CN112533636A - 抑制二丁羟基甲苯含量降低的眼科用液体制剂 - Google Patents

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Abstract

作为抗氧化剂配合在眼科用液体制剂中的二丁羟基甲苯由于其挥发性、吸附性和分解性等，在眼科用液体制剂中的含量会降低。本发明提供一种眼科用液体制剂，其通过配合二丁羟基甲苯以及选自黄原胶、明胶和角叉菜胶中的1种以上的增稠剂，来抑制二丁羟基甲苯的含量降低。

Description

抑制二丁羟基甲苯含量降低的眼科用液体制剂
技术领域
本发明涉及抑制眼科用液体制剂中的二丁羟基甲苯(BHT)的含量降低的、含有增稠剂和二丁羟基甲苯的眼科用液体制剂。
背景技术
已知二丁羟基甲苯是脂溶性抗氧化剂的代表性化合物，以稳定化有效成分为目的而配合在滴眼液等眼科用含水液体制剂中(专利文献1：特开平07-304670号)。
另一方面，黄原胶等多糖类通过与水混合可促进粘性，被用作增稠剂。黄原胶被用于食品和化妆品中，已经确认了安全性。另外，在药品中，黄原胶等天然高分子作为增稠稳定剂被配合在组合物中，其主要目的是在这些组合物中稳定化有效成分(专利文献2：特开2008-195714号)。这样的药物组合物被制成各种制剂，但是是制成利用高粘性的果冻剂或液体制剂。作为配合了黄原胶和二丁羟基甲苯的组合物，已知有适用于皮肤的个人护理组合物(专利文献3：US/2010/0150971)，但没有制成眼科用液体制剂的剂型。
现有技术文献
专利文献
专利文献1：特开平07-304670号公报
专利文献2：特开2008-195714号公报
专利文献3：美国专利申请公开第2010/0150971号说明书
发明内容
发明要解决的课题
本发明的课题在于，开发抑制二丁羟基甲苯含量降低的眼科用液体制剂。
解决课题的手段
本发明人等为了得到抑制二丁羟基甲苯含量降低的眼科用液体制剂，进行了深入的研究，结果发现，通过配合选自黄原胶、明胶和角叉菜胶中的增稠剂，可抑制二丁羟基甲苯的含量降低，至此完成了本发明。
因此，本发明涉及以下发明：
[1]眼科用液体制剂，其含有：
(A)二丁羟基甲苯；以及
(B)选自黄原胶、明胶和角叉菜胶中的1种以上的增稠剂。
[2]项目1所述的眼科用液体制剂，其还含有(C)非离子性表面活性剂。
[3]项目2所述的眼科用液体制剂，其中，(C)非离子性表面活性剂为选自聚山梨酯80、聚氧乙烯氢化蓖麻油60和聚乙二醇单硬脂酸酯中的1种以上的表面活性剂。
[4]项目1～3任一项所述的眼科用液体制剂，其中，(B)增稠剂的浓度为0.03～0.3w/v％。
[5]项目4所述的眼科用液体制剂，其中，(B)增稠剂的浓度为0.05～0.3w/v％。
[6]项目1～5任一项所述的眼科用液体制剂，其中，(A)二丁羟基甲苯的浓度为0.0005～0.005w/v％。
[7]项目1～6任一项所述的眼科用液体制剂，其中，(B)增稠剂为黄原胶。
[8]项目1～7任一项所述的眼科用液体制剂，其在转速10rpm下测定时的粘度为2～100mPa·s。
[9]项目1～8任一项所述的眼科用液体制剂，其pH为6～8。
[10]项目1～9任一项所述的眼科用液体制剂，其中，上述眼科用液体制剂为水性液体制剂(含水液体制剂)。
[11]眼科用液体制剂，其含有：
(A)0.0005～0.005w/v％的二丁羟基甲苯，
(B)0.05～0.3w/v％的选自黄原胶、明胶和角叉菜胶中的1种以上的增稠剂，以及
(C)0.01～0.5w/v％的选自聚山梨酯80、聚氧乙烯氢化蓖麻油60和聚乙二醇单硬脂酸酯中的1种以上的非离子性表面活性剂；
其pH为6～8。
[12]项目11所述的眼科用液体制剂，其中，在转速10rpm下测定时的粘度为2～100mPa·s。
[13]眼科用液体制剂制品，其是将项目1～12任一项所述的眼科用液体制剂装纳在容器中而成的，所述容器具备：
装纳液体制剂的容器本体部，
具有倒出装纳在上述容器本体部中的液体制剂的倒出口的倒出部，和
盖住上述倒出口的盖部；
上述倒出部的内部空间的壁面和上述盖部的与上述倒出口相对的壁面的至少一方由含有聚对苯二甲酸丁二醇酯的树脂构成。
[14]二丁羟基甲苯的含量降低抑制方法，其特征在于，在含有二丁羟基甲苯的眼科用液体制剂中，配合选自黄原胶、明胶和角叉菜胶中的1种以上的增稠剂。
发明效果
在含有二丁羟基甲苯、以及选自黄原胶、明胶和角叉菜胶中的增稠剂的眼科用液体制剂中，能够抑制二丁羟基甲苯的含量降低。
具体实施方式
本发明涉及一种眼科用液体制剂，其含有(A)二丁羟基甲苯，以及(B)选自黄原胶、明胶和角叉菜胶中的1种以上的增稠剂。
本发明中，眼科用液体制剂只要是可施用于眼部的制剂，就可以是任何制剂，作为1个例子，可举出滴眼剂、洗眼剂等。从制成眼科用液体制剂这一剂型的观点考虑，优选制剂中含有的成分全部溶解，另外，优选为水性液体制剂(含水液体制剂)。作为眼科用液体制剂，从可以实现液体制剂中含有的成分的稳定性的观点考虑，可以在可允许的任意pH下调制，例如可以在pH3～9的范围调制。另外，从对眼的刺激性的观点考虑，上限可优选为pH8.5以下，更优选为pH8以下，另一方面，下限可优选为pH4以上，更优选为pH5以上，进一步优选为pH6以上。为了将液体制剂的pH调节至上述范围，可以在眼科用液体制剂中使用缓冲剂。
(A)二丁羟基甲苯(BHT)被称为2,6-二叔丁基-4-甲基苯酚。二丁羟基甲苯作为稳定化有效成分的化合物被配合在眼科用液体制剂中，其含量可以根据制剂任意选择。从配合在眼科用液体制剂中的观点考虑，可以以0.00001～2.0w/v％的范围配合。另一方面，从刺激性的观点考虑，(A)二丁羟基甲苯的含量优选为0.01w/v％以下，更优选为0.005w/v％以下。从充分发挥作为抗氧化剂的效力的观点考虑，(A)二丁羟基甲苯的含量优选为0.0005w/v％以上，更优选为0.0025w/v％以上。
已知(A)二丁羟基甲苯(BHT)为脂溶性的抗氧化剂，已知与其他脂溶性的抗氧化剂，例如生育酚或丁羟基茴香醚等相比，抗氧化力高。换言之，二丁羟基甲苯的反应性高，在制剂中会自然分解，导致其含量降低。另外，作为装纳眼科用液体制剂的容器，一般使用具有提取口(喷嘴)的容器，根据容器和提取口的材料和形状的不同，二丁羟基甲苯会产生吸附或挥发。认为不仅自然分解、而且吸附和挥发也是二丁羟基甲苯的含量降低的原因之一。认为二丁羟基甲苯通常对玻璃来说吸附性低，另一方面在塑料制容器中吸附性高。另外认为，喷嘴的材质与二丁羟基甲苯的挥发有关。
已知二丁羟基甲苯在液体制剂中的含量会显著降低。因此，公开了如下内容：通过在装纳液体制剂的容器内部的内壁面使用聚对苯二甲酸丁二醇酯等特定的聚合物，抑制二丁羟基甲苯被容器吸附，从而可以稳定地保持制剂中的二丁羟基甲苯的含量(日本特开2014-196349号)。另外，公开了如下内容：通过配合有机胺或柠檬酸盐、并且使用上述特定的容器，可以提高水性组合物中的二丁羟基甲苯的热稳定性，同时，通过在容器的内壁面采用含有聚对苯二甲酸丁二醇酯的树脂，可以抑制被容器吸附、并有效地抑制含量的经时降低(日本特开2015-187102号)。
作为(B)增稠剂，可举出黄原胶、明胶、和角叉菜胶。这些物质可以单独或组合地配合。增稠剂的浓度可以在能够抑制二丁羟基甲苯的含量降低的范围任意选择。从配合在眼科用液体制剂中的观点考虑，能够以0.005～1.0w/v％的范围配合。另一方面，从眼科用液体制剂的使用感的观点考虑，增稠剂的使用量优选为0.6w/v％以下，更优选为0.3w/v％以下。从发挥抑制二丁羟基甲苯含量降低的效力的观点考虑，增稠剂优选为0.05w/v％以上，更优选为0.1w/v％以上。增稠剂的浓度的下限值可以根据所使用的容器而变化。在使用具备PE喷嘴或PBT喷嘴的PET容器的情况下，其下限值优选为0.05w/v％以上。
通过在眼科用液体制剂中添加(B)增稠剂，液体制剂的粘度增加。作为1个例子，液体制剂的粘度可以通过“第17版日本药局方一般试验法粘度测定法第2法旋转粘度计法的2.1.3圆锥-平板形旋转粘度计(锥板型粘度计)”来测定。液体制剂的粘度会根据增稠剂的溶解条件而变化，在测定温度20℃(±0.1℃)、使用转子0.8°×R24、转速10rpm的条件下测定时，本发明的眼科用液体制剂的粘度通常为2～100mPa·s。从眼科用液体制剂的使用感的观点或配合的增稠剂的比例的观点考虑，粘度范围的下限值可以为2mPa·s，优选为3mPa·s，更优选为10mPa·s，进一步优选为33mPa·s。粘度范围的上限值可以为100mPa·s，优选为80mPa·s，更优选为60mPa·s，进一步优选为50mPa·s，特别优选为41mPa·s。可以任意选择下限值和上限值来确定数值范围。作为1个例子，当配合0.3w/v％黄原胶作为增稠剂时，粘度可以为30～50mPa·s，特别是为33～41mPa·s。在得不到期望粘度的情况下，还可以追加本发明的增稠剂以外的增稠剂、粘稠化剂或粘稠剂等，例如软骨素硫酸钠等。
本发明中，(A)二丁羟基甲苯(BHT)与(B)增稠剂的含量质量比只要能抑制BHT的含量降低，就可以为任意比例，本领域技术人员可任意设定。作为1个例子，作为(A)二丁羟基甲苯(BHT)/(B)增稠剂的比例，可采用0.00001～400，从抑制BHT含量降低的观点考虑，优选为0.001～10。作为含量质量比的下限，从抑制BHT含量降低的观点考虑，优选为1/60，更优选为1/30。作为含量质量比的上限，从抑制BHT含量降低的观点考虑，优选为1，更优选为1/10。
黄原胶是主要由葡萄糖、甘露糖、葡糖醛酸构成的多糖类，通过将淀粉利用细菌(田野黄单胞菌(Xanthomonas campestris)等)发酵而产生。黄原胶根据产品的不同而不同，具有200万～5000万Da的分子量，当溶解在水中时，赋予增稠性、乳化·混悬稳定性、假塑性等性质。对于黄原胶来说，根据精制方法，可以为与无机碱的盐，也可以含有钾盐、钠盐、镁盐和/或钙盐。由于黄原胶具有假塑性，因此从配合在眼科用液体制剂中时的滴眼后的使用感的方面考虑是优选的。
明胶可通过将动物的骨、皮肤、韧带或者腱用酸或碱处理而得到的粗胶原进行加热提取来精制，用作增稠剂。
角叉菜胶是指从杉科等红藻类提取得到的多糖类，主要由D-半乳糖和硫酸构成。角叉菜胶是通过将红藻类用稀碱的热水或醇提取而得的。角叉菜胶根据作为原料的红藻的种类，被称为κ-型、ι-型、λ-型角叉菜胶。本发明中，从不胶凝化而仅具有增稠作用的特征考虑，优选使用λ-角叉菜胶。
由于(A)二丁羟基甲苯为脂溶性，因此水溶性低。在调制含有二丁羟基甲苯的眼科用液体制剂时，优选还含有(C)非离子性表面活性剂。从配合在眼科用液体制剂中的观点考虑，(C)非离子性表面活性剂可以以0.001～5w/v％的范围配合。另一方面，在本发明中，从二丁羟基甲苯作为助溶剂的效果的观点考虑，(C)非离子性表面活性剂的含量的上限优选为1w/v％以下，更优选为0.5w/v％以下，下限优选为0.01w/v％以上，更优选为0.1w/v％以上。
作为(C)非离子性表面活性剂，只要不引起二丁羟基甲苯的含量降低，即可任意选择，例如可使用聚山梨酯80、聚氧乙烯氢化蓖麻油60、聚乙二醇(40E.O.)单硬脂酸酯等。
本发明的眼科用液体制剂除了含有(A)二丁羟基甲苯、(B)增稠剂、和(C)非离子性表面活性剂以外，还可以含有用于眼科用液体制剂的任意成分。可用于眼科用液体制剂的任意成分可举出有效成分、水性基剂、缓冲剂、等渗剂、助溶剂、粘稠化剂、粘稠剂、清凉化剂、pH调节剂、稳定剂、防腐剂、螯合剂等，但不限定于此。
作为用于本发明的眼科用液体制剂的有效成分，可配合可使用二丁羟基甲苯作为稳定剂的任意成分。作为可配合的有效成分的一例，可举出普拉洛芬、芹菜素、米诺地尔、卡普氯铵、L-抗坏血酸-2-O-马来酸-α-生育酚酯或其盐、三氯蔗糖、黄素腺嘌呤二核苷酸(FAD)、吡多辛、维生素A等，但不限定于此。
装纳本发明眼科用液体制剂的容器包括：装纳液体制剂的容器本体部、包括倒出装纳在容器本体部中的液体制剂的倒出口的倒出部、和盖住倒出部的盖部。倒出部具备贯通孔而形成提取口，通过贯通孔，容器内部的液体制剂被倒出到容器外部。提取部设定为喷嘴形状，即使将容器倒转，液体制剂也不会漏出，通过在倒转状态下对容器施加压力，液体制剂通过贯通孔流出，作为液滴落下。盖部可以接触覆盖提取部的贯通孔，由此可以抑制液体制剂的漏出和挥发，同时可以抑制来自外部的物质和细菌的入侵。倒出部可以与本体部采用同样的材料一体化形成，但通常由与本体部不同的材料形成，可以安装在容器本体部上。盖部通常可以由与提取部相同的材料形成，为了容易操作，可以含有由不同材料形成的盖外廓。本发明中，装纳眼科用液体制剂的容器可以由含有聚对苯二甲酸乙二醇酯的树脂构成。另外，从抑制BHT含量降低的观点考虑，优选提取部的内部空间的壁面和上述盖部的与上述倒出口相对的壁面的至少一方或两方由含有聚对苯二甲酸丁二醇酯的树脂构成。
在本发明的各种各样的实施方式中，本发明涉及在含有二丁羟基甲苯的眼科用液体制剂中抑制二丁羟基甲苯含量降低的方法。本发明的方法包括配合选自黄原胶、明胶和角叉菜胶中的1种以上的增稠剂。本发明的BHT含量降低抑制方法还包括配合表面活性剂。另外，由于认为增稠剂抑制BHT被容器壁面吸附，因此，在装入液体制剂之前，还可以包括对容器应用(施加)含有增稠剂的水溶液的工序。作为在本发明的BHT含量降低抑制方法中使用的二丁羟基甲苯、增稠剂、和表面活性剂的浓度，可适宜使用用于本说明书中记载的眼科用液体制剂的浓度。
本说明书中，单位“w/v％”是指质量对体积的百分比，与g/100ml同义。另外，眼科用液体制剂的密度通常与水的密度相同，因此与w/w％同义。关于本说明书中使用的处方，关于容易起泡的处方，也可以以w/w％来调制。
本说明书中提及的全部文献通过引用全文的方式并入本说明书。
以下说明的本发明的实施例仅用于例示，并不限制本发明的技术范围。本发明的技术范围仅由权利要求书记载的范围来限定。在不脱离本发明主旨的条件下，可以对本发明进行变更，例如，进行本发明的构成要素的追加、删除和置换。
实施例
试验例1：配合二丁羟基甲苯(BHT)的眼科用液体制剂中的黄原胶产生的BHT含量 降低抑制效果
在热水下溶解二丁羟基甲苯(BHT)(和光纯药工业株式会社制)、聚山梨酯80(日油株式会社制)，调制含有BHT的溶液。另外，将在高温下将硼砂和黄原胶(XA)(エコーガムT，DSP五协食品和化学株式会社制)溶解在精制水中、冷却后加入硼酸而调制的溶液作为黄原胶溶液，另外，将在高温下将硼砂和羟丙甲基纤维素(HPMC)(65SH4000、信越化学工业株式会社制)溶解在精制水中、然后冷却后加入硼酸而调制的溶液作为羟丙甲基纤维素溶液，将溶解有硼酸和硼砂的溶液作为基剂溶液。予以说明，所有的液体制剂的密度为约1g/cm3。
分别向黄原胶溶液、羟丙甲基纤维素溶液和基剂溶液中加入含有BHT的溶液至规定浓度，调节pH，得到实施例1～3和比较例1～6的各试验液。
[表1]
Figure BDA0002799468110000091
pH调节剂：盐酸和/或氢氧化钠水溶液
表中，各成分的含量的单位为“g/100g”。
将这些试验液分别填充入玻璃小瓶中，作为试验检体。将各试验检体在60℃下保管2周后，使用HPLC，测定各自的BHT含量。示出各个试验检体的测定结果中的60℃保管品的BHT含量相对于4℃保管品的BHT含量的比例作为残留率(％)。结果示于下表2。
[表2]
Figure BDA0002799468110000092
在各pH(pH6～8)下，羟丙甲基纤维素不具有BHT含量降低抑制效果，另一方面，黄原胶显示出极高的BHT含量降低抑制效果。
试验例2：配合二丁羟基甲苯(BHT)的眼科用液体制剂中的二丁羟基甲苯的浓度所 产生的BHT含量降低抑制效果
根据[试验例1]的调制方法，调制表3所示的各试验液并填充入容器中，作为试验检体。
[表3]
Figure BDA0002799468110000101
Figure BDA0002799468110000102
pH调节剂：盐酸和/或氢氧化钠水溶液
表中，各成分的含量的单位为“g/100g”。
将这些试验液分别填充入玻璃小瓶中，作为试验检体。将各试验检体在60℃下保管2周或4周后，使用HPLC，测定各自的BHT含量。示出各个试验检体的测定结果的60℃保管品的BHT含量相对于4℃保管品的BHT含量的比例作为残留率(％)。结果示于下表4。
[表4]
Figure BDA0002799468110000111
Figure BDA0002799468110000112
在BHT浓度高于0.0005％的浓度下，黄原胶发挥抑制BHT的含量降低的效果。
试验例3：配合二丁羟基甲苯(BHT)的眼科用液体制剂中的黄原胶的浓度所产生的 BHT含量降低抑制效果
根据[试验例1]的调制方法，调制表5所示的各试验液并填充到容器中，作为试验检体。
[表5]
Figure BDA0002799468110000113
pH调节剂：盐酸和/或氢氧化钠水溶液
表中，各成分的含量的单位为“g/100g”。
将各试验检体在60℃下保管2周和4周后，使用HPLC测定各自的BHT含量。示出各个试验检体的测定结果的60℃保管品的BHT含量相对于4℃保管品的BHT含量的比例作为残留率(％)。
[表6]
Figure BDA0002799468110000121
在含有0.005％BHT的液体制剂中，当黄原胶为0.05％(w/v)以上时，发挥抑制BHT含量降低的效果，该效果以浓度依赖性提高。抑制BHT的含量降低可在配合BHT的10倍量以上的黄原胶时确认。
试验例4：配合BHT的眼科用液体制剂中的增稠剂的不同种类所产生的BHT含量降 低抑制效果
根据[试验例1]的调制方法，调制表7所示的各试验液，作为试验检体。将试验检体填充入玻璃小瓶。明胶使用ナカライテスク株式会社制的产品，海藻酸钠使用フナコシ株式会社制的产品，角叉菜胶使用东京化成工业株式会社制的产品，结冷胶使用关东化学株式会社制的产品。
[表7]
Figure BDA0002799468110000122
pH调节剂：盐酸和/或氢氧化钠水溶液
表中，各成分的含量的单位为“g/100g”。
参考例1的定量用检体发生胶凝化而无法测定。将各试验检体在60℃下保管2周和4周后，使用HPLC测定各自的BHT含量。示出各个试验检体的测定结果的60℃保管品的BHT含量相对于4℃保管品的BHT含量的比例作为残留率(％)。
[表8]
Figure BDA0002799468110000131
增稠剂全部起到抑制BHT的含量降低的效果，但特别是黄原胶、明胶、角叉菜胶的BHT含量降低的抑制效果高。
试验例5：封装配合BHT和黄原胶的眼科用液体制剂的容器的选择
根据[试验例1]的调制方法，调制表9所示的各试验液，分别填充入玻璃容器、具有聚乙烯(PE)喷嘴的聚对苯二甲酸乙二醇酯(PET)容器、和具有聚对苯二甲酸丁二醇酯(PBT)喷嘴的PET容器中，作为试验检体。
[表9]
Figure BDA0002799468110000132
pH调节剂：盐酸和/或氢氧化钠水溶液
表中，各成分的含量的单位为“g/100g”。
将各试验检体在60℃下保管2周和4周后，使用HPLC测定各自的BHT含量。示出各个试验检体的测定结果的60℃保管品的BHT含量相对于4℃保管品的BHT含量的比例作为残留率(％)。
[表10]
玻璃
Figure BDA0002799468110000141
PE喷嘴+PET容器
Figure BDA0002799468110000142
PBT喷嘴+PET容器
Figure BDA0002799468110000143
在玻璃小瓶中，当黄原胶的浓度为0.1％(w/v)以上时，观察到BHT稳定化效果。另一方面，在具备PE喷嘴的PET容器或具备PBT喷嘴的PET容器中，当黄原胶的浓度为0.05％(w/v)以上时，观察到抑制BHT含量降低的效果。根据喷嘴的材质不同，抑制BHT的含量降低的效果变动，具备PBT喷嘴的PET容器在BHT的稳定化效果方面最优异。
试验例6：配合BHT和黄原胶的眼科用液体制剂中的表面活性剂的选择
根据[试验例1]的调制方法，将实施例2的聚山梨酯80替换为同样为非离子性表面活性剂的聚氧乙烯氢化蓖麻油60(简称为HCO-60)或聚乙二醇(40E.O.)单硬脂酸酯(简称为MYS-40)。调制实施例17和实施例18的试验液。将它们填充入安装有聚对苯二甲酸丁二醇酯(PBT)制喷嘴的PET制容器中，作为试验检体。HCO-60和MYS-40均使用日光化学株式会社制产品。将各试验检体在60℃下保管4周后，使用HPLC测定各自的BHT含量。示出各个试验检体的测定结果的60℃保管品的BHT含量相对于4℃保管品的BHT含量的比例作为残留率。其结果，60℃保存4周后的BHT的残留率在添加有HCO-60的实施例17中为101.6％，在添加有MYS-40的实施例18中为93.0％，使用HCO-60或MYS-40作为非离子性表面活性剂，与使用聚山梨酯80的情况同样地，确认了黄原胶的稳定化BHT的效果。
试验例7：配合BHT和黄原胶的眼科用液体制剂的粘度
根据[试验例1]的调制方法，调制表11所示的实施例2、11、10和19，通过“日局一般试验法粘度测定法第2法旋转粘度计法的2.1.3.圆锥-平板形旋转粘度计(锥板型粘度计，TV-25型，东机产业)”，测定旋转粘度。其中，测定温度为20℃(±0.1℃)、使用的转子为(0.8°×R24)，转速为10rpm。软骨素硫酸钠使用マルハニチロ株式会社制产品。
[表11]
Figure BDA0002799468110000151
pH调节剂：盐酸和/或氢氧化钠水溶液
表中，各成分的含量的单位为“g/100g”。
试验例8：药物存在下的黄原胶产生的BHT的含量降低抑制效果
根据[试验例1]的调制方法，进一步配合活性成分，调制下述表12所示的各试验液。普拉洛芬使用API公司制产品。色甘酸钠使用フェルミオン社制产品。将实施例20和21、以及比较例26的各试验液填充入安装有聚对苯二甲酸丁二醇酯(PBT)制喷嘴的PET制容器中，在4℃下和60℃下保管4周后，使用HPLC测定各自的BHT含量。示出60℃保管品的BHT含量相对于4℃保管品的BHT含量的比例作为残留率(％)。其结果，在含有普拉洛芬作为药物的情况下，确认了通过配合黄原胶可稳定化BHT的效果。
[表12]
Figure BDA0002799468110000161
pH调节剂：盐酸和/或氢氧化钠水溶液
表中，各成分的含量的单位为“g/100g”。
试验例9：配合BHT和黄原胶的眼科用液体制剂的粘度
将溶解有硼砂的水溶液加温至约80℃，加入黄原胶溶解1小时，或者加入羟丙甲基纤维素溶解2小时。将液温冷却至约30℃后，添加硼酸、聚山梨酯80和二丁羟基甲苯并溶解后，调节pH，制成实施例22和比较例27、28的各试验液。将这些试验液分别填充入玻璃小瓶中，作为试验检体。将各试验检体在4℃下保管7周后，根据试验例7的粘度测定方法，测定旋转粘度。其中，转速分别设定为100rpm和10rpm。
[表13]
Figure BDA0002799468110000171
pH调节剂：盐酸和/或氢氧化钠水溶液
表中，各成分的含量的单位为“g/100g”。
[表14]
实施例22 比较例27 比较例28
100rpm下的粘度(mPa·s) 8.9 1.0 7.8
10rpm下的粘度(mPa·s) 39.3 0.9 8.0

Claims (14)

1.眼科用液体制剂，其含有：
(A)二丁羟基甲苯、以及
(B)选自黄原胶、明胶和角叉菜胶中的1种以上的增稠剂。
2.权利要求1所述的眼科用液体制剂，其还含有(C)非离子性表面活性剂。
3.权利要求2所述的眼科用液体制剂，其中，(C)非离子性表面活性剂为选自聚山梨酯80、聚氧乙烯氢化蓖麻油60和聚乙二醇单硬脂酸酯中的1种以上的表面活性剂。
4.权利要求1～3任一项所述的眼科用液体制剂，其中，(B)增稠剂的浓度为0.03～0.3w/v％。
5.权利要求4所述的眼科用液体制剂，其中，(B)增稠剂的浓度为0.05～0.3w/v％。
6.权利要求1～5任一项所述的眼科用液体制剂，其中，(A)二丁羟基甲苯的浓度为0.0005～0.005w/v％。
7.权利要求1～6任一项所述的眼科用液体制剂，其中，(B)增稠剂为黄原胶。
8.权利要求1～7任一项所述的眼科用液体制剂，其在转速10rpm下测定时的粘度为2～100mPa·s。
9.权利要求1～8任一项所述的眼科用液体制剂，其pH为6～8。
10.权利要求1～9任一项所述的眼科用液体制剂，其中，上述眼科用液体制剂为水性液体制剂。
11.眼科用液体制剂，其含有：
(A)0.0005～0.005w/v％的二丁羟基甲苯，
(B)0.05～0.3w/v％的选自黄原胶、明胶和角叉菜胶中的1种以上的增稠剂，以及
(C)0.01～0.5w/v％的选自聚山梨酯80、聚氧乙烯氢化蓖麻油60和聚乙二醇单硬脂酸酯中的1种以上的非离子性表面活性剂；
其pH为6～8。
12.权利要求11所述的眼科用液体制剂，其在转速10rpm下测定时的粘度为2～100mPa·s。
13.眼科用液体制剂制品，其是将权利要求1～12任一项所述的眼科用液体制剂装纳在容器中而得到的，所述容器具备：
装纳液体制剂的容器本体部，
具有倒出装纳在上述容器本体部中的液体制剂的倒出口的倒出部，和
盖住上述倒出口的盖部；
上述倒出部的内部空间的壁面和上述盖部的与上述倒出口相对的壁面的至少一方由含有聚对苯二甲酸丁二醇酯的树脂构成。
14.在含有二丁羟基甲苯的眼科用液体制剂中抑制二丁羟基甲苯的含量降低的方法，其特征在于，在该眼科用液体制剂中配合选自黄原胶、明胶和角叉菜胶中的1种以上的增稠剂。
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