JP5105697B2 - コドラッグのコントロールデリバリ用ポリマー性ゲルシステム - Google Patents
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Description
本発明は新規なドラッグデリバリシステムに関する。特に本発明はインプラント可能、注入可能、挿入可能又は適用可能な、生物組織中でヒドロゲルを形成するドラッグデリバリ組成物、及びそのような治療が必要な生物組織の治療をするために組成物を使用する方法に関する。
しかし、生物組織への薬化合物の局所投与には、多くの問題、中でも治療が必要な組織へ薬を効果的に投与する問題及び種々の効果のある治療薬のin vivoでの不安定性の問題がある。幾つかの治療薬はin vitroでめざましい兆候を示すが、in vivoでは代表的である水性環境中では安定でない。
オイル等の非水性キャリア中の特定の治療薬を、(生体内の)特定の部位へ導入することが可能でるが、これら治療法には更なる制限がある。幾つかの非水性媒体は、全ての患者集団に許容されるものではない。患者の中には落花生油等の特定の非水性キャリアに特に敏感であるからである。更に非水性液体キャリアの使用では、親水性であるが比較的水溶液中で不安定である薬の投与の問題を解決できない。
これら及び他の課題は、下記の通り本発明により達成された。
本発明者らは、コドラッグが生体内の(living)生物学的組織中でヒドロゲルを形成する化合物と組み合わせた場合、得られる組成物は、インプラント、注入(注射)、挿入、又は適用前に、最初にヒドロゲルを形成しなくても、生体内生物学的組織中又はその上に直接注入されることが出来ることを発見した。本発明者らは、コドラッグをヒドロゲル形成化合物と組み合わせた場合、得られる組成物は実質的に水を含まず、連結部(関節)又はその周囲等の生物組織中又は上へ、挿入され、注入され、又はインプラントされることができ、そこでヒドロゲル形成化合物は周囲の生物組織からの水で膨張しヒドロゲルを形成することを見いだした。本発明者らは又、注入(注射)、インプラント、挿入、又は適用前に水和されたヒドロゲル形成化合物と組み合わせたコドラッグ組成物も開発した。
又、R1は、アリトレチノイン(9−シス−レチノイン酸);アミホスチン;bexarotene(4−[1−(5,6,7,8−テトラヒドロ−3,5,5,8,8−ペンタメチル−2−ナフタレニル)エテニル]安息香酸);ブレオマイシン;カペシタビン(5'−デオキシ−5−フルオロ−シチジン);クロラムブシル;ブレオマイシン;BCNU;クラドリビン;シタラビン;ダウノルビシン;ドセタキセル;ドキソルビシン;エピルビシン;エストラムスチン;エトポシド;エキセメスタン(6−メチレンアンドロスタ−1,4−ジエン−3,17−ジオン);フルダラビン;5−フルオロウラシル;ゲムシタビン;ヒドロキシウレア;イダルビシン;イリノテカン;メルファラン;メトトレキサート;ミトキサントロン;パクリタキセル;ペントスタチン;ストレプトゾシン;テモゾールアミド;テニポシド;トムデックス;トポテカン;バルルビシン(N−トリフルオロアセチルアドリアマイシン−14−バレレート);又はビノレルビン;若しくはそのアナログ、誘導体又はそれらの塩の残基でもよい。
R2はH、C1〜4アルキル、Cl又はBrであり;
R4はH、F、又はClであり;
R5はH、F、Cl、CH3、又は−CHOであり;
R6はH、OH、又はClであり;
R7はH、OH、CH3、O−COCH3、O(CO)OCH2CH3、O−(CO)−2−フラニル、又はO−C(O)−(CH2)2CH3であり;
R8はH、CH3、OH、=CH2、又はR7及びR8は共に、隣接した炭素原子と結合して下記化合物を形成し:
例えば、医薬組成物に含有される水は15重量%未満てもよい。
好ましくは医薬組成物に含有される水は10重量%未満、更に好ましくは約5重量%以下でもよい。
例えば、医薬組成物は約5重量%〜約90重量%のコドラッグを含有してもよい。医薬組成物は、例えば約30重量%〜約80重量%のコドラッグ、更に好ましくは約50重量%〜約70重量%のコドラッグを含有してもよい。
本発明の組成物は、インプラント可能、注入可能、挿入可能又は適用可能な、ペレット、錠剤、商標カプレット、又はカプセル形状でもよい。又、組成物はインプラント可能、注入可能、挿入可能又は適用可能なペレット形状でもよい。
ペレットの重さは、例えば約0.5g〜約5.0g、好ましくは約1.0g〜約2.0gである。
例えば約5〜約40個のユニット、好ましくは約10〜約30ユニットが連結部又は組織中に又は上に適用されてもよい。
例えば、ヒドロゲル形成化合物は、組成物中のコドラッグの約30%〜約50%が放出される前に分散されても良い。
例えば、第一構成成分はNSAID薬でもよい。例えば、第二構成成分は鎮痛剤でもよい。例えば、第一構成成分はジクロフェナク又はケトロラクで、第二構成成分はモルヒネでもよい。
別の態様では、第一構成成分は抗増殖剤で第二構成成分はコルチコステロイド剤であり、抗増殖剤が5−フルオロウラシルである場合には、コルチコステロイドはフルオシノロンアセトニド、トリアムシノロン、トリアムシノロンアセトニド、デソキシメタゾン、又はハイドロコルチゾン−17−ブチレートではなく、抗増殖剤は1−β−アラビノフラノシルシトシン誘導体ではない。
又、コドラッグ、又は医薬的に許容できるそれらの塩若しくはプロドラッグは、ヒドロゲル形成化合物中に溶解されていてもよい。
例えば、上記治療的有効量は、患者へ鎮痛性、抗炎症性、抗生物質効果、抗真菌性、抗ウィルス性及び/又は抗増殖性効果を引き起こすのに有効な量でもよい。
上記方法は、本発明の医薬組成物を滑膜性連結、線維性連結、若しくは軟骨性連結、又は上記連結の周囲の組織へインプラント、注入、又は挿入することを含んでもよい。
例えば、患者は自己免疫疾患、痛み、又は炎症を治療されてもよい。自己免疫疾患として、慢性関節リューマチが挙げられる。
本発明の医薬組成物の製造方法は、コドラッグを含有する粉体をヒドロゲル形成化合物と組み合わせることを含んでもよい。
本発明の構成成分は、例えばステロイドでもよい。
第一構成成分は、例えばモルヒネでもよい。第二構成(成分)は、例えばビタミンE又はエタクリン酸でもよい。
例えば、医薬組成物は1を超えるヒドロゲル形成化合物を含有してもよい。例えば、医薬組成物は1を超えるポリマーを含有してもよい。
例えば、コドラッグは医薬組成物中に約5重量%〜約90重量%で含有され、ヒアルロン酸又はその誘導体は医薬組成物中に約10重量%〜約90重量%で含有され、生体適合性ポリマーは医薬組成物中に約0重量%〜約50重量%で含有されてもよい。
更に又本発明は、本発明の医薬組成物を含有する注入用ペレットであり、in vivoでヒドロゲルを形成するペレットをも提供する。
本発明は又、本発明の医薬組成物を、自己免疫疾患、痛み、又は炎症の治療又は予防のための組成物の(文字及び/又は図示された)使用説明書、及び任意で副作用及び薬−薬相互作用の可能性の注意書きとを組み合わせて含むキットを提供する。
「ED50」は、その反応又は効果の最大値の50%を生じる薬の濃度を言う。
「IC50」は、生物学的活性の50%を抑制する薬の投薬量を言う。
「LD50」は、被験体の死亡率が50%である薬の投薬量を言う。
「治療指数」は、LD50/ED50で定義される薬の治療指数を言う。
ここで使用される「活性」は治療的又は薬理的活性を言う。
ここで使用される「生体適合性」物質は、医学的に許容できない毒性のある又は生物学的機能に有害な効果を有さないものである。
「生物学的組織」とは、生物有機体中の組織をいう。この言葉は、筋肉、腱、包(嚢、bursae)、靱帯、結合組織、骨髄、腹部器官組織等の軟組織、並びに骨及び軟骨等の骨格組織を含む。本発明では、生物学的組織は例えば顎、つま先、指、膝、肘、肩、股、又は手首の関節部等の滑膜性連結でもよい。
ここで使用される「医薬的に許容できるキャリア」とは、液体フィラー、希釈剤、賦形剤、溶媒又は封入材料等の医薬的に許容できる材料、組成物又は媒体(vehicle)を言い、体の1つの器官又は一部から体の別の器官又は一部へ目的の調整物質を運び輸送するものに使用される。それぞれのキャリアは配合物の他の成分と共存でき、患者に有害でない意味で「適合性」がある必要がある。医薬的に許容できるキャリアに使用できる材料の例として、(1)乳糖、ブドウ糖及びショ糖等の糖類;(2)コーンスターチ及び馬鈴薯澱粉等の澱粉;(3)カルボキシメチルセルロース、エチルセルロース及びセルロースアセテートのナトリウム塩等のセルロース及びその誘導体;(4)粉末化トラガカント;(5)モルト;(6)ゼラチン;(7)タルク;(8)ココアバター及び座薬ワックス等の賦形剤;(9)落花生油、綿実油、紅花油、ゴマ油、オリーブ油、コーン油及び大豆油等の油;(10)プロピレングリコール等のグリコール;(11)グリセリン、ソルビトール、マンニトール及びポリエチレングリコール等のポリオール;(12)オレイン酸エチルエステル及びラウリン酸エチルエステル等のエステル;(13)寒天;(14)水酸化マグネシウム及び水酸化アルミニウム等の緩衝剤;(15)アルギン酸;(16)パイロジェンフリー水;(17)等張食塩水;(18)エチルアルコール;(19)リン酸塩緩衝溶液;並びに(20)医薬配合物で使用される他の非毒性かつ共存性の物質、が挙げられる。
「プロドラッグ」は、生理的条件下で本発明の治療的に活性な薬剤に転換される化合物を表すために使用される。プロドラッグを製造する通常の方法では、エステル等の選択成分を含ませて、それらが生理的条件下で加水分解され、プロドラッグを活性な生物学的成分へ転換する。又、本発明のプロドラッグはホスト動物の酵素活性作用によっても転換される。プロドラッグは代表的には、生物学的活性成分の化学的修飾により形成できる。適切なプロドラッグ誘導体の選択及び調製の従来の手順は、例えば「プロドラッグ設計」ed.H.Bundgaard、Elsevier、1985に記載されている。
「被験体」は、ヒト及び(ヒト以外の)動物の両方を言う。
「治療」は、病気、障害、又は症状の、反転、緩和、回復、減少、抑制、防止(prevention)、安定化、予防(prophylaxis)、軽減、又は養生を言う。例えば病気症状として、痛み及び炎症が挙げられるがこれらに限定されるものではない。例えば病気症状として、変形性関節炎、慢性関節リューマチ、新形成、病原菌感染、及び血管形成が挙げられるがこれらに限定されるものではない。
本発明の方法で治療される「患者」又は「被験体」は、ヒト又は非ヒト動物のいずれをもいう。治療を受ける患者は、治療を必要としている動物であり、霊長類、特にヒト、ウマ、ウシ、ブタ、及びヒツジ、家禽並びに一般的な愛玩動物等の他の哺乳動物が挙げられる。
ここで「ユニット」は、個々のペレット、錠剤、商標カプレット、カプセル等を言う。
本発明のコドラッグは、直接又は結合基を介し共有結合された2以上の構成成分により形成されても良い。残基間の共有結合として、下記結合構造が挙げられる:
個々の構成成分の開裂速度は、結合タイプ、構成成分の選択及びコドラッグの物理的形状により調節できる。選択された結合タイプの不安定性(開裂反応性)は酵素特定的である。例えば本発明の結合は、エステラーゼ存在下で選択的に不安定でもよい。又本発明の結合は、例えば酸又は塩基触媒性加水分解等に対して化学的に不安定でも良い。
好ましくは本発明の結合基Lには糖、還元糖、ピロリン酸エステル又はリン酸エステル基は含まれない。
R1−COOH+R2−OH→R1−COO−R2=R1−L−R2
但し、Lはエステル結合基−COO−であり、R1及びR2はそれぞれ第一及び第二構成成分の残基又は薬理的成分である。
スキーム2
R1−COOH+R2−NH2→R1−CONH−R2=R1−L−R2
但し、Lはアミド結合基−CONH−であり、R1及びR2は上記と同意である。
ステップ1:R1−COOH+HO−L−CO−Prot→R1−COO−L−CO−Prot
但し、Protは適切な可逆的な保護基である。
ステップ2:R1−COO−L−CO−Prot→R1−COO−L−COOH
ステップ3:R1−COO−L−COOH+R2−OH→R1−COO−L−COOR2
但し、R1、L及びR2は上記と同意である。
適切なコドラッグ濃度は、医薬組成物の約1重量%〜約99重量%である。本発明のコドラッグ濃度は、例えば医薬組成物の約5重量%〜約90重量%である。コドラッグ濃度は好ましくは医薬組成物の約10重量%〜約85重量%、更に好ましくは約30重量%〜約80重量%、特に好ましくは約50重量%〜約70重量%である。
本発明の組成物は好ましくは、インプラント、注入(注射)、挿入、又は適用前に水和されるまで水を実質的に排除される。
構成成分は、1以上の官能基を有する生物学的活性成分であり、その官能基はそれら構成成分(二量体、三量体等となる)、他の生物学的活性成分又は(結合基が使用された場合には)結合基と加水分解可能な結合を形成する。構成成分として例えば、モルヒネ、リドカイン、ベンゾジアゼパム、トラマドール及び関連する化合物等の鎮痛剤;抗炎症性ステロイド剤(コルチコステロイド);ジクロフェナク、ナプロキセン、ケトロラク、フルルビプロフェン及びインドメタシン等の非ステロイド性抗炎症剤(NSAID);抗生物質;フルコナゾール及び関連化合物等の抗真菌剤;フォスカルネットナトリウム、トリフルオロチミジン、アシクロビル、ガンシクロビル、ジデオキシイノシン(ddI)、ジデオキシシチジン(ddC)等の抗ウィルス剤;5−フルオロウラシル(5FU)、アドリアマイシン及びその関連化合物等の抗増殖剤;ムラミールジペプチド及び関連化合物等の免疫調節剤;コルヒチン、ビンクリスチン、サイトカラシンB及び関連化合物等の細胞輸送/移動阻害剤;シクロスポリン、インシュリン、成長因子又は成長ホルモン等のサイトカイン及びペプチド/蛋白質等が挙げられる。
R2はH、C1〜4アルキル、Cl又はBrであり;
R4はH、F又はClであり;
R5はH、F、Cl、CH3又は−CHOであり;
R6はH、OH又はClであり;
R7はH、OH、CH3、O−COCH3、O(CO)OCH2CH3、O−(CO)−2−フラニル又はO−C(O)−(CH2)2CH3であり;
R8はH、CH3、OH、=CH2であるか、R7及びR8は共に隣接した炭素原子と結合して下記化合物を形成し:
当業者は、本発明のコルチコステロイド化合物の種類は、エストロゲン又はアンドロゲンを含まないステロイドの特定の(distinct)種類であることが理解できる。
本発明の医薬組成物中の活性成分の実際の投薬(量)レベルは、特定の患者に対して目的とする治療効果を達成でき、患者へ毒性を示さない活性成分及び組成物の量を得るために変化(調整)できる。
当業者である医師又は獣医は、必要なコドラッグの有効量を容易に決定し処方できる。例えば、医師又は獣医は、ドラッグデリバリ手段中に使用される本発明のコドラッグの服用量を、目的とする治療用効果を得るために必要な量より低いレベルで開始し、目的とする効果が得られるまで投薬量を徐々に増加できる。
本発明のドラッグデリバリ手段は、針、カニューレ、カテーテル等の外科的手段を介するインプラント等のインプラントに適している。投薬の適用容易性及び均一性のためには、投薬ユニット形状で本発明の組成物を配合することが好ましい。ここで使用される「投薬ユニット形状」とは、ユニット的な投薬に適切な物理的に分離したユニットを意味し、それぞれのユニットは、目的とする治療的効果を生じるように計算された活性成分の予定量を必要な医薬用キャリアと共に含む。これら投薬ユニット形状の例として、spacer、ペレット、及びそれらの分離複合体が挙げられる。
上記ドラッグデリバリ手段は、例えば単回投薬形状若しくは部分投薬形状で提供されてもよく、インプラント、注入(注射)、挿入、又は適用前に水和されることもできる。
これら手段の製造方法は、コドラッグを媒体材料及び、任意で、1以上の補助成分を組み合わせることを含んでも良い。例えば、配合物は、コドラッグを、液体媒体若しくは微細に粉砕された固体媒体又はこれらの両方と均一・密接に組み合わせ、必要なら製品を成形して製造できる。
米国特許第5773019号、米国特許第6001386号、及び米国特許第6051576号には、インプラント可能は放出制御手段及び薬が記載されており、ここでその全体を資料として使用する。
当業者は、通常の実施技術を使用するのみで、ここに記載された本発明の特定の生物学的活性成分、方法、希釈剤、ポリマー及び塩の種々の均等物を認識し、確認できる。これらの均等物は本発明の範囲内である。
又、本明細書の記載は本発明の骨子を説明するためのものであり本発明を限定するものではない。当業者は、明細書及び請求の範囲に記載された本発明の範囲内であれば他の態様も可能であることは容易に理解できる。
ここで記載された、特許明細書、特許出願及び非特許文献の全ての資料は、明白にここで資料として使用する。
下記実施例では、生物活性剤は医薬的活性化合物と同義で使用される。
下記実施例は関節部等の局所に適用されてデリバリ中不反応のままに留まることのできる、水反応性生物活性剤注入用ドラッグデリバリシステムを例示するためのものである。ヒアルロン酸は滑膜性連結流体の天然成分であるため、媒体の例示である。
乾燥ヒアルロン酸粉末、生物活性剤、及び他の賦形剤を含有する錠剤を調製した。それぞれの錠剤を連結部へ注入後、ヒアルロン酸は周囲の生物学的流体中で膨潤し、内部に生物活性剤を含む物理ゲルを形成した。
錠剤からの活性剤の放出プロファイルを下記in vitro試験で測定したところ、錠剤成分に依存して、放出持続時間は約60〜約200時間に変化することが判明した。
ヒアルロン酸ナトリウム(900mg)を、TC−32(トリアムシノロンアセトニド及び5−フルオロウラシルのコドラッグ、108mg)並びにステアリン酸マグネシウム(5mg)と組み合わせ、ブレンドを形成した。このブレンドを使用して50mgマス及び4.5mm直径の錠剤を手動圧縮成形した。次にそれぞれの錠剤をpH7.4の0.1Mリン酸バッファ0.5mlを含む透析チューブ中へ加えた。放出試験をそれぞれ封印された透析チューブ100mlの0.1Mリン酸バッファ(pH7.4、透析液)中において37℃で開始した。透析液サンプルを、部分的又は全体的に透析液を新しいバッファと交換することにより定期的に取り出した。透析液中へ放出されたTC−32又はその加水分解副生物(TA及び5−FU)量を、HPLC分析で定量的に測定した。
ヒアルロン酸ナトリウム(200mg)を、アルギン酸ナトリウム(80mg)、CaHPO4(80mg)、TC−32(40mg)、及びステアリン酸マグネシウム(2.0mg)と組み合わせ、ブレンドを形成した。50mgマス及び4.5mm直径の錠剤を手動圧縮成形した。次にそれぞれの錠剤をpH7.4の0.1Mリン酸バッファ1.0mlを含む透析チューブ中へ加えた。放出試験をそれぞれ封印された透析チューブ100mlの0.1Mリン酸バッファ(pH7.4、透析液)中において37℃で開始した。透析液中へ放出されたTC−32又はその加水分解副生物(TA及び5−FU)量を、HPLC分析で定量的に測定した(図1参照)。
ヒアルロン酸ナトリウム(350mg)を、CaHPO4(150mg)、TC−32(50mg)、及びステアリン酸マグネシウム(2.5mg)と組み合わせ、ブレンドを形成した。このブレンドを使用して50mgマス及び4.5mm直径の錠剤を手動圧縮成形した。次にそれぞれの錠剤をpH7.4の0.1Mリン酸バッファ1.0mlを含む透析チューブ中へ加えた。放出試験をそれぞれ封印された透析チューブ100mlの0.1Mリン酸バッファ(pH7.4、透析液)中において37℃で開始した。透析液サンプルを、部分的又は全体的に透析液を新しいバッファと交換することにより定期的に取り出した。透析液中へ放出されたTC−32量を、HPLC分析で定量的に測定した。
270.3mgのHA、30.1mgのコドラッグ5−TC−112.1(ケトロラクがジオキソロン成分を介して共有的にケトロラクへ結合しているコドラッグ)及び1.5mgのステアリン酸マグネシウムを完全に混合し、ブレンドを形成した。25mg、3.0mm直径の錠剤を手動圧縮成形した。次に錠剤をそれぞれのpH7.4の0.1Mリン酸バッファ1.0mlを含む透析チューブ中へ加えた。放出試験をそれぞれ封印された透析チューブ100mlの0.1Mリン酸バッファ(pH7.4)中に置くことにより37℃で行なった。サンプルを、部分的又は全体的に透析液を新しいバッファと交換することにより定期的に取り出した。媒体中へ放出された薬(コドラッグの加水分解生成物)を、HPLC分析で測定した(図2参照)。
100mgのHA及び100mgのコドラッグ5−TC−152.1(ジクロフェナクがジオキソロン成分を介して共有的にジクロフェナクへ結合しているコドラッグ)を完全に混合し、ブレンドを形成した。上記ブレンドをスラッグして1つの1.25cm錠剤とし、砕いて小粒子とし、1.0mgのステアリン酸マグネシウムと混合した。手動圧縮成形して8.0mg、2.0mm直径のペレットを調製した。次に錠剤(ペレット)をそれぞれのpH7.4の0.1Mリン酸バッファ1.0mlを含む透析チューブ中へ加えた。放出試験をそれぞれ封印された透析チューブ100mlの0.1Mリン酸バッファ(pH7.4)中に置くことにより37℃で行なった。サンプルを、部分的又は全体的に透析液を新しいバッファと交換することにより定期的に取り出した。媒体中へ放出された薬(薬の加水分解生成物)を、HPLC分析で測定した(図3参照)。
それぞれのペレットを1.0ml放出媒体を含む透析バッグ中に入れ、そのバッグを封印した。次にそのバッグを10ml放出媒体中に浸漬した。放出試験は37℃で行なった。初期のサンプルは1日二回採取し、後期のサンプルは1日一回採取した。それぞれの採取後に全放出媒体を入れ替えた。放出媒体中のモルヒネ、ジクロフェナク、及びMDMの量をHPLCで測定した。未反応のMDMは放出媒体中に検出されなかった。その重い蛋白質結合のために、放出媒体中のジクロフェナク量の定量は困難であった;放出プロファイル中にはジクロフェナクデータは検出できなかった。
図5の放出プロファイルは配合物F、G及びH間に放出の顕著な相違を示さない。全配合モルヒネの74%を超える量が、7日間で放出媒体中に検出された。モルヒネの約60%が配合物Eから同じ期間中に放出された。PEGの分子量は、放出プロファイルには影響しなかった(配合物F及びHの比較)。配合物HをIA動物実験用に選択した。
ビーグル犬の単回関節内注入後のMDMの薬物動態及び毒性の測定をするために、パイロット実験を行なった。
実験は、ビーグル犬メス6頭の1集団を使用した。第1日に(7/23/02)それぞれの犬をアトロピン及びメデトミジンの組み合わせで軽く鎮静・麻酔し、右後膝関節部位の全ての毛を刈り込み、次の殺菌操作に適切なように洗浄した。約20mgのMDMペレットを含有するガラス瓶をSponsorから殺菌状態で入手した。第1日に、ペレットを無菌技術を使用して個々のカテーテル中に充填した。投薬直前に、ペレットを20cm、18ゲージシードインプラント針中へ移した。それぞれの犬の右後脚を完全に延ばし、膝蓋骨上の腱を触診した。針を関節中に導入し、スタイレットをペレットを供給するために前進させた。スタイレットの除去後、0.5mLの洗浄用食塩水をインプラント針を通して供給した。
結論として、MDMペレットのメスビーグル犬の後膝関節への注入は、このパイロット実験では成功した。この操作は犬による耐容性が良好であり、血漿及び滑液分析は検知可能なレベルのモルヒネ、ジクロフェナク及びコドラッグを示した。
当業者は上記実施例が当業者が実施するための具体例としてのみ提示され、本発明を限定するものではないことを認める。当業者は更に、他の態様も本発明の範囲内で可能であることを認める。ここに記載された全ての資料をここで資料として使用する。
Claims (50)
- コドラッグ又は医薬的に許容できるそれらの塩を、ヒアルロン酸又は該ヒアルロン酸の塩との混合物として含有する、インプラント又は注入用医薬組成物であり、コドラッグは
(a)第一構成成分及び第二構成成分を含有する少なくとも2の構成成分(但し、それぞれの成分は生物学的活性化合物の残基である。)、並びに
(b)少なくとも2の構成成分に共有結合してコドラッグを形成する結合を含有し、
第一構成成分は、鎮痛剤、抗炎症性ステロイド剤(コルチコステロイド)、非ステロイド性抗炎症剤(NSAID)、抗生物質、抗真菌剤、抗ウィルス剤、抗増殖剤、抗緑内障剤、免疫調節剤、細胞輸送/移動阻害剤、サイトカイン及びペプチド/蛋白質、α−ブロッカー剤、抗アンドロゲン剤、抗コリン作動薬、アドレナリン作動薬、プリン作動薬、ドーパミン作動薬、局所麻酔薬、バニロイド、抗血管形成薬、亜酸化窒素阻害剤、抗アポトーシス剤、マクロファージ活性化阻害剤、並びに代謝拮抗物質の群から選ばれ
第二構成成分は、鎮痛剤、抗炎症性ステロイド剤(コルチコステロイド)、非ステロイド性抗炎症剤(NSAID)、抗生物質、抗真菌剤、抗ウィルス剤、抗増殖剤、抗緑内障剤、免疫調節剤、細胞輸送/移動阻害剤、サイトカイン及びペプチド/蛋白質、α−ブロッカー剤、抗アンドロゲン剤、抗コリン作動薬、アドレナリン作動薬、プリン作動薬、ドーパミン作動薬、局所麻酔薬、バニロイド、抗血管形成薬、亜酸化窒素阻害剤、抗アポトーシス剤、マクロファージ活性化阻害剤、並びに代謝拮抗物質の群から選ばれ
上記結合は生理的条件下で開裂して構成成分を再生するコドラッグであり、
ヒアルロン酸又は該ヒアルロン酸の塩はインプラント又は注入後に生物組織からの水で膨張してヒドロゲルを形成し、
上記医薬組成物はペレット、錠剤、商標カプレット、又はカプセル形状である医薬組成物。 - コドラッグが構造式:R1−L−(R2)nで表される請求項1の医薬組成物;但し、第一構成成分はR1であり;第二構成成分はR2であり;R1及びR2はそれぞれ独立して、鎮痛剤、抗炎症性ステロイド剤(コルチコステロイド)、非ステロイド性抗炎症剤(NSAID)、抗生物質、抗真菌剤、抗ウィルス剤、抗増殖剤、抗緑内障剤、免疫調節剤、細胞輸送/移動阻害剤、サイトカイン及びペプチド/蛋白質、α−ブロッカー剤、抗アンドロゲン剤、抗コリン作動薬、アドレナリン作動薬、プリン作動薬、ドーパミン作動薬、局所麻酔薬、バニロイド、抗血管形成薬、亜酸化窒素阻害剤、抗アポトーシス剤、マクロファージ活性化阻害剤、並びに代謝拮抗物質の群から選ばれる化合物の残基を表し;nは1〜4の整数であり;Lは直接結合又は結合基である。
- コドラッグが構造式:R1−(L−R2)nで表される請求項1の医薬組成物;但し、第一構成成分はR1であり;第二構成成分はR2であり;R1及びR2はそれぞれ独立して、鎮痛剤、抗炎症性ステロイド剤(コルチコステロイド)、非ステロイド性抗炎症剤(NSAID)、抗生物質、抗真菌剤、抗ウィルス剤、抗増殖剤、抗緑内障剤、免疫調節剤、細胞輸送/移動阻害剤、サイトカイン及びペプチド/蛋白質、α−ブロッカー剤、抗アンドロゲン剤、抗コリン作動薬、アドレナリン作動薬、プリン作動薬、ドーパミン作動薬、局所麻酔薬、バニロイド、抗血管形成薬、亜酸化窒素阻害剤、抗アポトーシス剤、マクロファージ活性化阻害剤、並びに代謝拮抗物質の群から選ばれる化合物の残基を表し;nは1〜4の整数であり;Lは直接結合又は結合基である。
- コドラッグが構造式:(R1−L)mR2(L2−R3)nで表される請求項1の医薬組成物;但し、第一構成成分はR1であり;第二構成成分はR2であり;第三構成成分はR3であり;R1、R2、及びR3はそれぞれ独立して、鎮痛剤、抗炎症性ステロイド剤(コルチコステロイド)、非ステロイド性抗炎症剤(NSAID)、抗生物質、抗真菌剤、抗ウィルス剤、抗増殖剤、抗緑内障剤、免疫調節剤、細胞輸送/移動阻害剤、サイトカイン及びペプチド/蛋白質、α−ブロッカー剤、抗アンドロゲン剤、抗コリン作動薬、アドレナリン作動薬、プリン作動薬、ドーパミン作動薬、局所麻酔薬、バニロイド、抗血管形成薬、亜酸化窒素阻害剤、抗アポトーシス剤、マクロファージ活性化阻害剤、並びに代謝拮抗物質の群から選ばれる化合物の残基を表し;mは1〜4の整数であり;nは1〜4の整数であり;L及びL2はそれぞれ独立して、直接結合又は結合基である。
- R1は、ジクロフェナク、エトドラック、ケトロラク、インドメタシン、サリチル酸、スリンダク、トルメチン、ナブメトン、ピロキシカム、アセトアミノフェン、フェノプロフェン、フルルビプロフェン、イブプロフェン、ケトプロフェン、ナプロキセン、オキサプロジン、アスピリン、コリンマグネシウムトリサルチレート、ジフルニサル、メクロフェナム酸、メフェナム酸、フェニルブタゾン、又はそれらの塩の残基である請求項2,3,又は4の医薬組成物。
- R2は、ジクロフェナク、エトドラック、ケトロラク、インドメタシン、サリチル酸、スリンダク、トルメチン、ナブメトン、ピロキシカム、アセトアミノフェン、フェノプロフェン、フルルビプロフェン、イブプロフェン、ケトプロフェン、ナプロキセン、オキサプロジン、アスピリン、コリンマグネシウムトリサルチレート、ジフルニサル、メクロフェナム酸、メフェナム酸、フェニルブタゾン、又はそれらの塩の残基である請求項2,3,又は4の医薬組成物。
- R1は、アリトレチノイン(9−シス−レチノイン酸);アミホスチン;bexarotene(4−[1−(5,6,7,8−テトラヒドロ−3,5,5,8,8−ペンタメチル−2−ナフタレニル)エテニル]安息香酸);ブレオマイシン;カペシタビン(5'−デオキシ−5−フルオロ−シチジン);クロラムブシル;ブレオマイシン;BCNU;クラドリビン;シタラビン;ダウノルビシン;ドセタキセル;ドキソルビシン;エピルビシン;エストラムスチン;エトポシド;エキセメスタン(6−メチレンアンドロスタ−1,4−ジエン−3,17−ジオン);フルダラビン;5−フルオロウラシル;ゲムシタビン;ヒドロキシウレア;イダルビシン;イリノテカン;メルファラン;メトトレキサート;ミトキサントロン;パクリタキセル;ペントスタチン;ストレプトゾシン;テモゾールアミド;テニポシド;トムデックス;トポテカン;バルルビシン(N−トリフルオロアセチルアドリアマイシン−14−バレレート);又はビノレルビンの残基である請求項2,3,又は4の医薬組成物。
- R2は下式で表される化合物の残基である請求項2,3,又は4の医薬組成物:
R2はH、C1〜4アルキル、Cl又はBrであり;
R4はH、F、又はClであり;
R5はH、F、Cl、CH3、又は−CHOであり;
R6はH、OH、又はClであり;
R7はH、OH、CH3、O−COCH3、O(CO)OCH2CH3、O−(CO)−2−フラニル、又はO−C(O)−(CH2)2CH3であり;
R8はH、CH3、OH、=CH2、又はR7及びR8は共に、隣接した炭素原子と結合して下記化合物を形成し:
- R2は、21−アセトキシプレグネノロン、アルクロメタゾン、アルゲストン、アムシノニド、ベクロメタゾン、ベタメタゾン、ブデソニド、クロロプレドニソン、クロベタゾール、クロコルトロン、クロプレドノル(cloprednol)、コルチコステロン、コルチゾン、コルチバゾル(cortivazol)、デフラザコート、デソニド、デソキシメタゾン、デキサメタゾン、ジフロラゾン、ジフルコルトロン、ジフプレドネート(difuprednate)、エノクソロン、フルアザコルト(fluazacort)、フルクロロニド(flucloronide)、フルメタゾン、フルニソリド、フルオシノロンアセトニド、フルオシノニド、フルオコルチンブチル、フルオコルトロン、フルオロメトロン、フルペロロンアセテート、フルプレドニデンアセテート、フルプレドニゾロン、フルランドレノリド、プロピオン酸フルチカソン、ホルモコルタル(formocortal)、ハルシノニド、プロピオン酸ハロベタゾール、ハロメタゾン、ハイドロコルチゾン、ロテプレドノール・エタボネート、マジプレドン、メドリゾン、メプレドニソン、メチルプレドニゾロン、フランカルボン酸モメタゾン、パラメタゾン、プレドニカルバート、プレドニゾロン、プレドニゾロン25−ジエチルアミノアセテート、プレドニゾロンリン酸ナトリウム、プレドニソン、プレドニバル、プレドニリデン、リメキソロン(rimexolone)、チキソコルトル(tixocortol)、トリアムシノロン、トリアムシノロンアセトニド、トリアムシノロンベネトニド(benetonide)、トリアムシノロンヘキサアセトニド、並びにそれらの塩、の残基である請求項2,3,又は4の医薬組成物。
- 第一構成成分は第二構成成分と同じである請求項1の医薬組成物。
- 第一構成成分は第二構成成分と異なる請求項1の医薬組成物。
- 医薬組成物に含有される水は15重量%未満である請求項1の医薬組成物。
- 医薬組成物に含有される水は10重量%未満である請求項1又は12の医薬組成物。
- 医薬組成物は5重量%〜90重量%のコドラッグを含有する請求項1〜4いずれか1項の医薬組成物。
- 上記組成物は、インプラント可能又は注入可能な単回投薬形状である請求項1の医薬組成物。
- 上記組成物は、インプラント可能又は注入可能な部分(partial)投薬形状である請求項1の医薬組成物。
- 組成物は、インプラント可能又は注入可能なペレット形状である請求項1の医薬組成物。
- 上記ペレットは、直径0.1mm〜5.0mmである請求項17の医薬組成物。
- 上記ペレットは、長さ0.3mm〜3.0mmである請求項17の医薬組成物。
- 上記ペレットは18ゲージ針適用のためのサイズである請求項17の医薬組成物。
- 上記ペレットは、重さ0.5g〜5gである請求項17の医薬組成物。
- 更に、医薬的に許容できる、キャリア、賦形剤、溶媒、アジュバント、添加剤、希釈剤、分散剤及び界面活性剤の群から選ばれた少なくとも一種を含有する請求項1〜4又は14いずれか1項の医薬組成物。
- 上記医薬的に許容できるキャリアは生体適合性ポリマーを含有する請求項22の医薬組成物。
- 上記ポリマーは、コラーゲン、carbopol(商品名)、ヒドロキシプロピルメチルセルロース(HPMC)、ポリ(無水物)、ポリ乳酸、ポリ(エチレングリコール)(PEG)、及びポリ(エチレン−コ−酢酸ビニル)の群から選ばれる請求項23の医薬組成物。
- 上記医薬的に許容できる添加剤は、アルギン酸ナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、及びCaHPO4の群から選ばれる請求項22の医薬組成物。
- 第一及び第二構成成分は、第一構成成分の官能基と第二構成成分の官能基との間に形成された共有結合を通して直接結合されている請求項1の医薬組成物。
- 第一及び第二構成成分は、第一及び第二構成成分にその官能基により共有結合している結合基を介して互いに結合している請求項1の医薬組成物。
- 第一構成成分はNSAID薬である請求項1〜4いずれか1項の医薬組成物。
- 第二構成成分は鎮痛剤である請求項1〜4いずれか1項の医薬組成物。
- 第一構成成分はジクロフェナク又はケトロラクであり、第二構成成分はモルヒネである請求項1〜4いずれか1項の医薬組成物。
- 第一構成成分は抗増殖剤で第二構成成分はNSAID薬であり、第一構成成分はフロクスウリジンではなく、第一構成成分が5−フルオロウラシルである場合には第二構成成分はフルルビプロフェン又はインドメタシンではない請求項1〜4いずれか1項の医薬組成物。
- 第一構成成分は抗増殖剤で第二構成成分はコルチコステロイド剤であり、抗増殖剤が5−フルオロウラシルである場合には、コルチコステロイドはフルオシノロンアセトニド、トリアムシノロン、トリアムシノロンアセトニド、デソキシメタゾン、又はハイドロコルチゾン−17−ブチレートではなく、抗増殖剤は1−β−アラビノフラノシルシトシン誘導体ではない請求項1〜4いずれか1項の医薬組成物。
- コドラッグ又は医薬的に許容できるそれらの塩は、ヒアルロン酸又は該ヒアルロン酸の塩中の粒子として分散している請求項1〜4いずれか1項の医薬組成物。
- コドラッグ又は医薬的に許容できるそれらの塩は、ヒアルロン酸又は該ヒアルロン酸の塩中に溶解されている請求項1〜4いずれか1項の医薬組成物。
- コドラッグ組成物を滑膜性連結、線維性連結、若しくは軟骨性連結、又は上記連結(関節)の周囲の組織へインプラントする方法に使用される請求項1〜4いずれか1項の医薬組成物。
- コドラッグ組成物を滑膜性連結、線維性連結、若しくは軟骨性連結、又は上記連結(関節)の周囲の組織へ注入する方法に使用される請求項1〜4いずれか1項の医薬組成物。
- コドラッグ又は医薬的に許容できるそれらの塩を提供し;
コドラッグは
(a)第一構成成分及び第二構成成分を含有する少なくとも2の構成成分(但し、それぞれの成分は生物学的活性化合物の残基である。)、並びに
(b)少なくとも2の構成成分に共有結合してコドラッグを形成する結合を含有し、上記結合は生理的条件下で開裂して構成成分を再生し;
第一構成成分は、鎮痛剤、抗炎症性ステロイド剤(コルチコステロイド)、非ステロイド性抗炎症剤(NSAID)、抗生物質、抗真菌剤、抗ウィルス剤、抗増殖剤、抗緑内障剤、免疫調節剤、細胞輸送/移動阻害剤、サイトカイン及びペプチド/蛋白質、α−ブロッカー剤、抗アンドロゲン剤、抗コリン作動薬、アドレナリン作動薬、プリン作動薬、ドーパミン作動薬、局所麻酔薬、バニロイド、抗血管形成薬、亜酸化窒素阻害剤、抗アポトーシス剤、マクロファージ活性化阻害剤、並びに代謝拮抗物質の群から選ばれ
第二構成成分は、鎮痛剤、抗炎症性ステロイド剤(コルチコステロイド)、非ステロイド性抗炎症剤(NSAID)、抗生物質、抗真菌剤、抗ウィルス剤、抗増殖剤、抗緑内障剤、免疫調節剤、細胞輸送/移動阻害剤、サイトカイン及びペプチド/蛋白質、α−ブロッカー剤、抗アンドロゲン剤、抗コリン作動薬、アドレナリン作動薬、プリン作動薬、ドーパミン作動薬、局所麻酔薬、バニロイド、抗血管形成薬、亜酸化窒素阻害剤、抗アポトーシス剤、マクロファージ活性化阻害剤、並びに代謝拮抗物質の群から選ばれ
コドラッグとヒアルロン酸又は該ヒアルロン酸の塩とを組み合わせる、インプラント又は注入用医薬組成物の製造方法であり、
ヒアルロン酸又は該ヒアルロン酸の塩はインプラント又は注入後に生物組織からの水で膨張してヒドロゲルを形成し、
上記医薬組成物は、ペレット、錠剤、商標カプレット、又はカプセル形状である製造方法。 - コドラッグを含有する粉体をヒアルロン酸又は該ヒアルロン酸の塩と組み合わせることを含む請求項1〜4いずれか1項の医薬組成物の製造方法。
- コドラッグの少なくとも1の構成成分が、単独でも自己免疫疾患の治療に有効である請求項1〜4いずれか1項の医薬組成物。
- コドラッグの少なくとも1の構成成分が、単独でも慢性関節リューマチ又は変形性関節炎の治療に有効である請求項1〜4いずれか1項の医薬組成物。
- コドラッグの少なくとも1の構成成分が、単独でも痛みの処置に有効である請求項1〜4いずれか1項の医薬組成物。
- コドラッグの少なくとも1の構成成分が、単独でも炎症の治療に有効である請求項1〜4いずれか1項の医薬組成物。
- 構成成分はステロイドである請求項1〜4いずれか1項の医薬組成物。
- 更に生体適合性ポリマーを含有する請求項1〜4及び15いずれか1項の医薬組成物。
- コドラッグは医薬組成物中に5重量%〜90重量%で含有され、ヒアルロン酸又は該ヒアルロン酸の塩は医薬組成物中に10重量%〜90重量%で含有され、生体適合性ポリマーは医薬組成物中に0重量%〜50重量%で含有される請求項44の医薬組成物。
- 組成物は水を含まない請求項45の医薬組成物。
- 生体適合性ポリマーは、コラーゲン、carbopol(商品名)、ヒドロキシプロピルメチルセルロース(HPMC)、ポリ(無水物)、ポリ乳酸、ポリ(エチレングリコール)、及びポリ(エチレン−コ−酢酸ビニル)の群から選ばれる請求項45の医薬組成物。
- ポリ(エチレングリコール)、ヒアルロン酸、及びモルヒネへ共有結合したジクロフェナクのコドラッグ、を含有する請求項45の医薬組成物。
- ジクロフェナク−モルヒネコドラッグは医薬組成物中に5重量%〜90重量%で含有され、ヒアルロン酸又はヒアルロン酸塩は医薬組成物中に10重量%〜90重量%で含有され、ポリ(エチレングリコール)は医薬組成物中に0重量%〜50重量%で含有される請求項48の医薬組成物。
- 組成物は1を超える生体適合性ポリマーを含有する請求項1の医薬組成物。
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