MXPA06003866A - Metodos de tratamiento de sintomas vasomotores. - Google Patents

Metodos de tratamiento de sintomas vasomotores.

Info

Publication number
MXPA06003866A
MXPA06003866A MXPA06003866A MXPA06003866A MXPA06003866A MX PA06003866 A MXPA06003866 A MX PA06003866A MX PA06003866 A MXPA06003866 A MX PA06003866A MX PA06003866 A MXPA06003866 A MX PA06003866A MX PA06003866 A MXPA06003866 A MX PA06003866A
Authority
MX
Mexico
Prior art keywords
ethyl
cyclohexanol
piperazinyl
pharmaceutically acceptable
reuptake inhibitor
Prior art date
Application number
MXPA06003866A
Other languages
English (en)
Inventor
Chad Edward Beyer
Original Assignee
Wyeth Corp
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=34468478&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=MXPA06003866(A) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Priority claimed from US10/685,812 external-priority patent/US20040152710A1/en
Priority claimed from US10/962,897 external-priority patent/US20050130987A1/en
Application filed by Wyeth Corp filed Critical Wyeth Corp
Publication of MXPA06003866A publication Critical patent/MXPA06003866A/es

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/4164—1,3-Diazoles
    • A61K31/4178—1,3-Diazoles not condensed 1,3-diazoles and containing further heterocyclic rings, e.g. pilocarpine, nitrofurantoin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/13—Amines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/13—Amines
    • A61K31/135—Amines having aromatic rings, e.g. ketamine, nortriptyline
    • A61K31/137—Arylalkylamines, e.g. amphetamine, epinephrine, salbutamol, ephedrine or methadone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/13—Amines
    • A61K31/135—Amines having aromatic rings, e.g. ketamine, nortriptyline
    • A61K31/138—Aryloxyalkylamines, e.g. propranolol, tamoxifen, phenoxybenzamine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/13—Amines
    • A61K31/155—Amidines (), e.g. guanidine (H2N—C(=NH)—NH2), isourea (N=C(OH)—NH2), isothiourea (—N=C(SH)—NH2)
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
    • A61K31/165—Amides, e.g. hydroxamic acids having aromatic rings, e.g. colchicine, atenolol, progabide
    • A61K31/167—Amides, e.g. hydroxamic acids having aromatic rings, e.g. colchicine, atenolol, progabide having the nitrogen of a carboxamide group directly attached to the aromatic ring, e.g. lidocaine, paracetamol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/38—Heterocyclic compounds having sulfur as a ring hetero atom
    • A61K31/381—Heterocyclic compounds having sulfur as a ring hetero atom having five-membered rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/4164—1,3-Diazoles
    • A61K31/4174—Arylalkylimidazoles, e.g. oxymetazolin, naphazoline, miconazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/496—Non-condensed piperazines containing further heterocyclic rings, e.g. rifampin, thiothixene or sparfloxacin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/4965—Non-condensed pyrazines
    • A61K31/497—Non-condensed pyrazines containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
    • A61K31/5377—1,4-Oxazines, e.g. morpholine not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. timolol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Abstract

La presente invencion se refiere a antagonistas selectivos adrenergicos(2B solos, antagonistas adrenergicos(2B selectivos en combinacion con los inhibidores de la reabsorcion de norepinefrina (NRI) (como un compuesto sencillo o como una combinacion de dos o mas compuestos), o antagonistas selectivos adrenergicos(2B en combinacion con inhibidores duales de la reabsorcion de norepinefrina/inhibidores de la reabsorcion de serotonina (NRI/SRI) (como un compuesto sencillo o como una combinacion de dos o mas compuestos) y metodos de su uso en el tratamiento de sintomas vasomotores.

Description

METODOS DE TRATAMIENTO DE SINTOMAS VASOMOTORES Campo de la Invención La presente invención se refiere al uso de compuestos y composición de compuestos que modulan los niveles de norepinefrina, para el tratamiento de, inter alia, síntomas vasomotores (VMS, por sus siglas en inglés) . En particular, la presente invención se refiere al uso de compuestos y composiciones de compuestos que tienen actividad del antagonista adrenérgicOcQB para la modulación del sistema de norepinefrina.
Antecedentes de la Invención Los síntomas vasomotores (VMS) , referidos como bochornos y sudores nocturnos, son los síntomas más comunes asociados con la menopausia que se presenta en 60% a 80% de todas las mujeres después de una menopausia natural o inducida quirúrgicamente . Los VMS es probable que sean una respuesta adaptiva del sistema nervioso central (CNS por sus siglas en inglés) a la declinación de los esteroides del sexo. A la fecha, las terapias más efectivas para VMS son tratamientos basados en hormonas, incluyendo estrógenos y/o algunas progestinas . Los tratamientos hormonales son muy efectivos en aliviar los VMS, pero no son adecuados para todas las mujeres. Es bien reconocido que los VMS se provocan por las fluctuaciones de los niveles de esteroides del sexo y pueden Ref : 171527 ser disruptivos y generar incapacidad tanto en individuos masculinos como femeninos. Un bochorno puede durar hasta treinta minutos y variar en su frecuencia desde varias veces a la semana hasta múltiples sucesos por día. El paciente experimenta un bochorno como un sentimiento repentino de calor que se esparce rápidamente desde la cara hasta el pecho y de vuelta, y luego sobre el resto del cuerpo. Se acompaña usualmente por estallidos de sudor abundante. Puede suceder con frecuencia varias veces en una hora, y a menudo sucede por la noche. Los bochornos y los estallidos de sudor que suceden durante la noche, pueden provocar una supresión del sueño. Los síntomas sicológicos y emocionales observados tales como nerviosismo, fatiga, irritabilidad, insomnio, depresión, pérdida de la memoria, dolor de cabeza, ansiedad, nerviosismo, o incapacidad para concentrarse, se consideran que se provocan por la supresión del sueño que sigue al bochorno y a los sudores nocturnos. (Kramer et al., en: Murphy et al., 3rd Int'l Symposium on Recent Advances in Urological Cáncer Diagnosis and Treatment-Proceedings , París Francia: SCI : 3-7 (1992)). Los bochornos pueden aún ser más severos en mujeres tratadas por cáncer de mama por varias razones: 1) muchas supervivientes del cáncer de mama se les da tamoxifen, el efecto colateral más "frecuente del cual son los bochornos, 2) muchas mujeres tratadas por cáncer de mama, se someten a una menopausia prematura a partir de la quimioterapia, 3) las mujeres con un historial de cáncer de mama se les ha negado generalmente la terapia de estrogenos debido a preocupaciones acerca de la recurrencia potencial del cáncer de mama (Loprinzi, et al., Lancet, 2000, 356(9247): 2059-2063). Los hombres también experimentan bochornos después del retiro de la hormona esteroide (andrógeno) . Esto es verdad en los casos de una declinación de andrógeno asociada con la edad (Katovich, et al., Proceedings of the Society for Experimental Biology & Medicine, 1990, 193 (2): 129-35), así como en caso extremos de supresión de hormonas asociada con los tratamientos para el cáncer de próstata (Berendsen, et al., European Journal of Pharmacology, 2001, 419(1): 47-54. Tanto como una tercera parte de estos pacientes, experimentarán síntomas persistentes y frecuentes severos lo suficiente para provocar una inconveniencia e incomodidad importantes . El mecanismo preciso de estos síntomas se desconoce, pero se cree generalmente que representa perturbaciones a los mecanismos homeostáticos normales que controlan la termorregulación y la actividad vasomotora (Kronenberg et al., Thermoregulatory Physiology of Menopausal Hot Flashes: A Revie ," Can. J. Physiol . Pharmacol . , 1987, 65:1312-1324).
El hecho de que el tratamiento con estrogenos (por ejemplo terapia de reemplazo de estrogenos) alivie los síntomas, establece una liga entre estos síntomas y una deficiencia de estrógenos. Por ejemplo, la etapa menopáusica de la vida se asocia con un amplio rango de otros síntomas agudos como se describen arriba y estos síntomas son generalmente de respuesta a los estrógenos . Se ha sugerido que los estrógenos pueden estimular la actividad tanto de los sistemas de norepinefriña (NE) y/o de serotonina (5-HT) (J. Pharmacology & Experimental Therapeutics, 1986, 236(3) 646-652). Existe la hipótesis de que los estrógenos modulan los niveles de NE y 5-HT ' suministrando homeostasis en el centro termorregulador del hipotálamo. Las trayectorias descendentes a partir del hipotálamo por medio de la espina dorsal/tallo cerebral, y las adrenales a la piel se involucran en la conservación de la temperatura normal de la piel. La acción de los inhibidores de la reabsorción de NE y 5-HT se sabe que incide tanto en el CNS como en el sistema nervioso periférico (PNS) . La patofisiología de los VMS está mediada por mecanismos centrales y periféricos y por lo tanto, la interacción entre el CNS y PNS puede significar por la eficacia de la acción dual de los SRI/NRI en el tratamiento de la disfunción termorreguladora. De hecho, los aspectos fisiológicos y el involucramiento del CNS/PNS en los VMS pueden significar dosis inferiores propuestas para tratar los VMS (Loprinzi, et al. Lancet. 2000, 356:2059-2063; Stearns et al., JAMA, 2003,· 289:2827-2834) en comparación con las dosis usadas para tratar los aspectos del comportamiento de la depresión. La interacción de los CNS/PNS en la patofisiología de VMS, y los datos presentados dentro de este documento se usaron para soportar las reivindicaciones de que el sistema de norepinefri a pudiera estar disecc'ionado para tratar VMS . Aunque los pacientes con VMS se tratan más comúnmente por terapia hormonal (oralmente, transdérmicamente o por medio de un implante) , algunos pacientes no pueden tolerar el tratamiento de estrógenos (Berendsen, Maturitas, 2000, 36(3): 155-164, Fink et al., Nature, 1996, 383(6598): 306). Además, la terapia de reemplazo hormonal no se recomienda usualmente para mujeres u hombres con o en riesgo de cánceres hormonalmente sensibles (por ejemplo, cáncer de próstata, o de ñama) . Asi, las terapias no hormonales (por ejemplo, fluoxetina, paroxetina, [SRI] y clonidina) se están evaluando clínicamente. O09944601 describe un método para la disminución de los bochornos en individuos del sexo femenino humanos al administrar fluoxetina. Otras opciones se han estudiado para el tratamiento de bochornos incluyendo esteroides, agonistas alfa adrenérgicos o bloqueadores beta con un grado variable de éxito (Waldinger et al., Maturitas, 2000, 36 (3) : 165-168) . Se ha reportado que los receptores oc2-adrenérgicos juegan un papel en las disfunciones termorreguladoras (Freedman et al., Fertility & Sterility, 2000, 74(1): 20-3).
Estos receptores se localizan tanto pre- como post-sinápticamente y median un papel inhibidor en el sistema nervioso central y periférico. Existen cuatro diferentes subtipos de los receptores adrenérgicos 2, esto es son a2¾, a2B, 2C, Y «2D (Mackinnon et al., TIPS, 1994, 15: 119; Frenen, Pharmacol . Ther. , 1995, 68: 175). Se ha reportado que un antagonista no selectivo del adrenoreceptor a2, la yohimbina, induce un acaloramiento y un agonista del receptor adrenergico oc2, la clonidina, mejora el efecto de la yohimbina ( atovich, et al., Proceedings of the Society for Experimental Biology & Medicine, 1990, 193(2): 129-35, Freedman et al., Fertility & Sterility, 2000, 74(1): 20-3). La clonidina se ha utilizado para tratar los bochornos. Sin embargo, al usar tal tratamiento se asocia con diversos efectos colaterales indeseables provocados por las altas dosis necesarias para abatir el bochorno aquí descrito y conocido en las técnicas relacionadas. Dada la naturaleza compleja multifacética de la termorregulación y la interacción entre CMS y PNS en conservar la homeostasis termorreguladora, se pueden desarrollar terapias y métodos múltiples para dirigir los síntomas vasomotores . La presente invención se enfoca en compuestos y composiciones novedosos que contienen estos compuestos dirigidos para estos y otros usos importantes.
Breve Descripción de la Invención La presente invención proporciona métodos para el tratamiento de un sujeto que padece de síntomas vasomotores.
En un aspecto, la invención se dirige a métodos para el tratamiento de un síntoma vasomotor en un sujeto que necesita del mismo, que comprende las etapas de administrar al sujeto una composición que comprende una cantidad efectiva de un ingrediente activo que consiste esencialmente de al menos un antagonista selectivo del receptor adrenérgicoa2B o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. En otro aspecto, la invención se dirige a métodos para el tratamiento de un síntoma vasomotor en un sujeto que necesita el mismo, que comprende la etapa de administrar al sujeto una composición que comprende una cantidad efectiva de al menos un antagonista del receptor selectivo adrenérgicoo^ o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y una cantidad efectiva de al menos un inhibidor de la reabsorción de norepinefrina ( RI, por sus siglas en inglés) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. Todavía en otro aspecto, la invención se dirige a métodos para el tratamiento de un síntoma vasomotor en un sujeto que necesita del mismo, que comprende las etapas de administrar al sujeto una composición que comprende una cantidad efectiva de al menos un antagonista del receptor adrenérgicoa2B selectivo o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; y una cantidad efectiva de al menos un inhibidor de la reabsorción de norepinefrina dual/ inhibidor de la reabsorción de serotonina (NRI/SRI) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. Todavía en un aspecto adicional, la invención se dirige a composiciones farmacéuticas que comprenden: un ingrediente activo que consiste esencialmente de al menos un antagonista del receptor adrenérgicott2B selectivo por una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; y al menos un portador farmacéuticamente aceptable. En otro aspecto, la invención se dirige a composiciones farmacéuticas que comprenden: al menos un antagonista del receptor adrenérgicoa2B selectivo o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; al menos un inhibidor de la reabsorción de norepinefrina (NRI) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; y al menos un portador farmacéuticamente aceptable. Todavía en otro aspecto, la invención se dirige a composiciones farmacéuticas que comprenden: al menos un antagonista del receptor adrenérgicoa2B selectivo o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; al menos inhibidor de la reabsorción de norepinefrina/ inhibidor de la reabsorción de serotonina (NRI/SRI) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; y al menos un portador farmacéuticamente aceptable.
Breve Descripción de las Figuras La invención se puede entender más completamente a partir de la siguiente descripción detallada y las figuras anexas que forman parte de esta solicitud. La figura 1 es la respuesta de dosis para imiloxan, un antagonista del receptor adrenérgicoa2B en un modelo de ratas dependiente de la morfina para bochornos (modelo MD) ; el valor ED50 de imiloxan es alrededor de 15 mg/kg, subcutáneo. * indica p< 0.05 comparado con el control de vehículo (referido en el EJEMPLO 1) . La figura 2 muestra el resultado de la administración de imiloxan, un antagonista del receptor adrenérgicoa2B a 2 dosis (30 y 60 mg/kg, se) en un modelo de rata por telemetría de la disfunción termorreguladora inducida por la ovariectomía (referido en el EJEMPLO 2) . La figura 3 muestran los resultados de estudios de microdiálisis que miden los efectos del imiloxan, un antagonista del receptor adrenérgicoa2B en los niveles extracelulares de NE y 5-HT, en el área preóptica de la rata del hipotálamo; imiloxan 10 mg/kg, ip. * indica p< 0.05 en comparación con el control de vehículo (referido en el EJEMPLO 3) .
Descripción Detallada de la Invención Los antagonistas del receptor adrenérgicoa2B se sabe que inducen los bochornos. Sorprendentemente, se ha descubierto que un antagonista del receptor selectivo adrenérgicoa2B cuando se administra solo o cuando se coadministra con un compuesto NRI resulta en un abatimiento dependiente de la dosis del acaloramiento inducido por la naloxona. Adicionalmente, se ha descubierto que la eficacia de un NRI se puede potenciar cuando se administra en combinación con un antagonista del receptor adrenérgicoa2B. Se cree que la invención actual descrita presenta un avance substancial en el campo del tratamiento, alivio, inhibición y/o prevención de la inestabilidad vasomotora y/o los síntomas . La presente invención proporciona métodos para el tratamiento de un sujeto que padece de síntomas vasomotores al recuperar la actividad reducida de la norepinefriña . La actividad de la norepinefriña en el hipotálamo o en el tallo cerebral se puede elevar por (i) bloquear la actividad del receptor adrenérgicoa2B con un antagonista y/o (ii) bloquear la actividad del transportador WE. Más específicamente, la presente invención proporciona métodos para el tratamiento de un sujeto que padece de síntomas vasomotores, que comprende administrar antagonistas selectivos adrenérgicoa2B solos, antagonistas selectivos adrenérgicosa2B en combinación con inhibidores de la reabsorción de norepinefriña (NRI) (como un compuesto sencillo o como una combinación de dos o más compuestos) , o antagonistas selectivos adrenérgicosa2B en combinación con inhibidores duales de la reabsorción de norepinefriña/ inhibidores de la reabsorción de serotonina ( RI/SRI) (como un compuesto sencillo o como una combinación de dos o más compuestos) . La invención también incluye composiciones farmacéuticas que comprenden como los ingredientes aditivos, antagonistas selectivos adrenérgicosa2B solos, antagonistas selectivos adrenérgicosa2B en combinación con inhibidores de la reabsorción de norepinefriña ( RI) (como un compuesto sencillo o como una combinación de dos o más compuestos) , o antagonistas selectivos adrenérgicosa2B en combinación con inhibidores duales de la reabsorción de norepinefriña /inhibidores de la reabsorción de serotonina (NRI/SRI) (como un compuesto sencillo o como una combinación de dos o más de los compuestos) . Las siguientes definiciones se suministran para un entendimiento completo de los términos y abreviaturas usados en esta especificación. Como se usa en la presente y en las reivindicaciones anexas, las formas singulares un, una y los, incluyen la referencia en plural al menos que el contexto indique claramente de otra manera. Asi por ejemplo, una referencia a un antagonista, incluye una pluralidad de tales antagonistas, y una referencia a un compuesto es una referencia a uno o más compuestos y equivalentes de los mismos conocidos por aquellos expertos en la técnica y así sucesivamente. Las abreviaturas en la especificación corresponden a unidades de medida, técnicas, propiedades o compuestos como siguen: "min" significa minutos, "h" significa Horas, "µ?' significa microlitros, "mL" significa mililitros, "mM" significa milimolar, "M" significa molar, "mmol" milimoles, "cm" significa centímetros, "SE " significa error estándar de la media, e "IU" significa Unidades Internacionales. El valor de "A°C" y ? "valor ED50" significan dosis las cuales resultan en una mejora del 50% de la condición observada o efecto (media del 50% del punto final máximo) . "Temperatura de la piel de la cola" se abrevia TST. "Transportador de Norepinefriña" se abrevia NET. "Transportador humano de Norepinefriña" se abrevia hNET.
"Transportador de Serotonina" se abrevia SERT. "Transportador de Serotonina humana" se abrevia hSERT. "Inhibidor de la reabsorción de Norepinefriña" se abrevia NRI . "Inhibidor de la reabsorción de Norepinefriña selectivas" se abrevia SNRI . "Inhibidor de la reabsorción de Serotonina" se abrevia SRI. "Inhibidor de la reabsorción de Serotonina selectiva" se abrevia SSRI .
"Norepinefriña" se abrevia NE. "Serotonina" se abrevia 5-HT. "Subcutáneo" se abrevia se . "Intraperitoneal" se abrevia ip. "Oral" se abrevia po. "Cromatografía Líquida de Alta resolución" se abrevia CLAR. Los términos "Síntomas vasomotores" , "síntomas de inestabilidad vasomotora" y "perturbaciones vasomotoras" incluyen pero no se limitan a, bochornos (acaloramientos) , insomnio, perturbaciones del sueño, trastornos del ánimo, irritabilidad, transpiración excesiva, sudores nocturnos, fatiga y los similares, provocados por, Inter alia, disfunción termorreguladora . El término "bochorno" es un término reconocido en el arte, que se refiere a una perturbación por episodios en la temperatura corporal, que consiste típicamente de un acaloramiento repentino de la piel, acompañado usualmente de transpiración en un sujeto. El término "bochorno" se puede usar de manera intercambiable con los términos síntomas vasomotores, inestabilidad vasomotora, disfunción vasomotora, sudores nocturnos, perturbaciones vasomotoras y acaloramiento . El término "pre-menopáusico" significa antes de la menopausia, el término "peri-menopáusico" significa durante la menopausia y el término "post-menopáusico" significa después de la menopausia. Los términos "menopausia prematura" o "menopausia artificial" se refieren a la insuficiencia ovárica de causa desconocida que puede suceder antes de la edad de 40. Se puede asociar con el tabaquismo, vivir a elevada altitud o una pobre situación nutricional . La menopausia artificial puede resultar de la ooforectomía, quimioterapia, radiación de la pelvis o cualquier proceso que deteriore el suministro de sangre a los ovarios. El término "Ovarioectomía" significa la remoción de un ovario u ovarios y se puede efectuar de acuerdo con Merchenthaler et al., aturitas, 1998, 30(3): 307-316. El término "Antagonista del receptor selectivo adrenérgicoa2B" como se usa en la presente, se refiere a un compuesto antagonista receptor adrenérgicoa2 que se enlaza preferiblemente al receptor adrenérgicoa2B con relación al receptor adrenérgicoa2A, o el receptor adrenérgicoa2c, y se puede medir por la relación del valor IC50 in Vitro o in vivo para la actividad antagonista en el receptor adrenérgicoa2B dividido por el valor IC50 para la actividad antagonista en el adrenérgicoa2A o C. U receptor selectivo adrenérgicoa2B como antagonista es cualquier antagonista del receptor adrenérgicoa2 para el cual esta relación es mayor que alrededor de 1 , preferiblemente mayor que alrededor de 2 , más preferiblemente mayor que alrededor de 5, todavía más preferiblemente mayor que alrededor de 10 todavía más preferiblemente mayor que alrededor de 50, y más preferiblemente todavía mayor que alrededor de 100. El término "inhibidor de la reabsorción de norepinefrina" como se usa en la presente, se refiere a un compuesto que altera el nivel de noropinefri a (NE) al inhibir la absorción de NE a través de las neuronas del sistema nervioso central y/o periférico y/o el sistema periférico y que tiene una relación de selectividad de la actividad SERT:NET cuando se mide por el valor EC50 o por un % específico de absorción de NE enlazada para el transportador humano de al menos alrededor de 1:1. Preferiblemente la relación de selectividad de SERT :NET no excede alrededor de 1000:1 Preferiblemente la relación de selectividad de SERT : ET es mayor que alrededor de 2:1. Más preferiblemente la relación de selectividad de SERT :NET es mayor que alrededor de 5:1. Aún más preferiblemente la relación de selectividad de SER : ET es mayor que alrededor de 10:1. La frase ""substancialmente sin actividad del inhibidor de reabsorción de serotonina (SRI)" se refiere a un inhibidor de la reabsorción de norepinefrina que tiene una relación de selectividad de actividad SERT: ET cuando se mide por el valor EC50 o por el % específico de absorción NE enlazado para el transportador humano, de más de alrededor de 2:1, preferiblemente mayor que alrededor de 5:1, y más preferiblemente mayor que alrededor de 10:1. Los términos "Inhibidor de la reabsorción de serotonina /inhibidor de la reabsorción de norepinefriña" y "(NRI/SRI)" como se usan en la presente, se refiere a un compuesto simple que tiene actividad dual como un inhibidor de la reabsorción de serotonina y como un inhibidor de la reabsorción de norepinefriña . Cuando se usa en la presente, un compuesto que tiene una actividad dual es un compuesto de acción dual. En cuanto al término "tratamiento" como se usa en la presente, incluye un tratamiento preventivo (por ejemplo, profiláctico) , curativo o paliativo y tratar como se usa en la presente también incluye un tratamiento preventivo curativo, y paliativo. El término "administración" como se usa en la presente, significa ya sea administrar directamente un compuesto o composición de la presente invención, o administrar un profármaco derivado o análogo el cual formará una cantidad equivalente del compuesto o sustancia activo dentro del cuerpo . El término "cantidad efectiva" como se usa en la presente, se refiere a una cantidad efectiva en dosis y por periodos de tiempo necesarios para lograr el resultado deseado. En particular la "cantidad efectiva" se refiere a la cantidad de compuestos o composición de compuestos que incrementaría los niveles de norepinefriña para compensar en parte o totalmente la carencia de disponibilidad de esteroides en sujetos que padecen de un síntoma vasomotor. Los niveles variables de hormonas tendrán influencia en la cantidad de compuestos requeridos en la presente invención. Por ejemplo, el estado pre-menopáusico puede requerir un nivel inferior de compuesto debido a niveles superiores de la hormona que en el estado peri-menopáusico . Se apreciará que la cantidad efectiva de componentes de la presente invención variará de paciente a paciente no solamente con el compuesto, componente o composición en particular seleccionado, . la vía de administración y la capacidad de los componentes (solos o en combinación con uno o más fármacos de combinación) para producir una respuesta deseada en el individuo, sino también con factores tales como el estado de enfermedad o severidad de la condición a aliviarse, niveles de hormonas, edad, sexo, peso del individuo, el estado del bienestar del paciente y la severidad de la condición patológica a tratarse, la me.dicación en paralelo o las dietas especiales que luego se sigan por el paciente el particular, y otros factores los cuales reconocerán aquellos expertos en la técnica con la dosis adecuada finalmente siendo a discreción del médico que atiende. Los regímenes de dosis se pueden ajustar para proporcionar la respuesta terapéutica mejorada. Una cantidad efectiva es también una en la cual se superan cualesquiera efectos perjudiciales o tóxicos de los componentes por los efectos benéficos terapéuticamente. Preferiblemente, los compuestos de la presente invención se administran a una dosis y por un tiempo tal que se reducen diversos bochornos en comparación con el número de bochornos previo al comienzo del tratamiento. Tal tratamiento también puede ser benéfico para reducir la severidad global o la distribución de la intensidad de cualquiera de los bochornos todavía experimentados en comparación con la severidad de los bochornos previo al comienzo del. tratamiento. Los términos "componentes" , "fármaco" ó "agente farmacológicamente activo" , o "agente activo" o "medicamento" , se usan de manera intercambiable en la presente para referirse a un compuesto o compuestos o composición de materia la cual cuando se administra a un organismo (humano o animal) induce un efecto farmacológico y/o fisiológico deseado por acción local y/o sistémica. El componente en la presente puede contener actividad inhibidora de la reabsorción de nerepinefriña o actividad inhibidora de la reabsorción de serotonina combinada y la actividad inhibidora de la reabsorción de norepinefrina. Adicionalmente, el componente en la presenté puede contener una actividad inhibidora de la reabsorción de nerepinefriña combinada y la actividad antagonista del receptor adrenérgicoa2B · El término "modulación", se refiere a la capacidad de ya sea mejorar o inhibir una propiedad funcional de una actividad o proceso biológico por ejemplo, el enlace del receptor o la actividad de señalización. Tal mejora o inhibición puede ser contingente en la presencia de un evento específico tal como la activación de una trayectoria de transducción de señal y/o puede estar manifiesta solamente en tipos particulares de células. El modulador se pretende que comprenda cualquier compuesto por ejemplo anticuerpo, molécula pequeña, péptido, oligopéptido, polipéptido, o proteína, preferiblemente molécula pequeña o péptido. El término "terapia de combinación" se refiere a la administración de dos o más agentes terapéuticos o compuestos para tratar una condición o trastorno terapéutico descrito en la presente descripción, por ejemplo, bochornos, sudoración, condición o trastorno relacionado termorregulador, u otros. Tal administración incluye la administración conjunta de estos agentes o compuestos terapéuticos en una forma paralela. En cualquier caso, el régimen de tratamiento proporcionará efectos benéficos de la combinación de fármaco actividad antagonista del receptor RI/ adrenergicoa2B o en compuestos múltiples separados para cada NRI, NRI/SRI o actividades del antagonista del receptor adrenergicoa2 (incluyendo compuestos separados administrados en una unidad de dosis sencilla) . Además, tal administración también incluye el uso de cada tipo de agente terapéutico en una forma paralela. En cualquier caso, el régimen de tratamiento proporcionará efectos benéficos de la combinación de fármaco en el tratamiento de las condiciones o trastornos aquí descritos . El término "sujeto" o "paciente" se refiere a un animal que incluye la especie humana que se trata con las composiciones y/o métodos de la presente invención. El término "sujeto" o "sujetos" se pretende que se refiera al género masculino y femenino a menos que un género se indique específicamente. De esta manera, el término "paciente" comprende cualquier mamífero que se puede beneficiar del tratamiento o prevención de los síntomas vasomotores, trastornos de la depresión, disfunción sexual, o dolor tal como un humano especialmente si el mamífero es de sexo femenino, ya sea en el periodo pre-menopáusico, peri-menopáusico, post-menopáusico . Adicionalmente, el término paciente incluye animales del sexo femenino incluyendo humanos y entre los humanos, no solamente a las mujeres de edad avanzada que han pasado a través de la menopausia sino también mujeres que se han sometido a histerectomía o por alguna otra razón se ha suprimido la producción de estrógenos, tales como aquellas que se han sometido a una administración de larga duración de corticoesteroides , que padecen del síndrome de Cushing o que tienen disgénesis gonadal. Sin embargo, el término "paciente" no se pretende que esté limitado a mujeres. El término "efecto colateral" se refiere a una consecuencia diferente a una para la cual se usa un agente o medida, en cuanto a los efectos adversos producidos por un fármaco, especialmente en un tejido o sistema de órganos diferente al que se busca beneficiar por su administración. En el caso por ejemplo de dosis elevadas de compuestos NRI o NRI/SRI solos, el término "efecto colateral" se puede referir a condiciones tales como por ejemplo vómito, náusea, sudor y bochorno (Janowsky, et al . , Journal of Clinical Psychiatry, 1984, 45 (10Pt2) : 3-9) . El término "inhibidor" como se usa en la presente, se pretende que comprenda cualquier compuesto por ejemplo anticuerpo, molécula pequeña, péptido, oligopéptido, polipéptido o proteína, preferiblemente, molécula o péptido pequeño que muestre un efecto parcial, completo, competitivo y/o inhibidor en un mamífero, preferiblemente la reabsorción de la norepinefriña humana o la reabsorción de serotonina y la reabsorción de norepinefriña, disminuyendo o bloqueando así, preferiblemente disminuyendo, algunos o todos los efectos biológicos de la reabsorción endógena de norepinefriña o de tanto la reabsorción de serotonina como la reabsorción de norepinef iña. El término "sales f rmacéuticamente aceptables" como se usa en la presente, se refiere a sales preparadas a partir de ácidos farmacéuticamente aceptables no tóxicos que incluyen sales inorgánicas y sales orgánicas . Las sales no orgánicas adecuadas incluyen ácidos orgánicos e inorgánicos tales como acético, bencensulfónico, benzoico, canforsulfónico, cítrico, etensulfónico, fumárico, glucónico, glutámico, bromhídrico, clorhídrico, isetiónico, láctico, málico, maleico, mandélico, metanesulfónico, múcico, nítrico, pamoico, pantoténico, fosfórico, succínico, sulfúrico, ácido tartárico, p-toluensulfónico y los similares. Se prefieren particularmente los ácidos clorhídrico, bromhídrico, fosfórico y sulfúrico y más preferiblemente la 1 sal de clorohidrato . Además, los compuestos de la presente invención pueden existir en forma no solvatada así como en formas solvatadas con solventes farmacéuticamente aceptables tales como agua, etanol y los similares. En general, las formas solvatadas se consideran equivalentes a las formas no solvatadas para el propósito de la presente invención. El término "profármaco" como se usa en la presente, significa un compuesto que se convierte in vivo por medio metabólicos (por ejemplo, por hidrólisis) a antagonistas del receptor adrenérgicoa2B, NRI y NRI/SRI. Se conocen en el arte diversas formas de profármacos por ejemplo como se discute en Bundgaard, (ed.), Design of Prodrugs, Elsevier (1985); Widder, et al . , (ed. ) , Methods in Enzymology, vol . 4, Academic Press (1985); Krogsgaard-Larsen, et al . , (ed.).
"Design and Application of Prodrugs" , Textbook of Durg Design and Development, capitulo 5, 113-191 (1991) , Bundgaard, et al., Journal of Drug Deliver Reviews, 1992, 8:1-38, Bundgaard, J. of Pharmaceutical Sciences, 1988, 77:285 et seq.; y Higuchi and Stella (eds.) Prodrugs as Novel Drug Delivery Systems, American Chemical Society (1975) . En un aspecto, la invención se dirige a métodos para el tratamiento de un síntoma vasomotor en un sujeto que necesita del mismo que comprende la etapa de: administrar al sujeto una composición que comprende: una cantidad efectiva de un ingrediente activo que consiste esencialmente de al menos un antagonista del receptor adrenérgicoa2B selectivo o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. En otro aspecto, la invención se dirige a métodos para el tratamiento de un síntoma vasomotor en un sujeto que necesita del mismo que comprende la etapa de: administrar al sujeto una composición que comprende: una cantidad efectiva de al menos un antagonista del receptor selectivo adrenérgicoK2B o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; y una cantidad efectiva de al menos un inhibidor de la reabsorción de norepinef iña (NRI) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. En ciertas modalidades, el inhibidor de la reabsorción de norepinefriña (NRI) se administra simultáneamente con el antagonista receptor selectivo adrenérgicoa2B · En ciertas otras modalidades, el inhibidor de la reabsorción de norepinefriña (NRI) se administra secuencialmente con el antagonista del receptor adrenérgicoa2B selectivo. En ciertas modalidades, el antagonista del receptor selectivo adrenérgicoa2B y el inhibidor de la reabsorción de norepirefriña (NRI) son un compuesto sencillo. En ciertas modalidades, el antagonista del receptor adrenérgicoa2B selectivo y el inhibidor de la reabsorción de norepirefriña (NRI) son compuestos separados. En ciertas modalidades preferidas, el inhibidor de la reabsorción de norepinefrina no tiene substancialmente actividad del inhibidor de la reabsorción de serotonina (SRI) . Todavía en' otro aspecto, la invención se dirige a métodos para el tratamiento de un síntoma vasomotor en un sujeto que necesita del mismo que comprende la etapa de administrar al sujeto una composición que comprende: una cantidad efectiva de al menos un receptor selectivo adrenérgicoa2B antagonista o una sal farmacéuticamente del mismo; y una cantidad efectiva de al menos un inhibidor de la reabsorción de norepinefriña dual/ inhibidor de la reabsorción de serotonina (NRI/SRI) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. En ciertas modalidades, el inhibidor de la reabsorción de norepinefriña/ inhibidor de la reabsorción de serotonina (NRI/SRI) se administra simultáneamente con el antagonista del receptor adrenérgicoa2B selectivo. En otras ciertas modalidades, el inhibidor de la reabsorción de norepinefriña/ inhibidor de la reabsorción de serotonina (NRI/SRI) se administra secuencialmente con el antagonista del receptor adrenérgicO 2B selectivo. En ciertas modalidades, el antagonista del receptor adrenérgico«2B selectivo y el inhibidor de la reabsorción de serotonina/ inhibidor de la reabsorción de serotonina (NRI/SRI) son n compuesto sencillo. En ciertas modalidades el antagonista del receptor adr.enérgicoa2B selectivo y el inhibidor de la reabsorción de norepinefriña/ inhibidor de reabsorción de serotonina (NRI/SRI) son compuestos separados. Todavía en otro aspecto, la invención se dirige a composiciones farmacéuticas que comprenden: un ingrediente activo que consiste esencialmente de al menos un antagonista del receptor adrenérgicoa2B selectivo o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; y al menos un portador farmacéuticamente aceptable.
En otro aspecto, la invención se dirige a composiciones farmacéuticas que comprenden: al menos un antagonista del receptor adrenérgicoa2B selectivo o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; al menos un inhibidor de la reabsorción de norepinefrina (NRI) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; y al menos un portador farmacéuticamente aceptable. Todavía en otro aspecto, la invención se dirige a composiciones farmacéuticas que comprenden: al menos un antagonista del receptor adrenérgicoa2B selectivo o una sal farmacéuticamente aceptable el mismo; al menos un inhibidor de la reabsorción de norepinefrina/ inhibidor de la rabsorción de serotonina (NRI/SRI) o una sal armacéuticamente aceptable del mismo; y al menos un portador farmacéuticamente aceptable . El antagonista del receptor adrenérgicoa2B selectivo adecuado incluye pero no se limita a ' 2- (l-etil-2-imidazoil) metil-1, -benzodiozano (imiloxan) , 2- [ (2 , 3-dihidro-1, 4-benzodioxin-2-il) metil] -1-etil-lH-imidazol , 2- [2- [4- (metoxifenil) -1-piperazinil] etil] - , 4-ditnetil-l, 3 (2H, 4H) -isoquinolindiona (ARC) 239, o una combinación o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. El imiloxan es un antagonista del receptor adrenérgicoa2B selectivo preferido.
Los inhibidores de la reabsorción de norepinefriña adecuados (NRI) incluyen pero no se limitan a maprotilina; reboxetina; norpramina, desipramina; nisoxetina; atomoxetina; amoxapina; dosepin; lofepramin; amitriptilina; 1- [1- (3-fluorofenil) -2- (4-metil-l-piperazinil) etil] ciclohexano; 1- [1- (3 -cloro enil) -2- (4-metil-l-piperazinil) etil] ciclohexanol; 1- [2- (4-metil-l-piperazinil) -1- [3- (trifluorometil) -fenil] etil] ciclohexanol; 1- [1- (4-metoxi fenil) -2- [4-metil-l-piperazinil) etil] cilcohexanol ; 1- [1- (3-clorofenil) -2- [4- (3-clorofenil) -1-piperazinil] etil] ciclohexanol ; 1- [1- (3-metoxifenil) -2- [4-fenil metil) -1-piperazinil] etil] ciclohexanol ; 1- [2- (3-cloro fenil) 1-piperazinil] -1- [3-metoxifenil) etil] ciclohexanol; 1- [2- [4- (6-cloro-2-pirazinil) -1-piperazinil] -1- [3-metoxifenil) etil] ciclohexano, 1- [2- [4-fenil metil) -1- [3- (trifluorometil) fenil] etil] ciclohexanol ; 1- [1- (3-metoxifenil) -2- [4- [3- (trifluorometil) -fenil] -1-piperazinil] etil] ciclohexanol; 1- [1- (4-fluorofenil) -2- [4- (fenilmetil) -1-piperazinil] etil] ciclohexanol ,- 1- [1- (3-metoxifenil) -2- [4- [3- (trifluorometil) -fenil] -1-piperazinil] etil] ciclopentanol ; 1- [1- (4-fluorofenil) -2- [4-(fenilmetil) -1-piperazinil] etil] ciclohexanol ; 1- [2- (dimetilamino) -1- (3 -trifluorometil fenil) etil] ciclohexanol; 1- [1- (3-fluorofenil) -2- (4-metil-l-piperizinil) etil] ciclohexanol ; 1- [1- (3-clorofenil) -2- (dimetalamino) etil] ciclohexanol ; 1- [2-dimetilamino) -1- (3-trifluorometilfenil) etil] ciclohexanol; 1- [1- (3 -clorofenil) -2-piperazin-l-il-etil] -ciclohexanol ; o una combinación o sal farmacéuticamente aceptable de los mismos. Los NRI preferidos incluyen la desipramina y l-[l-(3-clorofenil) -2- (4-metil-l-piperazinil) etil] ciclohexanol, particularmente los enantiómeros puros R y S de 1- [1- (3-clorofenil) -2- (4-metil-l-piperazinil) etil] ciclohexanol . Los derivados de dimetilamina de pueden sintetizar como se describe en por ejemplo, en EUA 4,535,186, la descripción de la cual se incorporan en la presente como referencia en su totalidad. Los derivados de piperazina se pueden sintetizar como se describen por ejemplo, en EUA 4,826,844, la descripción de la cual se incorpora en la presente como" referencia en su totalidad. Los compuestos inhibidores de la reabsorción adecuados de norepinefriña dual/ inhibidor de la reabsorción de serotonina (MRI/SRI) son venlafaxina, O-desmetil-venlafaxina (DVS-233 ó ODV) , milnacipran, duloxetina, y combinaciones y sales faramcéuticamenté aceptables de los mismos. En el caso de compuestos NRI/SRI de acción dual, el compuesto puede mostrar más SRI , aproximadamente una actividad equivalente de NRI y SRI o preferiblemente más actividad de NRI. Dentro de la presente invención, los antagonistas del receptor adrenérgicoa2Bí NRIs y NRl/SRIs se pueden preparar en forma de sales, solvatos , y pro fármacos farmacéuticamente aceptable . Algunos de los compuestos de la presente invención pueden contener centros quirales y tales compuestos pueden existir en la forma de estereoisómeros (esto es, enantiomeros) . La presente invención incluye todos esos estereoisómeros y algunas mezclas de los mimos incluyendo mezclas racémicas . Las mezclas racémicas de los estereoisómeros así como los estereoisómeros substancialmente puros están dentro del alcance de la invención. El término "substancialmente puro" como se usa en la presente, se refiere al menos alrededor de 90% mol, más preferiblemente al menos alrededor de 95% mol y más preferiblemente al menos alrededor de 98% mol del estereoisómero deseado que está presente con relación a otros posibles estereoisómeros. Los enantiomeros preferidos se pueden aislar de mezclas racémicas por cualquier método conocido por aquellos expertos en la técnica incluyendo cromatografía líquida de alta resolución (CLAR) y la formación y cristalización de sales quirales o prepararse por métodos aquí descritos. Ver por ejemplo Jácques, et al., Enantiomers, Racemates and Resolutions ( iley Interscience, New York, 1981); Wilen, S. H.,et al., Tetrahedron, 33:2725 (1977); Eliel, E. L. Stereochemistry of Carbón Compounds (McGraw-Hill , NY, 1962); Wilen, S. H. Tables of Resolving Agents and Optical Resolutions, p. 268 (E. L.
Eliel, Ed., University of Notre Dame Press, Notre Dame, IN 1972) . Las composiciones de la presente invención contienen como ingredientes activos antagonistas selectivos adrenérgicoa2B solos, antagonistas selectivos adrenérgicoa2B en combinación con inhibidores de la reabsorción de norepinefriña (NRI) (como un compuesto sencillo o como una combinación de dos o más compuestos) , o antagonistas selectivos adrenérgicoa2B en combinación con los inhibidores de la reabsorción dual de norepinefriña/ inhibidores de la reabsorción de serotonina (NRI/SRI) (como un compuesto sencillo o como una combinación de dos o más compuestos) . Las composiciones de la presente invención también pueden comprender al menos un portador farmacéuticamente aceptable, adyuvantes y/o excipientes y similares (referidos en conjunto en la presente como portador farmacéuticamente aceptable) que son bien conocidos en le arte por ejemplo como se describe en el HandBook of Pharmaceutical Excipients, segunda edición, American Pharmaceutical Association, 1994 (que se incorpora en la presente como referencia) . El compuesto antagonista selectivo adrenérgicoa2B se puede administrar ya sea solo o en una terapia de combinación con los inhibidores de reabsorción de norepinefriña (NRI) con los compuestos inhibidores de la reabsorción de norepinefriña/ inhibidor de la reabsorción de serotonina (NRI/SRI) a pacientes en el intervalo de dosis diaria desde alrededor de 0.1 hasta alrededor de 500 mg por día por un tiempo suficiente para reducir y/o eliminar substancialmente el número y severidad de los bochornos . Un rango más preferido es de alrededor de 1 hasta alrededor de 30 mg por día, la dosis diaria más preferida es desde alrededor de 10 hasta alrededor de 200 mg por día. Los inhibidores de la reabsorción de norepinefriña (NRI) se pueden administrar en terapia de combinación con el compuesto antagonista adrenérgicoa2B selectivo a pacientes que en el intervalo de dosis diaria desde alrededor de 0.1 mg/día hasta alrededor de 500 mg/día por un tiempo suficiente para reducir y/o eliminar substancialmente el número y/o severidad de los bochornos . Un rango más preferido es de alrededor de4 1 mg/día hasta alrededor de 300 mg/día, la dosis diaria más preferida y alrededor de 1 mg/día hasta alrededor de 200 mg/dia . Los compuestos inhibidor de la reabsorción de norepinefriña/ inhibidor de la reabsorción de serotonina (NRI/SRI) en terapia de combinación con el antagonista selectivo adrenérgicoa2B como compuesto se pueden administrar a pacientes en un rango de dosis diaria desde alrededor de 0.10 mg/día hasta alrededor de 200 mg/día por un tiempo suficiente para reducir y/o eliminar substancialmente el número y/o severidad de los bochornos. Un rango más preferido de alrededor de 1 mg/día hasta alrededor de 100 mg/día, la dosis diaria más preferida es de alrededor de 10 mg/día hasta alrededor de 50 mg/día. El compuesto antagonista adrenérgicoa2B selectivo solo o en terapia de combinación de esta invención tales como composiciones farmacéuticas que comprenden antagonistas selectivos adrenérgicoa2B en combinación con los inhibidores de la reabsorción de norepinefriña ( RI) , o antagonistas selectivos adrenérgicoa2B en combinación con los inhibidores de reabsorción de norepinefriña duales/ inhibidor de rabsorción de serototnina (NRI/SRI) pueden estar en cualquier forma de dosis tales como aquellas aquí descritas y también se pueden administrar en diversas formas como se describe en la presente. En una modalidad preferida, los productos de combinación de la invención se formulan juntos, en una forma de dosis sencilla (esto es, se combinan juntos en una cápsula, tableta, polvo o líquido etc.). cuando los productos de combinación no se formulan juntos en una forma de dosis sencilla, los antagonistas selectivos adrenérgicoa2B en combinación con los inhibidores de la reabsorción de serotonina (NRI) , o los antagonistas selectivos adrenérgicoa2B en combinación con los inhibidores de reabsorción de serotonina/ inhibidores de reabsorción de norepinefriña duales (NRI/SRI) se pueden administrar al mismo tiempo o simultáneamente (esto es junto) , o en cualquier orden. Cuando no se administran al mismo tiempo o simultáneamente esto es, cuando se administra secuencialmente, preferiblemente la administración de los antagonistas selectivos adrenérgicoa2B en combinación con los inhibidores de la reabsorción de norepinefriña (MRI) , o los antagonistas selectivos adrenérgicoa2B en combinación con los inhibidores de reabsorción de serotonina /inhibidor de reabsorción de norepinefriña (NRI/SRI) sucede menos de alrededor de una hora separada, más preferiblemente menos de alrededor de 30 minutos separado aún más preferiblemente menos de alrededor de 15 minutos separado, y todavía más preferiblemente menos de alrededor de 5 minutos separado. Las composiciones farmacéuticas se preparan de acuerdo con procedimientos armacéuticos aceptables tales como los que se describen en Remington' s Pharmaceutical Sciences, 17th edition, ed. , Alfonoso R. Gennaro, Mack Publishing Company. Easton, PA (1985) . Los portadores farmacéuticamente aceptables son aquellos que son compatibles con otros ingredientes en la formulación ' y son biológicamente aceptables. Los compuestos y composición de esta invención se pueden administrar oralmente o parenteralmente, puros o en combinación con portadores farmacéuticos convencionales. Los portadores sólidos aplicables pueden incluir una o más substancias que también pueden actuar como agentes saborizarates, lubricantes, solubilizadores, agentes de suspensión, rellenos, agentes mejoradores de flujo, auxiliares de compresión, aglutinantes o agentes desintegrantes "de tabletas o un material encapsulante . En polvos, el portador es un sólido finamente dividido que está en mezcla con el ingrediente activo finamente dividido. En tabletas el ingrediente activo se mezcla con un portador que tiene las propiedades de compresión necesarias en proporciones adecuadas y se compacta en la forma y tamaño deseados. Los polvos y tabletas contienen preferiblemente hasta el 99% del ingredienté activo. Los portadores sólidos adecuados incluyen por ejemplo fosfato de calcio, estearato de magnesio, talco, azucares, lactosa, dextrina, almidón, gelatina, celulosa, metil celulosa, carboximetil celulosa de sodio, polivinilpirrolidona, ceras de baja fusión y resinas de intercambio iónico. Los portadores líquidos se puede usar en la preparación de soluciones, suspensiones, emulsiones, jarabes y elixires. El ingrediente activo de esta invención se puede disolver o suspender en un portador líquido farmacéuticamente aceptable tal como agua, un solvente orgánico, una mezcla de ambos, o aceites o grasas farmacéuticamente aceptables. El portador líquido puede contener otros aditivos líquidos farmacéuticos adecuados tales como solubilizantes , emulsificantes, soluciones amortiguadoras, conservadores, edulcorantes, agentes saborizantes , agentes de suspensión, agentes espesantes, colores, reguladores de la viscosidad, estabilizadores u osmo-reguladores . Los ejemplos adecuados de portadores líquidos para la administración oral y parenteral incluyen agua (particularmente que contienen aditivos, como los anteriores, por ejemplo derivados de celulosa, preferiblemente solución de carboximetil celulosa de sodio) , alcoholes (incluyendo alcoholes monohídricos y alcoholes polihídricos, por ejemplo glicoles) y sus derivados y aceites (por ejemplo aceite de coco fraccionado y aceite de cacahuate) . Para la administración parenteral, el portador también puede ser un éster aceitoso tal como oleato de etilo y miristato de isopropilo. Los portadores líquidos estériles se usan en composiciones de forma líquida estériles para administración parenteral . Las composiciones farmacéuticas líquidas que son soluciones o suspensiones estériles se pueden administrar mediante por ejemplo inyección intramuscular, intraperitoneal o subcutánea. Las soluciones estériles también se puede administrar por vía intravenosa. La administración oral puede ser una forma de composición líquida o sólida. Preferiblemente, la composición farmacéutica está en una forma de dosis unitaria por ejemplo como tabletas, cápsulas, polvos, suspensiones, emulsiones, gránulos o supositorios. En tal forma, la composición se divide en dosis unitarias que contienen cantidades adecuadas del ingrediente activo; las formas de dosis unitarias pueden ser composiciones empacadas por ejemplo, polvos empaquetados, viales, ampolletas, jeringas pre-llenadas o saquitos que contienen líquidos. La forma de dosis unitaria puede ser por ejemplo una cápsula o tableta misma o puede ser el número adecuado de cualquiera de tales composiciones en forma de empaque. Generalmente los ingredientes activos (antagonistas selectivos adrenérgicoa2B, NRI o 'NRI/SRI o una sal faramcéuticamente aceptable del mismo) estará presente a un nivel de alrededor de 0.1% en peso hasta alrededor de 90% en peso, con base en el peso total de la composición farmacéutica y el portador farmacéuticamente aceptable si está presente, estará presente en un nivel desde alrededor de 0.1% en peso hasta alrededor de 90% en peso con base en el peso total de la -composición farmacéutica. Preferiblemente el ingrediente o ingredientes activos (antagonistas selectivo adrenérgicoa,2Bi NRI, o NRI/SRI o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo) estará presente desde alrededor de 1% en peso, hasta alrededor de 90% en peso, con base en el peso total de la composición farmacéutica y el portador farmacéuticamente aceptable si esta presente, estará presente en un nivel desde alrededor de 1% en peso hasta alrededor de 90% en peso hasta alrededor de 90% en peso con base en el peso total de la composición farmacéutica. Más preferiblemente, el ingrediente o ingrediente o ingredientes activos (antagonistas selectivo ~adrenérgicoa2Br NRI o NRI/SRI o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo) estará presente en un nivel desde alrededor de 5% en peso hasta alrededor de 90% en peso, con base en el peso total de la composición farmacéutica, y el portador farmacéuticamente aceptable si está presente, estará presente en un nivel desde alrededor de 5% en peso hasta alrededor de 90% en peso con base ene. Peso total de la composición farmacéutica. Aún más preferiblemente, el ingrediente o ingredientes activos (antagonistas selectivo adrenérgicoa2B, NRI o NRl/SRI o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo) estará presente a un nivel desde alrededor de 10% en peso hasta alrededor de 90% en peso, con base en el peso total de la composición farmacéutica, y el portador farmacéuticamente aceptable si esta presente, estará presente en un nivel desde alrededor de 10% en peso, hasta alrededor de 90% en peso con base en el peso total de la composición farmacéutica. Todavía aún más preferiblemente, el ingrediente o ingredientes activos (antagonista selectivo adrenérgicoa2B/ NRI, o NRI/SRI o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo) estará presente a un nivel desde alrededor de 25% en peso hasta alrededor de 90% en peso con base en el peso total de la composición farmacéutica, y el ' portador farmacéuticamente aceptable si esta presente, estará presente a un nivel desde alrededor de 25% en peso hasta alrededor de 90% en peso, con base en el peso total de la composición farmacéutica. La vía de administración puede ser cualquier vía, la cual efectivamente transporta el o los ingredientes activos al sitio de acción adecuado o deseado, tal como suministro oral, nasal, pulmonar, transdermal, tal como suministro pasivo o iontoforético, o parenteral, por ejemplo, rectal, depósito, subcutáneo, intravenoso, intrauretral, intramuscular, intranasal, solución oftálmica o un ungüento. Algunos de los compuestos de la presente invención pueden contener centros quirales y tales compuestos pueden existir en la forma de estereoisómeros (esto es, enantiómeros) . La presente invención incluye todos esos estereoisómeros y algunas mezclas de los mimos incluyendo mezclas racémicas. Las mezclas racémicas de los estereoisómeros así como los estereoisómeros substancialmente puros están dentro del alcance de la invención. El término "substancialmente puro" como se usa en la presente, se refiere al menos alrededor de 90% mol, más preferiblemente al menos alrededor de 95% mol y más preferiblemente al menos alrededor de 98% mol del estereoisómero deseado que está presente con relación a otros posibles estereoisómeros. Los enantiómeros preferidos se pueden aislar de mezclas racémicas por cualquier método conocido por aquellos expertos en la técnica incluyendo cromatografía líquida de alta resolución (CLA ) y la formación y cristalización de sales quirales o prepararse por métodos aquí descritos. Ver por ejemplo Tacques, et al., Enantiomers, Racemates and Resolutions (Wiley Interscience, New York, 1981); Wilen, S. H.,et al., Tetrahedron, 33:2725 (1977); Eliel, E. L. Stereochemistry of Carbón Compounds (McGraw-Hill , NY, 1962); Wilen, S. H. Tables of Resolving Agents and Optical Resolutions, p. 268 (E. L. Eliel, Ed., University of Notre Dame Press, Notre Dame, IN 1972) . La via de administración puede ser cualquier vía, la cual efectivamente transporta el inhibidor o inhibidores activos de la reabsorción de norepinefriña o inhibidor o inhibidores de la reabsorción de serotonina y al inhibidor o inhibidores activos de la reabsorción de norepinefriña al sitio de acción adecuado o deseado, tal como suministro oral, nasal, pulmonar, transdermal, tal como suministro pasivo o iontoforético, o parenteral, por ejemplo, rectal, depósito, subcutáneo, intravenoso, intrauret al , intramuscular, intranasal, solución oftálmica o un ungüento. Adicionalmente, la administración inhibidor o inhibidores activos de la reabsorción de norepinefriña e inhibidor e inhibidores de la reabsorción de serotonina puede ser paralela o simultánea.
EJEMPLOS La presente invención se define además en los siguientes Ejemplos, en los cuales todas las partes y porcentajes están en peso y los grados son centígrados, salvo que se establezca de otra manera. Se entenderá que estos ejemplos, aunque se indica en las modalidades preferidas de la invención, se dan sólo a modo de ilustración. De la discusión anterior y estos ejemplos, alguien experto en la técnica puede indagar las características esenciales de esta invención, y sin salirse del espíritu y alcance de la misma, puede hacer varios cambios y modificaciones de la invención para adaptarla a varios usos y condiciones.
Métodos Generales Reactivos : El imiloxan se puede adquirir comercialmente (TocrisCookson Inc, Ellisville, MO) . La desipramina se puede preparar como se describe en la patente de EUA No 3,454,554. Los siguientes reactivos se adquirieron comercialmente: paletizados alcaloides de morfina (Murty Pharmaceuticals, Lexington, KY) , cetamina (Phoenix Pharmacuticals, Belmont, CA) y naloxona (Research Biochemicals Internacional, St. Louis, MO) .
Dosificación : Todas las dosis se preparan con base en mg/Kg. Los compuestos se disolvieron ya sea en agua estéril o en 2.0% Tween/metilcelulosa y se inyectaron subcutáneamente (se) o intraperitonealmente (ip) y se usaron en las siguientes dosis: imiloxan (1, 10, 15 y 30 mg/kg) , desipramina (0.01, 1.0, 10, y 30 mg/kg), cetamina ( etaject, Phoenix, Pharmaceuticals , Belmont, CA) se inyectó intramuscularmente en la extremidad trasera a una dosis (40mg/kg) que se determinó que era moderadamente sedante pero no provocó un cambio en la temperatura de la piel de la cola.
Animales : ratas, Sprague-Dewley ovariectomizadas (180-220 g) se obtuvieron de un vendedor comercial (Taconic, Germantown, NY) y se alojaron individualmente durante 12 horas bajo un ciclo de luz/oscuridad en un cuarto mantenido a 25 °C. Para los experimentos de microdiálisis , las ratas macho Sprague-Dawley (275-350 g) se obtuvieron de Charles River (Wilmington, MA) y el grupo se alojó hasta el momento de la cirugía. Se suministraron los animales con alimento estándar para ratas y agua ad libitum.
Modelo dependiente de morfina : las ratas ovariectomizadas se inyectaron una vez diariamente durante 8-9 días con el vehículo para minimizar las respuestas a la tensión y luego se les administraron los compuestos el día de prueba. En el día 4 de la dosificación, se indujo la dependencia para la morfina por implantación se de dos paletizados de morfina de liberación lenta (75 mg/paletizados) en la región escapular dorsal. Este modelo se basa en un paradigma de limpieza inducida por naloxona dependiente de morfina establecido que es reversible por el tratamiento con estrógeno (Katovich et al., Proceedings of the Society for Experimental Biology & Medicine, 1990. 193(2): p. 129-35). De cuatro a seis días después del implante, se indujo el retiro de la morfina con un antagonista opioide (naloxona) que provoca un incremento transitorio en TST. En un experimento típico, se administraron a las ratas con su dosis final del compuesto de prueba 40-60 minutos previos a la inyección con naloxona. Se sedaron moderadamente las ratas con cetamina y un termistor conectado a un sistema de adquisición de datos MacLab se cerró en la base de la cola. Luego se monitoreó continuamente la temperatura de la piel de la cola durante 35 minutos para establecer una temperatura de línea base . La naloxona se administró posteriormente y la TST se midió por 35-60 minutos adicionales (tiempo total de registro 70-95 minutos) .
Modelo de Telemetría: Este modelo se ha modificado de un protocolo previamente reportado que describe la regulación de estrógenos de patrones diurnos TST (Berendsen et . al., 2001). Durante un periodo de 24 horas, las ratas en ciclo intacto disminuyeron el TST durante la fase activa (oscuridad) y el TST permaneció elevado durante la fase inactiva (luz) . En las ratas OVX, el TST se elevó durante el periodo completo de 24 horas, así la disminución usual en TST durante la fase activa (oscuridad) se pierde, la capacidad de un compuesto para restablecer esta disminución de TST durante la fase activa se examinó. Se implantó un transmisor de actividad física y de temperatura (PhysioTel TA10TA-F40, Data Sciences Internacional) subcutáneamente en la región escapular dorsal y la punta de la sonda de temperatura forma un túnel subcutáneamente 2.5 cm debajo de la base de la cola. Después de un periodo de recuperación de 7 días, se registraron continuamente en las lecturas de TST para el resto del estudio. Se recolectaron las lecturas de la temperatura de la piel de la cola a partir de cada animal cada 5 minutos con valores obtenidos durante un periodo de muestreo de 10 segundos. El día anterior al día de prueba, se calculó un valor promedio TST en línea base para cada animal al promediar las lecturas de temperatura registradas durante las 12 horas de fase activa (oscuridad) . En estos estudios, se dosificaron los animales aproximadamente 1 hora previo al comienzo del ciclo de la oscuridad. icrodiálisis In vivo: El trabajo previo usando estos procedimientos de microdiálisis se ha reportado (Beber et al, 2002) . Al usar 2-3% de anestesia de halotano (Fluothane; Zeneca, Cheshire, UK) , se aseguraron los animales en una jaula estereotáxica con barras en la oreja y de incisión (David opf, Tujunga, CA) . Se dirigió una cánula de guía de microdiálisis (CMA/12; CMA icrodialysis , Stockholm, Sweden) hacia el área preoptica del hipotalamo usando las siguientes coordenadas: ~0.4mm anterior a bregraa, -104mm lateral desde la línea media y -6.9mm ventral hasta dura con un cráneo plano (Paxinos and Watson, 1986) . Se fijaron las cánulas de guía al cráneo con dos tornillos de acero inoxidable (Small Partd, Roanote, VA) y acrílico dental (Plastics One, Roanoke, VA) . Después de la cirugía, se alojaron individualmente los animales en jaulas de acrílico (45cm sq.) durante aproximadamente 24 horas y se tuvo acceso ad libitum al alimento y al agua. Las sondas de microdiálisis (CMA/12; corte a 20 kD) se adquirieron de CMA/Microdiálisis y consistieron de una membrana activa de 2-mm (OD 0.5mm) y un eje de acero inoxidable de 14-mm (OD 0.6mm) . Se hizo la perfusión en las sondas con CSF artificial (aCSF; 125 mM NaCl, 3 mM KCl, 0.75mM MgS04 y 1.2mM CaCl2, pH 7.4) de acuerdo con las especificaciones del fabricante. El día de los experimentos, se insertaron las sondas de microdiálisis por medio de la cánula de guía, en el hipotálamo y se perfusionaron con aCSF a una relación de flujo de ?µ?/min. Se permitió un periodo de estabilización de 3 horas después de la inserción de la sonda, tiempo después del cual se recolectó el producto de diálisis cada 20 minutos en tubos de plástico (CMA) localizados en un recolector de microfracciones CMA/142. Inicialmente, se tomaron 6 muestras de producto de diálisis previo a la inyección del fármaco para demostrar una línea base uniforme. A continuación, los animales recibieron una inyección de imiloxan (10 mg/kg, ip) o de vehículo y se recolectaron las muestras de producto de diálisis por al menos 3 horas después de la inyección. Al final del experimento, se aplicó la eutanasia a los animales y se verificó histológicamente la colocación de la sonda. El producto de diálisis (10 µ?) que contiene NE y 5-HT se separó por HPLC (columna C18 0DS3 , 150 x 3. Omm, Metachem, Torrance, CA) y se detectó usando un detector electroquímico ANTEC (ANTEC, Países Bajos) fijado a un potencial de 0.65V contra un electrodo de referencia de Ag/AgCl. La fase móvil (0.15 M NaH2P04, 0.25 itiM EDTA, 1.75 mM ácido 1-octan sulfónico, 2% isopropanol y 4% metanol, pH = 4.8) se suministró por una bomba Jasco PU1580 HPLC (Jasco Ltd, Essex, U.K) a una relación de flujo de 0.5 ml/min. Los datos neuroquímicos se compararon con un estándar externo en una curva y todos los datos se adquirieron usando el paquete de software Atlas (Thermo Labsystems, Beverley, ??) para la PC.
Análisis estadístico: Para analizar los cambios en TST inducidos por naloxona en ratas dependientes de morfina, se analizaron todos los datos usando una medida repetida de dos factores ANOVA para el "tratamiento" y el "tiempo" . El modelo se ajustó para probar si había diferencias importantes en la respuesta entre los grupos de tratamiento. La administración de naloxona se designó como tiempos cero y luego se analizaron los datos en intervalo de 5 minutos. Las primeras tres lecturas se promediaron y se usaron como registro TST de línea base. Todos los datos se analizaron como ÁTST (TST para cada punto de tiempo—línea base) . Las comparaciones múltiples (valores LSD) entre los grupos de tratamiento en cada punto de tiempo se usaron para el análisis. Se determinó la eficacia del abatimiento de los bochornos al evaluar las diferencias estadísticas en un tiempo de respuesta pico de 15 minutos posterior a la naloxona cuando se observe el cambio máximo TST. Una aplicación a la medida de SAS-excel (SAS Institute, Cary, NC) se usó aplicando un modelo logístico de cuatro parámetros para determinar los valores ED50. Se efectuó una transformación de dosis logística en ??8?. Se usó una limpieza máxima (ATST 15 minutos después de la naloxona) en el análisis y se cerró el mínimo en ceros. El valor ED50 se reporta como la dosis del compuesto de prueba que abate el 50% de la limpieza inducida por naloxona. Los estadígrafos en el departamento de biometría ( yeth Research, Collegeville, PA) desarrollaron una aplicación a la medida de JMP. La evaluación de la capacidad del compuesto para restablecer la disminución normal de TST en el modelo de telemetría se analizó usando valores horarios de TST calculados para cada animal al promediar las 12 lecturas de temperatura obtenidas cada 5 minutos durante ese tiempo de registro. Para analizar ??3? en el modelo de telemetría, se llevó a cabo una ANOVA de medida repetida de dos factores. El modelo usado para el análisis fue ÁTST=GRP (grupo) + HR (horas) + GRP*HR + LINEA BASE. Así, las medias reportadas de mínimos cuadrados son los valores medios esperados como si ambos grupos tuvieran el mismo valor de línea base. Las pruebas post-hoc de las muestras GRP*HR por horas, son pruebas t de la diferencia entre grupos para cada hora. Para ser conservadores, no se consideró importante un resultado a menos que el valor de p fuera <0.025. Todos los análisis se efectuaron usando SAS PROC MIXED (SAS, Carey, NC) . Los efectos neuroquímicos del imxloxan se analizaron por un análisis de varianza de dos vías (ANOVA) con medidas repetidas (tiempo) . Las concentraciones fmol de NE y 5-HT durante las muestras de línea base se promediaron y este valor se designó como 100%. Los valores posteriores de muestras se expresaron como un porcentaje de este valor de preinyección de línea base (% de línea base) . Los análisis post-hoc se hicieron usando el ajuste de Bonferroni/Dunns para comparaciones múltiples. Todos los cálculos estadísticos se efectuaron usando la aplicación de software Statview (Abacus Concepts Inc., Berkeley, CA) para la PC.
Ejemplo 1: Efecto del antagonista del receptor adrenérgico„2B selecto en la mejora de la inestabilidad vasomotora usando un modelo de acaloramiento inducido por naloxona en ratas. El método usado como se describe en la sección de métodos generales bajo el modelo de rata dependiente de morfina con las siguientes excepciones .· Se inyectaron subcutáneamente las ratas con vehículo (Tween al 2%/metilcelulosa al 0.5%) o imiloxan (Tocris) disuelto en Tween al 2%/metilcelulosa al 0.5% y administrado subcutáneamente a 1.0, 10 y 30 mg/kg 1 hora previo a la naloxona. Los resultados se muestran en la Figura 1. En el acaloramiento máximo (15 minutos después de la naloxona; Á°C TST, Media + SEM) la dosis dependiente de imiloxan abatió el acaloramiento inducido por naloxona con un valor estimado ED5o de 15 mg/kg, se.
Ejemplo 2: Efecto del antagonista del receptor adrenérgicoa2B selecto en la mejora de la inestabilidad vasomotora usando un modelo de acaloramiento inducido por naloxona en ratas. El método usado como se describe en la sección de métodos generales bajo el modelo de rata de telemetría con las siguientes excepciones : Se inyectaron subcutáneamente las ratas con vehículo (Tween al 2%/metilcelulosa al 0.5%) o 30 ó 60 mg/kg de imiloxan (Tocris) se disuelto en Tween al 2%/metilcelulosa al 0.5% . El efecto del imiloxan se midió al evaluar los siguientes parámetros en este modelo: comienzo de la acción, duración del efecto sobre TST, cambio máximo en TST y cambio medio en TST durante la duración del efecto del imiloxan. Los resultados se muestran en la Figura 2. El imiloxan (antagonista del receptor adrenérgicoa2B) reestableció el TST normal en un modelo de telemetría de disfunción termoreguladora inducido por OVX (modelo de telemtería) 30 mg/kg, se * indica p<0.05 comparado con el control de vehículo.
Ejemplo 3: Efecto de los compuestos con actividad antagonista del receptor adrenérgicoa2B y actividad NRI El método usado como se describe en la sección de métodos generales bajo el modelo de rata dependiente de morfina con las siguientes excepciones : Se inyectaron subcutáneamente las ratas con vehículo (Tween al 2%/metilcelulosa al 0.5%) o imiloxan, 15 mg/kg, se o desipramina, 1 mg/kg, se, disuelto en Tween al 2%/metilcelulosa al 0.5%, 40 minutos previo al acaloramiento inducido por naloxona (acaloramiento máximo (15 minutos después de la naloxona; A°C TST, Media + SEM) la combinación de imiloxan y desipramina abatió. efectivamente el acaloramiento inducido. Los resultados se muestran en la Figura 3.
Un efecto aditivo del antagonista del receptor adrenérgicOa2B (imiloxan) en combinación con un NRI (desipramina) en un acaloramiento inducido por naloxona en el modelo MD se observó.
Ejemplo 4: Efecto neuroquímico de un antagonista del receptor adrenérgicoa2B selecto en los niveles de NE y 5-HT en el área preóptica del hipotalamo de la rata. Método usado como se describe en la sección de métodos generales bajo la microdiálisis in vivo. Se inyectaron intraperitonealmente las ratas con vehículo (agua) o imiloxan, 10 mg/kg y se observaron los niveles de NE y 5-HT por medio de técnicas de microdiálisis y CLAR. La administración aguda de imiloxan elev+o significativamente las concentraciones de NE en el área preóptica del hipotálamo de la rata 60 minutos después de la inyección. De manera inversa, el tratamiento con imiloxan no afectó los niveles de 5-HT en las mismas ratas. Cuando se usan los rangos en la presente para propiedades físicas, tales como peso molecular, o propiedades químicas, tal como fórmulas químicas, todas las combinaciones y subcombinaciones de rangos de modalidades específicas en la presente se pretende que se incluyan. Las descripciones de cada patente, solicitud de patente y publicación citada o descrita en este documento se incorpora por ello en la presente para referencia, en su totalidad. Aquellos expertos en la técnica apreciarán que pueden hacerse numerosos cambios y modificaciones a las modalidades preferidas de la invención y que tales cambios y modificaciones pueden hacerse sin salirse del espíritu de la invención. Por lo tanto, se pretende que las reivindicaciones adjuntas cubran todas estas variaciones equivalentes como que caen dentro del espíritu y alcance de la invención. Se hace constar que con esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a cabo la práctica la citada invención, es el que resulta claro de la presente descripción de la invención.

Claims (62)

REIVINDICACIONES Habiéndose descrito la invención como antecede, se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes reivindicaciones .
1. Un método para el tratamiento de un síntoma vasomotor en un sujeto que necesita del mismo, caracterizado porque comprende la etapa de: administrar al sujeto una composición que comprende: una cantidad efectiva de un ingrediente activo que consiste esencialmente de al menos un antagonista del receptor adrenérgicoa2B selectivo o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
2. El método de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque el antagonista del receptor adrenérgicoa2B selectivo es 2- (l-etil-2 -imidazoil) metil-1, 4-benzodioxan (imiloxan), 2- [ (2 , 3-dihidro-l, -benzodioxin-2-il) metil] -1-etil-lH-imidazol, 2- [2- [4- (2-metoxifenil) -1-piperazinil] etil] -4, 4-dimetil-l, 3 (2H,4H) -isoquinolindiona (ARC 239) , o una combinación o una sal farmacéutica del mismo .
3. El método de conformidad con la reivindicación 2, caracterizado porque el antagonista del receptor adrenérgicoa2B selectivo es imiloxan o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
4. Un método para el tratamiento de un síntoma vasomotor en un sujeto que necesita del mismo, caracterizado porque comprende la etapa de : administrar al sujeto una composición que comprende: una cantidad efectiva de al menos un antagonista del receptor adrenérgicoK2B selectivo o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; y una cantidad efectiva de al menos un inhibidor de la reabsorción de norepinefriña (NRI) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
5. El método de conformidad con la reivindicación 4, caracterizado porque el inhibidor de la reabsorción de norepinefriña (NRI) se administra simultáneamente con el antagonista del receptor adrenérgicoa2B selectivo.
6. El método de conformidad con la reivindicación 4, caracterizado porque el inhibidor de la reabsorción de norepinefriña (NRI) se administra secuencialmente con el antagonista del receptor adrenérgicoa2B selectivo.
7. El método de conformidad con la reivindicación 4, caracterizado porque el antagonista del receptor adrenérgico<x2B selectivo y el inhibidor de la reabsorción de norepinefriña son un compuesto sencillo.
8. El método de conformidad con la reivindicación 4, caracterizado porque el inhibidor de la reabsorción de norepinefriña no tiene substancialmente actividad del inhibidor de la reabsorción de serotonina (SRI) .
9. El método de conformidad con la reivindicación 4, caracterizado porque el antagonista del receptor selectivo adrenérgicoa2B es 2- (l-etil-2 -imidazoil) metil~l , 4-benzodioxan (imiloxan), 2 - [ (2 , 3-dihidro-l , 4-benzodioxin-2-il) metil] -1-etil-1 H-imidazol, 2- [2- [4- (2-metoxifenil) -1-piperazinil] etil] -4,4-dimetil-l,3 (2H, 4H) -isoquinolindiona (ARC 239), o una combinación o una sal farmacéutica del mismo.
10. El método de conformidad con la reivindicación 9, caracterizado porque el antagonista del receptor adrenérgicoa2B selectivo es imiloxan o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
11. El método de conformidad con la reivindicación 4, caracterizado porque el inhibidor de la reabsorción de norepinefrina (NRI) es maprotilina; reboxetina; norpramina, desipramina; nisoxetina; atomoxetina; amoxapina; doxepin; lofepramin; amitriptilina; 1- [1- (3-fluorofenil) -2- (4-metil-l-piperazinil) etil] ciclohexanol 1- [1- (3-clorofenil) -2- (4-metil-l-piperazinil) etil] ciclohexanol ; 1- [2- (4-metil-l-piperazinil) -1- [3- (trifluorometil) -fenil] etil] ciclohexanol; 1- [1- (4-metoxi fenil) -2- [4-metil-l-piperazinil) etil] ciclohexanol; 1- [1- (3-clorofenil) -2- [4- (3-clorofenil) -1-piperazinil] etil] ciclohexanol; 1- [1- (3-metoxifenil) -2- [4-fenil metil) -1-piperazinil] etil] ciclohexanol ; 1- [2- (3-cloro fenil) 1-piperazinil] -1- [3 -metoxifenil) etil] ciclohexanol ; 1- [2- [4- (6-cloro-2-pirazinil) -1-piperazinil] -1- [3-metoxifenil) etillciclohexanol ; 1- [2- [4- (fenil metil) ] -1-piperazinil] -1- [3- (trifluorometil) fenil] etil] ciclohexanol ; 1- [1- (3-metoxifenil) -2- [4- [3- (trifluorometil) -fenil } -1-piperazinil] etil] ciclohexanol ; 1- [1- (4-fluorofenil) -2- [4- (fenilmetil) -1-piperazinil] etil] ciclohexanol; 1- [1- (3 -metoxifenil) -2- [4- [3- (trifluorometil) -fenil] -1-piperazinil] etil] ciclopentanol ; 1- [1- (4-fluorofenil) -2- [4- (fenilmetil) -1-piperazinil] etil] ciclohexanol; 1- [2- (dimetilamino) -1- (3-trifluorometil fenil) etillciclohexanol; 1- [1- (3 -fluorofenil) -2- (4-metil-l-piperazinil) etil] ciclohexanol ; 1- [1- (3 -clorofenil) -2- (dimetilamino) etil] ciclohexanol ; 1- [2-dimetilamino) -1- (3-trifluorometilfenil) etil] ciclohexanol; 1-1- (3 -clorofenil) -2-piperazin-l-il-etil] -ciclohexanol ; o una combinación o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
12. El método de conformidad con la reivindicación 11, caracterizado porque el inhibidor de la reabsorción de norepinefriña es desipramina.
13. El método de conformidad con la reivindicación 11, caracterizado porque el inhibidor de la reabsorción de norepinefriña es 1- [1- (3 -clorofenil) -2- (4-metil-l-piperazinil) etil] ciclohexanol o sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
14. El método de conformidad con la reivindicación 13, caracterizado porque el inhibidor de la reabsorción de norepinefriña es un enantiómero puro de 1- [1- (3-clorofenil) -2- (4-metil-l-piperazinil) etil] ciclohexanol.
15. Un método para el tratamiento de un síntoma vasomotor en un sujeto que necesita del mismo, caracterizado porque comprende la etapa de : administrar al sujeto una composición que comprende: una cantidad efectiva de al menos un antagonista del receptor adrenérgicoa2B selectivo o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; y una cantidad efectiva de al menos un inhibidor dual de la reabsorción de norepinefriña/inhibidor de la reabsorción de serotonina (NRI/SRI) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
16. El método de conformidad con la reivindicación 15, caracterizado porque el inhibidor dual de la reabsorción de norepinef iña/inhibidor de la reabsorción de serotonina (NRI/SRI) se administra simultáneamente con el antagonista del receptor adrenérgicoa2B selectivo.
17. El método de conformidad con la reivindicación 15, caracterizado porque el inhibidor dual de la reabsorción de norepinefriña/inhibidor de la reabsorción de serotonina (NRI/SRI) se administra secuencialmente con el antagonista del receptor adrenergicoa2B selectivo.
18. El método de conformidad con la reivindicación 15, caracterizado porque el antagonista del receptor adrenérgicoa2B selectivo y el inhibidor dual de la reabsorción de norepinefrina/inhibidor de la reabsorción de serotonina son un compuesto sencillo.
19. El método de conformidad con la reivindicación 15, caracterizado porgue el antagonista del receptor adrenérgicoa2B selectivo es 2- (l-etil-2-imidazoil)metil-l,4- benzodioxan (imiloxan) , 2-[ (2, 3-dihidro-l, 4-benzodioxin-2- iDmetil] -1-etil-lH-imidazol, 2- [2- [4- (2-metoxifenil) -1- piperazinil] etil] - , 4-dimetil-l , 3 (2H,4H) -isoquinolindiona (ARC 239) , o una combinación o a sal farmacéutica del mismo.
20. El método de conformidad con la reivindicación 19, caracterizado porque el antagonista del receptor adrenérgicoa2B selectivo es imiloxan o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
21. El método de conformidad con la reivindicación 15, caracterizado porque el inhibidor dual de la reabsorción de norepinefrina/inhibidor de la reabsorción de serotonina (NRI/SRI) es venlafaxina, O-desmetil-venlafaxina (DVS-233 o • ODV) , milnacipran, duloxetina, o una combinación o una sal farmacéutica del mismo.
22. El método de conformidad con la reivindicación 1,4, o 15, caracterizado porque el síntoma vasomotor es un bochorno .
23. El método de conformidad con la reivindicación 22, caracterizado porque el sujeto es humano.
24. El método de conformidad con la reivindicación 23, caracterizado porgue el humano es un individuo del sexo femenino .
25. El método de conformidad con la reivindicación 24, caracterizado porque el individuo de sexo femenino es pre-menopáusico .
26. El método de conformidad con la reivindicación 24, caracterizado porque el individuo de sexo femenino es peri-menopáusico.
27. El método de conformidad con la reivindicación 24, caracterizado porque el individuo de sexo femenino es post-menopáusico .
28. El método de conformidad con la reivindicación 23, caracterizado porque el humano es un individuo del sexo masculino .
29. El método de conformidad con la reivindicación 28, caracterizado porque el individuo de sexo masculino es naturalmente, químicamente o quirúrgicamente andropáusico .
30. Una composición farmacéutica, caracterizada porque comprende : un ingrediente activo que consiste esencialmente de al menos un antagonista del receptor adrenérgicoa2B selectivo o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; y al menos un portador farmacéutico aceptable.
31. La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 30, caracterizada porque el antagonista del receptor adrenérgicoa2B selectivo es 2 - (l-etil-2 -imidazoil) metil-1, 4-benzodioxan (imiloxan) , 2- [ (2 , 3-dihidro-l,4-benzodioxin-2-il)metil] -1-etil-lH-imidazol , 2- [2-4- (2-metoxifenil) -1-piperazinil] etil] -4 , -dimetil-l , 3 (2H,4H) -isoquinolindiona (ARC 239) , o una combinación o una sal farmacéutica del mismo.
32. La composición de conformidad con la reivindicación 31, caracterizada porque el antagonista del receptor adrenérgicoa2B selectivo es imiloxan o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
33. Una composición farmacéutica, caracterizada porque comprende : al menos un antagonista del receptor adrenérgicoa2B selectivo o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; al menos un inhibidor de la reabsorción de norepinefrina (NRI) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; y al menos un portador farmacéutico aceptable.
34. La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 33, caracterizada porque el antagonista del receptor adrenérgicoa2B selectivo es 2- (l-etil-2-imidazoil) metil-1 , 4-benzodioxan (imiloxan), 2- [ (2 , 3 -dihidro-1 , 4-benzodioxin-2-il) metil] -1-etil-l H-imidazol, 2- [2- [4- (2-metoxifenil) -1-piperazinil] etil] -4 , 4-dimeti1-1 , 3 (211,411) -isoquinolindiona (A C 239) , o una combinación o una sal farmacéutica del mismo.
35. La composición de conformidad con la reivindicación 34, caracterizada porque el antagonista del receptor adrenérgicoa2B selectivo es imiloxan o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
36. La composición de conformidad con la reivindicación 33, caracterizada porque el inhibidor de la reabsorción de norepinefrina (NRI) es maprotilina; reboxetina; norpramina, desipramina; nisoxetina; atomoxetina; amoxapina; doxepin; lofepramin ; amitriptilina ; 1- [1- (3 -fluorofenil) -2- (4-metil-1-piperazinil) etil] ciclohexanol; 1- [1- (3 -clorofenil) -2- (4-metil-l-piperazinil) etil] ciclohexanol; 1- [2- (4-metil-l-piperazinil) -1- [3- (trifluorometil) -fenil] etil] ciclohexanol; 1- [1- (4-metoxifenil) -2- [4-metil-l-piperazinil) etil] ciclohexanol; 1- [1- (3 -clorofenil) -2- [4- (3 -clorofenil) -1-piperazinil] etil] ciclohexanol ; 1- [1- (3-metoxifenil) -2- [4-fenil metil) -1-piperazinil] etil] ciclohexanol ; 1- [2- (3-cloro fenil) 1-piperazinil] -1-3-métoxifenil) etil] ciclohexanol ; 1- [2- [4- (6-cloro-2-pirazinil) -1-piperazinil] -1- [3-metoxifenil) etil] ciclohexanol ; 1- [2- [4- (fenil metil) ] -1-piperazinil] -1- [3- (trifluorometil) fenil] etil] ciclohexanol ; 1- [1- (3-metoxifenil) -2- [4- [3- (trifluorometil) -fenil] -1-piperazinil] etil] ciclohexanol ; 1- [1- (4-fluorofenil) -2- [4- (fenilmetil) -1-piperazinil] etil] ciclohexanol ; 1- [1- (3-metoxifenil) -2- [4- [3- (trifluorometil) -fenil] -1-piperazinil] etil] ciclopentanol ; 1- [1- (4-fluorofenil) -2- [4- (fenilmetil) -1-piperazinil] etil] ciclohexanol; 1- [2- (dimetilamino) -1- (3-trifluorometil fenil) etil] ciclohexanol ; 1- [1- (3 -fluorofenil) -2- (4-Tnetil-l-piperazinil) etil] ciclohexanol ; 1- [1- (3-clorofenil) -2- (dimetilamino) etil] ciclohexanol ; 1- [2-dimetilamino) -1- (3-trifluorometilfenil) etil] ciclohexanol ; 1- [1- (3-clorofenil) -2-piperazin-l-il-etil] -ciclohexanol ; o una combinación o uña sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
37. La composición de conformidad con la reivindicación 36, caracterizada porque el inhibidor de la reabsorción de norepinefrina es desipramina.
38. La composición de conformidad con la reivindicación 36, caracterizada porque el inhibidor de la reabsorción de norepinefrina es 1- [1- (3 -clorofenil) -2- (4-metil-l-piperazinil) etil] ciclohexanol o sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
39. La composición de conformidad con la reivindicación 38, caracterizada porque el inhibidor de la reabsorción de norepinefrina es un enantiómero puro de 1- [1- (3-clorofenil) -2- (4-metil-l-piperazinil) etil] ciclohexanol .
40. Una composición farmacéutica, caracterizada porque comprende: al menos un antagonista del receptor adrenérgicoa2B selectivo o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; al menos un inhibidor de la reabsorción de norepinefriña/inhibidor de la reabsorción de serotonina (NRI/SRI) o una sal f rmacéuticamente aceptable del mismo; y al menos un portador f rmacéuticamente aceptable.
41. La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 40, caracterizada porque el antagonista del receptor adrenérgicoa2B selectivo es 2- (l-etil-2-imidazoil) metil-1 , 4-benzodioxan (imiloxan) , 2- [ (2 , 3 -dihidro-1 , 4-benzodioxin-2-il) metil] -1-etil-l H-imidazol, 2- [2- [4- (2-metoxifenil) -1-piperazinil] etil] -4 ,4-dimetil-l , 3 (2H, 4H) -isoquinolindiona (ARC 239) , o una combinación o a sal farmacéutica del mismo.
42. La composición de conformidad con la reivindicación 41, caracterizada porque el antagonista del receptor adrenérgicoa2B selectivo es imiloxan o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
43. La composición de conformidad con la reivindicación 41, caracterizado porque el inhibidor dual de la reabsorción de norepinefriña/inhibidor de la reabsorción de serotonina (NRI/SRI) es venlafaxina, O-desmetil-venlaf xina (DVS-233 o ODV) , milnacipran, duloxetina, o una combinación o a sal farmacéutica del mismo.
44. Un producto caracterizado porque comprende: al menos un antagonista del receptor adrenérgicoa2B selectivo o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; y al menos un inhibidor de la reabsorción de norepinefri a (NRI) o inhibidor de la reabsorción de norepinefrina/inhibidor de la reabsorción de serotonina (NRI/SRI) o una sal f rmacéuticamente aceptable del mismo; como una preparación combinada para uso simultáneo, separado o secuencial en el tratamiento de un síntoma vasomotor en un sujeto que necesita del mismo.
45. El producto de conformidad con la reivindicación 44, caracterizado porque el antagonista del receptor adrenérgicoa2B selectivo es 2- (l-etil-2-imidazoil) metil-1,4-benzodioxan (imiloxan) , 2- [ (2 , 3-dihidro-l,4-benzodioxin-2-il) metil] -1-etil-lH-imidazol, 2- [2- [4- (2-metoxifenil) -1-piperazinil) etil] -4,4-dimetil-l, 3 (2H,4H) - isoquinolindiona (ARC 239) , o una combinación o una sal farmacéutica del mismo .
46. El producto de conformidad con la reivindicación 44, caracterizado porque el antagonista del receptor adrenérgicoa2B selectivo es imiloxan o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
47. El producto de conformidad con cualesquiera de las reivindicaciones 44 a 46, caracterizado porque el inhibidor de la reabsorción de norepinefriña (NRI) es maprotilina; reboxetina; norpramina, desipramina; nisoxetina; atomoxetina; amoxapina; doxepin; lofepramin; amitriptilina; 1- [1- (3-fluorofenil) -2- (4-metil-l-piperazinil) etil] ciclohexanol ; 1- ti- (3-clorofenil) -2- (4-metil-l-piperazinil) etil] ciclohexanol ; 1- [2- (4-metil-l-piperazinil) -1- [3- (trifluorometil) -fenil] etil] ciclohexanol ; 1- [1- (4-metoxi fenil) -2- [4-metil-l-piperazinil) etil] ciclohexanol ; 1- [1- (3-clorofenil) -2- [4- (3-clorofenil) -1-piperazinil] etil] ciclohexanol 1- [1- (3-metoxifenil) -2- [4-fenilmetil) -1-piperazinil] etil] ciclohexanol; 1- [2- (3-cloro fenil) 1-piperazinil] -1- [3-metoxifenil) etil] ciclohexanol; 1- [2- [4- (6-cloro-2-pirazinil) -1-piperazinil] -1- [3-metoxifenil) etil] ciclohexanol; 1- [2- [4- (fenil metil) ] -1-piperazinil] -1- [3- (trifluorometil) fenil] etil] ciclohexanol ; 1- [1- (3-metoxifenil) -2- [4- [3- (trifluorometil) -fenil] -1-piperazinil] etil] ciclohexanol ; 1- [1- (4-fluorofenil) -2- [4- (fenil metil) -1-piperazinil] etil] ciclohexanol; 1- [1- (3-metoxifenil) -2- [4- [3- (trifluorometil) -fenil] -1- piperazinil] etil] ciclopentanol ; 1- [1- (4-fluorofenil) -2- [4- (fenilmetil) -1-piperazinil] etil] ciclohexanol ; 1- [2- (dimetilamino) -1- (3-trifluorometilfenil) etil] ciclohexanol; 1- [1- (3-fluorofenil) - 2- (4-metil-l-piperazinil) etil] ciclohexanol ; 1- [1- (3-clorofenil) -2- (dimetilamino) etil] ciclohexanol ; 1- [2-dimetilamino) -1- (3-trifluorometilfenil) etil] ciclohexanol; 1-[1- (3-clorofenil) -2-piperazin-l-il-etil] -ciclohexanol ; o una combinación o sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
48. El producto de conformidad con cualesquiera de las reivindicaciones 44 a 46, caracterizado porque el inhibidor de la reabsorción de norepinefriña es desipramina.
49. El producto de conformidad con cualesquiera de las reivindicaciones 44 a 46, caracterizado porque el inhibidor de la reabsorción de norepinefriña es 1- [1- (3-clorofenil) -2- (4-metil-l-piperazinil) etil] ciclohexanol o sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
50. El producto de conformidad con cualesquiera de las reivindicaciones 44 a 46, caracterizado porque el inhibidor de la reabsorción de norepinefriña es un enantiómero puro de 1- [1- (3-clorofenil) -2- (4-metil-l-piperazinil) etil] ciclohexanol .
51. El producto de conformidad con cualesquiera de las reivindicaciones 44 a 46, caracterizado porque el inhibidor dual de la reabsorción de norepinefriña/inhibidor de la reabsorción de serotonina ( RI/SRI) es venlafaxina, O-desmetil-venlafaxina (DVS-233 o ODV) , milnacipran, duloxetina, o una combinación o una sal farmacéutica del mismo .
52. El producto de conformidad con cualesquiera de las reivindicaciones 44 a 51, caracterizado porque el síntoma vasomotor es un bochorno.
53. El producto de conformidad con la reivindicación 52, caracterizado porque el sujeto es humano.
54. El producto de conformidad con la reivindicación 53, caracterizado porque el humano es un individuo del sexo femenino .
55. El producto de conformidad con la reivindicación 54, caracterizado porque el individuo de sexo femenino es pre-menopáusico .
56. El producto de conformidad con la reivindicación 54, caracterizado porque el individuo de sexo femenino es peri-menopáusico.
57. El producto de conformidad con la reivindicación 54, caracterizado porque el individuo de sexo femenino es post-menopáusico.
58. El producto de conformidad con la reivindicación 53, caracterizado porque el humano es un individuo del sexo masculino .
59. El producto de conformidad con la reivindicación 58, caracterizado porque el individuo de sexo masculino es naturalmente, químicamente o quirúrgicamente andropáusico .
60. El uso de un ingrediente activo que consiste esencialmente de al menos un antagonista del receptor adrenérgicoa2B selectivo o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la preparación de un medicamento para su uso en el tratamiento de un síntoma vasomotor en un sujeto.
61. El uso de: al menos un antagonista del receptor adrenérgicoa2B selectivo o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y al menos un inhibidor de la reabsorción de norepinefri a (NRI) o inhibidor de la reabsorción de norepinefriña/inhibidor de la reabsorción de serotonina (NRI/SRI) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; en la preparación de un medicamento para su uso en el tratamiento de un síntoma vasomotor en un sujeto.
62. El uso de : al menos un antagonista del receptor adrenérgicoa2B selectivo o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la preparación de un medicamento para su uso en el tratamiento de un síntoma vasomotor en un sujeto; el medicamento también comprende al menos un inhibidor de la reabsorción de norepinefriña (NRI) o al menos un inhibidor de la reabsorción de norepinef ina/inhibidor de la reabsorción de serotonina (NRI/SRI) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. 53. El uso de: al menos un inhibidor de la reabsorción de norepinefriña (NRI) o al menos un inhibidor de la reabsorción de norepinefrina/inhibidor de la reabsorción de serotonina (NRI/SRI) o sal farmacéuticamente aceptable del mismo en la preparación de un medicamento para su uso en el tratamiento de un síntoma vasomotor en un sujeto; el medicamento también comprende al menos un antagonista del receptor adrenérgicoa2B selectivo o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
MXPA06003866A 2003-10-14 2004-10-13 Metodos de tratamiento de sintomas vasomotores. MXPA06003866A (es)

Applications Claiming Priority (5)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US51089703P 2003-10-14 2003-10-14
US10/685,812 US20040152710A1 (en) 2002-10-15 2003-10-14 Use of norepinephrine reuptake modulators for preventing and treating vasomotor symptoms
PCT/US2003/032759 WO2004035058A1 (en) 2002-10-15 2003-10-15 Use of norepinephrine reuptake modulators for preventing and treating vasomotor symptoms
US10/962,897 US20050130987A1 (en) 2003-10-14 2004-10-12 Methods of treating vasomotor symptoms
PCT/US2004/033754 WO2005037260A2 (en) 2003-10-14 2004-10-13 Use of adrenergic alphaze antagonists for the treatment of vasomotor symptoms

Publications (1)

Publication Number Publication Date
MXPA06003866A true MXPA06003866A (es) 2006-07-03

Family

ID=34468478

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
MXPA06003866A MXPA06003866A (es) 2003-10-14 2004-10-13 Metodos de tratamiento de sintomas vasomotores.

Country Status (4)

Country Link
EP (1) EP1846105A2 (es)
AU (1) AU2004281750A1 (es)
MX (1) MXPA06003866A (es)
WO (1) WO2005037260A2 (es)

Families Citing this family (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20070021488A1 (en) * 2005-07-21 2007-01-25 Wyeth Method for treating nervous system disorders and conditions

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE2345422C2 (de) * 1973-09-08 1983-12-22 Dr. Karl Thomae Gmbh, 7950 Biberach Substituierte Isochinolyl-arylpiperazine diese enthaltende Arzneimittel sowie Verfahren zu deren Herstellung
US4310524A (en) * 1980-04-11 1982-01-12 Richardson-Merrell, Inc. TCA Composition and method for rapid onset antidepressant therapy
US4302469A (en) * 1980-09-10 1981-11-24 Syntex (U.S.A.) Inc. 2-(1,4-Benzodioxan-2-ylalkyl)imidazoles useful as antidepressants
ZA885824B (en) * 1987-08-14 1989-04-26 Merrell Dow Pharma Novel antidepressants
US20040152710A1 (en) * 2002-10-15 2004-08-05 Deecher Darlene Coleman Use of norepinephrine reuptake modulators for preventing and treating vasomotor symptoms
US7345096B2 (en) * 2002-10-15 2008-03-18 Wyeth Use of norepinephrine reuptake modulators for preventing and treating vasomotor symptoms
US20040180879A1 (en) * 2002-10-15 2004-09-16 Deecher Darlene Coleman Novel method of treating vasomotor symptoms

Also Published As

Publication number Publication date
AU2004281750A1 (en) 2005-04-28
WO2005037260A3 (en) 2007-08-16
WO2005037260A2 (en) 2005-04-28
EP1846105A2 (en) 2007-10-24

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US20080227850A1 (en) Use of norepinephrine reuptake modulators for preventing and treating vasomotor symptoms
RU2340333C2 (ru) Агонизм 5нт2a -рецептора для лечения нарушения функции терморегуляции
US20040152710A1 (en) Use of norepinephrine reuptake modulators for preventing and treating vasomotor symptoms
US20040180879A1 (en) Novel method of treating vasomotor symptoms
US20120010260A1 (en) Method for treating nervous system disorders and conditions
US20120190721A1 (en) Method for treating nervous system disorders and conditions
US20070021488A1 (en) Method for treating nervous system disorders and conditions
US20050130987A1 (en) Methods of treating vasomotor symptoms
MXPA06003866A (es) Metodos de tratamiento de sintomas vasomotores.
JP2007515395A (ja) 血管運動症状の治療方法
CN101189043A (zh) 肾上腺素能α2B拮抗剂用于治疗血管舒缩症状的应用