BE1022012B1 - Gel stable d'acide hyaluronique et d'une forme libre de vitamine c et/ou de l'un de ses sels - Google Patents

Gel stable d'acide hyaluronique et d'une forme libre de vitamine c et/ou de l'un de ses sels Download PDF

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BE1022012B1
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Abstract

Composition aqueuse gélifiée d'acide hyaluronique comprenant de 0.1 à 20.0 % en poids de vitamine C et de 0.01 à 1.00 % en poids d'agent stabilisant. Pouvant être obtenu selon le procédé qui consiste à préparer un mélange d'acide hyaluronique, de vitamine C, d'agent stabilisant et d'une phase aqueuse et dégazer la composition avant qu'elle ne gonfle complètement.

Description

Gel stable d'acide hyaluronique et d'une forme libre de vitamine C et/ou de l'un de ses sels
Domaine de 1'invention
La présente invention se rapporte à une composition aqueuse d'acide hyaluronique et de vitamine C, injectable, sous forme d'hydrogel qui soit suffisamment stable pour être stocké sans dégradation notable pendant une période de plusieurs mois et qui, de préférence, ne soit pas sujet au j aunissement. L'invention se rapporte également à une méthode permettant d'obtenir de tels gels et à l'utilisation de ces gels à des fins esthétiques et/ou thérapeutiques. État de la technique
Les compositions d'acide hyaluronique sont généralement utilisées sous forme d'un gel injectable. En médecine esthétique ou réparatrice le gel d'acide hyaluronique peut être injecté sous la peau afin de permettre le comblement des rides et ridules, le remodelage du visage ou encore des lèvres. Ces gels sont également utilisés en médecine thérapeutique et trouvent des applications notamment dans le domaine de l'ophtalmologie pour lequel le gel permet d'hydrater l'oeil ou encore de soulager la cornée après une greffe de cornée, un glaucome ou une cataracte. Le gel peut également être injecté dans les articulations afin de diminuer les douleurs articulaires, en particulier en rhumatologie. L'amélioration de ces gels, en particulier en termes de tenue et de résistance à la dégradation dans l'organisme, peut être obtenue par l'utilisation d'additifs.
Ces additifs peuvent aussi apporter des effets complémentaires qui améliorent ceux du traitement par injection d'acide hyaluronique. De tels additifs peuvent par exemple prolonger la durée de l'effet recherché, optimiser la répartition du produit injecté, limiter la douleur lors de l'injection, apporter une action complémentaire, notamment des propriétés anti-ecchymotiques, antioxydantes ou stimulatrices de la production d'acide hyaluronique ou de collagène.
Parmi les différents additifs utilisables, l'acide L-ascorbique ou vitamine C est particulièrement intéressant du fait des ses propriétés antioxydantes, anti-âges et promotrices du collagène.
Cependant, il s'est avéré que l'association de la vitamine C et/ou de l'un de ses sels, sous une forme libre, c'est-à-dire sous forme d'acide ou d'ascorbate, avec un gel d'acide hyaluronique ne permet pas d'obtenir un gel qui soit suffisamment stable. En effet, un ajout de vitamine C induit la dégradation de l'acide hyaluronique et conduit à la liquéfaction du gel et au jaunissement de la solution. Cette dégradation est particulièrement contraignante dans la mesure où ces compositions sont rapidement dégradées lorsqu'elles sont stérilisées par voie thermique. De plus, la vitamine C elle-même est une molécule peu stable qui se dégrade rapidement. De telles compositions ne peuvent donc pas être facilement, produites, conservées en vue de leurs utilisations ultérieures, ou stérilisées.
On connaît des documents US 2011/0171286, WO 2011/086458, US 2012/0225842 des compositions stables associant des gels d'acide hyaluronique et des dérivés d'acide ascorbique et comprenant éventuellement un stabilisant additionnel. De telles compositions ne sont cependant stables que lorsqu'un dérivé de la vitamine C est utilisé, notamment l'ascorbyl phosphate de magnésium ou de sodium et l'acide ascorbique 2-glucoside (AA2G).En effet, lorsque la vitamine Cet/ou l'un de ses sels, est utilisée sous une forme libre, le gel d'acide hyaluronique est rapidement dégradé lorsque l'on stérilise la composition par passage à l'autoclave. Après traitement en autoclave le gel jaunit et se dégrade. Cette dégradation de l'acide hyaluronique est également connue de l'homme du métier. Par exemples, les documents WO 95/29683 et FR 2 900 575 décrivent les problèmes de stabilité des gels d'acide hyaluronique lorsqu'ils sont combinés à de la vitamine C, ou ses sels, sous une forme libre.
Par ailleurs, il est couramment admis que l'utilisation des esters de l'acide ascorbique, notamment le palmitate, ou d'autres dérivés de vitamine C par exemple les ascorbates d'acides gras, l'acide ascorbique 2-glucoside, ou l'ascorbyl phosphate, procure une efficacité moindre que l'utilisation directe de la vitamine C ou de ses sels sous une forme libre.
Il existe donc un besoin pour un gel injectable comprenant de l'acide hyaluronique et de la vitamine C et/ou l'un de ses sels, sous une forme libre et qui soit suffisamment stable pour pouvoir être stérilisé thermiquement en autoclave, c'est-à-dire que le gel ne présente pas une perte significative de viscosité et/ou de viscoélasticité, ne se dégrade pas sous une forme liquide, ni ne jaunit pas.
Figures
Figure 1 : Graphique représentant la teneur en ascorbate dosé sous forme d’acide ascorbique après acidification d'un gel d'acide hyaluronique stocké à température ambiante.
Figure 2 : Graphique représentant la teneur en ascorbate dosé sous forme d'acide ascorbique après acidification d'un gel d'acide hyaluronique stocké à 7°C.
Figure 3 : Graphique représentant les courbes d'évolution du pH des gels d'acide hyaluronique supplémentés en vitamine C selon le procédé de l’invention en fonction du temps et à deux températures différentes (7°C et à température ambiante - TA) . Résumé de l'invention
Un but de l'invention est d'obtenir un gel aqueux comprenant de l'acide hyaluronique, réticulé ou non, ou 1'hyaluronate correspondant et de la vitamine C sous une forme libre et/ou de l'un de ses sels. Le gel doit être suffisamment stable pour pouvoir être stérilisé par passage à l'autoclave et conditionné pour pouvoir être stocké pendant plusieurs mois, de préférence au moins 6 mois, sans dégradation notable du gel ou de sa composition.
Un autre objet de l'invention est d'associer les bénéfices d'une injection d'acide hyaluronique aux effets antioxydants, anti-âge et promoteurs du collagène' de la vitamine Cet/ou de l'un de ses sels, utilisés sous forme libre.
Un autre objet de l'invention est l'utilisation dans le domaine cosmétique d'une formule contenant un acide hyaluronique sous forme d'acide ou de sel, réticulé ou non, de la vitamine C et/ou l'un de ses sels, notamment 1'ascorbate de sodium, sous une forme libre, c'est à dire sous la forme d'acide ou d'ascorbate, et d'un agent stabilisant.
Un autre but de l'invention est l'utilisation a des fins esthétiques, reconstructrices ou thérapeutiques d'un gel injectable comprenant un acide hyaluronique sous forme d'acide ou de sel, réticulé ou non, de la vitamine Cou de l'un de ses sels, notamment l'ascorbate de sodium, sous une forme libre, et d'un agent stabilisant.
Description détaillée de modes de réalisation particuliers
Le terme acide hyaluronique sera utilisé pour décrire de manière indifférenciée l'acide hyaluronique, réticulé ou non, ou l'un de ses sels. De préférence le sel d'acide hyaluronique est un sel de sodium.
En fonction des applications souhaitées, il est possible d'utiliser un mélange d'acides hyaluroniques réticulés et non réticulés. En effet, l'acide hyaluronique réticulé permet d'obtenir une viscosité et une stabilité plus élevée. A l'inverse, l'acide hyaluronique non réticulé permet d'obtenir des compositions plus fluides. Les agents de réticulation sont de préférence des diols, en particulier ils peuvent être choisis parmi le 1,4-butanediol, le diglycidyl ether, le 1,4-bis(2,3-epoxypropoxy)butane, le 1,4-bisglycidyloxybutane, le 1,2-bis(2,3-epoxypropoxy)éthylène et le 1-(2,3-epoxypropy1)-2,3-epoxycyc1ohexane.
Pour ces raisons il peut être intéressant de combiner l'acide hyaluronique réticulé et non-réticulé dans la fabrication d'implants. L'acide hyaluronique est notamment commercialisé sous les marques Juvederm par Allergan, ou Restylane par Medicis Aesthetics.
Le terme vitamine C doit être interprété comme recouvrant les formes libres de l'acide ascorbique, c'est-à-dire l'acide ascorbique sous forme acide lévogyre ou l'un de ses sels dénommé ascorbate.
La phase aqueuse utilisée pour la préparation du gel d'acide hyaluronique, peut être choisie par l’homme du métier sur la base de ses connaissances générales, afin d'être compatible avec les applications du gel injectable.
La dégradation du gel d'acide hyaluronique et de vitamine C se traduit par une perte significative de viscosité et de viscoélasticité du gel signe d’un début de dégradation avant dégradation totale en un liquide avec l'apparition d'une coloration jaune intense.
Les inventeurs ont trouvé de façon surprenante que la stabilité du gel, c'est-à-dire sa non dégradation sur une période d'au moins 6 mois, ou lors d’un passage à l'autoclave et l'absence de coloration jaune, sont obtenues lorsque l'ajout de l'agent stabilisant est combiné à une étape de dégazage de la composition lors de la préparation du gel.
En particulier, les inventeurs ont résolu ces problèmes de dégradation et de coloration en préparant une composition aqueuse gélifiée comprenant de l'acide hyaluronique réticulé ou non, ou l'un de ses sels et dont la masse molaire est comprise entre 1000 Da et 10 MDa(107 Da)et préférentiellement entre 50 KDa et 5 MDa ou encore préférentiellement entre 200 KDa et 3 MDa, une masse molaire trop élevée rendant la manipulation du gel difficile alors que pour une masse molaire inférieure à 1000 Da la composition serait très liquide. La composition aqueuse gélifiée comprend également de 0.1 à 20.0 % et de préférence entre 2 et 10 % en poids de vitamine C sous sa forme acide, ou son équivalent en ascorbate provenant d'un sel de vitamine C, de 0.01 à 1.00 %,de préférence entre 0.08 et 1.00 %en poids, d'un agent stabilisant tel que le métabisulfite de sodium et d'une solution aqueuse ajoutée de façon à ce que la teneur en acide hyaluronique soit comprise entre 0.01 etlOO mg/ ml et préférentiellement entre 2 et 50 mg/ml.
Le gel injectable doit de préférence avoir un pH qui ne soit pas trop acide afin d'être compatible avec les différentes applications du gel.
Il est dès lors avantageux d'utiliser un sel de l'acide ascorbique tel qu'un sel de sodium. Ce sel pourra être introduit en l'état ou formé in situ par l'adjonction d'une base telle que 1'hydrogénocarbonate de sodium sur l'acide ascorbique, ce qui permet la libération de gaz carbonique lors de la réaction acide / base et contribue également au dégazage de la solution.
Un agent stabilisant additionnel est utilisé dans la composition du gel. Cet agent stabilisant doit être compatible avec les applications médicales ou cosmétiques, notamment pour des injections et est préférentiellement choisi parmi le groupe des agents réducteurs et antioxydants employé à une concentration comprise entre 0.01 et 1 % en masse et de préférence entre 0.08 et 1 %et pourra avantageusement être le métabisulfite de sodium.
Toutefois, si l'ajout de l'agent stabilisant permet d'éviter la liquéfaction du gel,, il ne permet pas, et ce de manière surprenante, de prévenir la coloration du gel en jaune, même à des concentrations élevées en agent stabilisant. Par exemple des concentrations comprises entre 0.08 % en poids et 1 % en poids d'agent stabilisant ne permettent pas d'éviter la coloration jaune du gel.
Afin de prévenir la coloration en jaune du gel d'acide hyaluronique, il est nécessaire de réaliser une étape de dégazage lors de la préparation du gel.
La composition aqueuse gélifiée selon l'invention est susceptible d'être obtenue selon le procédé qui comprend les étapes de : • Préparation d'un mélange comprenant de l'acide hyaluronique réticulé ou non et/ou l'un de ses sels de masse molaire comprise entre 1000 Da et 10 MDa, de 0.1 à 20.0 % en poids de vitamine C sous forme d'acide, ou son' équivalent en ascorbate, de 0.01 à 1.00 % en poids d'un agent stabilisant et une solution aqueuse ajoutée de façon à ce que la teneur en acide hyaluronique soit comprise entre 0.01 et 100 mg/ ml afin de former un hydrogel. • Dégazage du mélange avant que 1'hydrogel en formation ne gonfle complètement.
Préparation du mélange
Selon un mode de réalisation préféré, une base telle qu'un hydrogénocarbonate, et plus particulièrement de 1'hydrogénocarbonate de sodium, est ajoutée au mélange comprenant de la vitamine C afin de former in situ 1'ascorbate correspondant. Avantageusement, avec 11hydrogénocarbonate, il se produit, en présence d'eau, un dégagement de dioxyde de carbone, ce qui améliore le dégazage de la composition.
La phase aqueuse utilisée selon l'invention est de préférence une solution aqueuse tamponnée à un pH compris entre environ 5 et environ 8.1a phase aqueuse peut contenir tout additif utile connu de l'Homme de l'art et compatible avec l'application, permettant par exemple d'améliorer le gel, d'augmenter sa résistance, d'éviter la douleur à l'injection.
Lors de la préparation du mélange, deux alternatives sont possibles : • Lors de l'étape de mélange, l'acide hyaluronique, la vitamine C, l'agent stabilisant, les additifs éventuels et éventuellement 1'hydrogénocarbonate sont de préférence utilisés sous une forme solide puis mélangés à la phase aqueuse. Ceci permet d'obtenir par la suite un gel qui soit homogène. • Il est également possible de préparer au préalable une solution aqueuse comprenant la vitamine C, le stabilisant, les additifs éventuels et' éventuellement 1'hydrogénocarbonate. La solution aqueuse est ensuite utilisée pour gonfler un gel d'acide hyaluronique préalablement partiellement gonflé.
Ces deux alternatives, ou toute méthode combinant ces deux alternatives, permettent d'obtenir un gel d'acide hyaluronique homogène et permettent de faciliter le dégazage du mélange par la suite.
Afin d'éviter tout problème lié à un gonflement trop rapide du gel, il est avantageux de dégazer chacune des préparations, c'est à dire la phase aqueuse et l'acide hyaluronique lorsque celui-ci est utilisé sous forme de gel partiellement gonflé, ainsi que le volume contenant les solides. Puis d'effectuer le mélange sous une atmosphère contrôlée et inerte.
Etape de dégazage
Suivant un mode de réalisation avantageux l'étape de dégazage est réalisée par ultrasons et/ou par alternance de cycles d'aspiration sous vide et d'ajout de gaz inerte.
Le procédé selon l'invention permet d'obtenir un gel, suffisamment stable pour pouvoir être stérilisé en autoclave et qui ne jaunit pas. Le gel obtenu est compatible avec l'injection, par exemple par seringue dans le cas d'applications cosmétiques et/ou thérapeutiques.
Il a par ailleurs pu être montré que le passage à l'autoclave d'une telle préparation n'a pas d'effet significatif sur la concentration en vitamine C contenue dans le gel.
Les gels injectables selon l'invention peuvent également contenir des ingrédients additionnels, en particulier des agents anesthésiques et notamment la lidocaïne, des agents anti-ecchymotiques, des agents stimulant la production d'acide hyaluronique, des agents stimulant la prolifération cellulaire et/ou des agents stimulant la production de collagène. A titre d'exemples non limitatifs, ces agents additionnels stimulant la production de collagène peuvent être choisis parmi les acides aminés, notamment proline, glycine, hydroxyproline, lysine, les dérivés peptidiques issus du couplage d’acides aminés.
Exemples
Il apparaîtra évident pour l'homme du métier que la présente invention n'est pas limitée aux exemples illustrés et décrits ci-dessous. L'invention comprend chacune des caractéristiques nouvelles ainsi que leurs combinaisons.
Etudes de stabilité
Une étude de stabilité a été réalisée sur une période de 6 mois à partir d'un gel commercial. Les échantillons ont été stérilisés à l'autoclave, puis conservés à une température de 7°C et à température ambiante durant 6 mois. La teneur en vitamine C des échantillons de gel a été analysée par un dosage de la vitamine C résiduelle. L'aspect du gel et sa tenue ont également été évalués par une observation visuelle des caractéristiques organoleptiques du gel.
Les caractéristiques du gel sont contrôlées visuellement en comparaison à un échantillon témoin. La teneur en vitamine C est dosée par HPLC.
Le lot testé a été réalisé à partir d'un gel d'acide hyaluronique monophasique commercial purifié de manière à ce qu'il ne contienne plus de solvants ou d'additifs tel que la lidocaïne.
Une quantité d'ascorbate de sodium équivalente à 10 % en poids de vitamine C a été générée in situ par adjonction d'une quantité au moins stoechiométrique d'hydrogénocarbonate de sodium sur l'acide ascorbique et 0.08 % en poids de métabisulfite de sodium ont été ajoutés, ainsi que, in fine, la quantité nécessaire d'eau. Les préparations ont été dégazées selon des méthodes de dégazage connues de l'Homme de l'art, parmi lesquelles on peut citer par exemple des méthodes par ultrasons ou la réalisation de cycles vide / azote. Le gel est ensuite mis à gonfler dans un contenant sous atmosphère contrôlée et hermétiquement fermé avant de passer le contenant à l'autoclave, à une température de 121°C pendant 15 minutes.
Exemple 1 (comparatif): stérilisation d'un gel réticulé gonflé sans ajout de vitamine C
Dans un flacon DURAN de 25ml, on introduit le contenu de 5 seringues de gel commercial réticulé monophasique. Le gel est stérilisé à l'autoclave à une température de 121°C pendant 15 minutes.
Le gel obtenu après stérilisation est translucide, incolore et conserve un aspect similaire à celui qu'il avait avant le passage à l'autoclave. Le gel n'est pas dégradé du fait de l'absence de vitamine C dans la composition.
Exemple 2 (comparatif): stérilisation d’un gel d'acide hyaluronique avec ajout de vitamine C
Dans un flacon DURAN de 25ml, on place 0,5 g d'acide ascorbique et 5 ml d'eau. On mélange jusqu'à dissolution totale, puis on ajoute 194 mg d'acide hyaluronique (HA) v obtenu à partir d'une source commerciale et qui a préalablement été isolé sous forme solide d'HA solide purifié.
Le flacon contenant la préparation est hermétiquement fermé et agité lentement pendant 3 heures, puis laissé à température ambiante pendant 2 jours jusqu'à gonflement complet du gel, puis passé à l'autoclave à 121°C durant 15 minutes pour stérilisation.
Après passage à l'autoclave le gel s'est dégradé en une solution limpide de couleur jaune prononcée.
Exemple 3 : stérilisation d'un gel d'acide hyaluronique, avec ajout de vitamine C et de métabisulfite dans la phase solide sans effectuer d'étape de dégazage > Les gels sont préparés tel que décrit précédemment, mais en 1'absence de dégazage.
Avec 1 %m/v correspondant à une concentration massique de 1 g par 100ml.
Dans les 2 cas, le gel conserve son aspect gélifié sans différence visuellement significative de texture par rapport au gel commercial. Il présente toutefois une coloration jaune après passage à l'autoclave. L'augmentation par un facteur 12.5 de la concentration en métabisulfite entre les 2 essais, ne permet pas de résoudre le problème.
Exemple 4 (comparatif): stérilisation d'un gel d'acide hyaluronique avec ajout de vitamine C, sans métabisulfite, avec une étape de dégazage.
Dans un flacon DURAN de 25ml, on introduit 1,0 g d'acide ascorbique, 0,5 g d'hydrogénocarbonate de sodium et 302 mg d'HA solide isolé depuis le gel commercial. On ajoute 8,44 ml d'eau et on referme directement le flacon. Un dégagement gazeux est observé dès l'ajout de l'eau. On referme directement le flacon et on attend la dissolution des réactifs. On entrouvre deux fois le flacon rapidement pour évacuer la surpression liée à la libération de C02 et on poursuit le dégazage par une méthode classique connue, puis l'échantillon ainsi dégazé et hermétiquement fermé est laissé pendant 2 jours à température ambiante le temps du gonflement. Le gel, une fois gonflé, est stérilisé à l'autoclave à une température de 121°C pendant une durée de 15 minutes.
Après passage à l'autoclave., le gel conserve son aspect sans différence visuellement significative de texture par rapport au gel commercial. Le gel présente toutefois une coloration j aune.
Exemple 5 (invention): Stérilisation d'un gel d'acide hyaluronique avec ajout de vitamine C et de métabisulfite à une concentration de 0.08 % et dégazage avant gonflement et passage à l'autoclave.
Dans un flacon DURAN de 25ml, on introduit 1 g d'acide ascorbique, 0,5 g d'hydrogénocarbonate de sodium, 8 mg de métabisulfite de sodium et 300 mg d'HA solide isolé depuis le gel commercial. On ajoute rapidement 8,44 ml d'eau. Un dégagement gazeux s'ensuit dès l'ajout de l'eau. On referme directement le flacon jusqu'à la dissolution des réactifs. On entrouvre deux fois le flacon rapidement pour évacuer la surpression liée à la libération de C02 et on poursuit le dégazage par une méthode classique, puis l'échantillon ainsi dégazé et hermétiquement fermé est laissé à température ambiante le temps du gonflement total du gel soit 4 jours dans le cas présent. Le gel, une fois gonflé, est stérilisé à l'autoclave à une température de 121°C pendant une durée de 15 minutes.
Après passage à l'autoclave. Le gel conserve son aspect sans différence visuellement significative de texture par rapport au gel commercial. Le gel est également incolore et ne présente pas de coloration jaune.
Exemple 6 (invention): Stabilité d'un gel d'acide hyaluronique avec ajout de vitamine C et de métabisulfite et dégazage avant passage à l'autoclave.
Plusieurs échantillons de gels ont été préparés comme décrit dans l'exemple 5 et leur stabilité a été mesurée à température ambiante et à 7°C.
Après 6 mois de conservation dans des flacons hermétiquement fermés, les gels initialement stérilisés et conservés à 7°C ou à température ambiante, dans les 2 cas, 'restent stables et conservent leur aspect gel sans différence visuellement significative de texture par rapport au gel initial et aucune coloration jaune ne se développe.·
La teneur en ascorbate dosé sous forme d'acide ascorbique après acidification.de l'échantillon reste stable et confirme la stabilité de l'actif dans ces conditions (Figures 1 et 2). Le passage à l'autoclave n'induit pas de modifications significatives d'aspect ni au niveau de la concentration en vitamine C.
Les pourcentages résiduels en vitamine C sont supérieurs à 97% après 5 mois de conservation dans les deux conditions de température. On observe cependant une légère diminution au cours du dernier mois, peu significative avec une variabilité maximale de 3% liée à la méthode, avec un pourcentage résiduel situé autour de 93%.
On constate que le pH des gels n'évolue pas sur une période de 6 mois, ce qui démontre la stabilité des actifs présents dans le gel (Figure 3).
Après 6 mois, aucun changement qualitatif d'aspect n'est observé (couleur, viscosité, texture ...) , le pH n'a pas varié de manière significative. La concentration en vitamine C reste stable les 5 premiers mois, et semble décroître très légèrement au cours du dernier mois pour obtenir un taux résiduel après 6 mois gui est supérieur à 94 % et 92 %respectivement à 7°C et à température ambiante.

Claims (15)

  1. Revendications ^ £ JoM 21
    1. Procédé de fabrication d'un gel aqueux comprenant de l'acide hyaluronique, de la vitamine C et un agent stabilisant qui est du métabisulfite de sodium comprenant les étapes suivantes : a) préparation d'un mélange comprenant de l'acide hyaluronique réticulé ou non et/ou l'un de ses sels de masse molaire comprise entre 1000 Da et 10 MDa, de 0.1 à 20.0 % en poids de vitamine C sous forme d'acide ascorbique en poids de vitamine C sous sa forme acide, ou son équivalent en ascorbate provenant d'un sel de vitamine C, de 0.01 à 1.00% en poids de métabisulf ite de sodium et d'une solution aqueuse ajoutée de façon à ce que la teneur en acide hyaluronique soit comprise entre 0.01 et 100 mg/ml afin de former un hydrogel. b) Dégazage du mélange avant que 1'hydrogel en formation ne gonfle complètement.
  2. 2. Procédé selon la revendication 1, tel que le mélange de l'étape a) comprend de 2 à 10 % en poids de vitamine C sous sa forme acide, ou son équivalent en ascorbate provenant d'un sel de vitamine C et 0.08 à 1% en poids de métabisulf ite de sodium.
  3. 3. Procédé selon une quelconque des revendications 1 à 2, tel que lors de l'étape a) de mélange, l'acide hyaluronique et/ou l'un ses sels, réticulé ou non, la vitamine C sous sa forme acide, ou son équivalent en ascorbate provenant d'un sel de vitamine C et le métabisulfite de sodium, sont utilisés sous une forme solide, puis mélangés à la solution aqueuse.
  4. 4. Procédé selon une quelconque des revendications 1 à 2, tel qu’une solution aqueuse comprenant la vitamine C, sous sa forme acide, ou son équivalent en ascorbate provenant d'un sel de vitamine C et le métabisulf ite de sodium est préparée au préalable, puis est ensuite utilisée pour gonfler un gel d'acide hyaluronique préalablement préparé, mais partiellement gonflé
  5. 5. Procédé selon une quelconque des revendications précédentes, tel que l'étape de dégazage est réalisée par ultrasons et/ou par alternance de cycles d'aspiration et d'ajout de gaz inerte.
  6. 6. Procédé selon une quelconque des revendications précédentes, tel que de 1'hydrogénocarbonate de sodium est ajouté dans le mélange.
  7. 7. Procédé selon une quelconque des revendications précédentes, tel que qu'au moins un additif sélectionné parmi le groupe consistant en agents anesthésiants, agents anti-ecchymotiques, agents stimulants la production d'acide hyaluronique et les agents stimulant la production de collagène est ajouté dans le mélange.
  8. 8. Procédé selon une quelconque des revendications 6 à 7, tel que lors de l'étape a) de mélange, l'acide hyaluronique, la vitamine C sous sa forme acide, ou son équivalent en ascorbate provenant d'un sel de vitamine C, le métabisulfite de sodium, l'additif éventuel et l'hydrogénocarbonate sont utilisés sous une forme solide puis mélangés à la solution aqueuse.
  9. 9. Procédé selon une quelconque des revendications 6 à 7, tel que lors de l'étape a) de mélange, la solution aqueuse est préparée au préalable et comprend la vitamine C sous sa forme acide, ou son équivalent en ascorbate provenant d'un sel de vitamine C, le métabisulfite de sodium, l'additif éventuel et 1'hydrogénocarbonate ; la solution aqueuse est ensuite utilisée pour gonfler un gel d'acide hyaluronique préalablement préparé, mais partiellement gonflé.
  10. 10. Procédé selon une quelconque des revendications précédentes, tel qu'il comprend les étapes supplémentaire suivantes : c) maintenir le gel ainsi obtenu sous une atmosphère inerte; d) laisser le gel gonfler complètement; e) stériliser le gel.
  11. 11. Procédé selon la revendication 10, tel que le gel est stérilisé par autoclave.
  12. 12. Composition aqueuse gélifiée susceptible d'être obtenue selon le procédé selon l'une quelconque des revendications précédentes.
  13. 13. Composition aqueuse gélifiée telle que définie dans la revendication 12 pour son utilisation comme gel injectable volumateur en médecine esthétique et reconstructrice.
  14. 14. Composition aqueuse gélifiée telle que définie dans la revendication 12 pour son utilisation comme gel injectable contre les problèmes articulaires en rhumatologie.
  15. 15. Composition aqueuse gélifiée telle que définie dans la revendication 12 conditionnée en seringue.
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