 위하여 상기 용매화물 되지 않은 형태들과 동일하게 간주된다.
본원발명에 따른 일부 화합물들은 키랄 센터들과 이성질체(예를 들어, enantiomers)로 존재할 수 있는 화합물들을 포함할 수 있다. 본 발명은 그러한 모든 이성질체들과 라세미 혼합물을 포함한 그의 혼합물들을 포함한다.
상기 5HT2a 길항제 또는 5HT1a 길항제 및 세로토닌 재흡수 저해제를 적절한 또는 원하는 부위에 효과적으로 전달하는 투약 방법은 수동적인 경구, 코, 폐, 경피, 또는 이온토포레시스 전달(iontophoretic delivery), 또는 비경구(예를 들어, 직장내 투여, 데팟(depot) 전달 형태, 피하주사형태, 정맥주사형태, 전립선내 투여, 근육주사형태, 비내 점막투여, 점안액 또는 안연고) 투약 등이 될 수 있다. 나아가 상기 5HT1a 길항제(들) 및 세로토닌 재흡수 저해제(들)의 투여는 병용하거나 동시에 투약할 수 있다.
상기 "병용 요법(combination therapy)"이라는 용어는 본 명세서에 기재되어 있는 이상 질환, 예를 들어, 체열감, 발한, 체온조절에 관련된 이상 등을 치료하기 위한 두개 이상의 치료 시약 또는 화합물들의 투여를 의미한다. 그러한 투약은 5HT1a 길항제 및 세로토닌 재흡수 저해제 활성을 모두 가지는 단일 화합물 또는 5HT1a 길항제 및 세로토닌 재흡수 저해제 활성들 각각을 다수로, 분리한 화합물들을 동시에 투여하는 치료시약들 또는 화합물들의 공동-투약을 포함한다. 나아가 그러한 투약은 또한 개개 시약 유형의 병용 사용을 포함한다. 개개의 경우에 있어서, 상기 치료 방법은 상기에서 언급된 이상 질환을 치료함에 있어서 병용 시약의 이점을 제공할 것이다.
상기 "중앙 신경계(central nervous system)" 또는 "CNS"라는 용어는 뇌와 척수의 신경로를 포함한다. "말초 신경계(peripheral nervous system)" 또는 "PNS"라는 용어는 CNS의 일부로서가 아니라, 골과 척수 및 자율 신경계와 같은 신경계의 모든 부분들을 포함한다.
상기 "조성성분", "약", "약학적으로 활성 있는 시약", "시약" 및 "약제"라는 용어들은 상기에서 언급한 바와 같이 화합물 또는 화합물들, 예를 들어, 항체, 저분자, 핵산 분자, 펩티드, 올리고펩티드, 폴리펩티드, 또는 단백질, 또는 상기의 것을 포함한 조성물들로 대체되어 사용되며, 그것들이 유기체(인간 또는 동물)에 투약될 때, 국부적 및/또는 시스템적으로 원하는 약리적 및/또는 생리적 효과를 유도한다. 상기에서 언급된 시약들은 직접적으로 상기 5HT2a 수용체에 작용하거나 상기 5HT2a 수용체에 신호를 보내는 조절을 통하여 세로토닌 재흡수를 저해하는 효과 및 5HT1a 길항 효과를 병용하여 제공한다.
상기 5HT2a 수용체의 활성은 5-HT와 같은 생체내 항진제, 또는 약 또는 다른 합성 리간드 같은 5HT2a 항진 시약의 투여에 의해 생체 내적으로항진될 수 있다. "5HT2a 수용체의 활성"은 다음에 의해서 유도된 활성을 포함한다: (1) 생체내적인 항진제; (2) 생체회적인 항진제 및 (3) 생체내적인 항진제와 생체외적인 항진제의 병용. 나아가 상기 수용체의 활성은 특유의, 변이된 또는 변성된 수용체에 관련된 본질적인 활성에 기인한 것일 수 있다. 상기 수용체는 생체내외 시스템에서 정화되거나 존재할 수 있다.
본 발명의 상기 시약들은 필요한 주성분으로서 또는 장기 치료 상에서 투약될 수 있다. 변화를 관찰하기 위해 필요로 하는 치료 기간과 반응을 발생하게 하기위해 소요되는 휴지기는 상기 원하는 효과에 따라 다양해 질 수 있다. 하나 이상 시약을 사용한 병용 요법을 위해, 상기 시약들은 동시에 투약될 수도 있고, 간격을 두어 분리하여 투약될 수도 있다.
한 실시예에서, 5HT2a 길항제들이 체온조절 설치류 모델에 있어서 플러쉬(flushing)를 유도한 반면, 5HT2a 항진제는 이 유도된 플러쉬를 예기치 않게 감소시켰다. 그러나 일부 5HT2a 항진제들은 바람직하지 않은 환각 작용과 같은 부작용을 가지고 있음을 알려졌다. 따라서 본 발명의 다른 실시예에서는 혈관운동 증후군 증상을 완화시키는 치료적인 이점은 그대로 보유한채, DOI 또는 DOB 와 같은 화합물들보다 비교적 낮은 친화력을 가진 항진제들, 부분적인 항진제들 또는 5HT2a 수용체의 생체내적인 항진제들에 있어 5HT2a 항진제들의 바람직하지 않은 부작용을 제거하였다. 예를 들어, 5HT 농도는 그것의 생체 내 리간드를 통하여 상기 5HT2a 수용체를 활성화 시킴에 의해 조절될 수 있다.
또 다른 실시예에서는, DOI(5-HT2a/2c 항진제)를 사용한 5-HT2a 수용체는 날록산에 의해 유도되는 피부 표면 온도의 증가를 예방하는 바람직한 효과를 가지고 있었다. DOI 및 DOB가 5HT2a 항진제들의 예로서 국한되는 것은 아니다. 상기의 효과는 체열감 치료를 위한 다른 임상 치료에서도 유사하게 관측되는데, 체열감은 이 모델에서도 평가되었다(Merchenthaler et al, Maturitas. , 1998.30 (3): p. 307-16). 나아가 5-HT2c 항진제들 및 길항제들은 이 모델에서는 어떠한 효과도 가지지 않았는데, 이것은 상기 5-HT2a 수용체가 조절되고 있다는 것을 나타낸다.
또 다른 실시예에서, 그것의 생체내적인 리간드인 세로토닌 (5-HT)에 의해 상기 5-HT2a 수용체의 증가된 활성은 바람직하지 않은 환각증상이라는 부작용 없이 체열감 증상을 완화(체온조절의 정상화)시키는 수단을 제공한다. 5-HT1a 수용체 길항제 및 SRI를 포함한 병용 요법은 체열감을 완화시키기에 충분한 상기 5HT2a 수용체를 통하여 신호를 보냄으로써 5HT를 증가시킬 수 있다.
또 다른 실시예에서, 5HT2a 항진제는 1-(2, 5-디메톡시-4-이오도페닐)-2-아미노프로판 하이드로클로라이드 (DOI) 및(±)-2, 5-다이모에톡시-4-브로모암페타민 하이드로브로마이드(DOB)로 이루어진 군으로부터 선택된다. 또 다른 실시예에서, 상기 SRI는 플루오세틴, 파로세틴, 세르트라린, 플루보자민, 둘로세틴, 아모사핀, 도세핀, 부프로피온, 시타로프롬 및 아미트립티린으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 또 다른 실시예에서, 5HT1a 길항제는 N-[2-[4-(2-메톡시페닐)-1-피페라지닐] 에틸]-N-2-피리디닐사이클로헥산카르보자마이드 (WAY-100635), (R)-N-(2-메틸-(4-인도릴-1-피페라지닐)에틸)-N-(2-피리디닐) 사이클로헥산카르보자마이드 및 NAD-299 (Astra Zeneca)으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
실시예에서, 화합물들은 5HT2a 수용체들에 간접적으로 적용되는 방법을 통하여 작용되는 것이 바람직하다.
실시예
본 발명은 하기의 실시예에 의하여 보다 더 잘 이해될 수 있으며, 하기 실기에에 기재된 모든 부분과 퍼센트는 중량에 의하며 온도는 섭씨에 의해 정의된다. 하기의 실시예는 본 발명의 예시 목적을 위한 것이며 첨부된 특허청구범위에 의하여 한정되는 보호범위를 제한하고자 하는 것은 아니다. 본 발명의 단순한 변형 내지 변경은 이 분야의 통상의 지식을 가진 자에 의하여 용이하게 실시될 수 있으며, 이러한 변형이나 변경은 모두 본 발명의 영역에 포함되는 것으로 볼 수 있다.
일반적인 방법들
시약들
MDL-100907 (5HT2a 길항제)는 국제특허 제W091/18602호에서 공지된 것으로서 합성되었다. 다음에 열거하는 시약들은 상업적으로 구입하였다: 플루오세틴(SRI, Sigma),1-(2, 5-디메톡시-4-이오도페닐)-2-아미노프로판 (5HT2a 항진제, DOI, Sigma),WAY-100635 (5HT1a 길항제, 미국특허 제6,127, 357,호에서 개시되어 있으며 상기에서 참조문헌으로 기재되어 있다), 모르핀 알카로이드 펠렛 (Murty Pharmaceuticals, Lexington, KY), 케타민 (Phoenix Pharmaceuticals,Belmont, CA), 및 날록산 (Research Biochemicals International, St. Louis, MO).
복용
모든 화합물들은 Tween 80에서 용해된 MDL-100907을 제외하고 증류수에 용해되어, 다음과 같은 성분으로 조제되어 피하주사 형태로 주입되고 투약되었다: 플루오세틴 (10 mg/kg),WAY-100635 (0.01, 0.1, 및 1.0 mg/kg), DOI (1mg/kg), MDL-100907 (0.3 및 1 mg/kg) 및 날록산 (1. 0 mg/kg). 케타민(Ketaject, Phoenix Pharmaceuticals, Belmont, CA)은 1회 복용에 40 mg/kg으로 근육주사 형태로 투약되었으며 이러한 복용은 피부 표면 온도(TST) 변화를 야기 시키지는 않았지만 조심스럽게 진정작용을 하였다.
동물
난소를 절제한 Sprague-Dawley 종의 쥐들(180-220g)을 상업적 구매(Taconic, Germantown, NY)를 통해 얻어서, 개별적으로 25℃를 유지하는 상온에서 12시간 낮/밤 주기로 사육했다. 동물들은 자유롭게 정상적인 사료와 물이 공급되었다.
모르핀-의존성 실험 모델
난소를 절제한 쥐들의 스트레스 반응들을 최소화하기 위하여 매질로 8-9일 동안 하루에 한번씩 주입한 다음 실험 일에 화합물(들)을 투약하였다. 복용 4일째, 모르핀 의존성은 상기 등 어깨 부위에 2개의 느린-방출 모르핀 펠렛(75 mg/pellet) 피하주사에 의해 유도되었다. 이 모델은 에스트로겐 치료에 의해 회복될 수 있는 확립된 모르핀-의존성 날록산-유도 플러쉬 예에 기초한다(Katovich etal., Proceedings of the Society for Experimental Biology & Medicine, 1990. 193 (2): p. 129-35). 주입 후 4일에서 6일 동안, 모르핀 감소는 아편 길항제(날록산)으로 유도되는데, 이것은 일시적인 TST 증가를 야기 시킨다. 전형적인 실험에서, 쥐들은 날록산 주입 1시간 전에 그들의 마지막 실험 화합물이 투약되었다. 쥐들은 케타민으로 진정되었고 MacLab 데이터 획득 시스템에 연결된 서미스터(thermistor)는 꼬리의 기저와 테이프로 고정되었다. 그런 다음 피부 표면 온도는 바세린(baseline) 온도를 설정하기 위하여 계속적으로 35분 동안 관측되었다. 날록산은 그 후에 투약되었고 TST는 부가적으로 60분 동안 측정되었다(전체 기록 시간 95분)
OVX-유도 체온조절 기능 장애 모델
실험 화합물들이 체온조절에 미치는 영향을 결정하기 위하여, TST는 원격조정 장치에 의해서 난소를 절제한 쥐들에서 관찰되었다. 이 모델은 주기적인 TST 예의 에스트로겐 규칙에 근거한 종래 보고서로부터 변경되었다(Berendsen et al. European Journal of Pharmacology, 2001.419(1) : p. 47-54). 적용에 따라서, 온도 및 물리적 활성 전달자(Physio Temp TA10TA-F40, Data Sciences International)는 등 어깨 부위에 피하주사 형태로 주입되었고 온도 탐침의 끝은 꼬리로 피하주사 되었으며, 상기 기저점으로부터 2 cm 지점에 고정되었다. 7일간의 회복기 후에, 바세린 TST 기록은 바세린을 설정하기 위하여 3일간 동안 관측되었다. 그런 다음 쥐들은 실험 화합물 또는 매질 중에 어느 것의 단일한 복용이 투약되었고 TST는 12시간 까지 동안 계속적으로 관측되었다. TST가 24 시간에 걸친 상기 활동성 (암기)와 불활성(광기) 구간 사이에서 다양하기 때문에 실험 화합물들의 효과들은 광기 주기 동안 또는 암기 주기 직전 복용에 의해 이러한 구간 각각 동안 실험된다.
통계적 분석
모르핀-의존성 쥐들에 있어 날록산에 의해 유도된 TST에서의 변화를 분석하기 위해, 모든 데이터는 2가지 인자 반복 측정을 사용하여 분석되었다. 상기 인자들은 "치료" 및 "시간"(반복)이다. 상기 모델은 치료 군들 사이에서 반응에 있어서 현저한 차이점이 있었는지에 대하여 실험하는데 적합하였다. 상기 데이터는 상기 날록산 투약(0으로 시간 기산) 20분 전으로부터(-20) 치료가 종료된 후 60분까지 5분 간격으로 분석되었다. 첫 세 개 기록들은 평균을 내어 바세린 TST 평균으로 사용되었다. 모든 데이터는 ATST로서 분석되었다(포인트-바세린 각각 시간에 대한 TST). 각각의 시간 포인트에서 상기 치료 군들 중에서 다수 화합물들은(최소 제곱 편차 (LSD) p-값들) 상기 분석을 위해 사용되었다. 그러나 TST에서의 변화는 날록산 투약 후 15분에서 최대이고 이 시간 포인트는 플러쉬 감소의 최상의 지표를 제공한다. 적정 시점에서, 상기 ED50 값의 측정이 계산되었다. 상기 Ex50 값은 로그 배율(log scale)을 사용하여 결정되었고 상기 라인은 최대치(날록산 투입후 15분 ATST)와 최소치 반응(날록산 투입 전 평균 바세린 온도) 사이에 맞추었다. 상기 ED50 값은 상기 날록산-유도 플러쉬의 50%를 감소하는 실험 화합물의 복용으로서 기록되었다.
상기 체온조절 기능이상 모델에서 실험 화합물에 의해 유도된 TST에서의 변화들을 분석하기 위하여, 반복된 측정 분석이 실시되었다. 분석을 위해 사용된 상기 모델은 TST = ( (GRP (group) + HR (hours) ) + ( (GRP*HR) + BASELINE) )이고, 비구조화 편차 공분산 행렬을 사용하였다. 따라서 상기 기록된 최소한의 평균은 양 그룹들이 동일한 바세린 값을 가진 것과 같은 예상 평균값들이다. 시간당 GRP*HR 간격의 사후 검증들은 매 시간동안 그룹들 사이의 차이점에 대한 t-검증들(t-tests)이 필수적이다. 전통적으로, 결과에서 만약 p-값이 0.025보다 작지 않다면, 현저한 것으로 간주되지 않는다. 모든 분석들은 SAS의 PROC MIXED (SAS, Carey, NC)를 사용하여 실시되었다. 각 화합물들에 대해, 각 쥐에 대한 바세린 온도는 복용전 하루에서 12시간에 걸친 평균 온도 기록들에 의해 평가되었다.
실시예1
체온조절에 5HT2a 수용체가 미치는 영향
쥐들은 매질(증류수)와 함께 피하주사 형태로 DOI (5HT2a/2c 항진제, Sigma) (증류수에 용해되고 1mg/kg으로 투약됨), 5HT2a 길항제 MDL-100907 가 주입되었으며, 이들은 미국특허 제5,134,149호, 제5,561, 144호, 제5,700,812호, 제5,700,813호, 제5,721,249호, 제5,874,445호, 및 제6,004, 980호에 개시된 바에 따라 합성되었는데 증류수에 용해되어 0.3, 1 mg/kg으로 투약되었으며 상기 미국특허들은 참고문헌으로서 본 명세서에 편입되어 있다. 모든 시약들은 날록산 투여 20분 전에 투여되었다.
MDL-100907 (5HT2a 길항제)는 날록산 투여 전에 피부 표면 온도의 현저한 증가를 유도하였다(제1A도). 이와 대조적으로, DOI (5HT2a/2c 항진제)는 근본적인 피부 표면 온도에 영향을 미침 없이 상기 날록산-유도 플러쉬를 현저하게 감소시켰다(제1B도). 이러한 데이터는 혈관운동 불균형 증상을 완화시키기 위한 DOI 능력이 상기 5HT2a 수용체를 통하여 선택적으로 조절되는 것을 입증해주었다.
실시예2
혈관운동 불균형의 2가지 쥐 모델들에 있어서 5HT2c 수용체들 및 체온조절
다음 예들을 제외하고는 일반적인 방법에 개시된 바에 따른 방법:
쥐들은 매질(증류수)와 함께 (7bR, 10aR)- 1, 2, 3, 4, 8, 9, 10, 10a-옥타하이드로-7bH-사이클로펜타 [b] [1,4] 디아제피노 [6, 7, 1-하이] 인돌(5HT2c 항진제)가 피하주사 형태로 주입되는데 이것은 국제특허공보 WO 제02/42304호에 개시된 바에 따라 합성되었는데, 증류수에 용해되고 0.1, 3.0 mg/kg으로 투약된다. 5HT2c 길항제 (6-클로로-5-메틸-1-[[2-[(2-메틸- 3-피리딜) 옥시]-5-피리딜] 카르바모일] 인도린)(Bromidge et al., J. Med. Chem. , 1997, 40,3494-3496)은 증류수에 용해되고 0.1, 1.0 mg/kg으로 투약된다. 모든 시약들은 날록산 투여 20분 전에 투여되었다.
상기 모르핀-의존성 쥐 모델에 있어 전 시간에 걸친 TST(△℃, 평균)에서의 변화는 7bR, 10aR)-1, 2, 3, 4, 8, 9, 10, 10a-옥타하이드로-7bH-사이클로펜타 [b] [1,4] 디아제피노 [6,7,1-하이] 인돌 (5HT2c 항진제) (패널 A) 또는 6-클로로-5-메틸-1-[[2-[(2-메틸-3- 피리딜) 옥시]-5-피리딜]카르바모일c] 인도린 (5HT2c길항제) (패널 B)가 날록산-유도 플러쉬를 현저하게 감소시키지 않았다는 것을 나타낸다.5HT2c 수용체-특이 화합물들의 활성 결함은 상기 DOI(5HT2a 항진제)의 효과가 상기 5HT2a 수용체에서 그것들의 활성에 기인한다는 것을 나타낸다.
실시예3
SRI 및 5HT
1a
수용체 길항제의 병용 사용에 의해 5HT
1a
에 신호를 보냄으로서 5HT의 전환
쥐들은 매질(증류수)와 함께 플루오세틴(Sigma, St Louis, MO)(증류수에 용해되어 10 mg/kg으로 투약됨) 또는 5HT1a 길항제,WAY-100635 (Sigma, St Louis, MO)(증류수에 용해되어 1 mg/kg으로 투약됨)가 또는 플루오세틴과 WAY-100635이 병용되어 피하주사의 형태로 주입되었다. 플루오세틴은 날록산 주입 1시간 전에 투약되었고 WAY-100635는 날록산 주입 20분 전에 투약되었다.
모르핀-의존성 쥐 모델에 있어 전체 시간에 걸친 TST (△℃, 평균)의 변화들은 단독으로 투약된 플루오세틴 또는 WAY-100635이 날록산-유도 플러쉬를 현저하게 감소시키지 않는다는 것을 나타낸다(제3A도). 그러나 플루오세틴 및 WAY-100635 병용 사용은 상기 날록산-유도 플러쉬를 현저하게 감소시켰다. 최대 플러쉬(날록산 투여 후 15분 경과; △℃, 평균 SEM)에서 유일하게 상기 병용 요법만이 상기 날록산-유도 플러쉬를 감소시켰다(제3B도). 이러한 데이터는 혈관운동 불균형 증상을 완화시킴에 있어서 SRI 및 5HT1A 수용체 길항제 사이의 약물 상승작용이 있음을 나타내는 것이다. 나아가 "마약이나 알콜을 금했을때 나타나는 전형적인 경련현상(wet-dog shakes)" 증가는 5HT2a 수용체 활성과 관련되어 있다는 것을 알려주었다. 이러한 데이터는 상기 병용요법이 상기 5HT2a 수용체를 통하여 신호를 보내 5HT를 전달하는 것을 내포하는데 이것은 일반적인 5HT 작용인 것은 아니다.
실시예4
SRI과 병용 사용한 5HT
1a
수용체 길항제의 효과
쥐들은 매질(증류수) 또는 플루오세틴(Sigma, 증류수에 0.1, 1.0 또는 10 mg/kg으로 용해됨) 및 5HT1a 길항제,WAY-100635 (Sigma, St Louis, MO)(증류수에 용해되어 1.0 mg/kg으로 투약됨) 또는 플루오세틴(10 mg/kg)과 WAY-100635(0.01, 0.1 또는 1.0mg/kg)이 피하주사의 형태로 주입되었다. 플루오세틴은 날록산 주입 1시간 전에 투약되었고 WAY-100635는 날록산 주입 20분 전에 투약되었다.
최대 플러쉬(날록산 투여 후 15분 경과; △℃, 평균 ±SEM)에서 WAY-100635 (1.0 mg/kg) 가 병용될 때, 플루오세틴은 복용량에 의존하여 상기 날록산-유도 플러쉬를 감소시킨다(제4A도)(ED5o 값 = 0.20 ± 0.11). 최대 플러쉬(날록산 투여 후 15분 경과; △℃, 평균 ± SEM)에서 플루오세틴(10 mg/kg)이 병용될 때, WAY-100635는 복용량에 의존하여 상기 날록산-유도 플러쉬를 감소시킨다(ED50 값 = 0.01 ± 0.009) (제4B도). 이러한 데이타는 5HT1A 수용체 길항제가 복용량을 낮춘 상태에서도 플루오세틴 작용을 촉진시킬 수 있기에 상기 SRI의 예리한 작용효과를 상승시킬 수 있는 중요 인자임을 나타낸다. WAY-100635의 존재 하에서 플루오세틴(10mg/kg)의 향상된 효능은 상기 5HT2a 수용체를 통하여 신호를 보내 5HT를 더욱 효과적으로 전송되게 하는 것 같다.
실시예5
5HT
2a
길항작용
쥐들은 매질(증류수) 또는 플루오세틴(Sigma, 증류수에 10 mg/kg으로 용해됨) 및 5HT1a 길항제, WAY-100635 (증류수s에 용해되어 0.01 mg/kg으로 투약됨) 또는 플루오세틴(10 또는 30mg/kg)과 MDL-100907(5HT2a 길항제, 0.01 또는 0.1 mg/kg)이 피하주사의 형태로 주입되었다. MDL-100907은 날록산 주입 55분 전에 투약되었고 상기 날록산은 플루오세틴 또는 상기 병용 사용한 시약(플루오세틴 10 mg/kg + WAY- 100635 0.01 mg/kg)에 의한 투약 후 15분 경과 후에 주입되었다.
최대 플러쉬(날록산 투여 후 15분 경과; △℃, 평균 ± SEM)에서 MDL-100907은 복용량에 의존하여 상기 날록산-유도 플러쉬의 병용 시약 감소를 역전시킨다(제5A도). 이와 대조적으로, 최대 플러쉬(날록산 투여 후 15분 경과; △℃, 평균 ± SEM)에서 MDL-100907은 플루오세틴(10 mg/kg)의 효과 없는 복용을 유효하게 하였다((제5B도). 나아가 날록산-유도 체열감을 감소시키는 플루오세틴(30 mg/kg)의 복용 전에 한 MDL-100907의 투약은 상기 감소 효과를 또한 더욱 강력하게 하였다.
이러한 데이타는 5HT2a 수용체 길항작용이 병용 사용한 플루오세틴(10mg/kg)/WAY-100635 및 플루오세틴 10 또는 30 mg/kg 과 구별되는 효과를 가진다는 것을 입증한다. 따라서 플루오세틴과 병용한 5HT1A 수용체 길항작용은 작용의 다른 방식을 암시하며 플루오세틴 복용량을 낮게 및 높게하여 투약한 것과 그 자체로 사용한 것과 구별되었다.
[기술 분야]
본 발명은 혈관 운동 불균형을 치료, 예방, 완화 또는 방지하는 방법 및 그러한 효과를 제공하는 조성물에 관한 것이다. 보다 구체적으로, 본 발명은 세로토닌(5HT) 농도 조절에 의해 상기 5HT2a 수용체를 활성화하는 화합물과 화합물의 조성물 및 그들의 사용에 관한 것이다. 나아가 본 발명은 5HT1a 길항제 및 세로토닌 재흡수 저해제(SRI)를 병용 사용하여, 체온조절 이상의 치료를 위한 병용 요법을 사용한 상기 5HT2a 수용체를 통하여 신호를 보내 5HT를 증가하는 방법 및 약리적 조성물과 그것들을 포함한 생산물에 관한 것이다.
[발명의 배경]
공지된 바와 같이, 체열감(hot flushes)은 스테로이드계 성호르몬의 농도의 변동에 의해 야기되는데, 그것은 남성과 여성 모두의 성기능을 무력하게 하거나 붕괴시킬 수 있다. 체열감은 30분 이상 지속될 수 있으며 한주에 몇 번에서부터 하루에 열 번 이상까지 다양하게 발생할 수 있다. 환자는 얼굴로부터 가슴과 등을 지나서 신체의 나머지 부위 전체로 빠르게 퍼지는 갑작스런 열감을 경험한다. 일반적으로 이러한 현상은 갑작스런 발한 현상을 수반한다. 그러한 현상들은 때때로 한 시간에 여러 번 발생되기도 하고, 종종 밤에 일어나는 현상이기도 하다. 야간에 발생하는 체열감과 발한 현상은 숙면을 방해하고, 신경질, 피로, 과민반응, 불면증, 기억상실, 두통, 불안감, 무기력, 또는 집중력 저하와 같은 심리적·정서적인 증상들을 야기 시킬 수 있다(Murphy et al., 3rd Int'I Symposium on Recent Advances in Urological Cancer Diagnosis and Treatment- Proceedings. Paris, France: SCI : 3-7 (1992)).
체열감은 하기에 언급하는 몇 가지 이유들로 인해서 유방암을 극복한 여성들에게 더 빈번하게 나타날 수 있다: 1) 다수의 유방암 생존자들은 가장 주된 역효과가 체열감으로 알려진 타모시펜을 투여 받는다 2) 화학요법에 의해 조기폐경에 이른 유방암 치료를 받은 다수 여성들 3) 유방암을 가진 여성들은 일반적으로 유방암의 재발 가능성에 관한 우려 때문에 에스트로겐 치료 요법이 금지되어 있다 (Waldinger et al, Maturitas, 2000,36 (3): p. 165-168.).
남성들도 또한 스테로이드계 호르몬(안드로겐)의 감소에 따른 체열감을 경험하게 된다. 이것이 노화와 관련된 안드로겐 감소의 결과(Katovich etal., Proceedings of the Society for Experimental Biology & Medicine, 1990.193 (2): p.129-35)라는 것은 호르몬 감소가 전립선 암을 위한 치료와 관련되어 있다(Berendsen et al, European Journal of Pharmacology, 2001.419 (1) : p. 47-54)는 것과 마찬가지로 사실이다. 이러한 환자들의 1/3이 상당한 불편과 부자유를 야기 시키기에 충분한 지속적이고 빈번히 발생하는 증상들을 경험하게 될 것이다.
갱년기 여성 체열감들은 가장 일반적으로 호르몬 대체 요법(경구적으로, 트랜스더말하게, 또는 이식 조직 편을 통하여)으로 치료되지만, 일부 환자들은 에스트로겐 또는 안드로겐 치료를 견딜 수 없다(Berendsen, Maturitas,2000.36 (3): p. 155-164, Finket al., Nature. , 1996.383 (6598): p. 306). 나아가 호르몬 대체 요법은 일반적으로 호르몬에 민감한 암(예컨대, 유방암 또는 전립선암)을 가지고 있거나 걸릴 위험이 있는 여성과 남성을 위해서는 추천되지 않는다. 따라서 비-스테로이드계 치료 요법들(예를 들자면, 플루오세틴, 파로세틴, 및 클로니딘)이 임상치료에 사용되고 있다. 국제특허 제W09944601호는 플루오세틴을 투약함으로써 여성에 있어서 체열감을 감소시키는 방법을 개시하고 있다. 다양한 성공적인 결과를 얻은 스테로이드, 알파-교감신경 항진제, 및 베타-차단제를 포함한 다른 선택이 체열감의 치료를 위하여 연구되고 있다(Waldinger et al., Maturitas, 2000.36 (3): p. 165-168).
브렌드센과 그의 동료들은 (European Journal of Pharmacology, 2001,419(1) : p. 47-54), and Fink, G. , et al., Clinical & Experimental Pharmacology & Physiology, 1998. 25(10) : p. 764-75) 5-HT2a 수용체 길항제가 체열감의 치료를 위하여 적용된다는 것을 보고하였다.
체열감은 강한 육체적 및 정신적인 스트레스의 근원이다. 성호르몬들과 신경전달물질들과의 균형이 정상적인 체온조절을 유지하기 위하여 결정적으로 중요한 요소인데, 체온조절 이상을 초래하는 메카니즘은 구체적으로 알려져 있지 않다. 체온조절 이상은 종종 허가된 의료 치료에서 발견되는데, 아직까지 부작용을 거의 발생시키지 않는 안전한 치료는 발견되지 않고 있다.
따라서 상기 체온조절 이상의 다양한 성질과 다수의 치료법 및 접근들이 혈관운동 불균형을 치료하는데 사용될 수 있다. 본원발명은 혈관운동 불균형을 완화시키는 신호를 보내는 5HT2a 수용체를 촉진시키는 새로운 메카니즘에 초점을 두고 있다.
[발명의 요약]
본 발명은 체온조절 이상으로 고통 받거나 체온조절 이상 현상에 민감한 환자를 치료하는 방법을 제공하는데, 이러한 방법은 상기 5HT2a 수용체를 항진시키는 하나 이상 조성물의 치료에 효과적인 양을 환자에게 투약하는 방법을 포함한다.
또한 본원발명은 세로토닌과 같은 생체 내에서 생성된 조성물에 의해 상기 5HT2a 수용체를 항진시키는 방법을 제공한다. 본원발명은 생체 내에서 생산된 세로토닌이 5HT1a 길항제와 SRI에 의해 조절되는 방법을 포함한다. 상기 발명 5HT1a 길항제와 SRI의 일부 측면은 두 가지 활동성을 가진 단일한 조성물에 의해 제공될 수 있다. 또한 본원발명은 5HT1a 길항제, 그의 유도체 및/또는 약학적으로 허용되는 그의 염으로 된 첫 번째 조성물의 효과적인 양과 세로토닌 재흡수 저해제, 그의 유도체 및/또는 약학적으로 허용되는 그의 염인 두 번째 조성물의 효과적인 양을 조합하여 환자에게 투약하는 것으로 이루어지는 병용 요법을 사용하는 방법을 제공한다. 다른 구체적인 실시예에서는 5HT1a 길항제와 함께 플루오세틴, 파로세틴, 세르트라린, 및 플루보사민, 아모사핀, 도세핀, 부프로피온 및 아미트립티린과 같은 조성물 중에서 어느 것을 사용하여 투약함에 의해 5HT2a 수용체를 항진시키는 방법을 제공하고 있다.
본 발명은 상기 5HT2a 수용체가 생체외적으로 투약된 화합물에 의해 항진되는 방법을 제공한다.
또한 본 발명은 체온조절 이상의 치료 및/또는 예방을 위해 동시, 분리, 또는 연속적으로 병용 사용되는 세로토닌 재흡수 저해제(SRI) 및 5HT1a 길항제의 적정 혼합량으로 이루어진 생산물을 제공한다.
나아가 본 발명은 체온조절 이상의 치료 및/또는 예방을 위한 약물의 조제에 있어서 5HT2a 길항제의 사용에 관한 것이다.
또한 본 발명은 상기 체온조절 이상의 치료 및/또는 예방에 있어서 동시에, 분리해서, 또는 연속적인 사용을 위한 병용 제조에 있어서 SRI 및 5HT1a 길항제의 사용을 제공한다. 상기 5HT2a 항진제는 1- (2, 5- 디메톡시-4-아이오도페닐)-2-아미노프로판(DOI), 및 (±)-2, 5-다이모에톡시-4- 브로모암페타민 하이드로브로마이드 (DOB)로 이루어진 군으로부터 선택되는 것이 바람직하다. 상기 SRI는 플루오세틴, 파로세틴, 세르트라린, 플루보사민, 두로세틴, 아모사핀, 도세핀, 부프로피온, 시타로프롬 및 아미트립티린으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것이 바람직하다. 상기 5HT1a 길항제는 N-[2-[4-(2-메톡시페닐)-1- 피페라지닐] 에틸]-N-2-피리디닐싸이클로헥산카르보자마이드(WAY-100635), (R)-N-(2-메틸-(4-인도릴-1-피페라지닐) 에틸)-N-(2-피리디닐) 싸이클로헥산카르보자마이드 및 NAD-299 (Astra Zeneca)로 이루어진 군으로부터 선택되는 것이 바람직하다. 가장 바람직한 5HT1a 길항제는 N- [2-[4-(2-메톡시페닐)-1-피페라지닐] 에틸]-N-2-피리디닐싸이클로헥산카르보자마이드이다.
[도면의 간단한 설명]
본 발명은 본 명세서의 일부로서 하기에 기재되는 발명의 상세한 설명과 도면으로부터 더욱 완전하게 이해될 수 있다.
제1A도 및 제1B도는 체온조절에 있어서 5HT2a 수용체들이 미치는 영향에 대하여 도시하고 있다( 실시예1을 참조하십시오. )
제2A도 및 제2B도는 5HT2c 수용체들이 혈관운동 불균형의 몰핀-의존성 쥐 모델에 있어서의 체온조절 기작에 관여하지 않음을 입증하여 주는 도면이다(* 는 매질 제어에 비하여 p < 0.05임을 나타낸다) (실시예2를 참조하십시오).
제3A도 및 제3B도는 체열감의 완화에 있어서 SRI 과 5HT1a를 병용 사용함으로써 5HT2a 수용체에 신호를 보내 5HT에 미치는 영향을 도시하고 있다(* 는 매질 제어에 비하여 p < 0.05임을 나타낸다) (실시예3을 참조하십시오).
제4A도 및 제4B도는 체열감의 완화에 있어서 SRI과 병용 사용한 5HTia 수용체 길항작용의 영향을 도시하고 있다(실시예4를 참조하십시오). 제4A: * 는 매질 제어에 비하여 p < 0.05임을 나타낸다; Ω는 플루오세틴 10 mg/kg에 비하여 p < 0.05임을 나타낸다. 제4B도: *는 매질 제어에 비하여 p < 0.05임을 나타낸다; ψ는 WAY-100635 0.1 mg/kg에 비하여 p < 0.05임을 나타낸다; Φ는 WAY-100635 1.0 mg/kg에 비하여 p < 0.05임을 나타낸다.
제5A도는 플루오세틴과 같은 SRI과 5HT1a 수용체 길항제(WAY-100635)의 병용을 방해하는 5HT2a 수용체 길항제(MDL-100907)의 작용을 도시한다. 제5B도는 플루오세틴(SRI의 한 화합물) (10 mg/kg)의 복용량은 체열감을 완화 시키는데는 효과가 없지만, 5HT2a 수용체 길항제에 의해 유효해짐을 나타내고 있다. 제5C도는 플루오세틴(SRI의 한 화합물)의 적정 복용량 (30 mg/kg)은 상기 5HT2a 수용체 길항제에 의해 유사하게 유효해짐을 증명해준다(실시예5를 참조하십시오). * 는 매질 제어에 비교하여 p < 0.05 임을 나타낸다 ; Φ는 0.01 mg/kg MDL-100907에 비교하여 p < 0.05 임을 나타낸다; ψ는 0.1 mg/kg MDL-100907에 비교하여 p < 0.05 임을 나타낸다.
Claims (8)
- 혈관운동 불균형의 치료 및/또는 예방을 위해 동시에, 분리해서, 또는 연속적인 사용을 위해 병용 제조되는 세로토닌 재흡수 저해제(SRI) 및 5HT1a 길항제로 이루어지는 것을 특징으로 하는 생산물.
- 제1항에 있어서, 상기의 SRI는 플루오세틴, 파로세틴, 세르트라린, 플루보사민, 두로세틴, 아모사핀, 도세핀, 부프로피온, 시타로프롬 및 아미트립티린으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 생산물.
- 제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 5HT1a 길항제는 N- [2- [4- (2-메톡시페닐)-1- 피페라지닐] 에틸]-N-2-피리디닐싸이클로헥산카르보자마이드, (R)-N-(2-메틸-(4-인도릴-1-피페라지닐) 에틸)-N-(2-피리디닐) 싸이클로헥산카르보자마이드 및 NAD-299 로 이루어진 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 생산물.
- 혈관운동 불균형의 치료 및/또는 예방을 위한 의약제의 제조에 있어서 5HT2a 항진제를 사용하는 것을 특징으로 하는 방법.
- 제4항에 있어서, 상기 5HT2a 항진제는 세로토닌, 1- (2, 5- 디메톡시-4-아이오도페닐)-2-아미노프로판 하이드로클로라이드(DOI), 및 (±)-2, 5-디메톡시-4- 브로모암페타민 하이드로브로마이드 (DOB)로 이루어진 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 사용 방법.
- 혈관운동 불균형의 치료 및/또는 예방에 동시에, 분리해서, 또는 연속적인 사용을 위해 병용 제조되는 세로토닌 재흡수 저해제(SRI) 및 5HT1a 길항제를 사용하는 것을 특징으로 하는 방법.
- 제6항에 있어서, 상기 SRI는 플루오세틴, 파로세틴, 세르트라린, 플루보사민, 두로세틴, 아모사핀, 도세핀, 부프로피온, 시타로프롬 및 아미트립티린으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 사용방법.
- 제6항 또는 제7항에 있어서, 상기 5HT1a 길항제는 N- [2- [4- (2-메톡시페닐)-1- 피페라지닐] 에틸]-N-2-피리디닐싸이클로헥산카르보자마이드, (R)-N-(2-메틸-(4-인도릴-1-피페라지닐) 에틸)-N-(2-피리디닐) 싸이클로헥산카르보자마이드 및 NAD-299 로 이루어진 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 사용방법.
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