RU2340333C2 - Агонизм 5нт2a -рецептора для лечения нарушения функции терморегуляции - Google Patents
Агонизм 5нт2a -рецептора для лечения нарушения функции терморегуляции Download PDFInfo
- Publication number
- RU2340333C2 RU2340333C2 RU2005104815/15A RU2005104815A RU2340333C2 RU 2340333 C2 RU2340333 C2 RU 2340333C2 RU 2005104815/15 A RU2005104815/15 A RU 2005104815/15A RU 2005104815 A RU2005104815 A RU 2005104815A RU 2340333 C2 RU2340333 C2 RU 2340333C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- receptor
- fluoxetine
- treatment
- naloxone
- receptor antagonist
- Prior art date
Links
- 238000011282 treatment Methods 0.000 title claims abstract description 28
- 230000028016 temperature homeostasis Effects 0.000 title claims abstract description 18
- 230000008484 agonism Effects 0.000 title description 2
- RTHCYVBBDHJXIQ-MRXNPFEDSA-N (R)-fluoxetine Chemical compound O([C@H](CCNC)C=1C=CC=CC=1)C1=CC=C(C(F)(F)F)C=C1 RTHCYVBBDHJXIQ-MRXNPFEDSA-N 0.000 claims abstract description 38
- 229960002464 fluoxetine Drugs 0.000 claims abstract description 38
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims abstract description 5
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims abstract 3
- 239000003772 serotonin uptake inhibitor Substances 0.000 claims description 40
- 229940126570 serotonin reuptake inhibitor Drugs 0.000 claims description 37
- 239000003727 serotonin 1A antagonist Substances 0.000 claims description 31
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 14
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 claims description 14
- -1 2-methyl- (4-indolyl-1-piperazinyl) ethyl Chemical group 0.000 claims description 6
- 230000001331 thermoregulatory effect Effects 0.000 claims description 6
- SBPRIAGPYFYCRT-UHFFFAOYSA-N N-[2-[4-(2-methoxyphenyl)-1-piperazinyl]ethyl]-N-(2-pyridinyl)cyclohexanecarboxamide Chemical compound COC1=CC=CC=C1N1CCN(CCN(C(=O)C2CCCCC2)C=2N=CC=CC=2)CC1 SBPRIAGPYFYCRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 5
- 125000004204 2-methoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C(OC([H])([H])[H])C([H])=C1[H] 0.000 claims 1
- 229940127239 5 Hydroxytryptamine receptor antagonist Drugs 0.000 claims 1
- 239000003420 antiserotonin agent Substances 0.000 claims 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 37
- QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N serotonin Chemical compound C1=C(O)C=C2C(CCN)=CNC2=C1 QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 25
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract description 21
- 229940076279 serotonin Drugs 0.000 abstract description 10
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 abstract description 5
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 abstract description 2
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 abstract description 2
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 abstract 1
- PNZXMIKHJXIPEK-UHFFFAOYSA-N cyclohexanecarboxamide Chemical compound NC(=O)C1CCCCC1 PNZXMIKHJXIPEK-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract 1
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 42
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 42
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 41
- UZHSEJADLWPNLE-GRGSLBFTSA-N naloxone Chemical compound O=C([C@@H]1O2)CC[C@@]3(O)[C@H]4CC5=CC=C(O)C2=C5[C@@]13CCN4CC=C UZHSEJADLWPNLE-GRGSLBFTSA-N 0.000 description 33
- 229960004127 naloxone Drugs 0.000 description 33
- 230000006870 function Effects 0.000 description 23
- 238000000034 method Methods 0.000 description 22
- XIGAHNVCEFUYOV-BTJKTKAUSA-N (z)-but-2-enedioic acid;n-[2-[4-(2-methoxyphenyl)piperazin-1-yl]ethyl]-n-pyridin-2-ylcyclohexanecarboxamide Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O.COC1=CC=CC=C1N1CCN(CCN(C(=O)C2CCCCC2)C=2N=CC=CC=2)CC1 XIGAHNVCEFUYOV-BTJKTKAUSA-N 0.000 description 20
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 17
- BQJCRHHNABKAKU-KBQPJGBKSA-N morphine Chemical compound O([C@H]1[C@H](C=C[C@H]23)O)C4=C5[C@@]12CCN(C)[C@@H]3CC5=CC=C4O BQJCRHHNABKAKU-KBQPJGBKSA-N 0.000 description 17
- 239000000018 receptor agonist Substances 0.000 description 17
- 229940044601 receptor agonist Drugs 0.000 description 17
- 206010060800 Hot flush Diseases 0.000 description 15
- 230000001457 vasomotor Effects 0.000 description 14
- HXTGXYRHXAGCFP-OAQYLSRUSA-N (r)-(2,3-dimethoxyphenyl)-[1-[2-(4-fluorophenyl)ethyl]piperidin-4-yl]methanol Chemical compound COC1=CC=CC([C@H](O)C2CCN(CCC=3C=CC(F)=CC=3)CC2)=C1OC HXTGXYRHXAGCFP-OAQYLSRUSA-N 0.000 description 13
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 13
- 208000033830 Hot Flashes Diseases 0.000 description 12
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 10
- 239000002400 serotonin 2A antagonist Substances 0.000 description 10
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 9
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 8
- 229960005181 morphine Drugs 0.000 description 8
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 8
- AHOUBRCZNHFOSL-YOEHRIQHSA-N (+)-Casbol Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1[C@H]1[C@H](COC=2C=C3OCOC3=CC=2)CNCC1 AHOUBRCZNHFOSL-YOEHRIQHSA-N 0.000 description 6
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 description 6
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 description 6
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 6
- AHOUBRCZNHFOSL-UHFFFAOYSA-N Paroxetine hydrochloride Natural products C1=CC(F)=CC=C1C1C(COC=2C=C3OCOC3=CC=2)CNCC1 AHOUBRCZNHFOSL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 6
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 6
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 6
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 6
- 229960002296 paroxetine Drugs 0.000 description 6
- BGMZUEKZENQUJY-UHFFFAOYSA-N 2-(4-iodo-2,5-dimethoxyphenyl)-1-methylethylamine Chemical compound COC1=CC(CC(C)N)=C(OC)C=C1I BGMZUEKZENQUJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 5
- QWGDMFLQWFTERH-UHFFFAOYSA-N amoxapine Chemical compound C12=CC(Cl)=CC=C2OC2=CC=CC=C2N=C1N1CCNCC1 QWGDMFLQWFTERH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229960002519 amoxapine Drugs 0.000 description 5
- SNPPWIUOZRMYNY-UHFFFAOYSA-N bupropion Chemical compound CC(C)(C)NC(C)C(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1 SNPPWIUOZRMYNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229960001058 bupropion Drugs 0.000 description 5
- ODQWQRRAPPTVAG-GZTJUZNOSA-N doxepin Chemical compound C1OC2=CC=CC=C2C(=C/CCN(C)C)/C2=CC=CC=C21 ODQWQRRAPPTVAG-GZTJUZNOSA-N 0.000 description 5
- 229960005426 doxepin Drugs 0.000 description 5
- 239000000262 estrogen Substances 0.000 description 5
- 229940011871 estrogen Drugs 0.000 description 5
- 229960004038 fluvoxamine Drugs 0.000 description 5
- CJOFXWAVKWHTFT-XSFVSMFZSA-N fluvoxamine Chemical compound COCCCC\C(=N/OCCN)C1=CC=C(C(F)(F)F)C=C1 CJOFXWAVKWHTFT-XSFVSMFZSA-N 0.000 description 5
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 5
- 229960002073 sertraline Drugs 0.000 description 5
- VGKDLMBJGBXTGI-SJCJKPOMSA-N sertraline Chemical compound C1([C@@H]2CC[C@@H](C3=CC=CC=C32)NC)=CC=C(Cl)C(Cl)=C1 VGKDLMBJGBXTGI-SJCJKPOMSA-N 0.000 description 5
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 5
- ZEUITGRIYCTCEM-KRWDZBQOSA-N (S)-duloxetine Chemical compound C1([C@@H](OC=2C3=CC=CC=C3C=CC=2)CCNC)=CC=CS1 ZEUITGRIYCTCEM-KRWDZBQOSA-N 0.000 description 4
- SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N Indole Chemical compound C1=CC=C2NC=CC2=C1 SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- YQEZLKZALYSWHR-UHFFFAOYSA-N Ketamine Chemical compound C=1C=CC=C(Cl)C=1C1(NC)CCCCC1=O YQEZLKZALYSWHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000009471 action Effects 0.000 description 4
- KRMDCWKBEZIMAB-UHFFFAOYSA-N amitriptyline Chemical compound C1CC2=CC=CC=C2C(=CCCN(C)C)C2=CC=CC=C21 KRMDCWKBEZIMAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229960000836 amitriptyline Drugs 0.000 description 4
- 239000003098 androgen Substances 0.000 description 4
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 4
- 229960002866 duloxetine Drugs 0.000 description 4
- 230000009245 menopause Effects 0.000 description 4
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 4
- 230000008054 signal transmission Effects 0.000 description 4
- 230000035900 sweating Effects 0.000 description 4
- 208000002500 Primary Ovarian Insufficiency Diseases 0.000 description 3
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 3
- 230000002238 attenuated effect Effects 0.000 description 3
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 3
- 238000002657 hormone replacement therapy Methods 0.000 description 3
- 229960003299 ketamine Drugs 0.000 description 3
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 3
- 229940024844 naloxone injection Drugs 0.000 description 3
- 238000009806 oophorectomy Methods 0.000 description 3
- 210000001672 ovary Anatomy 0.000 description 3
- 206010036601 premature menopause Diseases 0.000 description 3
- 239000002464 receptor antagonist Substances 0.000 description 3
- 229940044551 receptor antagonist Drugs 0.000 description 3
- 150000003384 small molecules Chemical class 0.000 description 3
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 3
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 3
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- GIUZEIJUFOPTMR-UHFFFAOYSA-N 6-chloro-5-methyl-n-[6-(2-methylpyridin-3-yl)oxypyridin-3-yl]-2,3-dihydroindole-1-carboxamide Chemical compound C1=2C=C(Cl)C(C)=CC=2CCN1C(=O)NC(C=N1)=CC=C1OC1=CC=CN=C1C GIUZEIJUFOPTMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GJSURZIOUXUGAL-UHFFFAOYSA-N Clonidine Chemical compound ClC1=CC=CC(Cl)=C1NC1=NCCN1 GJSURZIOUXUGAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 206010029216 Nervousness Diseases 0.000 description 2
- 102000015636 Oligopeptides Human genes 0.000 description 2
- 108010038807 Oligopeptides Proteins 0.000 description 2
- 241000233805 Phoenix Species 0.000 description 2
- 206010060862 Prostate cancer Diseases 0.000 description 2
- 208000000236 Prostatic Neoplasms Diseases 0.000 description 2
- NKANXQFJJICGDU-QPLCGJKRSA-N Tamoxifen Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(/CC)=C(C=1C=CC(OCCN(C)C)=CC=1)/C1=CC=CC=C1 NKANXQFJJICGDU-QPLCGJKRSA-N 0.000 description 2
- 230000008859 change Effects 0.000 description 2
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 2
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 2
- 229960002896 clonidine Drugs 0.000 description 2
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 2
- 230000009977 dual effect Effects 0.000 description 2
- 239000006274 endogenous ligand Substances 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 238000007429 general method Methods 0.000 description 2
- 239000003163 gonadal steroid hormone Substances 0.000 description 2
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 2
- 230000003400 hallucinatory effect Effects 0.000 description 2
- 230000035876 healing Effects 0.000 description 2
- 230000036541 health Effects 0.000 description 2
- 230000001771 impaired effect Effects 0.000 description 2
- 238000002513 implantation Methods 0.000 description 2
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 2
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 2
- PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N indole Natural products CC1=CC=CC2=C1C=CN2 PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N indolenine Natural products C1=CC=C2CC=NC2=C1 RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 2
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 2
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 2
- 238000002638 palliative care Methods 0.000 description 2
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 2
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 2
- 229920001184 polypeptide Polymers 0.000 description 2
- 230000003449 preventive effect Effects 0.000 description 2
- 230000008569 process Effects 0.000 description 2
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 2
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 2
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 2
- MQTUXRKNJYPMCG-CYBMUJFWSA-N robalzotan Chemical compound C1CCC1N([C@H]1COC=2C(F)=CC=C(C=2C1)C(=O)N)C1CCC1 MQTUXRKNJYPMCG-CYBMUJFWSA-N 0.000 description 2
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 2
- 239000000932 sedative agent Substances 0.000 description 2
- 230000001624 sedative effect Effects 0.000 description 2
- 239000002484 serotonin 2C antagonist Substances 0.000 description 2
- 230000019491 signal transduction Effects 0.000 description 2
- 230000003313 weakening effect Effects 0.000 description 2
- WSEQXVZVJXJVFP-HXUWFJFHSA-N (R)-citalopram Chemical compound C1([C@@]2(C3=CC=C(C=C3CO2)C#N)CCCN(C)C)=CC=C(F)C=C1 WSEQXVZVJXJVFP-HXUWFJFHSA-N 0.000 description 1
- QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 4-[[(3ar,5ar,5br,7ar,9s,11ar,11br,13as)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-3a-[(5-methylpyridine-3-carbonyl)amino]-2-oxo-1-propan-2-yl-4,5,6,7,7a,9,10,11,11b,12,13,13a-dodecahydro-3h-cyclopenta[a]chrysen-9-yl]oxy]-2,2-dimethyl-4-oxobutanoic acid Chemical compound N([C@@]12CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@H]5C(C)(C)[C@@H](OC(=O)CC(C)(C)C(O)=O)CC[C@]5(C)[C@H]4CC[C@@H]3C1=C(C(C2)=O)C(C)C)C(=O)C1=CN=CC(C)=C1 QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 0.000 description 1
- 102100022738 5-hydroxytryptamine receptor 1A Human genes 0.000 description 1
- 101710138638 5-hydroxytryptamine receptor 1A Proteins 0.000 description 1
- ASXGJMSKWNBENU-UHFFFAOYSA-N 8-OH-DPAT Chemical compound C1=CC(O)=C2CC(N(CCC)CCC)CCC2=C1 ASXGJMSKWNBENU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000000819 Adrenocortical Hyperfunction Diseases 0.000 description 1
- 208000000044 Amnesia Diseases 0.000 description 1
- 208000019901 Anxiety disease Diseases 0.000 description 1
- 206010003439 Artificial menopause Diseases 0.000 description 1
- 238000012935 Averaging Methods 0.000 description 1
- 208000014311 Cushing syndrome Diseases 0.000 description 1
- 241001125671 Eretmochelys imbricata Species 0.000 description 1
- 206010016334 Feeling hot Diseases 0.000 description 1
- 206010019233 Headaches Diseases 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010020564 Hyperadrenocorticism Diseases 0.000 description 1
- 206010022998 Irritability Diseases 0.000 description 1
- 206010026749 Mania Diseases 0.000 description 1
- 208000026139 Memory disease Diseases 0.000 description 1
- 208000013738 Sleep Initiation and Maintenance disease Diseases 0.000 description 1
- 206010041243 Social avoidant behaviour Diseases 0.000 description 1
- 208000006593 Urologic Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- 239000000695 adrenergic alpha-agonist Substances 0.000 description 1
- 230000003321 amplification Effects 0.000 description 1
- 230000003042 antagnostic effect Effects 0.000 description 1
- 230000008485 antagonism Effects 0.000 description 1
- 230000001833 anti-estrogenic effect Effects 0.000 description 1
- 230000036506 anxiety Effects 0.000 description 1
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- 210000003403 autonomic nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid group Chemical group C(C1=CC=CC=C1)(=O)O WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002876 beta blocker Substances 0.000 description 1
- 229940097320 beta blocking agent Drugs 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 230000008033 biological extinction Effects 0.000 description 1
- 230000031018 biological processes and functions Effects 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 230000036770 blood supply Effects 0.000 description 1
- 230000036760 body temperature Effects 0.000 description 1
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 1
- 210000000481 breast Anatomy 0.000 description 1
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 1
- 210000000038 chest Anatomy 0.000 description 1
- 229960001653 citalopram Drugs 0.000 description 1
- 229940121657 clinical drug Drugs 0.000 description 1
- 229940000425 combination drug Drugs 0.000 description 1
- 230000002301 combined effect Effects 0.000 description 1
- 229940125904 compound 1 Drugs 0.000 description 1
- 230000006552 constitutive activation Effects 0.000 description 1
- 239000003246 corticosteroid Substances 0.000 description 1
- 229960001334 corticosteroids Drugs 0.000 description 1
- 210000003792 cranial nerve Anatomy 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 230000003001 depressive effect Effects 0.000 description 1
- 238000003745 diagnosis Methods 0.000 description 1
- 235000005911 diet Nutrition 0.000 description 1
- 230000037213 diet Effects 0.000 description 1
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 1
- 238000002651 drug therapy Methods 0.000 description 1
- 230000004064 dysfunction Effects 0.000 description 1
- 230000002996 emotional effect Effects 0.000 description 1
- 231100000507 endocrine disrupting Toxicity 0.000 description 1
- 230000001667 episodic effect Effects 0.000 description 1
- 239000000328 estrogen antagonist Substances 0.000 description 1
- 206010016256 fatigue Diseases 0.000 description 1
- 210000004392 genitalia Anatomy 0.000 description 1
- 210000004907 gland Anatomy 0.000 description 1
- 230000009931 harmful effect Effects 0.000 description 1
- 231100000869 headache Toxicity 0.000 description 1
- 238000009802 hysterectomy Methods 0.000 description 1
- 239000007943 implant Substances 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 206010022437 insomnia Diseases 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000007915 intraurethral administration Methods 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 229940116314 ketaject Drugs 0.000 description 1
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 1
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 1
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 1
- 230000010534 mechanism of action Effects 0.000 description 1
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 1
- 230000006984 memory degeneration Effects 0.000 description 1
- 208000023060 memory loss Diseases 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 229930013053 morphinan alkaloid Natural products 0.000 description 1
- 208000008013 morphine dependence Diseases 0.000 description 1
- SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N n-[4-(1,3-benzoxazol-2-yl)phenyl]-4-nitrobenzenesulfonamide Chemical class C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1S(=O)(=O)NC1=CC=C(C=2OC3=CC=CC=C3N=2)C=C1 SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000000653 nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 239000002858 neurotransmitter agent Substances 0.000 description 1
- 230000036565 night sweats Effects 0.000 description 1
- 206010029410 night sweats Diseases 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 238000003199 nucleic acid amplification method Methods 0.000 description 1
- 150000007523 nucleic acids Chemical class 0.000 description 1
- 102000039446 nucleic acids Human genes 0.000 description 1
- 108020004707 nucleic acids Proteins 0.000 description 1
- 235000003715 nutritional status Nutrition 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 239000002997 ophthalmic solution Substances 0.000 description 1
- 229940054534 ophthalmic solution Drugs 0.000 description 1
- 239000003401 opiate antagonist Substances 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 230000002611 ovarian Effects 0.000 description 1
- 230000001314 paroxysmal effect Effects 0.000 description 1
- 239000004031 partial agonist Substances 0.000 description 1
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 1
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 1
- 210000001428 peripheral nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 230000037081 physical activity Effects 0.000 description 1
- 230000001766 physiological effect Effects 0.000 description 1
- 230000035479 physiological effects, processes and functions Effects 0.000 description 1
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 1
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 description 1
- 238000010149 post-hoc-test Methods 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 description 1
- 230000002685 pulmonary effect Effects 0.000 description 1
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 238000011808 rodent model Methods 0.000 description 1
- 229940124834 selective serotonin reuptake inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 239000012896 selective serotonin reuptake inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000035807 sensation Effects 0.000 description 1
- 239000000952 serotonin receptor agonist Substances 0.000 description 1
- 230000011664 signaling Effects 0.000 description 1
- 230000000391 smoking effect Effects 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 210000000278 spinal cord Anatomy 0.000 description 1
- 210000001032 spinal nerve Anatomy 0.000 description 1
- 238000012453 sprague-dawley rat model Methods 0.000 description 1
- 230000007480 spreading Effects 0.000 description 1
- 238000003892 spreading Methods 0.000 description 1
- 238000007619 statistical method Methods 0.000 description 1
- 239000008223 sterile water Substances 0.000 description 1
- 239000003270 steroid hormone Substances 0.000 description 1
- 230000003637 steroidlike Effects 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N sulfuric acid group Chemical class S(O)(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001629 suppression Effects 0.000 description 1
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 description 1
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 1
- 229960001603 tamoxifen Drugs 0.000 description 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 230000004797 therapeutic response Effects 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 1
- 238000011269 treatment regimen Methods 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
- A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
- A61K31/553—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole having at least one nitrogen and one oxygen as ring hetero atoms, e.g. loxapine, staurosporine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/13—Amines
- A61K31/135—Amines having aromatic rings, e.g. ketamine, nortriptyline
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/13—Amines
- A61K31/135—Amines having aromatic rings, e.g. ketamine, nortriptyline
- A61K31/137—Arylalkylamines, e.g. amphetamine, epinephrine, salbutamol, ephedrine or methadone
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/13—Amines
- A61K31/135—Amines having aromatic rings, e.g. ketamine, nortriptyline
- A61K31/138—Aryloxyalkylamines, e.g. propranolol, tamoxifen, phenoxybenzamine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
- A61K31/403—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil condensed with carbocyclic rings, e.g. carbazole
- A61K31/404—Indoles, e.g. pindolol
- A61K31/405—Indole-alkanecarboxylic acids; Derivatives thereof, e.g. tryptophan, indomethacin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
- A61K31/4523—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems
- A61K31/4525—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with oxygen as a ring hetero atom
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/496—Non-condensed piperazines containing further heterocyclic rings, e.g. rifampin, thiothixene or sparfloxacin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
- A61P15/12—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for climacteric disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/14—Vasoprotectives; Antihaemorrhoidals; Drugs for varicose therapy; Capillary stabilisers
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Hematology (AREA)
- Reproductive Health (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
Abstract
Изобретение относится к медицине, а именно к созданию лекарственного средства для лечения расстройств функции терморегуляции. Комбинированный препарат включает в себя ингибитор повторного поглощения серотонина, представляющий собой флуоксетин, и антагонист 5HT1a-рецептора, выбранный из группы, которую составляют N-[2-[4-(2-метоксифенил)-1-пиперазинил]этил]-N-2-пиридинилциклогексанкарбоксамид и (R)-N-(2-метил-(4-индолил-1-пиперазинил)этил)-N-(2-пиридинил)циклогексанкарбоксамид, в терапевтически эффективных количествах. Использование комбинированного препарата позволяет осуществлять лечение расстройств функции терморегуляции у пациентов, которые не в состоянии подвергаться способам лечебного воздействия на основе стероидов. 2 н.п. ф-лы, 5 ил.
Description
Область, к которой относится изобретение
Настоящее изобретение относится к способу лечения, предотвращения, облегчения либо подавления вазомоторной нестабильности и к композициям, которые обеспечивают достижение такого эффекта. Конкретнее, настоящее изобретение относится к соединениям и композициям соединений, а также вариантам их применения, которые посредством модуляции уровней серотонина (5НТ) активируют 5НТ2а-рецептор. Настоящее изобретение дополнительно относится к способу повышения передачи сигнала 5НТ через 5НТ2а-рецептор, используя комбинированный способ лечебного воздействия для лечения расстройств функции терморегуляции посредством применения комбинации антагониста 5НТ1а-рецептора и ингибитора повторного поглощения серотонина (SRI), а также содержащих их фармацевтических композиций и продуктов.
Предпосылки создания изобретения
Общепризнанно, что причиной "приливов", которые могут подрывать здоровье и обусловливать потерю трудоспособности как мужчин, так и женщин, является колебание уровней половых стероидных гормонов. Продолжительность "приливов" может достигать тридцати минут с частотой от нескольких раз в течение недели до более десятка приступов в течение дня. Больной испытывает "прилив" в виде внезапно появляющегося ощущения тепла, быстро распространяющегося из области лица на грудную клетку и спину, а затем охватывающего все тело. Эти приступы, как правило, сопровождаются вспышками обильного потоотделения. Иногда они наблюдаются по несколько раз в течение часа и часто случаются в ночное время. "Приливы" и потоотделение, происходящие в ночное время, могут влечь за собой утрату сна, следствием чего является появление таких психологических и эмоциональных симптомов, как нервозность, усталость, раздражительность, бессонница, депрессивная утрата памяти, головная боль, тревога, нервная застенчивость либо неспособность сосредоточения внимания (Мерфи (Murphy) и другие, 3rd Int'l Symposium on Recent Advances in Urological Cancer Diagnosis and Treatment Proceedings. Paris, France: SCI: 3-7 (1992)).
"Приливы" могут быть еще более тяжелыми у женщин, перенесших рак молочной железы, по нескольким причинам: 1) многие из перенесших рак молочной железы принимают тамоксифен, наиболее выраженным побочным действием которого являются "приливы", 2) у многих женщин, лечившихся по поводу рака молочной железы, наступила преждевременная менопауза вследствие химиотерапии, 3) у женщин с анамнезом рака молочной железы эстрогенотерапия, как правило, исключается из-за опасности потенциального рецидива рака молочной железы (Уолдингер (Waldinger) и другие, Maturitas, 2000, 36 (3): стр.165-168).
Мужчины также испытывают "приливы" после прекращения поступления стероидного гормона (андрогена). Это наблюдается в случаях возрастного снижения выработки андрогена (Катович (Katovich) и другие, Proceedings of the Society for Experimental Biology & Medicine, 1990, 193 (2): стр.129-135), а также в крайних случаях выключения эндокринной функции, связанных с лечением рака предстательной железы (Берендсен (Berendsen) и другие, European Journal of Pharmacology, 2001, 419 (1): стр.47-54). До одной трети из числа этих больных испытывают постоянные и частые симптомы, достаточно тяжелые для того, чтобы причинять ощущение значительного дискомфорта и неудобства.
Лечение климактерических "приливов" чаще всего осуществляют посредством гормонозаместительной терапии (перорально, чрезкожно либо посредством имплантатов), однако некоторые больные не переносят лечение эстрогеном либо андрогеном (Берендсен (Berendsen), Maturitas, 2000, 36 (3): стр.155-164), Финкет (Finket) и другие, Nature, 1996, 383 (6598): стр.306). Кроме того, гормонозаместительная терапия, как правило, не рекомендована для женщин или мужчин с повышенным риском возникновения либо имеющих диагностированные виды рака, чувствительные к гормональной терапии (например, рак молочной или предстательной железы). В связи с этим клиническую проверку проходят нестероидные лекарственные средства (например, флуоксетин (fluoxetine), пароксетин (paroxetine) и клонидин (clonidine)). В WO 99/44601 раскрыт способ ослабления "приливов" у женщин посредством введения флуоксетина. Исследуются другие варианты лечения "приливов", в том числе стероидами, альфа-адренергическими агонистами и бета-блокаторами, с различной степенью успеха (Уолдингер (Waldinger) и другие, Maturitas, 2000, 36 (3): стр.165-168).
Берендсен (Berendsen) и другие (European Journal of Pharmacology, 2001, 419 (1): стр.47-54) и Финк Г. (Fink G.) и другие (Clinical & Experimental Pharmacology & Physiology, 1998, 25 (10): стр.764-775) сообщали о показанности антагонистов 5НТ2а-рецептора для лечения "приливов".
"Приливы" являются источником сильного нервно-физического напряжения. Критическим условием для поддержания нормальной функции терморегуляции является баланс половых гормонов и нейромедиаторов, однако механизмы, вовлеченные в расстройство функции терморегуляции, остаются, per se, в значительной мере неизвестными. При нарушениях функции терморегуляции часто оправданным является консервативное лечение, однако появления удовлетворительного лекарственного средства с немногими побочными эффектами в ближайшее время не ожидается. Соответственно, учитывая многогранную природу функции терморегуляции, для целенаправленного воздействия на вазомоторную нестабильность могут применяться многочисленные лекарственные средства и варианты подходов.
Настоящее изобретение сосредоточено на новых механизмах, стимулирующих передачу сигналов 5НТ2а-рецептора для облегчения вазомоторной нестабильности.
Краткое изложение сущности изобретения
Настоящим изобретением предлагается способ лечения субъекта, страдающего от расстройств функции терморегуляции либо восприимчивого к ним, который включает введение субъекту терапевтически эффективного количества одного либо нескольких соединений, которые агонизируют 5НТ2а-рецептор.
Предлагаются также способы агонизирования 5НТ2а-рецептора эндогенно вырабатываемыми соединениями, например серотонином. Настоящее изобретение включает способ, согласно которому эндогенно вырабатываемый серотонин модулируется антагонистом 5HT1a-рецептора и ингибитором повторного поглощения серотонина. Согласно некоторым аспектам настоящего изобретения антагонист 5НТ1а-рецептора и ингибитор повторного поглощения серотонина могут предоставляться в виде единого соединения, обладающего двойной активностью. Предлагается также способ применения комбинированного лечебного воздействия, включающий введение субъекту эффективного количества первого компонента, которым является антагонист 5НТ1а-рецептора, его производные и/или его фармацевтически приемлемые соли, в сочетании с эффективным количеством второго компонента, которым является ингибитор повторного поглощения серотонина, его производные и/или его фармацевтически приемлемые соли. Еще в одном варианте осуществления предлагается способ агонизирования 5НТ2а-рецептора посредством введения любого из соединений, таких как флуоксетин, пароксетин, сертралин (sertraline), флувоксамин (fluvoxamine), амоксапин (amoxapine), доксепин (doxepin), бупропион (bupropion) и амитриптилин (amitriptyline) с антагонистом 5НТ1а-рецептора.
Предлагается также способ, согласно которому 5НТ2а-рецептор агонизируется экзогенно введенным соединением.
Настоящим изобретением предлагается также продукт, содержащий эффективное количество ингибитора повторного поглощения серотонина (SRI) и антагониста 5НТ1а-рецептора в виде комбинированного препарата для одновременного, раздельного либо последовательного применения при лечении и/или профилактике расстройств функции терморегуляции.
Дополнительный аспект настоящего изобретения относится к применению агониста 5НТ2а-рецептора при изготовлении лекарственного средства для лечения и/или профилактики расстройств функции терморегуляции.
Настоящим изобретением дополнительно предлагается применение ингибитора повторного поглощения серотонина и антагониста 5НТ1а-рецептора при изготовлении комбинированного препарата для одновременного, раздельного или последовательного применения при лечении и/или профилактике упомянутых расстройств функции терморегуляции. Согласно предпочтительному варианту агонист 5НТ2а-рецептора выбран из группы, которую составляют гидрохлорид 1-(2,5-диметокси-4-йодофенил)-2-аминопропана (DOI) и гидробромид (±)-2,5-диметокси-4-бромамфетамина (DOB). Ингибитор повторного поглощения серотонина согласно предпочтительному варианту выбран из группы, которую составляют флуоксетин, пароксетин, сертралин, флувоксамин, дулоксетин (duloxetine), амоксапин, доксепин, бупропион, циталопром (citaloprom) и амитриптилин. Антагонист 5НТ1а-рецептора согласно предпочтительному варианту выбран из группы, которую составляют N-[2-[4-(2-метоксифенил)-1-пиперазинил]этил]-N-2-пиридинилциклогексанкарбоксамид (WAY-100635), (R)-N-(2-метил-(4-индолил-1-пиперазинил)этил)-N-(2-пиридинил)циклогексанкарбоксамид и моногидрат гидро-(2R,3R)-тартрата (R)-3-N,N-дициклобутиламино-8-фтор-3,4-дигидро-2Н-1-бензопиран-5-карбоксамида (NAD-299, производитель AstraZeneca) (Larsson L.G., Stenfors С., Ross S.B. (1998): Differential regional antagonism of 8-OH-DPAT-induced decrease in serotonin synthesis by two 5-HT1A receptor antagonists. Eur. J. Pharmacol. 346:209-215 (2000)). Наиболее предпочтительным антагонистом 5НТ1а-рецептора является N-[2-[4-(2-метоксифенил)-1-пиперазинил]этил]-N-2-пиридинилциклогексанкарбоксамид.
Краткое описание фигур
Более полному пониманию изобретения служат приведенное ниже подробное описание и прилагаемые чертежи, которые являются составной частью этой заявки.
На Фиг.1А и Фиг.1В представлено воздействие 5НТ2а-рецепторов на функцию терморегуляции (упоминается в Примере 1).
Фиг.2А и Фиг.2В показывают, что 5НТ2с-рецепторы не вовлекаются в функцию терморегуляции в морфинозависимой модели (крысы) вазомоторной нестабильности (* означает р<0,05, по сравнению с контрольным носителем) (упоминается в Примере 2).
Фиг.3А и Фиг.3В показывают эффект переадресации передачи сигнала 5НТ на 5НТ2а-рецептор с помощью комбинации ингибитора повторного поглощения серотонина и антагониста 5НТ1а-рецептора на ослабление "прилива" (* означает р<0,05, по сравнению с контрольным носителем) (упоминается в Примере 3).
Фиг.4А и Фиг.4В показывают эффект антагониста 5HT1a-рецептора в сочетании с ингибитором повторного поглощения серотонина на ослабление "прилива" (упоминается в Примере 4). Фиг.4А: * обозначает р<0,05, по сравнению с контрольным носителем; Ω обозначает р<0,05, по сравнению с флуоксетином (10 мг/кг). Фиг.4В: * обозначает р<0,05, по сравнению с контрольным носителем; Ψ обозначает р<0,05, по сравнению с WAY-100635 (0,1 мг/кг); Ф обозначает р<0,05, по сравнению с WAY-100635 (1,0 мг/кг).
Фиг.5А показывает способность антагониста 5НТ2а-рецептора (MDL-100907) блокировать комбинацию ингибитора повторного поглощения серотонина, например флуоксетина, и антагониста 5НТ1а-рецептора (WAY-100635). На Фиг.5В представлена доза (10 мг/кг) флуоксетина (соединение-ингибитор повторного поглощения серотонина), неэффективная в отношении ослабления "прилива", однако потенцируемая антагонистом 5НТ2а-рецептора. Фиг.5С показывает, что эффективная доза (30 мг/кг) флуоксетина (соединение-ингибитор повторного поглощения серотонина) подобным же образом потенцируется антагонистом 5НТ2а-рецептора (упоминается в Примере 5). * обозначает р<0,05, по сравнению с контрольным носителем; Ф обозначает р<0,05, по сравнению с MDL-100907 (0,01 мг/кг); Ψ обозначает р<0,05, по сравнению с MDL-100907 (0,1 мг/кг).
Подробное описание изобретения
Настоящее изобретение включает способы лечения, предотвращения, облегчения либо подавления вазомоторной нестабильности у субъекта согласно предпочтительному варианту у человека, где упомянутый способ включает введение терапевтически эффективного количества одного или нескольких соединений, которые агонизируют 5НТ2а-рецептор. 5НТ2а-рецептор может агонизироваться эндогенно либо экзогенно вырабатываемыми соединениями. Настоящее изобретение дополнительно включает способы, в которых эндогенно вырабатываемым соединением является серотонин. Эндогенно вырабатываемый серотонин может модулироваться комбинацией антагониста 5НТ1а-рецептора и ингибитора повторного поглощения серотонина, а также включающими их фармацевтическими композициями и продуктами.
Настоящее изобретение пригодно для лечения климактерического "прилива", индуцированного химическим либо хирургическим выключением стероидной функции (больные, перенесшие рак), для применения в способах лечебного воздействия с исключением андрогена и способах антиэстрогенного лечебного воздействия. Настоящее изобретение особо пригодно для пациентов, которые не в состоянии подвергаться способам лечебного воздействия на основе стероидов.
Определения, приведенные ниже, предназначены для полного понимания терминов и сокращений, использованных в этой заявке.
Сокращения в описании соответствуют единицам измерения, способам, свойствам либо соединениям следующим образом: "мин" означает минуты, "ч" означает час(-ы), "мкл" означает микролитр(-ы), "мл" означает миллилитр(-ы), "мкМ" означает микромольный, "мМ" означает миллимольный, "М" означает мольный, "ммоль" означает миллимоль(-и), "SEM" означает среднюю квадратическую ошибку среднего и "IU" означает Международные Единицы. "Δ°С" означает изменение температуры кожи хвоста, нормализованной к 15 мин базисной температуре кожи хвоста перед индуцированным налоксоном "приливом". "ΔTST" означает изменение температуры кожи хвоста от базисной и "значение ED50" означает дозу, которая обеспечивает воздействие на 50% популяции для считывания конечной точки.
"Температура кожи хвоста" сокращенно обозначается TST.
"Ингибитор повторного поглощения серотонина" сокращенно обозначается SRI. Селективные ингибиторы повторного поглощения серотонина представляют собой класс ингибиторов повторного поглощения серотонина и сокращенно обозначаются SRI. Примеры ингибиторов повторного поглощения серотонина включают (однако ими не ограничиваются) флуоксетин, пароксетин, сертралин, дулоксетин, флувоксамин, амоксапин, доксепин, бупропион, циталопрам и амитриптилин.
"Серотонин" сокращенно обозначается 5НТ.
"Подкожный" сокращенно обозначается sc.
В контексте этого описания будет использоваться ряд терминов. Термин "курс лечения", используемый в этом описании, включает превентивное (например, профилактическое), целебное либо паллиативное лечение, а термин "лечение", используемый в этом описании, также включает превентивное, целебное и паллиативное лечение.
Используемый в описании термин "субъект" относится к животному, включая человека, которое подвергается лечению композициями, способами, соответствующими настоящему изобретению. Термин "субъект" либо "субъекты" относится как к мужскому, так и к женскому полу, если только один пол не указывается конкретно.
Термин "больной" включает любое животное, которое может получить пользу от лечения или предупреждения нарушений вазомоторной функции. Термин "больной" включает животных-самок, в том числе людей, и среди людей не только женщин пожилого возраста, прошедших климактерический период, но и женщин, у которых наступила преждевременная менопауза, подвергшихся экстирпации матки или женщин, у которых по какой-либо иной причине подавлена выработка эстрогена, например женщин, которым в течение длительного периода времени вводились кортикостероиды, которые страдают гиперадренокортицизмом либо имеют дисгенезию половых желез. Термин "больной" не предполагается ограничивать женщиной.
Термин "преждевременная менопауза" означает угасание функции яичников невыясненной этиологии, которое может произойти до достижения сорокалетнего возраста. Оно может быть связано с курением, проживанием на большой высоте либо плохим состоянием питания. Искусственная менопауза может быть следствием овариэктомии, химиотерапии, облучения таза или любого другого процесса, нарушающего кровоснабжение яичников.
Овариэктомия означает удаление яичника или яичников, следствием чего является выключение стероидной функции (Мерчентелер (Merchenthaler) и другие, Maturitas, 1998, Nov 16; 30 (3): 307-316).
Термин "предклимактерический" означает "перед менопаузой", термин "периклимактерический" означает "во время менопаузы" и термин "постклимактерический" означает "после менопаузы".
Термин "прилив" является признанным в данной области термином, обозначающим эпизодические отклонения температуры тела, представляющие собой, как правило, внезапное повышение температуры кожи, которое, обычно, сопровождается потением субъекта.
Термин "прилив" может применяться взаимозаменяемо с терминами "вазомоторная нестабильность", "вазомоторная дисфункция", "расстройство терморегуляторной функции", "ночная потливость", "приступообразное ощущение жара", "расстройство вазомоторной функции" либо "нарушение вазомоторной функции".
Словосочетание "терапевтически эффективное количество" означает количество, эффективно обеспечивающее, в дозах и в течение необходимых периодов времени, достижение желаемого результата. Следует понимать, что терапевтически эффективное количество компонентов, соответствующих настоящему изобретению, будет изменяться от пациента к пациенту не только в случае конкретного выбранного соединения, компонента или композиции, пути введения и способности компонентов (самостоятельно либо в сочетании с одним или несколькими включаемыми в комбинацию лекарственными средствами) вызывать необходимую реакцию у индивида, но и в зависимости от таких факторов, как болезненное состояние либо тяжесть состояния, подлежащего облегчению, возраст, пол, масса индивида, общее состояние здоровья больного и тяжесть патологического состояния, подвергаемого лечению, одновременно проводимая лекарственная терапия либо специальные диеты, которых придерживается конкретный больной, и других факторов, которые будут определяться специалистами в данной области, причем соответствующая дозировка, в конечном счете, определяется штатным врачом больницы. Схемы приема лекарственных средств могут регулироваться для обеспечения оптимальной терапевтической реакции. Терапевтически эффективным количеством является такое количество, при котором любые токсические либо вредные эффекты компонентов перевешиваются терапевтически благоприятными эффектами.
Согласно предпочтительному варианту соединения, соответствующие настоящему изобретению, вводятся в дозе и в течение такого периода времени, которые обеспечивают сокращение количества "приливов" сравнительно с количеством "приливов" перед началом лечения. Такое лечение может также быть благотворным в отношении ослабления общего распределения тяжести либо интенсивности любых все еще испытываемых "приливов" по сравнению с тяжестью "приливов" перед началом лечения. Субъектом, согласно предпочтительному варианту человеком, может быть женщина, а согласно более предпочтительному варианту женщина периклимактерического, климактерического либо постклимактерического периода. Больные мужского пола, находящиеся на стадии андроменопаузы, также могут подвергаться лечению в соответствии с настоящим изобретением.
Фармацевтический препарат для применения в соответствии с настоящим изобретением представляет собой агонист 5НТ2а-рецептора, комбинацию антагониста 5НТ1а-рецептора и ингибитора повторного поглощения серотонина в виде единого соединения, обладающего двойной активностью, либо комбинацию соединений и их фармацевтически приемлемой соли вместе с фармацевтически приемлемым носителем. Упомянутая композиция может содержать один или несколько агонистов 5НТ2а-рецептора либо один или несколько ингибиторов повторного поглощения серотонина и антагонистов 5НТ1а-рецептора в качестве активных ингредиентов либо один или несколько соединений, обладающих как активностью ингибиторов повторного поглощения серотонина, так и активностью антагонистов 5НТ1а-рецептора, вместе с одним или несколькими фармацевтически приемлемыми носителями.
Термин "модуляция" означает способность усиливать либо подавлять функциональное свойство биологической активности или процесс, например связывание рецептора или активность передачи сигнала. Такое усиление либо подавление может зависеть от осуществления конкретного явления, например активации пути трансдукции сигнала и/или может проявляться лишь в клетках конкретного типа. Подразумевается, что модулятор включает любое соединение, например антитело, небольшую молекулу, пептид, олигопептид, полипептид или белок, согласно предпочтительному варианту небольшую молекулу или пептид.
Термин "подавлять" означает процесс уменьшения, ослабления, облегчения, предотвращения, снижения либо ликвидации, частично либо полностью, функции или активности. Термин "подавлять" может применяться к системам как in vitro, так и in vivo. Используемый в настоящем описании термин "ингибитор" означает любое подавляющее средство.
В пределах настоящего изобретения антагонист 5НТ1а-рецептора и ингибитор повторного поглощения серотонина могут быть получены в форме фармацевтически приемлемых солей. Применяемый в настоящем описании термин "фармацевтически приемлемые соли" обозначает соли, полученные из фармацевтически приемлемых нетоксичных кислот, в том числе неорганические соли и органические соли. К числу подходящих неорганических солей относятся соли неорганических и органических кислот, например уксусной, бензолсульфоновой, бензойной, камфорсульфоновой, лимонной, этенсульфоновой, фумаровой, глюконовой, глутаминовой, бромистоводородной, хлористоводородной, изэтионовой, молочной, яблочной, малеиновой, миндальной, метансульфоновой, слизевой, азотной, памовой, пантотеновой, фосфорной, янтарной, серной, винной, n-толуолсульфоновой и т.п. Особое предпочтение отдается хлористоводородной, бромистоводородной, фосфорной и серной кислотам; наибольшее предпочтение отдается хлористоводородной соли.
В дополнение к этому соединения, соответствующие настоящему изобретению, могут существовать в несольватированной, а также в сольватированной формах с фармацевтически приемлемыми растворителями, например водой, этанолом и т.п. В общем, сольватированные формы рассматриваются как эквивалентные несольватированным формам для цели настоящего изобретения.
Некоторые соединения, соответствующие настоящему изобретению, могут включать хиральные центры, и такие соединения могут существовать в форме изомеров (т.е. энантиомеров). Настоящее изобретение включает все такие изомеры и любые их смеси, в том числе рацемические смеси.
Путем введения может быть любой путь, который эффективно переносит агонист 5НТ2а-рецептора либо антагонист 5НТ1а-рецептора и ингибитор повторного поглощения серотонина к подходящему либо необходимому месту действия, например пероральный, назальный, легочный, чрезкожный путь, например пассивная или ионофоретическая доставка, либо парентеральный, например ректальный путь, доставка препаратом пролонгированного действия, подкожный, внутривенный, интрауретральный, внутримышечный, интраназальный, посредством офтальмологического раствора или мази. Кроме того, введение антагониста(-ов) 5НТ1а-рецептора и ингибитора(-ов) повторного поглощения серотонина может быть совместным или одновременным.
Термин "комбинированный способ лечебного воздействия" означает введение двух или нескольких терапевтических средств или соединений для лечения терапевтического состояния или расстройства, описанного в настоящем описании, например "прилива", потоотделения, состояния или расстройства, связанного с функцией терморегуляции и т.п. Такое введение включает совместное введение этих терапевтических средств или соединений одновременно, например в виде единого соединения, имеющего активность как антагониста 5НТ1а-рецептора, так и активность ингибитора повторного поглощения серотонина, либо в виде многочисленных отдельных соединений как для активности антагониста 5НТ1а-рецептора, так и активности ингибитора повторного поглощения серотонина. В дополнение к этому такое введение включает также совместное применение терапевтического средства каждого типа. В любом случае лечебная схема обеспечит благотворные эффекты комбинации лекарственных препаратов при лечении состояний либо расстройств, описание которых приведено.
Термин "центральная нервная система" или "ЦНС" включает головной мозг и спинной мозг. Термин "периферическая нервная система" или "ПНС" включает все части нервной системы, которые не являются частью ЦНС, например черепно-мозговые и спинно-мозговые нервы и вегетативную нервную систему.
Термины "компонент", "лекарственное средство", "фармакологически активное средство", "средство" и "лекарственный препарат" применяются в настоящем описании взаимозаменяемо для обозначения соединения или соединений, например антитела, небольшой молекулы, молекулы нуклеиновой кислоты, пептида, олигопептида, полипептида или белка либо композиций, включающих такое соединение, которое в случае введения в организм (человека либо животного) вызывает необходимый фармакологический и/или физиологический эффект вследствие местного и/или системного действия. Описанные средства могут действовать непосредственно на 5НТ2а-рецептор либо обеспечивать комбинированный эффект угнетения повторного поглощения серотонина и эффект антагонизирования 5НТ1a-рецептора для модуляции передачи сигнала 5НТ2а-рецептора.
Активность 5НТ2а-рецептора может агонизироваться эндогенно эндогенным агонистом, например 5-НТ, либо экзогенно посредством введения средства, агонизирующего 5НТ2а-рецептор, например лекарственного средства или другого синтетического лиганда. "Активность 5НТ2а-рецептора" включает активность, индуцированную: (1) эндогенным агонистом; (2) экзогенным агонистом и (3) сочетанием эндогенного и экзогенного агонистов. Кроме того, активация рецептора может быть обусловлена конститутивной активацией, связанной с нативным, мутировавшим либо модифицированным рецептором. Рецептор может быть очищенным или присутствовать в in vitro либо in vivo системе.
Средства, соответствующие настоящему изобретению, могут вводиться по мере необходимости либо непрерывно. Продолжительность периода лечения, необходимая для появления изменений, и промежуток времени после лечения для появления реакций могут изменяться в зависимости от необходимого эффекта. В случае комбинированного способа лечебного воздействия с применением более одного средства, упомянутые средства могут вводиться совместно либо они могут вводиться через раздельно смещенные промежутки времени.
В одном из вариантов осуществления антагонисты 5НТ2а-рецептора индуцировали "прилив" на модели функции терморегуляции на грызунах, в то время как агонист 5НТ2а-рецептора неожиданно ослабил этот индуцированный "прилив". Было установлено, однако, что некоторые агонисты 5НТ2а-рецептора имеют нежелательное галлюциногенное побочное действие. Так, в других вариантах осуществления настоящего изобретения агонисты, имеющие сравнительно более низкое сродство, нежели такие соединения, как DOI или DOB, частичные агонисты или эндогенные агонисты 5НТ2а-рецептора ликвидируют нежелательное побочное действие агонистов 5НТ2а-рецептора с одновременным сохранением терапевтически благотворного воздействия, заключающегося в облегчении вазомоторных симптомов. Например, уровни 5НТ могут модулироваться, что влечет за собой активацию 5НТ2а-рецептора через посредство его эндогенного лиганда.
В другом варианте осуществления агонизм 5НТ2а-рецептора с помощью DOI (агонист 5НТ2а/2с-рецептора) оказывал необходимое воздействие, заключавшееся в предотвращении индуцированного налоксоном повышения температуры кожи хвоста. DOI и DOB представляют собой неограничивающие примеры агонистов 5НТ2а-рецептора. Этот эффект подобен эффектам, наблюдавшимся в случае других клинических лекарственных средств для "прилива", которые оценивались на этой модели (Мерчентелер (Merchenthaler) и другие, Maturitas, 1998, 30 (3): стр.307-316). Кроме того, агонисты и антагонисты 5НТ2с-рецептора не имели эффекта в этой модели, что свидетельствует о модуляции 5НТ2а-рецептора.
В еще одном варианте осуществления повышенная активация 5НТ2а-рецептора его эндогенным лигандом, серотонином (5-НТ), обеспечивает средство облегчения "прилива" (нормализуя функцию терморегуляции) без нежелательного галлюциногенного побочного действия. Комбинированный способ лечебного воздействия, включающий антагонист 5НТ1a-рецептора и ингибитор повторного поглощения серотонина, обеспечил повышение передачи сигнала 5НТ через 5НТ2а-рецептор, достаточное для облегчения "прилива".
В еще одном варианте осуществления агонист 5НТ2а-рецептора выбран из группы, которую составляют гидрохлорид 1-(2,5-диметокси-4-йодофенил)-2-аминопропана (DOI) и гидробромид (±)-2,5-диметокси-4-бромамфетамина (DOB). В другом варианте осуществления ингибитор повторного поглощения серотонина выбран из группы, которую составляют флуоксетин, пароксетин, сертралин, флувоксамин, дулоксетин, амоксапин, доксепин, бупропион, циталопром и амитриптилин. В еще одном варианте осуществления антагонист 5НТ1а-рецептора выбирают из группы, которую составляют N-[2-[4-(2-метоксифенил)-1-пиперазинил]этил]-N-2-пиридинилциклогексан-карбоксамид (WAY-100635), (R)-N-(2-метил-(4-индолил-1-пиперазинил)этил)-N-(2-пиридинил)циклогексанкарбоксамид и NAD-299 (AstraZeneca).
В предпочтительном варианте осуществления соединения действуют посредством периферического способа действия на 5НТ2а-рецепторы.
ПРИМЕРЫ
Дополнительное определение настоящего изобретения представлено в приведенных ниже Примерах, в которых все части и проценты даны в массовом отношении, а градусы в градусах Цельсия, если не оговорено иное. Следует понимать, что эти примеры, в которых представлены предпочтительные варианты осуществления настоящего изобретения, представлены исключительно в иллюстративных целях. Из приведенного выше обсуждения и этих Примеров специалист в данной области может определить основные характеристики этого изобретения и, не отступая от его сути и объема, может внести различные изменения и модификации для его приспособления к различным условиям и вариантам применения.
Общие методы
Реактивы
MDL-100907 (антагонист 5НТ2а-рецептора) был синтезирован, как описано в WO 91/18602. Перечисленные ниже реактивы закупались из коммерческих источников: флуоксетин (ингибитор повторного поглощения серотонина (SRI), Sigma), 1-(2,5-диметокси-4-йодфенил)-2-аминопропан (агонист 5НТ2а-рецептора, DOI, Sigma), WAY-100635 (антагонист 5НТ2а-рецептора, описанный в патенте США №6127357, который включен в настоящее описание посредством ссылки), гранулы алкалоида морфина (Murty Pharmaceuticals, Lexington, штат Кентукки), кетамин (Phoenix Pharmaceuticals, Belmont, штат Калифорния) и налоксон (Research Biochemicals International, St. Louis, штат Миссури).
Дозировка
Все соединения растворяли в стерильной воде, за исключением MDL-100907, которое растворяли в Твин-80, инъецировали подкожно (sc) и вводили в следующих дозах: флуоксетин (10 мг/кг), WAY-100635 (0,01 мг/кг, 0,1 мг/кг и 1,0 мг/кг), DOI (1 мг/кг), MDL-100907 (0,3 мг/кг и 1 мг/кг) и налоксон (1,0 мг/кг). Кетамин (Ketaject, Phoenix Pharmaceuticals, Belmont, штат Калифорния) вводили внутримышечно в дозе 40 мг/кг, которая определялась как слабоседативная, но не вызывающая изменений температуры кожи хвоста (TST).
Животные
Овариэктомированные крысы линии Sprague-Dawley (180-220 г) были получены из коммерческого источника (Taconic, Germantown, штат Нью-Йорк) и раздельно размещены в помещении с 12 ч циклом чередования света и темноты, температура в котором поддерживалась на уровне 25°С. Животных обеспечивали стандартным кормом для крыс и водой ad libitum.
Морфинозависимая экспериментальная модель
Овариэктомированным крысам один раз в день в течение 8-9 дней вводили носитель для сведения до минимума стрессовых реакций, после чего в день начала эксперимента ввели соединение(-я). На 4 день дозированного введения морфиновую зависимость индуцировали посредством подкожного (sc) имплантирования двух гранул пролонгированного выделения морфина (75 мг/гранулу) в спинной лопаточной области. Основой этой модели является установившийся морфинозависимый индуцированный налоксоном образец "приливов", обратимость которого обеспечивается посредством введения эстрогена (Катович (Katovich) и другие, Proceedings of the Society for Experimental Biology & Medicine, 1990, 193 (2): стр.129-135). Через четыре-шесть дней после имплантации с помощью опиоидного антагониста (налоксон) вызывали прекращение поступления морфина, что вызывало временное повышение температуры кожи хвоста. В типичном эксперименте крысам вводили конечную дозу экспериментального соединения за 1 ч до введения налоксона. Крыс слегка успокаивали с помощью седативного средства (кетамин) и к основанию хвоста клейкой лентой крепили терморезистор, подсоединенный к системе сбора данных MacLab. После этого температуру кожи хвоста непрерывно отслеживали в течение 35 мин для определения базисной температуры. После этого вводили налоксон и в течение 60 мин проводили дополнительные измерения температуры кожи хвоста (общее время регистрации 95 мин).
Модель нарушения функции терморегуляции, индуцированного овариэктомией
Для определения воздействия экспериментальных соединений на функцию терморегуляции температуру кожи хвоста овариэктомированных крыс непрерывно контролировали телеметрическими средствами. Эта модель представляет собой модификацию ранее сообщавшейся методики, основанной на регулировании характера изменений дневной температуры кожи хвоста с помощью эстрогена (Берендсен (Berendsen) и другие, European Journal of Pharmacology, 2001, 419 (I): стр.47-54). После акклиматизации в спинной лопаточной области подкожно имплантировали передатчик температуры и физической активности (PhysioTemp TA10TA-F40, Data Sciences International). Конец температурного зонда подкожно выводили в хвост и прикрепляли в 2 см от основания хвоста. После семидневного периода выздоровления, в течение 3 дней осуществляли регистрацию базисной температуры кожи хвоста для определения исходной (базисной) температуры. После этого крысам вводили разовую дозу экспериментального соединения либо носителя и температуру кожи хвоста непрерывно отслеживали в течение периода времени продолжительностью до 12 ч. Поскольку температура кожи хвоста в течение 24 ч периода между активной (темнота) и пассивной (свет) фазами изменяется, воздействие экспериментальных соединений проверяли в течение каждой из этих фаз посредством введения дозы в течение цикла света или же непосредственно перед циклом темноты.
Статистический анализ
Для анализа изменений температуры кожи хвоста, вызванных налоксоном у морфинозависимых крыс, все данные анализировались посредством двухфакторных повторных измерений. Факторами служили "лечение" и "время" (повторно). В случае значительных различий в реакциях между экспериментальными группами модель приводили в соответствие с условиями эксперимента. Данные подвергали анализу с 5-минутными промежутками времени, начиная с 20 мин (-20) перед введением налоксона (указывается как время 0) до 60 мин после лечения. Первые три показания усредняли и использовали в качестве базисных количественных показателей температуры кожи хвоста. Все данные анализировались, как ΔTST (температура кожи хвоста (TST) для каждой временной точки - базисная температура). Для анализа использовали множественные сравнения (значения вероятности отклонений наименьших квадратов (LSD)) среди экспериментальных групп в каждой временной точке, однако изменения температуры кожи хвоста оказываются наибольшими через 15 мин после введения налоксона, и эта временная точка является наилучшим показателем ослабления "прилива". В случае необходимости вычисляли значение ED50. Значение ED50 определяли с помощью логарифмической шкалы, и линию вычерчивали между максимальной (ΔTST через 15 мин после введения налоксона) и минимальной реакцией (средняя базисная температура перед введением налоксона). Значение ED50 выражается в виде дозы экспериментального соединения, обеспечивающей 50% ослабление "прилива", вызванного налоксоном.
Для анализа изменений температуры кожи хвоста, вызванных экспериментальными соединениями в модели нарушения функции терморегуляции, осуществляли анализ повторных измерений. Для анализа использовалась модель TST=((GRP (группа)+HR (часы))+((GRP×HR)+BASELINE (базисное значение)) с применением неструктурированной ковариационной матрицы ошибок. Таким образом, представленные средние наименьших квадратов являются ожидаемыми средними значениями, как если бы обе группы имели одинаковое базисное значение. Post hoc испытания часовых GRP×HR промежутков времени представляют собой по сути t-критерии различия между группами для каждого часа. Для обеспечения большего запаса надежности результат считался статистически значимым лишь в случае р<0,025. Все анализы осуществляли с помощью SAS PROC MIXED (SAS, Carey, штат Северная Каролина). Для каждого соединения базисную температуру для каждой крысы определяли посредством усреднения температурных показаний в течение 12-часового периода времени в день, предшествующий дозированному введению соединения.
ПРИМЕР 1
Влияние 5НТ2а-рецептора на функцию терморегуляции
Крысам подкожно (sc) инъецировали носитель (стерильная Н2О), DOI (агонист 5HT2a/2c-рецептора, Sigma) (растворенный в стерильной Н2О и вводившийся в дозе 1 мг/кг). Антагонист 5НТ2а-рецептора MDL-100907 синтезировали, как описано в патентах США №5,134,149, №5,561,144, №5,700,812, №5,700,813, №5,721,249, №5,874,445 и №6,004,980, которые включены в настоящее описание посредством ссылки, растворяли в стерильной Н2О и вводили в дозе 0,3 мг/кг, 1 мг/кг. Все лекарственные препараты вводили за 20 мин до введения налоксона.
MDL-100907 (антагонист 5НТ2а-рецептора) вызывал значительное повышение температуры кожи хвоста до введения налоксона (Фиг.1А). В противоположность этому DOI (агонист 5HT2a/2c-рецептора) значительно ослаблял вызванный налоксоном "прилив" без воздействия на базисную температуру кожи хвоста (Фиг.1В). Эти данные показывают, что способность DOI к облегчению симптомов вазомоторной нестабильности избирательно опосредуется через 5НТ2а-рецептор.
ПРИМЕР 2
5НТ2с-рецепторы и функция терморегуляции в двух моделях (крысы) вазомоторной нестабильности
Метод, описанный в разделе общих методов, со следующими исключениями.
Крысам подкожно инъецировали носитель (стерильная Н2О). (7bR, 10aR)-1,2,3,4,8,9,10,10а-октагидро-7bН-циклопента[b][1,4]диазепино[6,7,1-ги]индол (агонист 5НТ2с-рецептора) синтезировали, как описано в WO 02/42304, растворяли в стерильной Н2О и вводили в дозе 0,1 мг/кг, 3,0 мг/кг. Антагонист 5НТ2с-рецептора (6-хлор-5-метил-1-[[2-[(2-метил-3-пиридил)окси]-5-пиридил]карбамоил]индолин) (Бромидж (Bromidge) и другие, J.Med. Chem., 1997, 40, 3494-3496) растворяли в стерильной Н2О и вводили в дозе 0,1 мг/кг, 1,0 мг/кг. Все лекарственные препараты вводили за 20 мин до введения налоксона.
Изменения температуры кожи хвоста (Δ°С, среднее) с течением времени в морфинозависимой модели (крысы) указывают на то, что ни (7bR,10aR)-1,2,3,4,8,9,10,10а-октагидро-7bН-циклопента[b][1,4]диазепино[6,7,1-ги]индол (агонист 5НТ2с-рецептора) (Фиг.А), ни 6-хлор-5-метил-1-[[2-[(2-метил-3-пиридил)окси]-5-пиридил]карбамоил]индолин (антагонист 5НТ2с-рецептора) (Фиг.В) не обеспечивали значительного ослабления "прилива", вызванного налоксоном. Отсутствие активности 5НТ2с-рецепторспецифичных соединений указывает на то, что эффект DOI (агонист 5НТ2а-рецептора) обусловлен его воздействием на 5НТ2а-рецептор.
ПРИМЕР 3
Переадресация передачи сигнала 5НТ на 5НТ2a-репептор с помощью комбинации ингибитора повторного поглощения серотонина и антагониста 5HT1a-рецептора
Крысам подкожно инъецировали носитель (стерильная Н2О), флуоксетин (Sigma, St. Louis, штат Миссури) растворяли в стерильной Н2О в дозе 10 мг/кг, антагонист 5НТ1а-рецептора, WAY-100635 (Sigma, St. Louis, штат Миссури), растворяли в стерильной Н2О и вводили в дозе 1 мг/кг либо с комбинацией флуоксетина и WAY-100635. Флуоксетин вводили за 1 ч до инъецирования налоксона, a WAY-100635 вводили за 20 мин до введения налоксона.
Изменения температуры кожи хвоста (Δ°С, среднее) с течением времени в морфинозависимой модели (крысы) указывают на то, что ни флуоксетин, ни самостоятельно введенный WAY-100635 не обеспечивали значительного ослабления "прилива", вызванного налоксоном (Фиг.3А). Однако комбинация флуоксетина и WAY-100635 значительно ослабляла "прилив", вызванный налоксоном. В случае "прилива" максимальной интенсивности (через 15 мин после введения налоксона; Δ°С, среднее±средняя квадратическая ошибка среднего) лишь комбинированный способ лечебного воздействия ослаблял "прилив", вызванный налоксоном (Фиг.3В). Эти данные указывают на синергию между ингибитором повторного поглощения серотонина и антагонистом 5НТ1а-рецептора при облегчении симптомов вазомоторной нестабильности. В дополнение к этому наблюдалось усиление стереотипных реакций типа "встряхивания мокрой собаки", связанное с активацией 5НТ2а-рецептора. Эти данные означают, что упомянутая комбинация осуществляет переадресацию передачи сигнала 5НТ через 5НТ2а-рецептор, что не является обобщенным явлением действия 5НТ.
ПРИМЕР 4
Эффект антагониста 5НТ1а-рецептора в комбинации с ингибитором повторного поглощения серотонина
Крысам подкожно инъецировали носитель (стерильная Н2О) либо флуоксетин (Sigma, растворенный в стерильной Н2О в дозе 0,1 мг/кг, 1,0 мг/кг или 10 мг/кг) и антагонист 5НТ1а-рецептора, WAY-100635 (растворенный в стерильной Н2О и введенный в дозе 1,0 мг/кг) или флуоксетин (10 мг/кг) и WAY-100635 (0,01 мг/кг, 0,1 мг/кг или 1,0 мг/кг). Флуоксетин вводили за 1 ч до инъецирования налоксона, a WAY-100635 вводили за 20 мин до введения налоксона.
В случае "прилива" максимальной интенсивности (через 15 мин после введения налоксона; Δ°С, среднее±средняя квадратическая ошибка среднего), флуоксетин дозозависимо ослабляет "прилив", вызванный налоксоном, при сочетании с WAY-100635 (1,0 мг/кг) (Фиг.4А), значение ED50=0,20±0,11. В случае "прилива" максимальной интенсивности (через 15 мин после введения налоксона; Δ°С, среднее±средняя квадратическая ошибка среднего), WAY-100635 дозозависимо ослабляет "прилив", вызванный налоксоном, при сочетании с флуоксетином (10 мг/кг) (Фиг.4В), значение ED50=0,01±0,009. Эти данные указывают на то, что антагонист 5НТ1а-рецептора является важным вкладчиком в потенцирование острого действия ингибитора повторного поглощения серотонина, поскольку он способен усиливать действие флуоксетина в более низких дозах. Повышенная эффективность флуоксетина (10 мг/кг) в присутствии WAY-100635 является, вероятно, результатом более эффективной переадресации передачи сигнала 5НТ через 5НТ2а-рецептор.
ПРИМЕР 5
Антагонист 5НТ2а-рецептора
Крысам подкожно инъецировали носитель (стерильная Н2О) либо флуоксетин (Sigma, растворенный в стерильной Н2О в дозе 10 мг/кг) и антагонист 5НТ1а-рецептора, WAY-100635 (растворенный в стерильной Н2О и введенный в дозе 0,01 мг/кг) или флуоксетин (10 мг/кг или 30 мг/кг) и MDL-100907 (антагонист 5НТ2а-рецептора, в дозе 0,01 мг/кг или 0,1 мг/кг). MDL-100907 вводили за 55 мин до инъецирования налоксона, а через 15 мин вводили флуоксетин или комбинацию (флуоксетин (10 мг/кг)+WAY-100635 (0,01 мг/кг)).
В случае "прилива" максимальной интенсивности (через 15 мин после введения налоксона; Δ°С, среднее±средняя квадратическая ошибка среднего), MDL-100907 дозозависимо обращал обусловленное комбинированным лекарственным препаратом ослабление "прилива", вызванного налоксоном (Фиг.5А). В противоположность этому в случае "прилива" максимальной интенсивности (через 15 мин после введения налоксона; Δ°С, среднее±средняя квадратическая ошибка среднего), MDL-100907 потенцировал неэффективную дозу флуоксетина (10 мг/кг) (Фиг.5В). В дополнение к этому введение MDL-100907 перед введением дозы флуоксетина (30 мг/кг), которая ослабляет "прилив", вызванный налоксоном, также потенцирует эффект ослабления.
Эти данные показывают, что антагонист 5НТ2а-рецептора по разному воздействует на комбинацию флуоксетин (10 мг/кг)/WAY-100635 и на флуоксетин в дозе 10 мг/кг или 30 мг/кг. Таким образом, введение антагониста 5НТ1а-рецептора в сочетании с флуоксетином отличается от введения как низких, так и высоких доз флуоксетина, что позволяет предположить существование иного механизма действия.
Claims (2)
1. Комбинированный препарат для лечения расстройств функции терморегуляции, включающий в себя ингибитор повторного поглощения серотонина (SRI), представляющий собой флуоксетин, и антагонист 5HT1a-рецептора, выбранный из группы, которую составляют N-[2-[4-(2-метоксифенил)-1-пиперазинил]этил]-N-2-пиридинилциклогексанкарбоксамид и (R)-N-(2-метил-(4-индолил-1-пиперазинил)этил)-N-(2-пиридинил)циклогексанкарбоксамид, в терапевтически эффективных количествах.
2. Применение ингибитора повторного поглощения серотонина (SRI), представляющего собой флуоксетин, и антагониста 5НТla-рецептора, выбранного из группы, которую составляют N-[2-[4-(2-метоксифенил)-1-пиперазинил]этил]-N-2-пиридинилциклогексанкарбоксамид и (R)-N-(2-метил-(4-индолил-1-пиперазинил)этил)-N-(2-пиридинил)циклогексанкарбоксамид, при изготовлении комбинированного препарата для лечения расстройств функции терморегуляции.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US40369202P | 2002-08-15 | 2002-08-15 | |
| US60/403,692 | 2002-08-15 |
Related Child Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU2008123243/15A Division RU2008123243A (ru) | 2002-08-15 | 2008-06-16 | АГОНИЗМ 5НТ2а-РЕЦЕПТОРА ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ НАРУШЕНИЯ ФУНКЦИИ ТЕРМОРЕГУЛЯЦИИ |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2005104815A RU2005104815A (ru) | 2005-08-27 |
| RU2340333C2 true RU2340333C2 (ru) | 2008-12-10 |
Family
ID=31888268
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU2005104815/15A RU2340333C2 (ru) | 2002-08-15 | 2003-08-14 | Агонизм 5нт2a -рецептора для лечения нарушения функции терморегуляции |
| RU2008123243/15A RU2008123243A (ru) | 2002-08-15 | 2008-06-16 | АГОНИЗМ 5НТ2а-РЕЦЕПТОРА ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ НАРУШЕНИЯ ФУНКЦИИ ТЕРМОРЕГУЛЯЦИИ |
Family Applications After (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU2008123243/15A RU2008123243A (ru) | 2002-08-15 | 2008-06-16 | АГОНИЗМ 5НТ2а-РЕЦЕПТОРА ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ НАРУШЕНИЯ ФУНКЦИИ ТЕРМОРЕГУЛЯЦИИ |
Country Status (18)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US20040063721A1 (ru) |
| EP (1) | EP1534258A2 (ru) |
| JP (1) | JP2006500366A (ru) |
| KR (1) | KR20050040921A (ru) |
| CN (2) | CN101099734A (ru) |
| AU (1) | AU2003256430A1 (ru) |
| BR (1) | BR0313624A (ru) |
| CA (1) | CA2494687A1 (ru) |
| CO (1) | CO5690568A2 (ru) |
| EC (1) | ECSP055599A (ru) |
| GE (1) | GEP20074192B (ru) |
| IL (1) | IL166586A0 (ru) |
| MX (1) | MXPA05001803A (ru) |
| NO (1) | NO20051304L (ru) |
| RU (2) | RU2340333C2 (ru) |
| UA (1) | UA81423C2 (ru) |
| WO (1) | WO2004016256A2 (ru) |
| ZA (1) | ZA200501308B (ru) |
Families Citing this family (23)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE102004026671A1 (de) * | 2004-05-28 | 2005-12-15 | Grünenthal GmbH | Darreichungsform zur hormonalen Kontrazeption |
| DE102004026669A1 (de) * | 2004-05-28 | 2005-12-15 | Grünenthal GmbH | Verwendung einer Kombination aus Ethinylestradiol und Chlormadinonacetat zur Herstellung eines Arzneimittels |
| DE102004026679A1 (de) * | 2004-05-28 | 2005-12-15 | Grünenthal GmbH | Hormonales Kontrazeptivum enthaltend eine Kombination aus Ethinylestradiol und Chlormadinonacetat |
| DE102004026670A1 (de) * | 2004-05-28 | 2005-12-15 | Grünenthal GmbH | Hormonales Kontrazeptivum enthaltend eine Kombination aus Ethinylestradiol und Chlormadinonacetat |
| TW200800959A (en) | 2005-06-10 | 2008-01-01 | Wyeth Corp | Piperazine-piperidine antagonists and agonists of the 5-HT1a receptor |
| DE102005034498A1 (de) * | 2005-07-20 | 2007-01-25 | Grünenthal GmbH | Orale Kontrazeption mit Trimegeston |
| US20100179215A1 (en) | 2006-05-19 | 2010-07-15 | Somaxon Pharmaceuticals, Inc. | Doxepin isomers and isomeric mixtures and methods of using the same to treat sleep disorders |
| WO2007136845A2 (en) | 2006-05-19 | 2007-11-29 | Somaxon Pharmaceuticals, Inc. | Low-dose doxepin for treatment of sleep disorders in elderly patients |
| US8513299B2 (en) * | 2006-05-19 | 2013-08-20 | Pernix Sleep, Inc. | Methods of using low-dose doxepin for the improvement of sleep |
| WO2007136741A2 (en) * | 2006-05-19 | 2007-11-29 | Somaxon Pharmaceuticals, Inc. | N-desmethyl-doxepin and methods of using the same to treat sleep disorders |
| US20100179214A1 (en) | 2006-05-19 | 2010-07-15 | Somaxon Pharmaceuticals, Inc. | Doxepin trans isomers and isomeric mixtures and methods of using the same to treat sleep disorders |
| CN101466365A (zh) * | 2006-06-09 | 2009-06-24 | 惠氏公司 | 增强认知功能的方法 |
| CA2693992C (en) | 2006-07-20 | 2017-01-31 | Somaxon Pharmaceuticals, Inc. | Methods of improving the pharmacokinetics of doxepin |
| WO2008085567A1 (en) * | 2006-10-04 | 2008-07-17 | Somaxon Pharmaceuticals, Inc. | Methods of using low-dose doxepin for the improvement of sleep |
| US20100105614A1 (en) | 2006-10-25 | 2010-04-29 | Somaxon Pharmaceuticals, Inc. | Ultra low dose doxepin and methods of using the same to treat sleep disorders |
| WO2008060397A2 (en) * | 2006-11-03 | 2008-05-22 | Noven Therapeutics, Llc | Method of treating thermoregulatory disfunction |
| US20110077200A1 (en) | 2006-12-06 | 2011-03-31 | Somaxon Pharmaceuticals, Inc. | Combination therapy using low-dose doxepin for the improvement of sleep |
| US7645750B2 (en) * | 2006-12-13 | 2010-01-12 | Yung Shin Pharmaceutical Ind. Co., Ltd. | Method of treating symptoms of hormonal variations |
| US20090074862A1 (en) | 2007-04-13 | 2009-03-19 | Luigi Schioppi | Low-dose doxepin formulations and methods of making and using the same |
| WO2009137531A2 (en) * | 2008-05-06 | 2009-11-12 | Somaxon Pharmaceuticals, Inc. | Compositions and methods related to action of low dosages of doxepin on the h1 and 5-ht2a receptors |
| EP2510949A4 (en) | 2009-12-11 | 2013-11-13 | Astellas Pharma Inc | THERAPEUTICS FOR FIBROMYALGIA |
| AU2011223807B2 (en) * | 2010-03-02 | 2016-05-12 | Fervent Pharmaceuticals, Llc | Methods and compositions for treating or preventing symptoms of hormonal variations |
| WO2023212244A1 (en) * | 2022-04-27 | 2023-11-02 | Tessellate Therapeutics, Inc. | Methods of treating 5ht2a receptor-mediated conditions |
Family Cites Families (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE69105501T2 (de) * | 1990-06-01 | 1995-04-13 | Merrell Dow Pharma | (+)-alpha-(2,3 dimethoxyphenyl)-1-[2-(fluorophenyl)ethyl]-4-piperidinmethanol. |
| US6004980A (en) * | 1990-06-01 | 1999-12-21 | Merrell Pharmaceuticals, Inc. | (+)-α-(2,3-dimethoxyphenyl)-1-[2-(4-fluorophenyl)ethyl]-4-piperidinemethanol |
| US5131149A (en) * | 1991-06-19 | 1992-07-21 | Lynn C. Thompson | Folding knife |
| EP0714663A3 (en) * | 1994-11-28 | 1997-01-15 | Lilly Co Eli | Potentiation of drug responses by serotonin 1A receptor antagonists |
| SE9501567D0 (sv) * | 1995-04-27 | 1995-04-27 | Astra Ab | A new combination |
| US20040180879A1 (en) * | 2002-10-15 | 2004-09-16 | Deecher Darlene Coleman | Novel method of treating vasomotor symptoms |
-
2003
- 2003-08-14 US US10/641,226 patent/US20040063721A1/en not_active Abandoned
- 2003-08-14 CN CNA2006101042327A patent/CN101099734A/zh active Pending
- 2003-08-14 CN CNA038194775A patent/CN1674880A/zh active Pending
- 2003-08-14 AU AU2003256430A patent/AU2003256430A1/en not_active Abandoned
- 2003-08-14 CA CA002494687A patent/CA2494687A1/en not_active Abandoned
- 2003-08-14 WO PCT/US2003/025650 patent/WO2004016256A2/en active Application Filing
- 2003-08-14 UA UAA200500883A patent/UA81423C2/xx unknown
- 2003-08-14 EP EP03788552A patent/EP1534258A2/en not_active Withdrawn
- 2003-08-14 GE GEAP8633A patent/GEP20074192B/en unknown
- 2003-08-14 MX MXPA05001803A patent/MXPA05001803A/es not_active Application Discontinuation
- 2003-08-14 KR KR1020057002481A patent/KR20050040921A/ko not_active Application Discontinuation
- 2003-08-14 JP JP2004529482A patent/JP2006500366A/ja active Pending
- 2003-08-14 BR BR0313624-8A patent/BR0313624A/pt not_active IP Right Cessation
- 2003-08-14 RU RU2005104815/15A patent/RU2340333C2/ru not_active IP Right Cessation
-
2005
- 2005-01-31 IL IL16658605A patent/IL166586A0/xx unknown
- 2005-02-14 EC EC2005005599A patent/ECSP055599A/es unknown
- 2005-02-14 CO CO05013165A patent/CO5690568A2/es unknown
- 2005-03-14 NO NO20051304A patent/NO20051304L/no not_active Application Discontinuation
-
2008
- 2008-06-16 RU RU2008123243/15A patent/RU2008123243A/ru not_active Application Discontinuation
-
2009
- 2009-02-14 ZA ZA200501308A patent/ZA200501308B/xx unknown
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| BERENDSEN H H G. Hot flushes and serotonin. J. of the British menopause Society, 2002, Vol.8, №1, pp.30-34. ZEA-PONCE Y et al. Pharmacokinetics and brain distribution in non human primate of R(-), A 5HT2A/2C serotonin agonist. Nuclear medicine and biology, vol. 29, №5, July 2002, pp.575-583. BERENDSEN H.H. The role of serotonin in hot flushes.Maturitas. 2000 Oct 31; 36(3): 155-64. Найдено в PubMed 06.08.2007. * |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JP2006500366A (ja) | 2006-01-05 |
| CO5690568A2 (es) | 2006-10-31 |
| KR20050040921A (ko) | 2005-05-03 |
| BR0313624A (pt) | 2005-06-21 |
| MXPA05001803A (es) | 2005-08-16 |
| EP1534258A2 (en) | 2005-06-01 |
| CA2494687A1 (en) | 2004-02-26 |
| ECSP055599A (es) | 2005-07-06 |
| CN1674880A (zh) | 2005-09-28 |
| US20040063721A1 (en) | 2004-04-01 |
| AU2003256430A1 (en) | 2004-03-03 |
| UA81423C2 (en) | 2008-01-10 |
| ZA200501308B (en) | 2009-09-30 |
| CN101099734A (zh) | 2008-01-09 |
| RU2005104815A (ru) | 2005-08-27 |
| WO2004016256A3 (en) | 2004-06-17 |
| GEP20074192B (en) | 2007-09-10 |
| NO20051304L (no) | 2005-05-06 |
| WO2004016256A2 (en) | 2004-02-26 |
| RU2008123243A (ru) | 2009-12-27 |
| IL166586A0 (en) | 2006-01-15 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| RU2340333C2 (ru) | Агонизм 5нт2a -рецептора для лечения нарушения функции терморегуляции | |
| US20080227850A1 (en) | Use of norepinephrine reuptake modulators for preventing and treating vasomotor symptoms | |
| JP2012520883A (ja) | アルツハイマー病及び骨粗鬆症の治療並びに老化の軽減 | |
| US20040180879A1 (en) | Novel method of treating vasomotor symptoms | |
| US20040152710A1 (en) | Use of norepinephrine reuptake modulators for preventing and treating vasomotor symptoms | |
| US20120010260A1 (en) | Method for treating nervous system disorders and conditions | |
| US20070021488A1 (en) | Method for treating nervous system disorders and conditions | |
| US20120190721A1 (en) | Method for treating nervous system disorders and conditions | |
| US20050130987A1 (en) | Methods of treating vasomotor symptoms | |
| MXPA06003866A (es) | Metodos de tratamiento de sintomas vasomotores. | |
| JP2007515395A (ja) | 血管運動症状の治療方法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | The patent is invalid due to non-payment of fees |
Effective date: 20090815 |