JPH09104626A - 物質の濫用による離脱症状の治療剤 - Google Patents

物質の濫用による離脱症状の治療剤

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JPH09104626A
JPH09104626A JP8214516A JP21451696A JPH09104626A JP H09104626 A JPH09104626 A JP H09104626A JP 8214516 A JP8214516 A JP 8214516A JP 21451696 A JP21451696 A JP 21451696A JP H09104626 A JPH09104626 A JP H09104626A
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withdrawal
nicotine
ethanol
symptoms
substance
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JP8214516A
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August Masaru Watanabe
オーガスト・マサル・ワタナベ
Thomas Frank Bumol
トーマス・フランク・バモル
Mitchell Irvin Steinberg
ミッチェル・アービン・スタインバーグ
Mary Jeanne Kallman
メアリー・ジャンヌ・カルマン
Kurt Rasmussen
カート・ラスムッセン
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Eli Lilly and Co
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Abstract

(57)【要約】 【課題】 ニコチン、オピオイド、エタノール、または
その組み合せの中止または離脱によって生じる容態の治
療法を提供する。 【解決手段】 ４−クロロ−５−（イミダゾリン−２−
イルアミノ）−６−メトキシ−２−メチルピリミジンの
医薬的有効量の投与は上記目的に有用である。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は薬理学および薬化学
の分野に属し、喫煙中止、ニコチン離脱、オピオイド離
脱、エタノール離脱、ならびにそれらの組み合せの症状
を治療するための、４−クロロ−５−（イミダゾリン−
２−イルアミノ）−６−メトキシ−２−メチルピリミジ
ンを用いる方法を提供するものである。
【０００２】
【従来の技術および発明が解決しようとする課題】ニコ
チン、オピオイド、エタノール、またはその組み合せの
慢性投与によってトレランス（耐性）、更に進行すると
依存が生じることはよく知られている。タバコ、オピオ
イド、およびエタノールは、それらの使用に伴う有害作
用がよく知られているにも関わらず、多くの国々できわ
めて広範囲に使用されている。タバコ製品を規則的に用
いている多くの人々は、この精神活性薬、すなわち、タ
バコの依存誘導成分であるニコチンにし癖を生じている
ため、やめたいと思ってもやめることができない（Beno
witzの、N.Eng.J.Med.,319:20,1318-1330(1988)）。
【０００３】Benowitzは、ニコチンは、癌、心臓病、呼
吸器病、およびタバコの使用がリスクファクターとなる
他の容態を含む種々の疾病、特に心臓病、の一因にもな
り得ると述べている。ニコチンは紙巻きタバコや、他の
吸うか噛むタバコ製品中に存在している。これらのタバ
コ製品は、し癖を生じると共に心臓病、肺病、および他
の重篤な病状に関連している。タバコの使用に反対する
活発なキャンペーンが行われ、タバコの使用中止によっ
て、短気、不安、不穏、集中力の欠如、楽天的、不眠
症、震せん、空腹感の増大と体重増加や、もちろん、タ
バコに対する強い欲求を含む多くの好ましくない離脱症
状が生じることが現在一般に知られている。ａ2−アド
レナリン作動薬のクロニジンやベンゾジアゼピン作動薬
のアルプラゾラムを含む２、３の医薬がニコチン依存症
を治療するのに有用であることが報告されている。メカ
ミルアミンのような受容体アンタゴニストも用いられて
いる。タバコを止めさせるために２、３のベンゾジアゼ
ピン向精神薬が使用されていると述べられているが、広
範囲には使用されていない。セロトニン作用薬のあるも
のは抗喫煙補助剤（具体的には、Westら（Psychopharma
cology 104:91-96(1991)）が、タバコの使用の中止を試
みる人々にとって有望な補助剤である述べているブスピ
ロンを含む）であるとして述べられてきた。
【０００４】Benowitzは、これまで最も有効な治療法
は、個々の人々を、ニコチンに対するし癖およびニコチ
ンを含有するタバコ製品の使用から徐々に引き離すため
のニコチンガムやニコチンを供給する経皮パッチを用い
るニコチン置換療法であると報告している。残念なこと
に、ニコチン置換療法ではタバコの精神活性成分を投与
する必要がある。ニコチン置換物は次第に減らしていか
ねばならないため、ニコチン離脱（禁断）症状とそれに
続くタバコ製品の再使用を生じることが多い。ニコチン
置換は一般に、習慣を改善する精神学的治療と訓練を組
み合わせることによって最も効果があることが解ってい
る。ニコチンに対する長期的渇望を含むニコチン離脱症
状を和らげるために、望ましい副作用プロフィールを有
する療法が必要である。
【０００５】オピオイドは、その使用に伴って、投与さ
れるその精神活性薬に対するトレランスと依存を誘発す
るよく知られた精神活性薬である。薬剤、特にオピオイ
ドの濫用と依存は世界中で社会的に関心が持たれ、検討
されている。オピオイドの使用中止による離脱症状の強
さは、使用するオピオイドの用量、中枢神経系（ＣＮ
Ｓ）に対するオピオイドの影響が連続的に持続する程
度、慢性使用の持続期間、およびオピオイドの受容体か
らの除去率を含む多くの要因によって大きく異なる。こ
れらの離脱症状には、渇望、不安、不快、あくび、発
汗、流涙、鼻漏、不眠と断続的睡眠、短気、瞳孔散大、
骨・背骨・筋肉の痛み、立毛、熱性および寒冷性潮紅、
悪心、嘔吐、下痢、体重の減少、発熱、血圧の上昇と脈
拍数・呼吸数の増加、筋肉のれん縮、および下肢のキッ
ク運動が含まれる。
【０００６】経口用オピオイドは比較的無毒性である
が、慢性使用は弱い内分泌異常、便秘、およびいくらか
の睡眠障害と関連がある。それにも関わらず、オピオイ
ドし癖における平均余命は、過剰量、薬剤関連感染症、
自殺、および殺人によって顕著に減少している。オピオ
イド注射に関連する医療上の合併症には、淡蒼球の退行
性変化、脊髄灰白質の壊死、横断脊髄炎、弱視、神経叢
炎、末梢ニューロパシー、パーキンソン症候群、知的障
害、人格変化、および筋肉と末梢神経の病理学的変化を
含むＣＮＳの種々の病理学的変化が含まれる。皮膚感染
症および全身の臓器感染もごく一般的であり、これには
ブドウ球菌性肺炎、結核、心内膜炎、肺血症、ウイルス
性肝炎、ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）、マラリア、
破傷風、および骨髄炎が含まれる。オピオイド依存を治
療するのに用いる医薬には、オピオイドの１つであるメ
タドン、およびオピオイドアンタゴニスト、主としてナ
ロキソンとナルトレキソンが含まれる。クロニジンはオ
ピオイド離脱のいくつかの要素を抑制することが示され
ているが、かなり極度となりうる低血圧と鎮静の副作用
をもたらす。習慣を改善する精神療法および訓練は医薬
と一緒にしばしば用いられる補助療法である。オピオイ
ド離脱症状を軽減するためのより望ましい副作用プロフ
ィールを有する治療法が必要である。
【０００７】エタノールはおそらくほとんどの文化圏に
おいて最も頻繁に用いられる抑制薬であり、り病と死亡
の主要な原因である。大量のエタノールの反復摂取は身
体のほぼ全ての臓器系、特に消化管、心臓血管系、およ
び中枢ならびに末梢神経系に影響を及ぼし得る。消化管
への影響には、胃炎、胃潰瘍、十二指腸潰瘍、肝硬変、
およびすい臓炎が含まれる。さらに、食道、胃および消
化管の他の部分における癌の割合が増大する。心臓血管
系に対する影響には、高血圧、心筋症および他の筋症、
トリグリセリドと低密度リポ蛋白コレステロールのレベ
ルの有意な上昇が含まれる。これらの心臓血管系に対す
る影響は、心臓病のリスクを著しく上昇させる一因とな
る。筋虚弱、パラセシアス（parathesias）、および末
梢感覚の低下によって明らかとなる、末梢性ニューロパ
シーが現れることがある。中枢神経系に対する影響に
は、認識欠損、重度の記憶障害、小脳の退行性変化、お
よび新しい記憶を符号化する能力が重度に障害されるエ
タノール性持続性記憶障害が含まれる。一般に、これら
の影響には、ビタミン、特にビタミンＢ群の欠乏が関連
している。エタノール依存症の個体は、消化不良、悪
心、鼓脹、食道静脈瘤、痔、振せん、不安定歩行、不眠
症、勃起不全、精巣の大きさの萎縮、テストステロンレ
ベルの低下に関連した女性化作用、自然流産、および胎
児アルコール症候群を示す。エタノールの中止または離
脱に関連する症状には悪心、嘔吐、胃炎、吐血、口腔乾
燥症、丸く膨れたできものだらけの顔貌（puffy blotch
y complexion）、および末梢水腫が含まれる。
【０００８】エタノール離脱症状および容態の一般に認
められた治療は、クロリジアゼポキシドのような穏やか
な精神安定剤を投与することによって達成される。通
常、ビタミン、特にビタミンＢ群も投与される。場合に
より硫酸マグネシウムおよび／またはグルコースも投与
される。悪心、嘔吐、および下痢には、治療にあたる医
師の裁量で対症療法が施される。禁酒を維持するのを助
けるためにジスルフィラムを投与してもよい。ジスルフ
ィラムの投与中にエタノールを消費すると、アセトアル
デヒドが蓄積し、悪心や低血圧が生じる。より望ましい
副作用プロフィールを有する、エタノール離脱によって
生じる症状や容態を軽減させるのに有効な治療法が必要
である。
【０００９】ニコチンおよびメサドン、離脱症状および
容態を誘発するか悪化させるナロキソンおよびナルトレ
キソンのような受容体アンタゴニスト、または離脱症状
および容態を誘発するか悪化させる酵素阻害剤を用いる
場合のように、離脱症状と容態を軽減するための、それ
自体がし癖物質でなく、許容される副作用プロフィール
を持った医薬が物質濫用離脱療法において必要なことは
明らかである。驚くべきことに、本出願人は４−クロロ
−５−（イミダゾリン−２−イルアミノ）−６−メトキ
シ−２−メチルピリミジンが、ニコチンとタバコ製品、
オピオイドまたはエタノールおよびそれらの組み合せの
使用の中止や離脱によって生じる症状と容態を治療する
のに有用であり得ることをみいだした。
【００１０】
【課題を解決するための手段】本発明は、タバコ、ニコ
チン、オピオイド、エタノールまたはそれらの組み合せ
の使用の中止や離脱によって生じる容態や１つまたはそ
れ以上の症状を抑制するための方法であって、４−クロ
ロ−５−（イミダゾリン−２−イルアミノ）−６−メト
キシ−２−メチルピリミジンまたはその医薬的に許容さ
れる塩の有効量を、そのような治療を要する哺乳動物に
投与することを特徴とする方法を提供するものである。
【００１１】本発明は、タバコ、ニコチン、オピオイ
ド、エタノールまたはそれらの組み合せを使用している
哺乳動物がその使用を中止するか、減少させるのを助け
る方法、およびタバコ、ニコチン、オピオイド、エタノ
ールまたはそれらの組み合せの使用を中止するか減らし
た哺乳動物がそのような使用を再開するのを予防する方
法であって、４−クロロ−５−（イミダゾリン−２−イ
ルアミノ）−６−メトキシ−２−メチルピリミジンまた
はその医薬的に許容される塩の有効量を、そのような哺
乳動物に投与することを特徴とする方法を提供するもの
である。
【００１２】物質（ニコチン、オピオイド、およびエタ
ノール）依存は、有意な物質関連性の問題があるにも関
わらず、物質の連続的使用を示す認識上の症状、行動上
の症状、および生理学的症状の集まりである。トレラン
ス、禁断症状、および強迫的物質摂取行動を生じる反復
性の自己投与パターンがみられる。トレランスとは、所
望の効果を得るために物質の量を有意に増加させる必要
があるか、または物質の同じ量を連続して用いることに
よって効果の著しい低下がみられることである。一般
に、離脱（禁断）症状とは、物質を長期間にわたって大
量に使用し続けた個体において、物質の血液または組織
中濃度が低下した時に生じる生理学的要素と認識的要素
を有する行動変化をいう。離脱症状が発現すると、それ
らの症状を軽減するか避けるために個体はその物質を摂
取するようである。
【００１３】化合物４−クロロ−５−（イミダゾリン−
２−イルアミノ）−６−メトキシ−２−メチルピリミジ
ン（モキソニジン）は既知のものであり、米国特許第４
３２３５７０号に開示されている（この内容は本明細書
の一部を構成する）。本明細書において、用語「哺乳動
物」は、哺乳類の高等脊椎動物を意味する。用語「哺乳
動物」にはヒトが含まれるがこれに限定されるものでは
ない。本明細書において、用語「処理」には、症状およ
び固有の名称を有する容態を治療および予防すること、
および一旦確立された該容態を軽快させるか取り除くこ
とが含まれる。本明細書において、用語「オピオイド」
は、あらゆる天然のオピオイド（オピエート）、および
１つまたはそれ以上のオピオイド受容体サブタイプと結
合し、アゴニスト作用を生じる半合成および合成の外因
性物質を意味する。３種の知られている受容体サブタイ
プには、μ、κおよびδが含まれる。オピオイドの例に
は、オピウム、モルフィン、ヘロイン、コデイン、ペン
タゾシン、ブプレノルフィン、メペリジン、ブトルファ
ノール、フュータニル、ナルブフィン、ヒドロモルフィ
ン、オキシコドン、オキシモルフィン、およびメサドン
が含まれる。
【００１４】本明細書において、用語「離脱（禁断）」
または「中止および離脱（禁断）」は、タバコ製品の投
与および使用を減らすか中止すること、ニコチンの投与
および使用を減らすか中止すること、１種またはそれ以
上のオピオイドの投与および使用（注射または経口）を
減らすか中止すること、エタノールの投与および使用を
減らすか中止すること、およびそれらの２つまたはそれ
以上のあらゆる組み合せによって生じる症状と容態を示
すものとする。そのようなニコチン、オピオイド、およ
びエタノールの離脱症状および容態はＤＳＭ−ＩＶ（Di
agnostic and Statistical Manual of Mental Disorder
s、第４版（1994））において特徴づけられている。Ｄ
ＳＭ−ＩＶはTask Force on Nomenclature and Statist
ics of the American Psychiatric Associationによっ
て作製され、診断カテゴリーの明確な説明を提供してい
る。当業者は、病理学的精神学的容態に対する別の名称
（命名法）、疾病分類学、および分類システムがあるこ
と、およびこれらのシステムは医学的科学的進歩と共に
進歩することを理解するであろう。
【００１５】ＤＳＭ−ＩＶに示されてる物質依存の基準
は、同じ１２カ月の期間内に生じる、以下のグループか
ら選ばれる少なくとも３つによって表わされる臨床的に
有意な障害や苦痛をもたらす物質の使用パターンであ
る：（１）（ａ）所望の効果を得るために物質の量を実
質的に増量する必要があるか、（ｂ）物質の同じ量を連
続的に使用することによって効果の実質的な低下が生じ
るかのいずれかによって示されるトレランス、（２）
（ａ）特定の物質に対する特徴的な離脱症候群や、
（ｂ）離脱症状を軽減するか避けるために、同じかまた
は密接な関連物質を摂取することのいずれかによって示
される離脱症状、（３）しばしば意図したよりも大量ま
たは長期にわたって物質を摂取する、（４）物質の使用
を減らすか制御することをずっと望んでいるか、または
その努力が成功しない、（５）物質の入手や物質を使用
するために多くの時間をかける、またはその効果からの
回復に多くの時間を要する、（６）物質使用のために重
要な社会活動、職業活動や娯楽活動をやめるかそれらの
活動が減少する、および（７）物質によって生じるか悪
化していると思われる持続性または再発性の、身体的ま
たは精神的問題があることが解っているにも関わらず物
質の使用を続ける。
【００１６】物質依存は、生理学的依存を伴う（すなわ
ち、トレランスや離脱症状の証拠が存在する）場合と、
生理学的依存を伴わない（すなわち、トレランスや離脱
症状の証拠が存在しない）場合があり得る。４つの容態
には緩解が含まれる。緩解のタイプは、依存の休止後の
経過時間の間隔と、依存の基準に含まれる１つまたはそ
れ以上の症状が連続して存在しているかどうかに基づい
ている。用語「初期完全緩解」は、依存症状がみられな
い期間が少なくとも１カ月〜１２カ月未満である場合に
用いる。用語「初期部分緩解」は、少なくとも１カ月〜
１２カ月未満の間、１つまたはそれ以上の依存症状がみ
られるが、依存の基準の全てには当てはまらない場合に
用いる。
【００１７】用語「持続性完全緩解」は、１２カ月また
はそれ以上の期間にわたって、依存症状が全くみられな
い場合に用いる。用語「持続性部分緩解」は、１２カ月
またはそれ以上の期間にわたって、すべての依存症状が
みられることはないが、１つまたはそれ以上の依存症状
がみられる場合に用いる。用語「アゴニスト療法中」
は、対象が指示されたアゴニストによる薬物療法を受け
ており、少なくともこの１ヵ月、そのクラスの薬物療法
において依存性の症状が全くみられない場合に用いる。
用語「制御された環境において」は、濫用されている物
質への接触が制限され、少なくともここ１カ月間依存症
状がみられない環境下に対象が置かれている場合に用い
る。
【００１８】物質離脱症状の本質的な特徴は、大量で持
続的な物質使用を減らすか中止することによる、物質特
異的な行動変化と付随する精神学上および認識上の変化
の発現である。物質特異的な症状は、社会、職業または
他の重要な機能領域における臨床的に有意な苦痛や障害
をもたらす。これらの症状は一般的な医学的容態による
ものではなく、また別の精神障害によってよりよく説明
されるものでもない。離脱は、必ずではないが通常、物
質依存と関連している。離脱症状を伴う個体は、これら
の症状を減弱させるために物質の再投与を渇望する。離
脱症状は物質の用量を減らすかその投与を止めるときに
発現する。
【００１９】したがって、用語「中止および離脱（禁
断）」には、ＤＳＭ−ＩＶにおいて特徴づけられた以下
の容態が含まれるが、これらに制限されるものではな
い：ニコチン離脱、他に明記されていないニコチン関連
障害；生理学的依存を伴うニコチン依存；生理学的依存
を伴わないニコチン依存；ニコチン依存、初期完全緩
解；ニコチン依存、初期部分緩解；ニコチン依存、持続
性完全緩解；ニコチン依存、持続性部分緩解；ニコチン
依存、アゴニスト療法中；オピオイド離脱、他に明記さ
れていないオピオイド関連障害；生理学的依存を伴うオ
ピオイド依存；生理学的依存を伴わないオピオイド依
存；オピオイド依存、初期完全緩解；オピオイド依存、
初期部分緩解；オピオイド依存、持続性完全緩解；オピ
オイド依存、持続性部分緩解；オピオイド依存、アゴニ
スト療法中；制御された環境におけるオピオイド依存；
エタノール離脱、他に明記されていないエタノール関連
障害；生理学的依存を伴うエタノール依存；生理学的依
存を伴わないエタノール離脱；エタノール離脱、初期完
全緩解；エタノール離脱、初期部分緩解；エタノール離
脱、持続性完全緩解；エタノール離脱、持続性部分緩
解；エタノール離脱、アゴニスト療法中；およびエタノ
ール離脱、制御された環境下。
【００２０】
【発明の実施の形態】タバコ製品（そのすべてがニコチ
ンを含有する）の使用中止は、ニコチン離脱状態の発生
をもたらす。通常、個体は、特に限定されるものではな
いが、紙巻タバコ、葉巻やパイプタバコの喫煙、または
タバコや噛みタバコの経口もしくは鼻内摂取を含むあら
ゆる形でのタバコの使用を中止した結果として、ニコチ
ン離脱症状をきたす。そのような経口もしくは鼻内タバ
コには、特に限定されるものではないが嗅ぎタバコや噛
みタバコが含まれる。ニコチン使用の中止やニコチン使
用量の減少によって、２４時間以内に、不快で憂欝な気
分；頭がふらふらする；不眠症；短気；欲求不満や怒
り；不安；神経質な振せん；集中するのが困難；不穏；
心拍数の低下；本能的欲望の増大や体重増加；およびタ
バコやニコチンを渇望することを含む症状が生じること
が多い。これらの症状は、社会、職業や他の重要な機能
領域における臨床的に有意な苦痛や障害をもたらすこと
が多い。本発明は、最も好ましくは、ニコチン離脱によ
る症状が一般の医学的な容態によるものではなく、別の
医学的障害によってもうまく説明できない場合に、１つ
またはそれ以上のそのような症状を軽減するために使用
される。
【００２１】本発明の方法は、タバコの使用の一部また
はすべてを、ニコチン置換療法の使用で置き換えた患者
にも有用である。すなわち、そのような患者は、全ての
形のニコチン依存を低下させ、また完全に取り除く手助
けを受けることができる。オピオイドの投与、通常は注
射による自己投与、喫煙による経口摂取や鼻内摂取の減
少や中止は、特徴的なオピオイド離脱状態の発現をもた
らす。この離脱状態は、オピオイド使用後にナロキソン
やナルトレキソンのようなオピオイドアンタゴニストを
投与することによっても促される。オピオイド離脱症状
は、一般にオピオイドアゴニストの作用とは逆の症状を
特徴とする。これらの離脱症状には、不安；不穏；筋肉
痛、しばしば背中と脚；オピオイドに対する渇望；短気
と痛みに対する感受性の増大；不快な気分；悪心や嘔
吐；流涙；鼻漏；瞳孔散大；立毛；発汗；下痢；あく
び；発熱；および不眠症が含まれる。依存がヘロインの
ような短時間作用型オピオイドである場合は、離脱症状
は最終投与後６〜２４時間以内に生じるが、メタドンの
ような長時間作用型オピオイドでは、症状が現れるのに
２〜４日間かかることがある。これらの症状は、しばし
ば社会、職業や他の重要な機能領域における臨床的に有
意な苦痛や障害をもたらすことが多い。本発明は、最も
好ましくは、オピオイド離脱による症状が一般の医学的
な容態によるものではなく、別の医学的障害によっても
うまく説明できない場合に、１つまたはそれ以上のその
ような症状を軽減するために使用される。
【００２２】エタノール（エタノールを含有する飲料）
の使用を減らすか中止することによって、エタノール離
脱状態の発現がもたらされる。エタノール離脱状態は、
エタノールの使用を減らすか中止した後４〜１２時間以
内にエタノールの血中濃度が急激に低下した場合に生じ
る症状を特徴とする。これらのエタノール離脱症状に
は、エタノールの渇望；自発性の活動亢進（発汗や心拍
数１００以上のような）；手の震え；不眠症；悪心；嘔
吐；一過性の視覚・触覚・聴覚的な幻覚や錯覚；精神運
動性の動揺；不安；および大発作が含まれる。これらの
症状は、社会、職業や他の重要な機能領域における臨床
的に有意な苦痛や障害をもたらすことが多い。本発明
は、最も好ましくは、エタノール離脱による症状が一般
の医学的な容態によるものではなく、別の医学的障害に
よってもうまく説明できない場合に、１つまたはそれ以
上のそのような症状を軽減するために使用される。
【００２３】本発明の方法は、タバコ、オピオイド、エ
タノールまたはそれらの組み合せに対する持続した禁欲
を促すための教育的および／または行動的改善プログラ
ムと組み合わせておよび／またはその後で投与すること
が好ましい。本発明の方法はそのようなプログラムの進
行中に経験されるニコチン、オピオイド、およびエタノ
ール離脱の発現を軽減することによってそのようなプロ
グラムに対しても大いに有益である。したがって、この
プログラムは、教育的および行動的改善目標に絞り、さ
らにプログラム未完了の発生率を減らすことによってよ
り有効となり得る。化合物４−クロロ−５−（イミダゾ
リン−２−イルアミノ）−６−メトキシ−２−メチルピ
リミジンは一般に、米国特許第４３２３５７０号に開示
された方法に従って製造される。好ましくは、４−クロ
ロ−５−（イミダゾリン−２−イルアミノ）−６−メト
キシ−２−メチルピリミジンは以下のごとく製造され
る。
【００２４】
【化１】
【００２５】
【化２】
【００２６】
【化３】
【００２７】Ｎ−アセチルイミダゾリン−２−オンは、
無水酢酸と２−イミダゾリジンを室温で反応させること
によって製造される。反応混合物を９０分間８０℃〜１
００℃に加熱し、次いで約１０℃〜約−１０℃に冷却す
ることによりＮ−アセチルイミダゾリン−２−オンを得
る。第一中間体、４，６−ジヒドロキシ−２−メチルピ
リミジンアミドは、窒素ブランケット下、ナトリウムと
無水エタノールから反応系内でナトリウムエトキシドを
製造することによって合成される。塩酸アセトアミジン
とマロン酸ジエチルを加え、この反応混合物を加熱して
２〜５時間沸騰させて４，６−ジヒドロキシ−２−メチ
ルピリミジンを得る。
【００２８】次に、第２中間体４，６−ジヒドロキシ−
２−メチル−５−ニトロピリミジンを、酢酸中の発煙硝
酸の反応混合物に４，６−ジヒドロキシ−２−メチルピ
リミジンを徐々に加えることによって製造する。４，６
−ジヒドロキシ−２−メチルピリミジンを添加し終えた
ら、反応混合物を０．５〜２時間撹拌して４，６−ジヒ
ドロキシ−２−メチル−５−ニトロピリミジンを得る。
ニトロ化した後、オキシ塩化リン（ＰＯＣｌ3）と４，
６−ジヒドロキシ−２−メチル−５−ニトロピリミジン
を撹拌しながら混合する。この混合物に、反応混合物の
温度が約４０℃以下に保たれるような速度でジエチルア
ニリンを滴加する。添加終了後にこの反応混合物を１〜
３時間還流し、次いで減圧蒸留することによって第３中
間体４，６−ジクロロ−２−メチル−５−ニトロピリミ
ジンを得る。
【００２９】第３中間体の４，６−ジクロロ−２−メチ
ル−５−ニトロピリミジンを、トルエン中の１０％〜３
０％溶液として、ラネーＮｉで水素添加し、第４中間体
として対応する化合物４，６−ジクロロ−２−メチル−
５−アミノピリミジンを得る。 次に、第５中間体Ｎ−（１−アセチルイミダゾリン−
２−イリデン）−４，６−ジクロロ−５−ピリミジンア
ミンを、オキシ塩化リン、Ｎ−アセチルイミダゾリン−
２−オン、および５−アミノ−４，６−ジクロロ−２−
メチルピリミジンと混合し、加熱して２〜４時間沸騰さ
せ、次いで撹拌しながら室温まで冷却することによって
製造する。
【００３０】最終産物の４−クロロ−Ｎ−（イミダゾリ
ン−２−イリデン）−６−メトシキ−２−メチル−５−
ピリミジンアミンを、最初に反応系内で、無水メタノー
ルとナトリウムからナトリウムメトキシドを製造するこ
とによって合成する。第５中間体のＮ−（１−アセチル
イミダゾリン−２−イリデン）−４，６−ジクロロ−２
−メチル−５−ピリミジンアミンを加え、反応混合物を
沸騰させる。反応混合物を沸騰させた後１５分〜１時間
に、さらにナトリウムメトキシドを加え、反応混合物を
１５分間から１時間沸騰させたままに保ち、４−クロロ
−Ｎ−（イミダゾリン−２−イリデン）−６−メトキシ
−２−メチル−５−ピリミジンアミンを得る。当業者に
知られた標準的技術によって中間体の後処理を行う。こ
の合成に使用する種々の反応体と試薬は市販品を利用す
ることができるか、入手可能な市販物質から当業者に知
られた標準法によって容易に製造される。
【００３１】本発明の化合物はそれ自体を単離してもよ
いし、通常の方法を用いて酸付加塩に変換してもよい。
用語「有効量」は、タバコ、ニコチン、オピオイド、エ
タノール、およびそれらの組み合せの中止または離脱に
よって生じる１つまたはそれ以上の症状または容態を減
弱させるか軽減する４−クロロ−５−（イミダゾリン−
２−イルアミノ）−６−メトキシ−２−メチルピリミジ
ンまたはその医薬的に許容される塩の量を意味する。本
発明の化合物は、ａ2アドレナリン受容体に比べてＩ1受
容体に対する実質的な選択性を示すＩ1−イミダゾリン
リガンドである。ウシ吻腹外側髄質（rostralventrolat
eral medulla：ＲＶＬＭ）の飽和結合実験において、モ
キソニジンの選択性値（（ａ2部位におけるＫi、ｕＭ）
／（Ｉ1部位におけるＫi、ｕＭ）、ここで、Ｋiはイン
ヒビター親和性定数である）は、２０、好ましくは３０
Ｘ、より大きい値を示す。もちろん、Ｋiは親和性と反
比例するので、低いＫｉ値は親和性が高いことを示す。
すなわち、選択性値が高いと、化合物の選択性も高くな
る。反対に、ウシＲＶＬＭにおけるクロニジンの選択性
値は４より低い（実験プロトコールと結果に関する詳細
はFrnsbergerらの、J.Pharmacol.Exp.Ther.,264,172-18
2(1993)参照）。
【００３２】一般に、投与される化合物の用量は約０．
００１〜約１０．０ｍｇ／日であり、通常、その症例の
担当医師の判断によって、１日量を、単回ボーラスで
か、分割した用量で投与することができる。用量のより
好ましい範囲は、約０．００２〜約５．０ｍｇ／日であ
り、ある環境での好ましい他の用量範囲は約０．００２
〜約２．０ｍｇ／日、約０．１〜約１．０ｍｇ／日、お
よび約０．０５〜約０．８ｍｇ／日であり、特に好まし
い範囲は約０．０５〜約０．６ｍｇ／日である。患者に
対する用量は通常、担当医師の判断によって決定され、
その用量は患者の大きさ、患者が痩せているか太ってい
るか、選んだ特定の化合物の特性、患者のタバコ、オピ
オイド、エタノールまたはその組み合せに対する習慣性
の強さ、患者の離脱症状、および患者の生理学的反応に
影響を与え得る精神的要因に基づいて変更される。
【００３３】医薬は通常、薬剤投与量の制御を容易に
し、患者に洗練された、取り扱いの容易な製品を提供す
るために、実質的に医薬用量剤形に製剤される。本発明
の化合物は、カプセル剤、錠剤、吸入剤、非経口注射用
溶液、および座剤を含む通常の医薬投与剤形に製剤する
ことができる。通常、経口投与剤形、特に錠剤およびカ
プセル剤は、患者にとって最も好都合であり、通常、好
ましいものである。以前人気があった医薬の液体懸濁液
は現在ではあまり人気がなくなってあまり用いられない
が、本発明の化合物は、所望によりそのような製品に完
全に対応できる。
【００３４】４−クロロ−５−（イミダゾリン−２−イ
ルアミノ）−６−メトキシ−２−メチルピリミジンは直
接投与することができるが、医薬的に許容される担体、
希釈剤や賦形剤と該化合物を含む医薬製剤の形で用いる
ことが好ましい。そのような製剤は該化合物を約０．０
１％〜約９９％含有する。本発明の製剤を製造するにあ
たっては、通常、医薬製剤を製造するための通常の技術
と方法を用いて、活性成分を、少なくとも１つの担体と
混合するか、少なくとも１つの担体で希釈するか、また
はカプセル、サシェー、紙または他の容器の形をとり得
る担体内に封入する。担体を希釈剤として用いる場合
は、担体は活性成分のビークル、賦形剤または媒質とし
て作用する固形、半固形または液体物質であってよい。
すなわち、この製剤は錠剤、顆粒剤、丸剤、粉末剤、ト
ローチ剤、サシェー剤、カシェー剤、エリキシル剤、エ
マルジョン剤、溶液剤、シロップ剤、懸濁剤、エアゾル
剤（固形としてか、液体媒質中で）および軟および硬ゼ
ラチンカプセル剤の形をとり得る。
【００３５】適切な担体、希釈剤および賦形剤の例に
は、ラクトース、デキストロース、シュークロース、ス
ルビトール、マンニトール、でんぷん、アカシアゴム、
リン酸カルシウム、アルギネート、液体パラフィン、ケ
イ酸カルシウム、微晶質セルロース、ポリビニルピロリ
ドン、セルロース、トラガカント、ゼラチン、シロッ
プ、メチルセルロース、メチル−およびプロピル−ヒド
ロキシベンゾエート、オリーブ油のような植物油、オレ
イン酸エチルのような注射用有機エステル、タルク、ス
テアリン酸マグネシウム、水、および鉱物油が含まれ
る。本製剤には湿潤剤、潤滑剤、乳化剤、懸濁化剤、保
存剤、甘味料、香料、安定化剤、または調味料も含まれ
る。本発明の製剤は、当業者に知られた方法によって活
性成分を即時にかまたは非即時的に放出するように製剤
化してもよい。好ましくは、本発明の製剤は、経口また
は経皮投与のために活性成分を非即時的に放出するよう
に製剤化されるであろう。
【００３６】非即時放出投与剤形では、その投与剤形か
らの薬剤の放出は、放出−吸収−排除動態機構において
律速段階である。これは、生体膜からの薬剤の吸収が律
速段階である、即時放出投与剤形と異なる。非即時放出
送達系は以下の４つのカテゴリーに分けられる：（１）
遅延放出、（２）持続放出、（３）部位特異的放出、お
よび（４）受容体放出。一般に、遅延放出系は、単一用
量剤形に組み込んだ１つまたはそれ以上の即時放出ユニ
ットからの薬剤の反復性の中程度の投与に用いる系であ
る。遅延放出系の例には、反復作用性の錠剤とカプセル
剤、および隔壁コーティングによって適時の放出を達成
する腸溶コーティング錠が含まれる。
【００３７】持続放出送達系には、制御放出と延長放出
の両方が含まれる。一般に、持続放出系には、薬剤の長
期にわたる緩徐な放出を達成するあらゆる薬剤送達系が
含まれる。この系によって血中や標的組織中の薬剤レベ
ルが一定に維持される場合は、この系は制御放出系とみ
なされる。この系によって通常の送達系によって得られ
る以上に作用の持続時間が延長する場合は、この系は延
長放出系とみなされる。部位特異的放出系および受容体
放出系とは、所望の生物学的部位を直接薬剤の標的にす
ることを言う。部位特異的放出の場合は、標的は特定の
器官や組織である。同様に、受容体放出の場合は、標的
は特定器官または組織内の薬剤に対する特定の受容体で
ある。
【００３８】通常の経口非即時放出形には、拡散系と溶
解系が含まれる。拡散系では、薬剤の放出速度は水に不
溶性のポリマーを介する薬剤の拡散によって決定され
る。一般に、２つのタイプの拡散用具があり、１つは薬
剤の核を重合膜が取り囲む貯槽用具であり、もう１つは
溶解するか拡散した薬剤が不活性重合マトリックスを介
して実質的に一定して分配されるマトリックス用具であ
る。実際の実施において、拡散を利用する多くの系は、
放出速度を決定するためにある程度溶解をあてにしても
よい。
【００３９】貯槽系を作製するのに利用される通常の実
施には、薬剤粒子のマイクロカプセル化、および粒子や
錠剤まるごとの加圧コーティングが含まれる。マイクロ
カプセル化によってコーティングされた粒子は、コーテ
ィングフィルム中やマイクロカプセルの核中に薬剤を含
有する系を形成することが多い。通常、薬剤放出には、
溶解と、放出速度を制御する方法である溶解を伴う拡散
の組み合せが含まれる。単独でか組み合わせて膜隔壁コ
ートとして使用される通常の物質は硬化ゼラチン、メチ
ルおよびエチルセルロース、ポリヒドロキシメタクリレ
ート、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリビニルアセ
テート、および種々のろうである。
【００４０】マトリックス系では、マトリックス系を製
造するために、不溶性合成樹脂、親水性ポリマー、およ
び脂肪性化合物を含む主に３タイプの物質が用いられる
ことが多い。使用される合成樹脂マトリックスには、メ
チルアクリレート−メチルメタクリレート、塩化ポリビ
ニル、およびポリエチレンが含まれる。親水性ホリマー
には、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロー
ス、およびナトリウムカルボキシメチルセルロースが含
まれる。脂肪性化合物には、カルナウバろうのような様
々なろうやグリセリルトリステアレートが含まれる。こ
れらのマトリックス系は、当業者に知られた方法によっ
て製造される。一般に、これらの製造法には、薬剤とマ
トリックス物質を混合し、その混合物を錠剤に圧縮する
ことが含まれる。ろうマトリックスを用いる場合は、一
般に、薬剤を融解したろうに拡散させ、次いでこれを凝
結させ、顆粒化し、圧縮して核とする。他の非即時系を
用いる場合のように、薬剤の一部がプライミング用量と
して即座に利用でき、残りの薬剤が持続的に放出される
のが一般的である。これは一般に、錠剤のコーティング
中にプライミング用量を充填することによってマトリッ
クス系中で達成される。このコーティングは、加圧コー
ティングによるか、通常のパン（平なべ状のもの）また
は空気懸濁コーティングによって行うことができる。
【００４１】溶解系は一般に、薬剤の溶解性が高く、溶
解率が低下している生成物である。緩徐な溶解率を達成
するためのアプローチには、薬剤を、徐々に溶解する物
質でコーティングするか、徐々に溶解する担体を含む錠
剤の中に薬剤を取り込むことによって、活性物質の適切
な塩や誘導体を製造することが含まれる。カプセル化し
た溶解系は、薬剤粒子または顆粒を、種々の厚さの徐々
に溶解する物質でコーティングするか、ミクロカプセル
化するかのいずれかによって製造される。最も普通のミ
クロカプセル化法は、コアセルベーションであり、これ
には親水性物質をコロイド状分散物に加えることが含ま
れる。コーティング物質として作用する親水性物質は、
セラック、ろう、でんぷん、セルロースアセテート、セ
ルロースフタレート、セルロースブチレート、ポリビニ
ルピロリドン、および塩化ポリビニルを含む様々な天然
および合成のポリマーから選ばれる。コーティング物質
が溶解すると、マイクロカプセル内の薬剤は直ちに溶解
し、吸収されて利用可能となる。したがって、薬剤放出
はコーティングの厚さや溶解率を調節することによって
制御することができる。例えば、コーティングの厚さ
は、コーティング物質の量を全重量の約３重量％から約
３０重量％まで変化させることによって、１ｍｍ未満か
ら２００ｍｍまで変えることができる。様々な厚さ（通
常、４つのうちの３つ）を用いることによって、活性物
質は種々のあらかじめ決定した時間で放出され、遅延放
出効果が得られるであろう。もちろん、コーティングし
た粒子を直接錠剤に圧縮するか、カプセル剤中に入れる
ことができる。
【００４２】マトリックス溶解系は、薬剤を徐々に溶解
するポリマー担体と共に圧縮して錠剤に製造される。一
般に、薬剤−ポリマー粒子を製造するには、凝結法と水
性拡散法の２つの方法がある。凝結法では、薬剤をポリ
マーまたはろう物質と混合し、次いで冷却するか、冷却
してふるいにかけるか、または噴霧凝結させる。水性拡
散法では、薬剤−ポリマー混合物を単に噴霧するか、水
の中に入れ、得られる粒子を回収する。薬剤を放出させ
る推進力として浸透圧を使用する浸透系も利用可能であ
る。そのような系は一般に、薬剤の核とそれを取り囲む
１つまたはそれ以上の穴を含む半透膜からなる。この膜
は核中に水を拡散させるが、穴から以外は薬剤を放出さ
せない。半透膜として用いる物質の例には、ポリビニル
アルコール、ポリウレタン、セルロースアセテート、エ
チルセルロース、および塩化ポリビニルが含まれる。
【００４３】さらなる系にはイオン交換樹脂が含まれ
る。この樹脂はポリマー鎖の反復位置に塩形成基を含む
水に不溶性の架橋ポリマーである。活性物質と樹脂との
結合は、クロマトグラフィーカラムで樹脂を薬剤に繰り
返して曝すか、または樹脂を薬剤の溶液に持続的に接触
させることによって行われる。薬剤−樹脂コンプレック
スからの薬剤の放出は、イオン環境（すなわち、消化管
内の電解質濃度とｐＨ）と樹脂の特性に依存する。樹脂
と結合した薬剤分子は、消化管内の適切に価電したイオ
ンと交換し、次いで樹脂に遊離の薬剤分子を注入するこ
とによって放出される。一般に、拡散率は樹脂の架橋程
度、拡散面積、および拡散通路の目によって制御され
る。さらに、放出率は、薬剤−樹脂コンプレックスをコ
ーティングすることによって改善することができる。
【００４４】非経口非即時放出薬剤療法に使用する最も
一般的なタイプの投与剤形は、筋肉内注射剤、皮下組織
や種々の体腔への埋め込み用具、および経皮用具であ
る。一般に、筋肉内注射剤には、薬剤と別の分子の解離
性コンプレックス製剤が含まれる。この意味で、薬剤−
分子コンプレックスは注射部位において周囲組織に薬剤
が放出される際の貯槽として機能する。高分子の例に
は、抗体や蛋白のような生物学的ポリマー、またはポリ
ビニルピロリドンのような合成ポリマー、およびポリエ
チレングリコールが含まれる。
【００４５】コンプレックスは薬剤と低分子の間で形成
することもできる。薬剤分子がコンプレックス化剤に比
べて大きい場合は、会合定数はより大きくコンプレック
スはより安定であろう。より低分子の例としては亜鉛が
あり、これは所望によりゼラチン溶液や油溶液に懸濁さ
せる。筋肉内注射のための別の投与剤形は水性懸濁剤で
ある。粘性や粒子サイズを変えることによって、活性生
物の安定な懸濁剤を得ることができる。溶解率を低下さ
せるための別の一般的なアプローチは、薬剤の飽和溶解
度を低下させることである。これは、難溶性の塩とプロ
ドラッグ誘導体を形成すること、および活性成分の多形
性結晶形を用いることによって達成される。
【００４６】別のアプローチでは油溶液と油懸濁液が用
いられる。当業者が認識するであろうように、かなりの
油溶性と所望の分配特性を有するそれらの薬剤がこのア
プローチに最も適切である。筋肉内注射に使用すること
ができる油の例には、胡麻油、オリーブ油、アラクニス
油、コーン油、アーモンド油、綿実油、およびひまし油
が含まれる。油懸濁液では、最初に薬剤粒子を油相に溶
解し、次いで水性媒質中に分配する必要がある。水中油
型エマルジョンまたは油中水型エマルジョンを含むエマ
ルジョンを使用してもよい。
【００４７】埋め込み装置には、皮下や種々の体腔に挿
入される、薬剤を閉じ込めているポリマー装置が含まれ
る。使用するポリマー物質は、もちろん、生物学的適合
性があり、無毒性でなければならず、通常、ヒドロゲ
ル、シリコン、ポリエチレン、エチレン−酢酸ビニルコ
ポリマー、および生物分解性ポリマーから選ばれる。ヒ
ドロゲルは一般に、水で膨潤する能力を有し、その構造
中にその水の２０％以上を保持するポリマー物質である
が、水には溶解しないであろう。低分子量の物質はヒド
ロゲルを通して拡散することができる。ヒドロゲルの具
体的な例には、ポリヒドロキシアルキル、メタクリレー
ト、ポリアクリルアミドとポリメタクリルアミド、ポリ
ビニルピロリドン、ポリビニルアルコール、および種々
の多電解質コンプレックスが含まれる。
【００４８】さらなる系には、皮下装置や膣内装置が含
まれる。経皮薬剤吸収（より一般的には経皮系を示す）
には一般に、微孔性膜を速度制御バリヤーとして使用す
ることが含まれる。微孔性膜は、ポア（孔）サイズが数
マイクロメーターから数オングストロームの範囲の、種
々の厚さのフィルムである。そのような膜が作られる物
質の例には、再生セルロール、硝酸／酢酸セルロース、
セルローストリアセテート、ポリプロピレン、ポリカー
ボネート、およびポリテトラフルオロエチレンが含まれ
る。これらの種々のフィルムのバリヤー特性は、製造
法、孔を満たす媒質、孔の直径、多孔性のパーセント、
およびねじれに依存する。
【００４９】経皮系の例は米国特許第４２０１２１１号
に開示されている。標的送達系には、ナノ粒子とリポソ
ームが含まれる。ナノ粒子はコロイド薬剤送達系として
総括的に知られている系の例である。このグループの他
の膜には、マイクロカプセル、ナノカプセル、高分子コ
ンプレックス、ポリマービーズ、マイクロスフェアー
（小球体）、およびリポソームが含まれる。一般に、ナ
ノ粒子は、分散した薬剤を含有する直径２００〜５００
ｎｍの粒子である。ナノ粒子の製造に使用する物質は、
滅菌でき、無毒性で生物分解性である。例としては、ア
ルブミン、エチルセルロース、カゼイン、およびゼラチ
ンが挙げられる。通常、それらはマイクロカプセル化の
コアセルベーション法と同様の方法によって製造され
る。
【００５０】リポソームは一般に、水性媒質に分散させ
ると膨潤し、水和し、脂質二重層を分ける水性媒質相を
有する多重層の同心二重層小胞を形成する。リン脂質
は、水に分散させると水に対する脂質のモル比に応じて
リポソーム以外の種々の構造を形成することもできる。
低いモル比では、リポソームが好ましい構造である。リ
ポソームの実際の物理特性は、ｐＨ、イオン強度、およ
び２価カチオンの存在に依存する。それらはイオン性物
質と極性物質に対して低い透過性を示すが、上昇した温
度では相遷移を受けることによりそれらの透過性が変化
する。極性薬剤は水性空間に捕捉され、非極性薬剤は小
胞の脂質二重層に結合する。極性薬剤は、この二重層が
壊れることによってか、または浸透によって放出される
が、非極性薬剤は、リポ蛋白に曝されるか、または温度
によって脂質二重層が壊れるまでこの二重層に結合した
ままである。リポソームはもちろん、担体または活性物
質として作用する。
【００５１】投与法に応じて、ニコチン離脱、オピオイ
ド離脱、エタノール離脱、およびその組み合せの症状を
治療するための製剤は、錠剤、カプセル剤、非経口使用
のための注射用溶液剤、経皮送達用ゲル剤または懸濁
剤、経口使用のための懸濁剤またはエリキシル剤、また
は座剤として製剤してもよい。好ましくは、これら組成
物は、各用量ごとに活性成分を０．０１〜０．４ｍｇ、
より通常は０．０５〜０．３ｍｇ含有する単位投与剤形
に製剤することができる。用語「単位投与剤形」とは、
各単位ごとに、所望の１日用量または分割された用量と
関連して所望の治療効果を生じるように計算された活性
物質のあらかじめ決定された量を、適切な医薬担体、希
釈剤、または賦形剤と一緒に含む、ヒト対象および他の
哺乳動物に対する単位用量として適切な、物理的に分離
された量をいう。持続放出製剤を所望する場合は、単位
用量剤形には活性成分を０．０１〜２．０ｍｇ含んでい
てよい。本発明の好ましい製剤は活性成分０．０１〜
２．０ｍｇまたは０．０５〜２．０ｍｇを、医薬的に許
容される担体と一緒に含有する非即時放出または経皮パ
ッチである。本発明の実施をより完全に例示するため
に、以下の製剤例を示す。これらの例は単に例示であっ
て本発明の範囲を限定することを意図するものではな
い。
【００５２】製剤例１ 以下の成分を用いて硬ゼラチンカプセルを製造する： 量／カプセル 濃度（重量％） ４−クロロ−５−（イミダゾリン− ２−イルアミノ）−６−メトキシ− ２−メチルピリミジン １０ｍｇ ４．２ 乾燥でんぷん ２２０ｍｇ ９１．７ ステアリン酸マグネシウム １０ｍｇ ４．２ ２４０ｍｇ １０１．１ 上記成分を混合し、２４０ｍｇ量を硬ゼラチンカプセル
に充填する。
【００５３】製剤例２ 活性成分１０ｍｇを含有するカプセルを以下のごとく製
造する： 量／カプセル 濃度（重量％） ４−クロロ−５−（イミダゾリン− ２−イルアミノ）−６−メトキシ− ２−メチルピリミジン １０ｍｇ ５．３ 乾燥でんぷん ８９ｍｇ ４６．８ 微晶質セルロース ８９ｍｇ ４６．８ ステアリン酸マグネシウム ２ｍｇ １．１ １９０ｍｇ １００．０ 活性成分、セルロース、でんぷん、およびステアリン酸
マグネシウムを混合し、Ｎｏ．４５メッシュＵ．Ｓ．ふ
るいにかけ、硬ゼラチンカプセルに充填する。
【００５４】製剤例３ 活性成分１０ｍｇを含むカプセルを製造する： 量／カプセル 濃度（重量％） ４−クロロ−５−（イミダゾリン− ２−イルアミノ）−６−メトキシ− ２−メチルピリミジン １０ｍｇ ３．２ ポリオキシエチレンソルビタン モノオレエート ５０ｍｇ １６．１ ステアリン酸マグネシウム ２５０ｍｇ ８０．６ ３１０ｍｇ ９９．９ 上記成分を完全に混合し、空のゼラチンカプセルに充填
する。
【００５５】製剤例４ 活性成分１０ｍｇを含む錠剤を以下のごとく製造する：
量／錠 濃度（重量％） ４−クロロ−５−（イミダゾリン− ２−イルアミノ）−６−メトキシ− ２−メチルピリミジン １０ｍｇ １０．０ でんぷん ４５ｍｇ ４５．０ 微晶質セルロース ３５ｍｇ ３５．０ ポリビニルピロリドン （水中の１０％溶液として） ４ｍｇ ４．０ ナトリウムカルボキシエチルデンプン ４．５ｍｇ ４．５ ステアリン酸マグネシウム ０．５ｍｇ ０．５ タルク １ｍｇ １．０ １００ｍｇ １００．０
【００５６】活性成分、でんぷん、およびセルロースを
Ｎｏ．４５メッシュＵ．Ｓ．ふるいにかけ、完全に混合
する。ポリビニルピロリドンの溶液を得られた粉末と混
合し、次いでこれをＮｏ．１４メッシュＵ．Ｓ．ふるい
にかける。得られた顆粒を５０〜６０℃で乾燥し、Ｎ
ｏ．１８メッシュＵ．Ｓ．ふるいにかける。次に、この
顆粒に、あらかじめＮｏ．６０メッシュＵ．Ｓ．ふるい
にかけたナトリウムカルボキシメチルデンプン、ステア
リン酸マグネシウム、およびタルクを加え、これを混合
し、打錠器で圧縮して重量１００ｍｇの錠剤を得る。
【００５７】製造例５ 以下の成分を用いて錠剤を製造する： 量／錠 濃度（重量％） ４−クロロ−５−（イミダゾリン− ２−イルアミノ）−６−メトキシ− ２−メチルピリミジン ５ｍｇ １．２ 微晶質セルロース ４００ｍｇ ９５．２ いぶし二酸化ケイ素 １０ｍｇ ２．４ ステアリン酸 ５ｍｇ １．２ ４２０ｍｇ １００．０ これら成分を混合し、圧縮して重量４２０ｍｇの錠剤を
形成する。
【００５８】製剤例６ 用量４０ｍＬ当り活性成分５ｍｇを含む懸濁液を以下の
ごとく製造する： 懸濁液５ｍＬ当り ４−クロロ−５−（イミダゾリン− ２−イルアミノ）−６−メトキシ− ２−メチルピリミジン ５ｍｇ ナトリウムカルボキシメチル セルロース ５０ｍｇ シロップ １．２５ｍＬ 安息香酸溶液 ０．１０ｍＬ 香味料 適量 色素 適量 水 全量が５ｍＬとなるように加える
【００５９】活性成分をＮｏ．４５メッシュＵ．Ｓ．ふ
るいにかけ、ナトリウムカルボキシメチルセルロースお
よびシロップと混合し、滑らかなペーストを形成する。
安息香酸溶液、香味料、および色素をいくらかの水で希
釈し、これを撹拌しながら添加する。次に、十分な水を
加え所定の容量とする。ニコチンの使用中止や離脱によ
って生じる容態を治療するための、鎮静作用を持たない
本化合物の有用性は、以下の試験によって裏付けられ
た。
【００６０】Ｉ．聴覚刺激（驚き）反応動物 ：雄のLong Evansラット（Harlan Spraque Dawley,
Columbus, Indiana）を１匹ずつ、明暗周期が１２時間
の制御された環境に収容する。ラットには餌（PurinaRo
dent Chow）と水を自由に摂取させる。すべての処理群
はラット８〜１０匹とする。慢性ニコチン処理 ：ラットをイソフルランで麻酔し、Al
zet浸透ミニポンプ（Alza Corporation, Palo Alto, Ca
lfornia Model 2ML2)を皮下に埋め込んだ。二酒石酸ニ
コチンを生理食塩水に溶解する。ポンプに二酒石酸ニコ
チン（６ｍｇ／ｋｇベース／日）または生理食塩水を満
たす。ポンプを埋め込んで１２日後にラットをイソフル
ランで麻酔し、ポンプを除去する。
【００６１】聴覚刺激反応の観察：個々のラットの知覚
運動反応（聴覚刺激反応（ピーク振幅、Ｖｍａｘ）をSa
nDiego Instruments刺激チャンバー（San Diego,Calfor
nia）を用いて記録する。刺激期間は、７０＋／− ２ｄ
ＢＡのバックグラウンドノイズレベルでの５分間の順応
期間と、その直後に与える８秒間隔の２５回の聴覚刺激
（１２０＋／−２ｄＢＡノイズ、持続時間５０ｍｓ）か
らなる。各刺激期間ごとに与えた２５回すべての刺激に
対するピーク刺激振幅を平均する。聴覚刺激反応はニコ
チン離脱後第１日、第２日、および第３日において２４
時間間隔で１日ごとに増大する。各日ごとに刺激試験の
約１５分前に、４−クロロ−５−（イミダゾリン−２−
イルアミノ）−６−メトキシ−２−メチルピリミジン化
合物３用量を皮下投与する。クロニジンについても試験
した。
【００６２】歩行活性評価：Multi-Varimax Activity M
onitors（Columbus Instruments, Columbus, Ohio）を
用いて雄のLong Evansラットの自発活性を記録した。３
つの個々の赤外線電光セルの遮断をコンピュータで記録
した。４−クロロ−５−（イミダゾリン−２−イルアミ
ノ）−６−メトキシ−２−メチルピリミジン（０．０
１、０．１、１ｍｇ／ｋｇ、ｓ．ｃ．）、クロニジン
（０．１、０．３、１．０ｍｇ／ｋｇ、ｓ．ｃ．）、ま
たは生理食塩水対照を投与した直後の１時間の活性カウ
ントを１５分間隔で累積した。歩行活性カウントは、示
した時間間隔内の個々の電光セル光線が遮られた合計を
示す。
【００６３】結果：表１、２、３、および４に示すよう
に、刺激試験前１５分の４−クロロ−５−（イミダゾリ
ン−２−イルアミノ）−６−メトキシ−２−メチルピリ
ミジン（モキソニジン）の皮下投与によって、聴覚刺激
反射に対するニコチン離脱の影響は有意に減弱した。化
合物は以下の通りである： Ａ．モキソニジン Ｂ．クロニジン
【００６４】 表１ 慢性処理 前処理 刺激反応（ｍＶ） 第１日 第２日 第３日 生理食塩水 生理食塩水 ２２９＊ ２５８＊ ２４８＊ ニコチン 生理食塩水 ３６８ ３５６ ３８２ ニコチン 化合物Ａ ４０６ ３７９ ３７７ ０．００００３mg/kg ニコチン 化合物Ａ ２７１＊ ２６９＊ ２７８＊ ０．０００１mg/kg ニコチン 化合物Ａ ２３７＊ ２４７＊ ２２０＊ ０．０００３mg/kg ニコチン 化合物Ｂ １８９＊ ２３３＊ ２０９＊ ０．００１mg/kg ＊ ニコチン／生理食塩水対照との有意差、Ｐ＜０．０５
【００６５】 表２ 慢性処理 前処理 刺激反応（ｍＶ） 第１日 第２日 生理食塩水 生理食塩水 ２０１ ２３６ ニコチン 生理食塩水 ２９８＊ ３０２＊ ニコチン 化合物Ｂ ２８８＊ ３２５＊ ０．０００１mg/kg ニコチン 化合物Ｂ ２３１ ３１７＊ ０．０００３mg/kg ニコチン 化合物Ｂ １９６ ２５６ ０．００１mg/kg ＊ 生理食塩水／生理食塩水対照との有意差、Ｐ＜０．０５
【００６６】 表３ 急性効果 前処理 刺激反応（ｍＶ） 生理食塩水 ２１１ 化合物Ａ ０．００１mg/kg ２３０ 化合物Ａ ０．０１mg/kg ２１３ 化合物Ａ ０．１mg/kg ２０３化合物Ａ １．０mg/kg １０５＊ ＊ 生理食塩水対照との有意差、Ｐ＜０．０５
【００６７】 表４ 急性効果 前処理 刺激反応（ｍＶ） 第１日 生理食塩水 １８２ 化合物Ｂ ０．００３mg/kg １６８ 化合物Ｂ ０．０１mg/kg １４８ 化合物Ｂ ０．０３mg/kg １３５＊ 化合物Ｂ ０．１mg/kg １２６＊化合物Ｂ ０．３mg/kg ５０＊ ＊ 生理食塩水対照との有意差、Ｐ＜０．０５
【００６８】 表５ 自発活性レベル（カウント） 時間（分） 処理 １５ ３０ ４５ ６０ ビークル ８２ ４８ ４６ ３１ 化合物Ａ ９５ ５２ ４４ ３６ ０．０１mg/kg 化合物Ａ ７５ ３８ ３１ ２１ ０．１mg/kg 化合物Ａ ６５ １９＊ ４＊ ７ １．０mg/kg 化合物Ｂ ３３＊ １６＊ １４＊ １５０．０３mg/kg ＊ ビークル対照との有意差、Ｐ＜０．０５。
【００６９】上記表２から明らかなように、クロニジン
の皮下投与は、ニコチン離脱症状の発現したラットに通
常認められる刺激反応の上昇を効果的に低下させる。こ
のモデルにおける皮下投与したクロニジンのＥＤ50は約
０．０００４ｍｇ／ｋｇである。ニコチン離脱における
刺激試験前のモキソニジンによる処理によっても、通常
みられる反応亢進は効果的にブロックされる（ＥＤ50
約０．００００７ｍｇ／ｋｇ、上記表１参照）。これら
のデータは、モキソニジンがクロニジンよりも有意な、
予期しない低用量で哺乳動物における喫煙中止とニコチ
ン離脱を助ける薬剤として有用であり得ることを示して
いる。
【００７０】聴覚刺激において観察された効果の一部
は、薬剤関連性の鎮静または刺激仕事に対する反応不能
によって生じたかも知れないので、ニコチン非依存性動
物における歩行活性および刺激反応に対するモキソニジ
ンとクロニジンの比較試験を検討するため、ラットを用
いて評価を行った。既述の表５に、クロニジンとモキソ
ニジンに関する活性試験の結果を示す。見ての通り、ク
ロニジンは≧０．０３ｍｇ／ｋｇの用量で歩行活性を有
意に低下させた。モキソニジンも歩行活性を低下させた
が、用量０．０３ｍｇ／ｋｇのクロニジンにおいてみら
れた低下と同様の歩行活性の低下を生じるには１ｍｇ／
ｋｇの用量が必要であった。両薬剤とも、歩行と低下さ
せる用量と同じ用量で聴覚刺激反応（表３および４参
照）も低下させる。さらに、クロニジンはモキソニジン
よりベースラインの刺激反応を強力に低下させる。これ
らのデータは、クロニジンはミキシニジンより３０倍以
上低い用量で反応に干渉し、鎮静をもたらすことを示し
ている。
【００７１】 表６ モキソニジンとクロニジンの比較 モキソニジン クロニジンアッセイ （ｍｇ／ｋｇ） （ｍｇ／ｋｇ） ニコチン離脱（ＥＤ50） ０．００００７ ０．０００４ ベースライン刺激（ＭＥＤ） １．０ ０．０３歩行活性（ＭＥＤ） １．０ ０．０３
【００７２】クロニジンはニコチン離脱増強性の聴覚刺
激反射を低下させることができる。しかしながら、クロ
ニジンは、ニコチン離脱アッセイのＥＤ50 より１００
倍未満の高用量で鎮静副作用ももたらす。このようにラ
ットにおけるクロニジンの効能と副作用を分けにくいこ
とは、ヒトでの喫煙中止とニコチン離脱の治療において
治療領域が狭いことと一致するものと考えられる。ニコ
チン離脱アッセイにおいて、モキソニジンはクロニジン
より強力であり、ニコチン離脱アッセイにおけるＥＤ50
よりも１００００倍高い用量でしか副作用の鎮静がみら
れない。したがって、モキソニジンはクロニジンで観察
された副作用を生じることなく喫煙中止とニコチン離脱
の促進剤としての良好な効果を有するであろう。オピオ
イド使用の中止と離脱によって生じる容態の治療におけ
るこの化合物の有用性は以下の試験によって裏づけられ
た。
【００７３】物 質 オピオイド依存性および離脱 雄のSprague-Dawleyラット（Charles River、２５０〜
３５０ｇ）の皮下に、モルフィンペレットを埋め込むこ
とによってオピオイド依存を誘発した。ハロタン麻酔下
で、動物に２日間毎日ペレット（モルフィン／ペレット
７５ｍｇ）２個を埋め込んだ。最後のペレットを埋め込
んだ後４８時間離脱症状を誘発した（離脱を促進する１
時間前にペレット４個すべてを除去した。オピオイドア
ンタゴニストのナルトレキソンＨＣｌ(１０ｍｇ／ｋ
ｇ、Sigma）の皮下投与により離脱症状を誘発した。
【００７４】行動評価 オピオイド離脱の行動評価では、全試験の間、動物を透
明のプレキシガラスケージ（１８×１０×８インチ）中
に入れたままにし、このケージ中で評価を行った。動物
を１５分間ケージに順応させ、次いでモキソニジンまた
は生理食塩水（１ｍＬ／ｋｇ皮下）のいずれかを投与す
る前処理を行った。前処理後１５分にナルトレキソンを
投与した。ラットのオピオイド禁断症候群に特徴的な１
１のあらかじめ確認された行動について評価した（Himm
elsbackら、1935；Wayら、1969；Wei、1973；Blaesig
ら、1973；およびAcetoら、1986参照）。７つの症状発
現行動の絶対頻度を記録し、５つの発生の倍数に基づい
てスコアを計算した（０＝発生なし、１＝発生１〜５な
ど）。このようにしてスコアづけした行動には、歯がが
ちがち鳴る（少なくとも３秒おきに）、ジャンプ、麻薬
やアルコールを止めるときに生じる激しい震え（wet-do
g shakes）、身もだえ、下痢、穴堀り（digging）、お
よび勃起が含まれる。チューイング（口の中に何も入っ
ていない）は、１００回の発生の倍数で同様にスコアづ
けした。３つの離脱行動は別個の症状の発現として定義
できないため、これらの行動の重症度は、４ポイントス
ケール（０＝なし；１＝軽度、２＝中等度、３＝顕著）
においてあらかじめ定義されたアンカー点によって評価
した。このようにして評価された行動は、流涙、眼瞼下
垂、および流唾であった。評価期間の終わり（すなわ
ち、ナルトレキソン投与の１時間後）に体重の減少量を
測定し、５ｇの倍数に基づいてスコアを計算した（０＝
減少無し、１＝１〜５ｇ、２＝６〜１０ｇ、３＝１１〜
１５ｇなど）。
【００７５】 表７ 前 処 理 ナロトレキソン モキソニジン モキソニジン投与後時間（分） 生理食塩水 １mg/kg １０mg/kg −１５〜０ １．５ ２ １．５ ０〜１５ １５．２５ １２．５ １１．５ １５〜３０ １７．１２５ １２ １０．５＊ ３０〜４５ １８．１２５ １３ ７．５＊４５〜６０ １６．２５ １１ ３＊ ＊ 生理食塩水対照との有意差、ｐ＜０．０５。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 トーマス・フランク・バモル アメリカ合衆国46033インディアナ州カー メル、イーデン・グレン・ドライブ12006 番 (72)発明者 ミッチェル・アービン・スタインバーグ アメリカ合衆国46260インディアナ州イン ディアナポリス、ラウンドテーブル・コー ト932番 (72)発明者 メアリー・ジャンヌ・カルマン アメリカ合衆国46140インディアナ州グリ ーンフィールド、イースト・300・ノース 1569番 (72)発明者 カート・ラスムッセン アメリカ合衆国46038インディアナ州フィ ッシャーズ、ローガン・レイン9735番

Claims (5)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 タバコ、ニコチン、オピオイド、エタノ
    ール、またはその組み合せの中止または離脱による症状
    または容態を治療するのに適した、活性成分として４−
    クロロ−５−（イミダゾリン−２−イルアミノ）−６−
    メトキシ−２−メチルピリミジンまたはその医薬的に許
    容される塩を含む医薬製剤。
  2. 【請求項２】 タバコまたはニコチンの中止または離脱
    による症状または容態を治療するのに適した請求項１に
    記載の製剤。
  3. 【請求項３】 オピオイドの中止または離脱による症状
    または容態を治療するのに適した請求項１に記載の製
    剤。
  4. 【請求項４】 エタノールの中止または離脱による症状
    または容態を治療するのに適した請求項１に記載の製
    剤。
  5. 【請求項５】 タバコ、ニコチン、オピオイド、エタノ
    ール、またはその組み合せの中止または離脱による症状
    または容態を治療するのに適した、α2受容体に対する
    Ｉ1受容体の選択値が２０より大きい化合物またはその
    医薬的に許容される塩を活性物質として含む医薬製剤。
JP8214516A 1995-08-15 1996-08-14 物質の濫用による離脱症状の治療剤 Withdrawn JPH09104626A (ja)

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US234195P 1995-08-15 1995-08-15
US60/002341 1995-08-15

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CA (1) CA2182851A1 (ja)
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HU (1) HUP9602215A3 (ja)
IL (1) IL119037A0 (ja)
NO (1) NO963322L (ja)
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