WO2019230971A1 - ジブチルヒドロキシトルエンの含量低下が抑制された眼科用液剤 - Google Patents

ジブチルヒドロキシトルエンの含量低下が抑制された眼科用液剤 Download PDF

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Definitions

  • the present invention relates to an ophthalmic solution containing a thickener and dibutylhydroxytoluene, in which a decrease in the content of dibutylhydroxytoluene (BHT) in the ophthalmic solution is suppressed.
  • BHT dibutylhydroxytoluene
  • Dibutylhydroxytoluene is known as a representative compound of a fat-soluble antioxidant, and is blended in an ophthalmic aqueous solution such as eye drops for the purpose of stabilizing an active ingredient (Patent Document 1: JP-A-07-304670).
  • polysaccharides such as xanthan gum can increase viscosity by mixing with water and are used as thickeners.
  • Xanthan gum is used in food and cosmetics, and its safety has been confirmed.
  • natural polymers such as xanthan gum are blended in the composition as a thickening stabilizer, and these compositions are mainly intended to stabilize active ingredients (patents) Document 2: JP 2008-195714).
  • Such a pharmaceutical composition is formulated into various preparations, but is formulated into a jelly or a liquid using high viscosity.
  • Patent Document 3 US / 2010/0150971
  • a dosage form for an ophthalmic liquid is performed. It wasn't.
  • An object of the present invention is to develop an ophthalmic solution in which a decrease in dibutylhydroxytoluene content is suppressed.
  • the present inventors diligently studied to obtain an ophthalmic solution in which a decrease in the content of dibutylhydroxytoluene is suppressed.
  • a thickener selected from the group consisting of xanthan gum, gelatin, and carrageenan
  • dibutyl The present inventors have found that a reduction in the content of hydroxytoluene can be achieved, leading to the present invention.
  • the present invention relates to the following inventions: [1] An ophthalmic solution containing (A) dibutylhydroxytoluene and (B) one or more thickeners selected from the group consisting of xanthan gum, gelatin, and carrageenan. [2] The ophthalmic solution according to item 1, further comprising (C) a nonionic surfactant. [3] In item 2, the (C) nonionic surfactant is one or more surfactants selected from the group consisting of polysorbate 80, polyoxyethylene hydrogenated castor oil 60, and polyethylene glycol monostearate. The ophthalmic solution as described.
  • the ophthalmic solution according to any one of items 1 to 12, A container body part for storing the liquid agent, a pouring part having a pouring port for pouring the liquid agent accommodated in the container body part, and a lid part for closing the pouring port, An ophthalmic liquid product housed in a container in which at least one of the wall surface of the internal space of the pouring part and the wall surface facing the pouring port in the lid part is made of a resin containing polybutylene terephthalate.
  • An ophthalmic solution containing dibutylhydroxytoluene comprising one or more thickeners selected from the group consisting of xanthan gum, gelatin, and carrageenan, and a method for suppressing a decrease in dibutylhydroxytoluene content .
  • An ophthalmic solution containing dibutylhydroxytoluene and a thickener selected from the group consisting of xanthan gum, gelatin and carrageenan can suppress a decrease in the content of dibutylhydroxytoluene.
  • the present invention relates to an ophthalmic solution containing (A) dibutylhydroxytoluene and (B) one or more thickeners selected from the group consisting of xanthan gum, gelatin and carrageenan.
  • the ophthalmic liquid preparation may be any preparation as long as it is a preparation administered to the eye, and examples thereof include eye drops and eye wash.
  • an ophthalmic solution it is preferable that all components contained in the preparation are dissolved, and an aqueous solution is preferable.
  • the ophthalmic solution can be prepared at any pH acceptable from the viewpoint of achieving the stability of the components contained in the solution, and can be prepared in the range of pH 3 to 9, for example.
  • the upper limit is preferably pH 8.5 or less, more preferably pH 8 or less, while the lower limit is preferably pH 4 or more, more preferably pH 5 or more, and even more preferably pH 6 This can be done.
  • a buffer may be used in order to bring the pH of the solution into the above range.
  • (A) Dibutylhydroxytoluene (BHT) is also called 2,6-di-tert-butyl-4-methylphenol.
  • Dibutylhydroxytoluene is blended in an ophthalmic solution as a compound that stabilizes an active ingredient, and its content can be arbitrarily selected according to the preparation. From the viewpoint of blending as an ophthalmic solution, it can be blended in the range of 0.00001 to 2.0 w / v%.
  • the content of (A) dibutylhydroxytoluene is preferably 0.01 w / v% or less, more preferably 0.005 w / v% or less.
  • the content of (A) dibutylhydroxytoluene is preferably 0.0005 w / v% or more, more preferably 0.0025 w / v% or more.
  • Dibutylhydroxytoluene (BHT) is known as a fat-soluble antioxidant and is known to have higher antioxidant power than other fat-soluble antioxidants such as tocopherol and butylhydroxyanisole. It has been. In other words, dibutylhydroxytoluene is highly reactive and its content decreases due to spontaneous decomposition in the preparation. Further, as a container for storing an ophthalmic solution, a container having an extraction port (nozzle) is generally used as a container having an extraction port (nozzle) is generally used as a container having an extraction port (nozzle) is generally used. However, adsorption and volatilization of dibutylhydroxytoluene occur depending on the material and shape of the container and the extraction port.
  • Adsorption and volatilization as well as spontaneous decomposition are considered to contribute to a decrease in dibutylhydroxytoluene content.
  • Dibutylhydroxytoluene is generally considered to have a high adsorptivity in plastic containers while it has a low adsorptivity to glass.
  • the material of the nozzle is considered to be involved in volatilization of dibutylhydroxytoluene.
  • Thickeners include xanthan gum, gelatin, and carrageenan. These substances may be blended alone or in combination.
  • the concentration of the thickener can be arbitrarily selected within a range that can suppress a decrease in the content of dibutylhydroxytoluene. From the viewpoint of blending as an ophthalmic solution, it can be blended in the range of 0.005 to 1.0 w / v%. On the other hand, from the viewpoint of the feeling of use of the ophthalmic solution, the thickener is preferably 0.6 w / v% or less, more preferably 0.3% w / v% or less.
  • the thickener is preferably 0.05 w / v% or more, more preferably 0.1 w / v% or more.
  • the lower limit of the concentration of the thickener can be changed according to the container to be used. When a PET container equipped with a PE nozzle or a PBT nozzle is used, the lower limit value is preferably 0.05 w / v% or more.
  • the viscosity of the solution increases.
  • the viscosity of the liquid is measured with a 2.1.3 conical-plate rotational viscometer (cone plate viscometer) of the 17th revised Japanese Pharmacopoeia General Test Method Viscosity Measurement Method Second Method Rotational Viscometer Method be able to.
  • the viscosity of the liquid agent may vary depending on the dissolution conditions of the thickener, but when measured under the conditions of a measurement temperature of 20 ° C.
  • the viscosity of the ophthalmic solution is usually 2 to 100 mPa ⁇ s.
  • the lower limit of the viscosity range is 2 mPa ⁇ s, preferably 3 mPa ⁇ s, more preferably 10 mPa ⁇ s, still more preferably 33 mPa. It can be set as s.
  • the upper limit of the viscosity range is 100 mPa ⁇ s, preferably 80 mPa ⁇ s, more preferably 60 mPa ⁇ s, even more preferably 50 mPa ⁇ s, and particularly preferably 41 mPa ⁇ s.
  • a numerical range can be determined by arbitrarily selecting a lower limit value and an upper limit value.
  • the viscosity can be 30 to 50 mPa ⁇ s, particularly 33 to 41 mPa ⁇ s.
  • a thickener other than the thickener of the present invention a thickener or a thickener, such as sodium chondroitin sulfate, can be added.
  • the content / mass ratio of (A) dibutylhydroxytoluene (BHT) and (B) thickener may be any ratio as long as the decrease in BHT content can be suppressed, and can be arbitrarily set by those skilled in the art. .
  • 0.00001 to 400 can be used as (A) dibutylhydroxytoluene (BHT) / (B) thickener, and 0.001 to 10 is preferable from the viewpoint of suppressing a decrease in BHT content.
  • 1/60 is more preferable from a viewpoint of suppressing the content fall of BHT, More preferably, it is 1/30.
  • the upper limit of the content mass ratio is preferably 1 and more preferably 1/10 from the viewpoint of suppressing a decrease in the BHT content.
  • Xanthan gum is a polysaccharide mainly composed of glucose, mannose, and glucuronic acid, and is produced by fermenting starch with bacteria (such as Xanthomonas campestris).
  • Xanthan gum varies depending on the product, has a molecular weight of 2 million to 50 million Da, and when dissolved in water, imparts properties such as thickening, emulsification / suspension stability, and pseudoplasticity.
  • the xanthan gum may be a salt with an inorganic base depending on the purification method, and may include a potassium salt, a sodium salt, a magnesium salt, and / or a calcium salt. Since xanthan gum has pseudoplasticity, it is preferable in terms of feeling after use when it is added to an ophthalmic solution.
  • Gelatin can be purified by heating and extracting crude collagen obtained by treating animal bones, skin, ligaments, or tendons with acid or alkali, and is used as a thickener.
  • Carrageenan is a polysaccharide obtained by extraction from red algae such as Sugiori, and is mainly composed of D-galactose and sulfuric acid. Carrageenan is obtained by extracting red algae with dilute alkaline hot water or alcohol. Carrageenans are called ⁇ , ⁇ , and ⁇ carrageenans depending on the type of red algae used as a raw material. In the present invention, it is preferable to use ⁇ carrageenan because it does not gel and has only a thickening action.
  • Dibutylhydroxytoluene has low water solubility because it is fat-soluble.
  • the nonionic surfactant can be blended in the range of 0.001 to 5 w / v% from the viewpoint of blending as an ophthalmic solution.
  • the upper limit of the content of the (C) nonionic surfactant is preferably 1 w / v% or less, more preferably 0.5 w /
  • the lower limit is preferably 0.01 w / v% or more, and more preferably 0.1 w / v% or more.
  • the nonionic surfactant can be arbitrarily selected as long as it does not cause a decrease in the content of dibutylhydroxytoluene.
  • polysorbate 80 polyoxyethylene hydrogenated castor oil 60, polyethylene glycol monostearate ( 40E.O.) or the like can be used.
  • the ophthalmic solution of the present invention may contain any component used in ophthalmic solutions in addition to (A) dibutylhydroxytoluene, (B) thickener, and (C) nonionic surfactant.
  • Optional components used in ophthalmic solutions are active ingredients, aqueous bases, buffers, isotonic agents, solubilizers, thickeners, thickeners, cooling agents, pH adjusters, stabilizers , Antiseptics, chelating agents, and the like, but are not intended to be limited to these.
  • any ingredient that can use dibutylhydroxytoluene as a stabilizer can be blended.
  • active ingredients that can be incorporated include pranoprofen, apigenin, minoxidil, carpronium chloride, L-ascorbic acid-2-O-maleic acid- ⁇ -tocopherol ester or a salt thereof, sucralose, flavin adenine dinucleotide (FAD), pyridoxine Vitamin A and the like, but are not intended to be limited to these.
  • the container for storing the ophthalmic solution of the present invention includes a container main body that stores the liquid, a pouring part that includes a spout for pouring out the liquid stored in the container main body, and a lid that blocks the pouring part. It consists of.
  • the dispensing part has a through hole to form an extraction port, and the liquid agent inside the container is poured out of the container through the through hole.
  • the extraction unit has a nozzle shape, and the liquid agent does not leak even when the container is inverted, but when the pressure is applied to the container in the inverted state, the liquid agent flows out from the through hole and falls as droplets.
  • the lid part can cover and cover the through-hole of the extraction part, thereby suppressing the leakage and volatilization of the liquid agent and the entry of substances and bacteria from the outside.
  • the dispensing portion may be integrally formed of the same material as that of the main body portion, but is usually formed of a material different from that of the main body portion and may be attached to the container main body portion.
  • the lid portion may be generally formed of the same material as the extraction portion, and may include a lid outline formed of a different material for ease of handling.
  • the container in which the ophthalmic solution is accommodated may be composed of a resin containing polyethylene terephthalate.
  • At least one of the wall surface of the internal space of the extraction unit and the wall surface facing the spout in the lid portion, or both are made of a resin containing polybutylene terephthalate. Preferably it is.
  • the present invention relates to a method for suppressing a decrease in the content of dibutylhydroxytoluene in an ophthalmic solution containing dibutylhydroxytoluene.
  • the method of the present invention comprises formulating one or more thickeners selected from the group consisting of xanthan gum, gelatin and carrageenan.
  • the BHT content lowering suppression method of the present invention further includes blending a surfactant.
  • a thickener suppresses adsorption
  • the concentration used in the ophthalmic solution used in the present specification is appropriately used. be able to.
  • the unit “w / v%” is a mass to volume percentage and is synonymous with g / 100 ml.
  • the density of the ophthalmic solution is normally synonymous with w / w% because it is not different from the density of water.
  • about the prescription used in this specification about the prescription which tends to foam, it may prepare by w / w%.
  • Test Example 1 Inhibition of BHT content reduction by xanthan gum in ophthalmic solutions containing dibutylhydroxytoluene (BHT) Dibutylhydroxytoluene (BHT) (manufactured by Wako Pure Chemical Industries, Ltd.), polysorbate 80 (Nikko Stock) BHT-containing solution was prepared by dissolving. Separately, borax and xanthan gum (XA) (Echo Gum T, manufactured by DSP Gokyo Food & Chemical Co., Ltd.) were dissolved in purified water at a high temperature, cooled and then added with boric acid to prepare a xanthan gum solution or borax.
  • BHT dibutylhydroxytoluene
  • BHT Dibutylhydroxytoluene
  • polysorbate 80 Nikko Stock
  • hypromellose HPMC
  • 65SH4000 manufactured by Shin-Etsu Chemical Co., Ltd.
  • boric acid was added to dissolve the hypromellose solution, boric acid and borax.
  • boric acid was used as a base solution.
  • the density of all the liquid agents is about 1 g / cm 3 .
  • BHT-containing solutions were added to the xanthan gum solution, the hypromellose solution and the base solution so as to have respective specified concentrations, and the pH was adjusted to obtain the test solutions of Examples 1 to 3 and Comparative Examples 1 to 6.
  • Each of these test solutions was filled into a glass ampule to prepare a test specimen.
  • Each test specimen was stored at 60 ° C. for 2 weeks, and then the BHT content was measured using HPLC.
  • the ratio of the measurement result of each test specimen to the content of the 60 ° C. stored product with respect to the BHT content of the 4 ° C. stored product is shown as the residual rate (%).
  • the results are shown in Table 2 below.
  • hipmelose did not have a BHT content lowering suppression effect, while xanthan gum showed a very high BHT content lowering suppression effect.
  • Test Example 2 Preparation of each test solution shown in Table 3 according to the preparation method of the content reduction inhibitory effect [Test Example 1] by the concentration of dibutylhydroxytoluene in an ophthalmic solution containing dibutylhydroxytoluene (BHT)
  • BHT dibutylhydroxytoluene
  • Test Example 3 Preparation and filling of each test solution shown in Table 5 in accordance with the preparation method of BHT content reduction suppression effect [Test Example 1] by the concentration of xanthan gum in an ophthalmic solution containing dibutylhydroxytoluene (BHT) The test specimen was used.
  • each test specimen was stored at 60 ° C. for 2 weeks and 4 weeks, and then each BHT content was measured using HPLC.
  • the ratio of the measurement result of each test specimen to the content of the 60 ° C. stored product with respect to the BHT content of the 4 ° C. stored product is shown as the residual rate (%).
  • xanthan gum In a liquid containing 0.005% BHT, xanthan gum exhibited an effect of suppressing a decrease in the content of BHT at 0.05% (w / v) or more, and this effect also increased depending on the concentration. Suppression of BHT content reduction was observed when xanthan gum was added in an amount 10 times or more that of BHT.
  • Test Example 4 According to the preparation method of the BHT content reduction inhibitory effect [Test Example 1] depending on the type of thickener in the ophthalmic solution containing BHT, each test solution shown in Table 7 was prepared, did. Test specimens were filled into glass ampoules. Gelatin was manufactured by Nacalai Tesque, sodium alginate was manufactured by Funakoshi, carrageenan was manufactured by Tokyo Chemical Industry Co., and gellan gum was manufactured by Kanto Chemical Co., Ltd.
  • Reference Example 1 could not be measured because the sample for quantification was gelled.
  • Each test specimen was stored at 60 ° C. for 2 weeks and 4 weeks, and then each BHT content was measured using HPLC. The ratio of the measurement result of each test specimen to the content of the 60 ° C. stored product with respect to the BHT content of the 4 ° C. stored product is shown as the residual rate (%).
  • thickeners Although all thickeners have the effect of suppressing the decrease in BHT content, xanthan gum, gelatin and carrageenan were particularly effective in suppressing the decrease in BHT content.
  • Test Example 5 Selection of a container enclosing an ophthalmic solution containing BHT and xanthan gum According to the preparation method of [Test Example 1], each test solution shown in Table 9 was prepared, and a glass and polyethylene (PE) nozzle was used. The test sample was filled with a polyethylene terephthalate (PET) container and a PET container having a polybutylene terephthalate (PBT) nozzle.
  • PET polyethylene terephthalate
  • PBT polybutylene terephthalate
  • each test specimen was stored at 60 ° C. for 2 weeks and 4 weeks, and then each BHT content was measured using HPLC.
  • the ratio of the measurement result of each test specimen to the content of the 60 ° C. stored product with respect to the BHT content of the 4 ° C. stored product is shown as the residual rate (%).
  • the BHT stabilization effect was observed when the xanthan gum concentration was 0.1% (w / v) or more.
  • the effect of suppressing the decrease in the BHT content was observed at 0.05% (w / v) or more.
  • the effect of suppressing the decrease in the BHT content varies depending on the material of the nozzle, and the PET container equipped with the PBT nozzle was most excellent in terms of the stabilizing effect of BHT.
  • Test Example 6 Selection of surfactant in ophthalmic solution containing BHT and xanthan gum According to the preparation method of [Test Example 1], polysorbate 80 of Example 2 was replaced with polyoxy, which is the same nonionic surfactant.
  • Test solutions of Example 17 and Example 18 were prepared by replacing with ethylene hydrogenated castor oil 60 (abbreviated as HCO-60) or polyethylene glycol monostearate (40EO) (abbreviated as MYS-40). These were filled in a container in which a polybutylene terephthalate (PBT) nozzle was attached to a PET container to prepare a test specimen. Both HCO-60 and MYS-40 were manufactured by Nikko Chemicals. After each test specimen was stored at 60 ° C.
  • the respective BHT content was measured using HPLC.
  • the ratio of the measurement result of each test specimen to the content of the 60 ° C. stored product with respect to the BHT content of the 4 ° C. stored product is shown as the residual rate.
  • the BHT remaining rate after storage at 60 ° C. for 4 weeks was 101.6% in Example 17 to which HCO-60 was added and 93.0% in Example 18 to which MYS-40 was added.
  • HCO-60 or MYS-40 was used as the surfactant, the effect of stabilizing BHT by xanthan gum was observed in the same manner as when polysorbate 80 was used.
  • Test Example 7 Examples 2, 11, 10 and 19 shown in Table 11 were prepared according to the method for preparing the viscosity [Test Example 1] in an ophthalmic solution containing BHT and xanthan gum.
  • the rotational viscosity was measured with a cone-plate type rotational viscometer (cone plate type viscometer, TV-25 type, Toki Sangyo). However, the measurement temperature was 20 ° C. ( ⁇ 0.1 ° C.), the rotor used was (0.8 ° ⁇ R24), and the rotation speed was 10 rpm. Chondroitin sulfate sodium was manufactured by Maruha Nichiro Co., Ltd.
  • Test Example 8 According to the preparation method of BHT content decrease inhibitory effect [Test Example 1] by xanthan gum in the presence of a drug , an active ingredient was further blended to prepare each test solution shown in Table 12 below. Planoprofen manufactured by API Corporation was used. The cromoglycate sodium used was made by Fermion. Each of the test solutions of Examples 20 and 21 and Comparative Example 26 was filled in a PET container with a polybutylene terephthalate (PBT) nozzle attached and stored at 4 ° C. and 60 ° C. for 4 weeks, respectively. The BHT content of was measured using HPLC. The ratio with respect to the content of 60 degreeC storage goods with respect to the BHT content of 4 degreeC storage goods was shown as residual rate (%). As a result, even when pranoprofen was contained as a drug, the stabilization effect of BHT could be confirmed by blending xanthan gum.
  • PBT polybutylene terephthalate
  • Test Example 9 An aqueous solution in which viscosity borax in an ophthalmic solution containing BHT and xanthan gum was dissolved was heated to about 80 ° C., and xanthan gum was added for 1 hour or hypromellose was dissolved for 2 hours. After cooling the liquid temperature to about 30 ° C., boric acid, polysorbate 80 and dibutylhydroxytoluene were added and dissolved, and then the pH was adjusted to obtain test solutions of Example 22 and Comparative Examples 27 and 28. Each of these test solutions was filled into a glass ampule to prepare a test specimen. Each test specimen was stored at 4 ° C. for 7 weeks, and then the rotational viscosity was measured according to the viscosity measurement method of Test Example 7. However, the rotation speed was 100 rpm and 10 rpm.

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Abstract

抗酸化剤として眼科用液剤に配合されるジブチルヒドロキシトルエンは、その揮発性、吸着性、及び分解性などから、眼科用液剤中で含量低下する。ジブチルヒドロキシトルエンと、キサンタンガム、ゼラチン及びカラギーナンからなる群より選択される１種以上の増粘剤とを配合することによって、ジブチルヒドロキシトルエンの含量低下が抑制された眼科用液剤を提供する。

Description

ジブチルヒドロキシトルエンの含量低下が抑制された眼科用液剤
　本発明は、眼科用液剤中のジブチルヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）の含量低下が抑制された、増粘剤およびジブチルヒドロキシトルエンを含有する眼科用液剤に関する。
　ジブチルヒドロキシトルエンは、脂溶性の抗酸化剤の代表的な化合物として知られており、有効成分を安定化することを目的として点眼液等、眼科用水性液剤に配合されている（特許文献１：特開平０７－３０４６７０号）。
　一方で、キサンタンガムなどの多糖類は、水と混合することで粘性を亢進することができ、増粘剤として用いられている。キサンタンガムは、食品や化粧品において使用されており、安全性が確認されている。また、医薬品においても、増粘安定化剤として、キサンタンガムなどの天然高分子が組成物に配合されているが、これらの組成物では、主に有効成分を安定化させることを目的としている（特許文献２：特開２００８－１９５７１４号）。このような医薬組成物は、種々の製剤に剤型されるが、高い粘性を利用したゼリー剤や液剤に剤型される。キサンタンガムとジブチルヒドロキシトルエンとを配合した組成物としては、皮膚に適用するパーソナルケア組成物が知られている（特許文献３：US/2010/0150971）が、眼科用液剤への剤型は行われていなかった。
特開平０７－３０４６７０号公報 特開２００８－１９５７１４号公報 米国特許出願公開第２０１０／０１５０９７１号明細書
　ジブチルヒドロキシトルエンの含量低下が抑制された眼科用液剤を開発することを課題とする。
　本発明者らが、ジブチルヒドロキシトルエンの含量低下を抑制された眼科用液剤を得るために鋭意検討したところ、キサンタンガム、ゼラチン及びカラギーナンからなる群より選択される増粘剤を配合することで、ジブチルヒドロキシトルエンの含量低下を達成できることを見出し、本発明に至った。
　そこで、本発明は、以下の発明に関する：
［１］　（Ａ）ジブチルヒドロキシトルエンと、（Ｂ）キサンタンガム、ゼラチン及びカラギーナンからなる群より選択される１種以上の増粘剤、を含有する眼科用液剤。
［２］　さらに（Ｃ）非イオン性界面活性剤を含有する項目１に記載の眼科用液剤。
［３］　（Ｃ）非イオン性界面活性剤が、ポリソルベート８０、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油６０及びモノステアリン酸ポリエチレングリコールからなる群より選択される１種以上の界面活性剤である、項目２に記載の眼科用液剤。
［４］　（Ｂ）増粘剤の濃度が０．０３～０．３ｗ／ｖ％である項目１～３のいずれか一項に記載の眼科用液剤。
［５］　（Ｂ）増粘剤の濃度が０．０５～０．３ｗ／ｖ％である項目４に記載の眼科用液剤。
［６］　（Ａ）ジブチルヒドロキシトルエンの濃度が０．０００５～０．００５ｗ／ｖ％である項目１～５のいずれか一項に記載の眼科用液剤。
［７］　（Ｂ）増粘剤がキサンタンガムである項目１～６のいずれか一項に記載の眼科用液剤。
［８］　回転数１０ｒｐｍで測定した場合の粘度が２～１００ｍＰａ・ｓである項目１～７のいずれか一項に記載の眼科用液剤。
［９］　ｐＨが６～８である項目１～８のいずれかに記載の眼科用液剤。
［１０］　前記眼科用液剤が、水性液剤である、項目１～９のいずれか一項に記載の眼科用液剤。
［１１］　（Ａ）０．０００５～０．００５ｗ／ｖ％のジブチルヒドロキシトルエンと、
　（Ｂ）０．０５～０．３ｗ／ｖ％のキサンタンガム、ゼラチン及びカラギーナンからなる群より選択される１種以上の増粘剤と、
　（Ｃ）０．０１～０．５ｗ／ｖ％のポリソルベート８０、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油６０及びモノステアリン酸ポリエチレングリコールからなる群より選択される１種以上の非イオン性界面活性剤を含有し、
　ｐＨが６～８である、
眼科用液剤。
［１２］　回転数１０ｒｐｍで測定した場合の粘度が２～１００ｍＰａ・ｓである、項目１１に記載の眼科用液剤。
［１３］　項目１～１２のいずれか一項に記載の眼科用液剤が、
　液剤を収容する容器本体部と、前記容器本体部に収容された液剤を注出する注出口を有する注出部と、前記注出口をふさぐ蓋部とを備え、
　前記注出部の内部空間の壁面、及び前記蓋部において前記注出口と対向する壁面の少なくとも一方が、ポリブチレンテレフタレートを含む樹脂で構成されている容器に収容された眼科用液剤製品。
［１４］　ジブチルヒドロキシトルエンを含有する眼科用液剤において、キサンタンガム、ゼラチン及びカラギーナンからなる群より選択される１種以上の増粘剤を配合することを特徴とする、ジブチルヒドロキシトルエンの含量低下抑制方法。
　ジブチルヒドロキシトルエンと、キサンタンガム、ゼラチン及びカラギーナンからなる群より選択される増粘剤を含有する眼科用液剤では、ジブチルヒドロキシトルエンの含量低下を抑制することができる。
　本発明は、（Ａ）ジブチルヒドロキシトルエンと、（Ｂ）キサンタンガム、ゼラチン及びカラギーナンからなる群より選択される１種以上の増粘剤とを含有する眼科用液剤に関する。
　本発明において、眼科用液剤とは、眼に投与される製剤であれば任意の製剤であってよく、一例として、点眼剤、洗眼剤などが挙げられる。眼科用液剤として剤型する観点から、製剤に含まれる成分が全て溶解していることが好ましく、また水性液剤であることが好ましい。眼科用液剤としては、液剤に含まれる成分の安定性を達成できる観点から許容可能な任意のｐＨで調製することができ、例えばｐＨ３～９の範囲で調製することができる。また、眼への刺激性の観点から、上限はｐＨ８．５以下が好ましく、さらに好ましくはｐＨ８以下であり、一方、下限はｐＨ４以上が好ましく、さらに好ましくはｐＨ５以上であり、さらにより好ましくはｐＨ６以上とすることができる。眼科用液剤には、液剤のｐＨを上述の範囲にするために、緩衝剤を用いてもよい。
　（Ａ）ジブチルヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）は、２，６－ジ－tert－ブチル－４－メチルフェノールとも称される。ジブチルヒドロキシトルエンは、有効成分を安定化する化合物として、眼科用液剤に配合され、その含量は製剤に応じ任意に選択することができる。眼科用液剤として配合する観点では、０．００００１～２．０ｗ／ｖ％の範囲で配合することができる。一方で、刺激性の観点から、（Ａ）ジブチルヒドロキシトルエンの含有量は、０．０１ｗ／ｖ％以下が好ましく、より好ましくは０．００５ｗ／ｖ％以下である。抗酸化剤としての効力を十分に発揮する観点から、（Ａ）ジブチルヒドロキシトルエンの含有量は、０．０００５ｗ／ｖ％以上が好ましく、より好ましくは０．００２５ｗ／ｖ％以上である。
　（Ａ）ジブチルヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）は、脂溶性の抗酸化剤として知られており、他の脂溶性の抗酸化剤、例えばトコフェロールやブチルヒドロキシアニソールなどに比べて抗酸化力が高いことが知られている。換言すれば、ジブチルヒドロキシトルエンは反応性が高く、製剤中で自然分解により、その含量が低下する。また、眼科用液剤を収容する容器として、抽出口（ノズル）を備えた容器が一般的に使用されるが、容器や抽出口の材料や形状によって、ジブチルヒドロキシトルエンの吸着や揮発が生じる。自然分解のみならず吸着や揮発も、ジブチルヒドロキシトルエンの含量低下の一因であると考えられている。ジブチルヒドロキシトルエンは、一般にガラスに対しては吸着性が低い一方で、プラスチック製容器では、吸着性が高いと考えられている。また、ノズルの材質は、ジブチルヒドロキシトルエンの揮発に関与すると考えられる。
　ジブチルヒドロキシトルエンは液剤中で顕著に含量低下することが知られている。そこで、液剤を収容する容器内部の内壁面に、ポリブチレンテレフタレート等の特定のポリマーを使用することにより、ジブチルヒドロキシトルエンの容器への吸着を抑制して、製剤中のジブチルヒドロキシトルエン含量を安定に保持できることが開示されている（特開２０１４－１９６３４９号）。また、有機アミンまたはクエン酸塩を配合し、さらに前記の特定の容器を使用することによって、水性組成物中のジブチルヒドロキシトルエンの熱安定性を高めると共に、容器の内壁面に、ポリブチレンテレフタレートを含む樹脂を採用することで、容器への吸着を抑制し、含有量の経時的な低下を効果的に抑制できることが開示されている（特開２０１５－１８７１０２号）。
　（Ｂ）増粘剤としては、キサンタンガム、ゼラチン、及びカラギーナンが挙げられる。これらの物質は、単独で、又は組み合わせて配合されてよい。増粘剤の濃度は、ジブチルヒドロキシトルエンの含量低下を抑制できる範囲で任意に選択することができる。眼科用液剤として配合する観点では、０．００５～１．０ｗ／ｖ％の範囲で配合することができる。一方で、眼科用液剤の使用感の観点から、増粘剤は、０．６ｗ／ｖ％以下が好ましく、さらに好ましくは０．３％ｗ／ｖ％以下で用いられる。ジブチルヒドロキシトルエンの含量低下を抑制する効力を発揮する観点から、増粘剤は、０．０５ｗ／ｖ％以上が好ましく、より好ましくは０．１ｗ／ｖ％以上である。増粘剤の濃度の下限値は、使用する容器に応じて変更することができる。ＰＥノズルやＰＢＴノズルを備えたＰＥＴ容器を用いる場合、その下限値は、０．０５ｗ／ｖ％以上であることが好ましい。
　（Ｂ）増粘剤を眼科用液剤に添加することで、液剤の粘度が増加する。液剤の粘度は、一例として第十七改正日本薬局方一般試験法 粘度測定法 第２法 回転粘度計法の２．１．３円すい-平板形回転粘度計（コーンプレート型粘度計）により測定することができる。液剤の粘度は増粘剤の溶解条件によって変化しうるが、測定温度２０℃（±０．１℃）、使用ローター０．８°×Ｒ２４、回転数１０ｒｐｍの条件で測定した場合に、本発明の眼科用液剤の粘度は、通常２～１００ｍＰａ・ｓである。眼科用液剤の使用感の観点又は配合する増粘剤の割合の観点から、粘度範囲の下限値は２ｍＰａ・ｓであり、好ましくは３ｍＰａ・ｓ、より好ましくは１０ｍＰａ・ｓ、さらにより好ましくは３３ｍＰａ・ｓとすることができる。粘度範囲の上限値は１００ｍＰａ・ｓであり、好ましくは８０ｍＰａ・ｓ、より好ましくは６０ｍＰａ・ｓ、さらにより好ましくは５０ｍＰａ・ｓ、特に好ましくは４１ｍＰａ・ｓとすることができる。下限値と上限値を任意に選択して数値範囲を決定することができる。一例として、増粘剤としてキサンタンガムを０．３ｗ／ｖ％配合した場合、３０～５０ｍＰａ・ｓ、特に３３～４１ｍＰａ・ｓの粘度となりうる。所望の粘度が得られない場合には、本発明の増粘剤以外の増粘剤、粘稠化剤又は粘稠剤など、例えばコンドロイチン硫酸ナトリウムなどを追加することもできる。
　本発明において、（Ａ）ジブチルヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）と（Ｂ）増粘剤との含量質量比は、ＢＨＴの含量低下を抑制できれば任意の比であってよく、当業者が任意に設定しうる。一例として、（Ａ）ジブチルヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）／（Ｂ）増粘剤として、０．００００１～４００を用いることができ、ＢＨＴの含量低下を抑制する観点から、０．００１～１０が好ましい。含量質量比の下限としては、ＢＨＴの含量低下を抑制する観点から１／６０がより好ましく、さらに好ましくは１／３０である。含量質量比の上限としては、ＢＨＴの含量低下を抑制する観点から、１が好ましく、さらに好ましくは１／１０である。
　キサンタンガムは、グルコース、マンノース、グルクロン酸から主に構成される多糖類であり、デンプンを細菌（Xanthomonas campestrisなど）により発酵させることにより産生される。キサンタンガムは、製品により異なり、２００万～５０００万Ｄａの分子量を有し、水に溶解すると、増粘性、乳化・懸濁安定性、擬塑性などの性質を付与する。キサンタンガムには、精製方法に応じて、無機塩基との塩であってもよく、カリウム塩、ナトリウム塩、マグネシウム塩及び／又はカルシウム塩が含まれうる。キサンタンガムは、擬塑性を有することから、眼科用液剤に配合されると、点眼後の使用感の点で好ましい。
　ゼラチンは、動物の骨、皮膚、靭帯、又は腱を酸又はアルカリで処理して得た粗コラーゲンを加熱抽出して精製することができ、増粘剤として使用される。
　カラギーナンは、スギノリ科などの紅藻類から抽出して得られる多糖類をいい、Ｄ－ガラクトースと硫酸から主に構成される。カラギーナンは、紅藻類を、希アルカリの熱水又はアルコールで抽出することにより得られる。カラギーナンは、原料となる紅藻の種類に応じて、κ、ι、λカラギーナンと呼ばれている。本発明では、ゲル化せず増粘作用のみ有する特徴から、λカラギーナンを使用することが好ましい。
　（Ａ）ジブチルヒドロキシトルエンは、脂溶性であることから、水溶性が低い。ジブチルヒドロキシトルエンを含有する眼科用液剤を調製するにあたり、さらに（Ｃ）非イオン性界面活性剤を含めることが好ましい。（Ｃ）非イオン性界面活性剤は、眼科用液剤として配合する観点で、０．００１～５ｗ／ｖ％の範囲で配合することができる。一方で、本発明ではジブチルヒドロキシトルエンの溶解補助剤として効果の観点から、（Ｃ）非イオン性界面活性剤の含有量の上限は、１ｗ／ｖ％以下が好ましく、より好ましくは０．５ｗ／ｖ％以下であり、下限は、０．０１ｗ／ｖ％以上が好ましく、より好ましくは０．１ｗ／ｖ％以上である。
　（Ｃ）非イオン性界面活性剤としては、ジブチルヒドロキシトルエンの含量低下を引き起こさない限りにおいて任意に選択することができ、例えば、ポリソルベート８０、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油６０、モノステアリン酸ポリエチレングリコール（４０Ｅ．Ｏ．）などを使用することができる。
　本発明の眼科用液剤は、（Ａ）ジブチルヒドロキシトルエン、（Ｂ）増粘剤、及び（Ｃ）非イオン性界面活性剤の他に、眼科用液剤に用いられる任意の成分を含んでもよい。眼科用液剤に用いられる任意の成分は、有効成分、水性基剤、緩衝剤、等張化剤、溶解補助剤、粘稠化剤、粘稠剤、清涼化剤、ｐＨ調整剤、安定化剤、防腐剤、キレート剤などが挙げられるが、これらのものに限定されることを意図するものではない。
　本発明の眼科用液剤に用いられる有効成分としては、安定剤としてジブチルヒドロキシトルエンを用いることのできる任意の成分を配合することができる。配合できる有効成分の一例として、プラノプロフェン、アピゲニン、ミノキシジル、塩化カルプロニウム、Ｌ－アスコルビン酸－２－Ｏ－マレイン酸－α－トコフェロールエステル又はその塩、スクラロース、フラビンアデニンジヌクレオチド（ＦＡＤ）、ピリドキシン、ビタミンＡなどが挙げられるが、これらのものに限定されることを意図するものではない。
　本発明の眼科用液剤が収容される容器は、液剤を収容する容器本体部と、容器本体部に収容された液剤を注出する注出口を含む注出部と、注出部をふさぐ蓋部とから構成される。注出部は、貫通孔を備えて抽出口を形成し、貫通孔を通して容器内部の液剤が、容器外部へと注出される。抽出部は、ノズル形状をしており、容器を反転させても液剤は漏出しないが、反転状態で容器に対し圧力をかけることにより、貫通孔より液剤が流出し、液滴として落下する。蓋部は、抽出部の貫通孔を接触して覆うことができ、それにより液剤の漏出及び揮発を抑制するとともに、外部からの物質や菌の侵入を抑制することができる。注出部は、本体部と同一材料で一体に形成されてもよいが、通常は本体部とは異なる材料で形成されて、容器本体部に取り付けられていてもよい。蓋部は、一般に抽出部と同一の材料で形成されてよく、取り扱いを容易にするため、異なる材料で形成された蓋外郭を含んでもよい。本発明において、眼科用液剤が収容される容器は、ポリエチレンテレフタラートを含む樹脂で構成されうる。また、ＢＨＴの含量低下を抑制する観点から、抽出部の内部空間の壁面、及び前記蓋部において前記注出口と対向する壁面の少なくとも一方、又は両方が、ポリブチレンテレフタレートを含む樹脂で構成されていることが好ましい。
　本発明のさらなる態様では、本発明は、ジブチルヒドロキシトルエンを含有する眼科用液剤においてジブチルヒドロキシトルエンの含量の低下を抑制する方法に関する。本発明の方法は、キサンタンガム、ゼラチン及びカラギーナンからなる群より選択される１種以上の増粘剤を配合することを含む。本発明のＢＨＴ含量低下抑制方法は、さらに界面活性剤を配合することを含む。また、増粘剤は、容器壁面へのＢＨＴの吸着を抑制すると考えられることから、液剤を入れる前に、容器に対し、増粘剤を含む水溶液を適用する工程を含んでもよい。本発明のＢＨＴ含量低下抑制方法において使用されるジブチルヒドロキシトルエン、増粘剤、及び界面活性剤の濃度として、本明細書中に記載される使用される眼科用液剤に用いられる濃度を適宜使用することができる。
　本明細書中において、単位「ｗ／ｖ％」とは、質量対容量百分率のことであり、ｇ／１００ｍｌと同義である。また、眼科用液剤の密度は、通常水の密度と変わりがないことから、ｗ／ｗ％と同義である。本明細書において使用する処方について、泡立ちやすい処方については、ｗ／ｗ％で調製することもある。
　本明細書において言及される全ての文献はその全体が引用により本明細書に取り込まれる。
　以下に説明する本発明の実施例は例示のみを目的とし、本発明の技術的範囲を限定するものではない。本発明の技術的範囲は特許請求の範囲の記載によってのみ限定される。本発明の趣旨を逸脱しないことを条件として、本発明の変更、例えば、本発明の構成要件の追加、削除及び置換を行うことができる。
　試験例１：ジブチルヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）を配合する眼科用液剤におけるキサンタンガムによるＢＨＴの含量低下抑制効果
　温湯下でジブチルヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）（和光純薬工業株式会社製）、ポリソルベート８０（日油株式会社製）を溶解しＢＨＴ含有溶液を調製した。別にホウ砂及びキサンタンガム（ＸＡ）（エコーガムＴ、ＤＳＰ五協フード＆ケミカル株式会社製）を高温下で精製水に溶解させ、冷却したのちホウ酸を加えて調製したものをキサンタンガム溶液、またホウ砂及びヒプロメロース（ＨＰＭＣ）（６５ＳＨ４０００、信越化学工業株式会社製）を高温下で精製水に溶解させたのち冷却したのちホウ酸を加えて調製したものをヒプロメロース溶液、ホウ酸及びホウ砂を溶解させたものを基剤溶液とした。なお、すべての液剤の密度は約１ｇ／ｃｍ3である。
　キサンタンガム溶液、ヒプロメロース溶液及び基剤溶液にそれぞれ規定の濃度になるようにＢＨＴ含有溶液を加え、ｐＨを調整して実施例１～３および比較例１～６の各試験液を得た。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000001
 　これら試験液をそれぞれガラスアンプルに充填して試験検体とした。各試験検体を６０℃下で２週間保管したのち、ＨＰＬＣを用いてそれぞれのＢＨＴ含量を測定した。それぞれの試験検体の測定結果の４℃保管品のＢＨＴ含量に対する６０℃保管品の含量に対する割合を残存率（％）として示した。結果を下記の表２に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000002
 　各ｐＨ（ｐＨ６～８）において、ヒプメロースがＢＨＴ含量低下抑制効果を有さない一方で、キサンタンガムが極めて高いＢＨＴ含量低下抑制効果を示した。
　試験例２：ジブチルヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）を配合する眼科用液剤におけるジブチルヒドロキシトルエンの濃度によるＢＨＴの含量低下抑制効果
　[試験例１]の調製方法に準じて表３に示す各試験液を調製及び容器充填し、試験検体とした。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000003
 　これら試験液をそれぞれガラスアンプルに充填して試験検体とした。各試験検体を６０℃下で２週間、又は４週間保管したのち、ＨＰＬＣを用いてそれぞれのＢＨＴ含量を測定した。それぞれの試験検体の測定結果の４℃保管品のＢＨＴ含量に対する６０℃保管品の含量に対する割合を残存率（％）として示した。結果を下記の表４に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000004
 　ＢＨＴ濃度が０．０００５％より高い濃度にて、キサンタンガムによるＢＨＴの含量低下を抑制する効果が発揮される。
　試験例３：ジブチルヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）を配合する眼科用液剤におけるキサンタンガムの濃度によるＢＨＴの含量低下抑制効果
　[試験例１]の調製方法に準じて表５に示す各試験液を調製及び容器充填し、試験検体とした。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000005
　各試験検体を６０℃下で２週間及び４週間保管したのち、それぞれのＢＨＴ含量をＨＰＬＣを用いて測定した。それぞれの試験検体の測定結果の４℃保管品のＢＨＴ含量に対する６０℃保管品の含量に対する割合を残存率（％）として示した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000006
 　０．００５％ＢＨＴを含む液剤において、キサンタンガムは、０．０５%（ｗ／ｖ）以上で、ＢＨＴの含量低下を抑制する効果を発揮し、濃度依存性でかかる効果も高まった。ＢＨＴの含量低下を抑制は、ＢＨＴの１０倍量以上のキサンタンガムを配合したときに認められた。
試験例４：ＢＨＴを配合する眼科用液剤における増粘剤の種類によるＢＨＴの含量低下抑制効果
　[試験例１]の調製方法に準じて、表７に示す各試験液を調製し、試験検体とした。試験検体を、ガラスアンプルに充填した。ゼラチンはナカライテスク株式会社製、アルギン酸ナトリウムはフナコシ株式会社製、カラギーナンは東京化成工業株式会社製、ジェランガムは関東化学株式会社製のものを用いた。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000007
　参考例１は定量用検体がゲル化したため測定できなかった。各試験検体を６０℃下で２週間及び４週間保管したのち、それぞれのＢＨＴ含量をＨＰＬＣを用いて測定した。それぞれの試験検体の測定結果の４℃保管品のＢＨＴ含量に対する６０℃保管品の含量に対する割合を残存率（％）として示した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000008
　増粘剤全般がＢＨＴの含量低下を抑制する効果を奏するが、特にキサンタンガム、ゼラチン、カラギーナンはＢＨＴの含量低下の抑制効果が高かった。
試験例５：ＢＨＴ及びキサンタンガムを配合する眼科用液剤を封入する容器の選択
　[試験例１]の調製方法に準じて、表９に示す各試験液を調製し、ガラス、ポリエチレン（ＰＥ）ノズルを備えたポリエチレンテレフタレート（ＰＥＴ）容器、及びポリブチレンテレフタレート（ＰＢＴ）ノズルを有するＰＥＴ容器に充填し、試験検体とした。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000009
　各試験検体を６０℃下で２週間及び４週間保管したのち、それぞれのＢＨＴ含量をＨＰＬＣを用いて測定した。それぞれの試験検体の測定結果の４℃保管品のＢＨＴ含量に対する６０℃保管品の含量に対する割合を残存率（％）として示した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000010
　ガラスバイアルでは、キサンタンガムの濃度が、０．１％（ｗ／ｖ）以上でＢＨＴ安定化効果がみられた。一方、ＰＥノズルを備えたＰＥＴ容器や、ＰＢＴノズルを備えたＰＥＴ容器では、０．０５％（ｗ／ｖ）以上でＢＨＴの含量低下を抑制する効果がみられた。ノズルの材質によって、ＢＨＴの含量低下を抑制する効果が変動し、ＰＢＴノズルを備えたＰＥＴ容器が、ＢＨＴの安定化効果の点で最も優れていた。
試験例６：ＢＨＴ及びキサンタンガムを配合する眼科用液剤における界面活性剤の選択
　[試験例１]の調製方法に準じて、実施例２のポリソルベート８０を、同じ非イオン性界面活性剤であるポリオキシエチレン硬化ヒマシ油６０（ＨＣＯ－６０と略す）またはモノステアリン酸ポリエチレングリコール（４０Ｅ．Ｏ．）（ＭＹＳ－４０と略す）に置き換えて、実施例１７および実施例１８の試験液を調製した。これらをＰＥＴ製容器にポリブチレンテレフタレート（ＰＢＴ）製ノズルを取り付けた容器に充填し試験検体とした。ＨＣＯ－６０及びＭＹＳ－４０はいずれも日光ケミカルズ株式会社製を用いた。各試験検体を６０℃下で４週間保管したのち、それぞれのＢＨＴ含量をＨＰＬＣを用いて測定した。それぞれの試験検体の測定結果の４℃保管品のＢＨＴ含量に対する６０℃保管品の含量に対する割合を残存率として示した。その結果、６０℃４週間保存後のＢＨＴの残存率は、ＨＣＯ－６０を添加した実施例１７では１０１．６％、ＭＹＳ－４０を添加した実施例１８では９３．０％であり、非イオン性界面活性剤としてＨＣＯ－６０やＭＹＳ－４０を用いてもポリソルベート８０を使用した時と同様に、キサンタンガムによるＢＨＴの安定化効果が認められた。
試験例７：ＢＨＴ及びキサンタンガムを配合する眼科用液剤における粘度
　[試験例１]の調製方法に準じて、表１１に示す実施例２、１１、１０、及び１９を調製し、日局 一般試験法 粘度測定法 第2法 回転粘度計法の２．１．３．円すい-平板形回転粘度計（コーンプレート型粘度計、ＴＶ－２５形，東機産業）により回転粘度を測定した。ただし、測定温度は２０°C（±０．１°C）、使用ローターは（０．８°×Ｒ２４）、回転数は１０ｒｐｍとした。コンドロイチン硫酸ナトリウムは、マルハニチロ株式会社製を用いた。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000011
試験例８：薬物存在下でのキサンタンガムによるＢＨＴの含量低下抑制効果
　[試験例１]の調製方法に準じて、さらに活性成分を配合して、下記の表１２に示す各試験液を調製した。プラノプロフェンは、株式会社エーピーアイコーポレーション製を用いた。クロモグリク酸ナトリウムは、フェルミオン社製を用いた。実施例２０及び２１、並びに比較例２６の各試験液をＰＥＴ製容器にポリブチレンテレフタレート（ＰＢＴ）製ノズルを取り付けた容器に充填し、４℃下及び６０℃下で４週間保管したのち、それぞれのＢＨＴ含量をＨＰＬＣを用いて測定した。４℃保管品のＢＨＴ含量に対する６０℃保管品の含量に対する割合を残存率（％）として示した。その結果、薬物としてプラノプロフェンを含有させた場合でも、キサンタンガムの配合によりＢＨＴの安定化効果が確認できた。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000012
試験例９：ＢＨＴ及びキサンタンガムを配合する眼科用液剤における粘度
　ホウ砂を溶解させた水溶液を約８０℃に加温し、キサンタンガムを加えて１時間またはヒプロメロースを加えて２時間かけて溶解させた。液温を約３０℃に冷却したのち、ホウ酸、ポリソルベート８０及びジブチルヒドロキシトルエンを添加し、溶解させた後にｐＨを調整して、実施例２２および比較例２７、２８の各試験液とした。これら試験液をそれぞれガラスアンプルに充填して試験検体とした。各試験検体を４℃下で７週間保管したのち、試験例７の粘度測定方法に準じて回転粘度を測定した。ただし、回転数は、１００ｒｐｍおよび１０ｒｐｍとした。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000013
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000014

Claims (14)

  1. 　（Ａ）ジブチルヒドロキシトルエンと、（Ｂ）キサンタンガム、ゼラチン及びカラギーナンからなる群より選択される１種以上の増粘剤、を含有する眼科用液剤。
  2. 　さらに（Ｃ）非イオン性界面活性剤を含有する請求項１に記載の眼科用液剤。
  3. 　（Ｃ）非イオン性界面活性剤が、ポリソルベート８０、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油６０及びモノステアリン酸ポリエチレングリコールからなる群より選択される１種以上の界面活性剤である、請求項２に記載の眼科用液剤。
  4. 　（Ｂ）増粘剤の濃度が０．０３～０．３ｗ／ｖ％である請求項１～３のいずれか一項に記載の眼科用液剤。
  5. 　（Ｂ）増粘剤の濃度が０．０５～０．３ｗ／ｖ％である請求項４に記載の眼科用液剤。
  6. 　（Ａ）ジブチルヒドロキシトルエンの濃度が０．０００５～０．００５ｗ／ｖ％である請求項１～５のいずれか一項に記載の眼科用液剤。
  7. 　（Ｂ）増粘剤がキサンタンガムである請求項１～６のいずれか一項に記載の眼科用液剤。
  8. 　回転数１０ｒｐｍで測定した場合の粘度が２～１００ｍＰａ・ｓである請求項１～７のいずれか一項に記載の眼科用液剤。
  9. 　ｐＨが６～８である請求項１～８のいずれか一項に記載の眼科用液剤。
  10. 　前記眼科用液剤が、水性液剤である、請求項１～９のいずれか一項に記載の眼科用液剤。
  11. 　（Ａ）０．０００５～０．００５ｗ／ｖ％のジブチルヒドロキシトルエンと、
    　（Ｂ）０．０５～０．３ｗ／ｖ％のキサンタンガム、ゼラチン及びカラギーナンからなる群より選択される１種以上の増粘剤と、
    　（Ｃ）０．０１～０．５ｗ／ｖ％のポリソルベート８０、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油６０及びモノステアリン酸ポリエチレングリコールからなる群より選択される１種以上の非イオン性界面活性剤を含有し、
    　ｐＨが６～８である、
    　眼科用液剤。
  12. 　回転数１０ｒｐｍで測定した場合の粘度が２～１００ｍＰａ・ｓである、請求項１１に記載の眼科用液剤。
  13. 　請求項１～１２のいずれか一項に記載の眼科用液剤が、
    　　液剤を収容する容器本体部と、前記容器本体部に収容された液剤を注出する注出口を有する注出部と、前記注出口をふさぐ蓋部とを備え、
    　前記注出部の内部空間の壁面、及び前記蓋部において前記注出口と対向する壁面の少なくとも一方が、ポリブチレンテレフタレートを含む樹脂で構成されている容器に収容された眼科用液剤製品。
  14. 　ジブチルヒドロキシトルエンを含有する眼科用液剤において、キサンタンガム、ゼラチン及びカラギーナンからなる群より選択される１種以上の増粘剤を配合することを特徴とする、ジブチルヒドロキシトルエンの含量低下抑制方法。
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