WO2013099861A1 - ジブチルヒドロキシトルエン含有製剤及びジブチルヒドロキシトルエンの安定化方法 - Google Patents

ジブチルヒドロキシトルエン含有製剤及びジブチルヒドロキシトルエンの安定化方法 Download PDF

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preparation
dibutylhydroxytoluene
container
wall surface
pouring
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根本　夫規子
忠史 大塚
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千寿製薬株式会社
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Definitions

  • the present invention relates to a preparation capable of stably holding dibutylhydroxytoluene. Furthermore, the present invention relates to a method for stabilizing dibutylhydroxytoluene.
  • dibutylhydroxytoluene (BHT) is known as a representative compound of a fat-soluble antioxidant.
  • BHT dibutylhydroxytoluene
  • tocopherol and butylhydroxyanisole are also known, but dibutylhydroxytoluene has a stronger antioxidant effect than other fat-soluble antioxidants, such as pharmaceuticals, foods, and cosmetics. Widely used in the field.
  • dibutylhydroxytoluene has a stronger antioxidant effect than other fat-soluble antioxidants, such as pharmaceuticals, foods, and cosmetics.
  • plastic containers equipped with polyethylene nozzles are generally used as containers for storing preparations.
  • a preparation containing dibutylhydroxytoluene is contained in such a plastic container, there is a problem that the dibutylhydroxytoluene content in the preparation decreases with time.
  • dibutylhydroxytoluene is set to a low content close to the threshold amount required to exert its antioxidant action, and its content The decrease in the amount tends to make the deterioration of the preparation due to oxidation remarkable.
  • Dibutylhydroxytoluene has an excellent antioxidant effect compared to other fat-soluble antioxidants, and if it can improve its stability over time, it can be used for the development of formulations that require the addition of antioxidant effects. It can make a great contribution.
  • the object of the present invention is to provide a technique for suppressing a decrease in the content of dibutylhydroxytoluene in a preparation and improving its stability.
  • the present inventor has made extensive studies to solve the above problems, and as a result, a commonly used polyethylene pouring part (nozzle, inner plug nozzle, perforated inner plug, etc.) and a plastic with a lid attached.
  • a preparation containing dibutylhydroxytoluene is stored in a container
  • dibutylhydroxytoluene in the preparation is volatilized in the gas phase (gas space) in the container, and it is adsorbed and accumulated in the dispensing part of the container. It was found out that a decrease in the content of the preparation was caused.
  • the present inventor has found that the inner wall surface of the container containing the preparation containing dibutylhydroxytoluene (the wall outlet of the inner space of the outlet portion and / or the outlet of the outlet portion of the outlet portion).
  • a method for stabilizing dibutylhydroxytoluene comprising: At least one portion of the region constituting the inner wall of the container is at least one selected from the group consisting of polybutylene terephthalate, polyethylene terephthalate, polystyrene, acrylonitrile butadiene styrene, polycarbonate, polymethyl methacrylate, and ethylene vinyl alcohol copolymer.
  • a stabilization method characterized by containing a preparation containing dibutylhydroxytoluene.
  • Item 2. The stabilization method according to Item 1, wherein at least a part of a region constituting the inner wall of the container is made of a resin containing polybutylene terephthalate.
  • Item 3. When the container is set upright with the pouring part for pouring out the contained preparation facing upward, the region composed of the resin containing the polymer is formed so as not to come into contact with the contained preparation.
  • Item 3. The stabilization method according to Item 1 or 2, wherein Item 4.
  • the container includes a container main body that contains a preparation containing dibutylhydroxytoluene, a pouring part that has a spout for pouring out the preparation contained in the container main body, and a lid that closes the spout.
  • Item 8. The stabilization method according to any one of Items 1 to 7, wherein the preparation further comprises pranoprofen or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • Item 9. The stabilization method according to any one of Items 1 to 8, wherein the preparation further contains a chelating agent.
  • Item 10. Item 10. The stabilization method according to any one of Items 1 to 9, wherein the content of dibutylhydroxytoluene in the preparation is 0.00001 to 2.0 w / w%.
  • Item 11. Item 11.
  • Item 12. Item 12.
  • a preparation containing dibutylhydroxytoluene is a product containing dibutylhydroxytoluene contained in a container,
  • the container includes a container main body for storing the preparation, a pouring part having a spout for pouring out the preparation contained in the container main body, and a lid for closing the spout; At least one of the wall surface of the internal space of the pouring part and the wall surface facing the pouring port in the lid part is polybutylene terephthalate, polyethylene terephthalate, polystyrene, acrylonitrile butadiene styrene, polycarbonate, polymethyl methacrylate, and ethylene vinyl.
  • Item 14 It is composed of a resin containing at least one polymer selected from the group consisting of alcohol copolymers, Products containing dibutylhydroxytoluene.
  • Item 14 The dibutylhydroxytoluene-containing product according to Item 13, wherein both the wall surface of the inner space of the extraction portion and the wall surface facing the outlet in the lid portion are made of a resin containing the polymer.
  • Item 15. Item 15.
  • Product Item 16.
  • Products containing hydroxytoluene. Item 17.
  • Item 17. The dibutylhydroxytoluene-containing product according to any one of Items 13 to 16, wherein the preparation further contains a surfactant.
  • Item 20. The dibutylhydroxytoluene-containing product according to any one of Items 13 to 19, wherein the content of dibutylhydroxytoluene in the preparation is 0.00001 to 2.0 w / w%.
  • Item 21. The dibutylhydroxytoluene-containing product according to any one of Items 13 to 20, wherein the formulation is a liquid formulation.
  • a method for preserving a preparation containing dibutylhydroxytoluene At least one portion of the region constituting the inner wall of the container is at least one selected from the group consisting of polybutylene terephthalate, polyethylene terephthalate, polystyrene, acrylonitrile butadiene styrene, polycarbonate, polymethyl methacrylate, and ethylene vinyl alcohol copolymer.
  • a storage method characterized by containing a preparation containing dibutylhydroxytoluene. Item 24. Item 24.
  • the container includes a container main body that contains a preparation containing dibutylhydroxytoluene, a pouring part that has a spout for pouring out the preparation contained in the container main body, and a lid that closes the spout.
  • the dibutylhydroxytoluene content in the preparation can be stably maintained over time.
  • FIG. 1 shows a cross-sectional view of an embodiment of an eye drop container used in the present invention.
  • FIG. 2 shows a partially enlarged cross-sectional view of the eye drop container shown in FIG.
  • FIG. 3 shows a cross-sectional view of an example of an eye drop container used in the present invention.
  • FIG. 4 shows a cross-sectional view of an example of an eye drop container used in the present invention.
  • FIG. 5 shows a partially enlarged sectional view of the eye drop container shown in FIG.
  • FIG. 6 shows a cross-sectional view of one example of an eyewash container used in the present invention.
  • FIG. 7 is a view showing the states of the glass ampoule container 10, the resin film 11, and the liquid preparation 12 when left standing for 2 weeks at a temperature of 50 ° C. in Test Example 6.
  • FIG. 7 shows a state where the resin film 11 is sealed in the glass ampule container 10 so as not to come into contact with the liquid preparation 12.
  • stabilization or “stability” of dibutylhydroxytoluene means that the dibutylhydroxytoluene content in the preparation is suppressed from decreasing with time, and the content is kept stable, or Means a characteristic.
  • the “formulation” means contents contained in a container.
  • dibutylhydroxytoluene-containing product means a product in a state where the preparation is contained in a container, and may be abbreviated as “BHT-containing product”.
  • the unit “w / w%” means mass percentage and is synonymous with weight%. Further, in this specification, the unit “w / v%” means a mass to volume percentage and is synonymous with g / 100 mL.
  • the preparation containing dibutylhydroxytoluene contains a specific polymer on the wall surface of the inner space of the pouring part and / or the wall surface facing the pouring port of the pouring part in the lid part. It is housed in a container made of resin.
  • the BHT-containing product of the present invention will be described in detail.
  • the formulation used in the present invention contains dibutylhydroxytoluene.
  • Dibutylhydroxytoluene is also known as an antioxidant, which is also called 2,6-di-tert-butyl-4-methylphenol, BHT or the like.
  • the content of dibutylhydroxytoluene in the preparation is not particularly limited, and may be appropriately set according to the use of the preparation, the form of preparation, the purpose of blending dibutylhydroxytoluene, and the like.
  • Specific examples of the content of dibutylhydroxytoluene in the preparation include, for example, 0.00001 to 2.0 w / w%, preferably 0.0001 to 1.0 w of dibutylhydroxytoluene per total amount of the preparation. / w%.
  • the preparation is a liquid pharmaceutical preparation such as an eye drop, an eye wash, a nasal drop, an ear drop, and an injection
  • dibutylhydroxytoluene is 0.00001 per total amount of the preparation. -0.1 w / v%, preferably 0.0001-0.01 w / v%, more preferably 0.0001-0.009 w / v%, more preferably 0.0001-0.005 w / v%. It is done.
  • the preparation is a liquid pharmaceutical preparation and contains pranoprofen and / or a salt thereof, the preparation is effective from the viewpoint of effectively imparting the photostability of pranoprofen and / or a salt thereof.
  • the total amount of dibutylhydroxytoluene is preferably 0.00001 to 0.005 w / v%, more preferably 0.00005 to 0.005 w / v%, particularly preferably 0.0005 to 0.005 w / v%. Can be mentioned.
  • the preparation may further contain a surfactant.
  • a surfactant when a surfactant is contained, it is possible to more effectively suppress a decrease in the content of dibutylhydroxytoluene.
  • the surfactant include polyoxyethylene sorbitan fatty acid esters (polysorbate 20, polysorbate 60, polysorbate 65, polysorbate 80, etc.), tyloxapol, polyoxyethylene hydrogenated castor oil, polyoxyethylene polyoxypropylene block copolymer ( Pluronic), octoxynol, polyoxyl stearate 40, polyoxyl stearate 45, polyoxyl stearate 55, and the like; amphoteric surfactants such as alkyldiaminoethylglycine and lauryl dimethylaminoacetic acid betaine; alkyl sulfates Anionic surfactants such as N-acyl taurine salts, polyoxyethylene alkyl ether phosphates, polyoxyethylene alkyl ether sulfates; Salts, alkylamine salts, benzalkonium chloride, benzethonium cationic surfactants such as chloride, and the like.
  • surfactants may be used individually by 1 type, and may be used in combination of 2 or more type.
  • nonionic surfactants are preferable, and polyoxyethylene sorbitan fatty acid esters are more preferable, from the viewpoint of more effectively suppressing the decrease in the content of dibutylhydroxytoluene.
  • the content is appropriately set according to the use of the preparation, the form of the preparation, etc.
  • the surfactant is 0.001 to 20 w per total amount of the preparation. / w%, preferably 0.005 to 10 w / w%. More specifically, when the preparation is a liquid pharmaceutical preparation such as an eye drop, an eye wash, a nasal drop, an ear drop, an injection, the surfactant is 0.001 per total amount of the preparation. To 5 w / v%, preferably 0.01 to 1 w / v% or 0.1 to 1 w / v%, more preferably 0.01 to 0.5 w / v%, particularly preferably 0.05 to 0.5 w. / v%, most preferably 0.1 to 0.2 w / v%.
  • the preparation may further contain a chelating agent.
  • a chelating agent when the chelating agent is contained, preferably when both the surfactant and the chelating agent are contained, it is possible to more effectively suppress the content of dibutylhydroxytoluene.
  • chelating agents include edetic acid, citric acid, succinic acid, ascorbic acid, trihydroxymethylaminomethane, nitrilotriacetic acid, 1-hydroxyethane-1,1-diphosphonic acid, polyphosphoric acid, metaphosphoric acid, hexametalin. Examples thereof include acids and pharmaceutically acceptable salts thereof. These chelating agents may be used individually by 1 type, and may be used in combination of 2 or more type. Among these chelating agents, edetic acid and pharmaceutically acceptable salts thereof are preferable from the viewpoint of more effectively suppressing the decrease in the content of dibutylhydroxytoluene.
  • the preparation contains a chelating agent
  • the content is appropriately set according to the use of the preparation, the form of the preparation, etc.
  • the chelating agent is 0.00005-1w / w per total amount of the preparation. w%, preferably 0.0001 to 0.5 w / w%. More specifically, when the preparation is a liquid pharmaceutical preparation such as an eye drop, an eye wash, a nasal drop, an ear drop, an injection, etc., the chelating agent is 0.0005 to the total amount of the preparation. 0.2 w / v%, preferably 0.001 to 0.15 w / v%, more preferably 0.01 w / v%.
  • the preparation can contain pharmacological components depending on the use of the preparation.
  • the pharmacological component used is not particularly limited, but for example, anti-inflammatory drugs, anti-inflammatory drugs, chemotherapeutic drugs, antibacterial drugs, antiviral drugs, hormone drugs, vitamin drugs, anti-cataract drugs, angiogenesis inhibitors, immunity Suppressor, protease inhibitor, aldose reductase inhibitor, antihistamine, antiallergic agent, anxiety agent, antipsychotic agent, antibiotic, antitumor agent, antihyperlipidemic agent, antitussive / an expectorant, muscle relaxant, anti Antiepileptic drugs, antiulcer drugs, antidepressants, cardiotonic drugs, arrhythmia drugs, vasodilators, hypertension diuretics, antidiabetic drugs, antituberculosis drugs, anesthetic antagonists, skin disease drugs, dental and oral drugs, diagnostic It can be used by appropriately selecting from conventionally known pharmacological components such as drugs and public health drugs.
  • Anti-inflammatory agents such as allantoin, epsilon aminocaproic acid, bromfenac, ketorolac tromethamine, nepafenac, berberine chloride, berberine sulfate, sodium azulenesulfonate, zinc sulfate, zinc lactate, lysozyme hydrochloride; chlorpheniramine maleate, diphenhydramine hydrochloride
  • Antihistamines such as salts; anti-allergic agents such as sodium cromoglycate, ketotifen fumarate, acitazanolast, amlexanox, pemirolast potassium, tranilast, ibudilast; norfloxacin, oflox
  • the oxidative degradation of the pharmacological component contained in the preparation is suppressed, and as a result, the thermal stability, light stability, and stability during long-term storage of the pharmacological component. Can be improved.
  • the components that can be stabilized by dibutylhydroxytoluene are specifically, pranoprofen, pranoprofen salts, berberine chloride, flavin adenine dinucleotide sodium, pyridoxine hydrochloride, retinol acetic acid. Examples thereof include esters, retinol palmitate, cyanocobalamin, and sodium azulene sulfonate.
  • pranoprofen and / or its salt in particular, can be provided with a significantly superior light stability by maintaining a stable content of dibutylhydroxytoluene in the formulation. It is particularly suitable as a pharmacological component.
  • the salt of pranoprofen is not particularly limited as long as it is pharmaceutically acceptable, but for example, metal salts such as sodium salt, potassium salt, calcium salt, magnesium salt, aluminum salt; triethylamine salt, diethylamine And organic base salts such as salts, morpholine salts, piperazine salts and the like. These pranoprofen salts may be used alone or in combination of two or more.
  • the content of these pharmacological components is appropriately set according to the type of pharmacological component to be used, the purpose of the preparation, the form of preparation, etc. For example, 0.001 to 1.0 w / per total amount of the preparation w%, preferably 0.005 to 0.5 w / w%.
  • the content of pranoprofen and / or a salt thereof is preferably 0.005 to 0.00. 5 w / v%, more preferably 0.05 to 0.1 w / v%, and most preferably 0.05 w / v%.
  • the preparation is appropriately formulated so as to have a desired preparation form and physical properties by blending a pharmaceutically acceptable base or additive as necessary.
  • a pharmaceutically acceptable base or additive is not particularly limited.
  • a base or additive is not particularly limited.
  • a liquid preparation an aqueous base, a buffer, an isotonic agent, a solubilizing agent, a viscous base, a cooling agent.
  • examples include pH adjusters, preservatives, stabilizers and the like.
  • aqueous base examples include water and physiological saline.
  • buffer examples include phosphate buffer, borate buffer, citrate buffer, tartaric acid buffer, acetate buffer, Tris buffer, and amino acid.
  • isotonic agent examples include saccharides such as sorbitol, glucose and mannitol; polyhydric alcohols such as glycerin and propylene glycol; salts such as sodium chloride; boric acid and the like.
  • solubilizers include nonionic surfactants such as polyoxyethylene sorbitan monooleate, polyoxyethylene hydrogenated castor oil, tyloxapol, pluronic, and polyoxyl stearate; polyhydric alcohols such as glycerin and macrogol. Can be mentioned.
  • viscous base examples include water-soluble polymers such as polyvinyl pyrrolidone, polyethylene glycol, polyvinyl alcohol, carboxyvinyl polymer, polyacrylic acid, sodium hyaluronate, sodium chondroitin sulfate, xanthan gum, sodium alginate; hydroxyethyl cellulose, methyl cellulose, hydroxy Examples thereof include celluloses such as propylcellulose, hydroxypropylmethylcellulose, and sodium carboxymethylcellulose.
  • water-soluble polymers such as polyvinyl pyrrolidone, polyethylene glycol, polyvinyl alcohol, carboxyvinyl polymer, polyacrylic acid, sodium hyaluronate, sodium chondroitin sulfate, xanthan gum, sodium alginate; hydroxyethyl cellulose, methyl cellulose, hydroxy
  • examples thereof include celluloses such as propylcellulose, hydroxypropylmethylcellulose, and sodium carboxymethylcellulose.
  • Examples of the refreshing agent include terpenes such as l-menthol, borneol, camphor, and eucalyptus oil.
  • Examples of the pH adjuster include alkalis such as sodium hydroxide, potassium hydroxide and borax; acids such as acetic acid, citric acid, hydrochloric acid, phosphoric acid, tartaric acid and boric acid.
  • preservatives include sorbic acid, potassium sorbate, sodium benzoate, methyl paraoxybenzoate, ethyl paraoxybenzoate, propyl paraoxybenzoate, chlorobutanol, chlorohexidine gluconate, boric acid, dehydroacetic acid, dehydro
  • examples include sodium acetate, benzalkonium chloride, benzethonium chloride, benzyl alcohol, zinc chloride, parachlormetaxylenol, chlorcresol, phenethyl alcohol, polydronium chloride, and thimerosal.
  • stabilizer examples include polyvinylpyrrolidone, sodium sulfite, monoethanolamine, glycerin, propylene glycol, cyclodextrin, dextran, ascorbic acid, taurine, tocopherol and the like.
  • the form of the preparation is not particularly limited, and any of liquid forms such as aqueous solutions, suspensions, and emulsions; semisolid forms such as gels and ointments; solid forms such as powders, fine granules, and granules It may be.
  • liquid preparations have a strong tendency to decrease the dibutylhydroxytoluene content in relation to plastic containers that are widely used in the prior art. According to the present invention, even in liquid preparations, dibutylhydroxytoluene The content reduction can be effectively suppressed.
  • a liquid preparation is mentioned as a suitable preparation form.
  • the use of the preparation is not particularly limited, and examples thereof include pharmaceuticals, contact lens care products, cosmetics, and foods.
  • pharmaceuticals and contact lens care products are used.
  • Specific examples of pharmaceuticals include ophthalmic preparations such as eye drops (including eye drops for contact lenses that can be instilled even when a contact lens is worn), eyewashes, etc .; otorhinological preparations such as nasal drops and ear drops Injections and the like, preferably ophthalmic preparations, and more preferably eye drops.
  • Specific examples of contact lens care products include contact lens mounting liquids, contact lens multipurpose solutions, and the like.
  • cosmetics include lotion, milky lotion, cream, cosmetic liquid, UV care cosmetics, face wash, foundation, lipstick, eye shadow, mascara, hair cream, shampoo, conditioner, body shampoo, bath preparation, perfume. And skin cleansing agents.
  • the preparation may be a multi-dose type that is filled with a plurality of doses and used repeatedly, or a unit that is filled with a single dose and is used up once.
  • a dose type may also be used.
  • the content fall of dibutylhydroxytoluene can be suppressed effectively, without being influenced by the ratio for which the gaseous phase (gas space) in a container accounts.
  • a multi-dose type preparation is mentioned as a suitable example of the preparation used in the present invention.
  • the preparation may be produced according to a preparation method known per se according to the form and use of the preparation.
  • a preparation method known per se for example, in the case of a medicine, the method described in the 16th revised Japanese Pharmacopoeia General Rules for Preparations is used. Can be manufactured.
  • the BHT-containing product of the present invention comprises a container main body, a pouring part, and a lid part in order to accommodate the preparation, and the pouring part is poured in the wall surface and / or the lid part of the internal space of the pouring part.
  • a container in which the wall surface facing the outlet is made of a resin containing a specific polymer is used.
  • the container main body which comprises the said container is a site
  • the shape and size of the container main body are not particularly limited, and are set as appropriate according to the type of formulation to be stored.
  • the pouring part constituting the container has an internal space that communicates between the container main body and the outside of the container main body, and includes a pouring outlet for pouring out the preparation contained in the container main body.
  • the outlet is provided so as to communicate with the opening of the container main body, and is a part for dispensing (discharging) the preparation contained in the container main body from the pouring outlet to the outside of the container through the internal space.
  • the structure of the dispensing unit is not particularly limited as long as it is configured so that the formulation contained in the container body can be poured out of the container body from the spout, and for example, the formulation is in the form of droplets. It may be configured to be poured out, or it may be configured so that the preparation is discharged in a non-droplet form.
  • the dispensing section is preferably a nozzle configured to dispense the preparation in the form of droplets.
  • pouring part may be provided with the inside stopper like an inside stopper nozzle or a perforated inside stopper, for example.
  • a part or all of the pouring part may be formed integrally with the container body. Moreover, the said extraction
  • the lid part constituting the container is a part that closes the spout.
  • the said lid part should just be equipped with the structure fitted with the container main body and / or the spout.
  • the BHT-containing product of the present invention when it is a multi-dose type, it may be of a structure that can be detachably fitted to the container body and / or the spout, and the BHT-containing product of the present invention.
  • any structure may be used as long as it is detachably fitted from the container body and / or the spout.
  • the lid portion that is detachably attached to the container main body and / or the extraction portion by screw fitting.
  • the lid and the container main body and / or the extraction portion are detachably attached by screw fitting, the lid is provided with a screw portion that is screwed with the screw portion of the container main body and / or the extraction portion. Just do it.
  • the container in order to effectively suppress the adsorption of dibutylhydroxytoluene volatilized in the gas phase (gas space) in the container to the inner wall of the container, the container was accommodated in the container body. It is desirable that the drug product has a shape that can be left standing in a state where it is not in contact with the dispensing part, specifically a shape that can stand upright while the dispensing part is facing upward.
  • the BHT-containing product of the present invention is such that the container itself is in a state in which the pouring part faces upward even if the container itself is not shaped to stand upright with the pouring part facing upward.
  • the adsorption of dibutylhydroxytoluene volatilized in the gas phase in the container to the inner wall of the container can be effectively suppressed. Therefore, as another preferred example of the BHT-containing product of the present invention, there is one in which the extraction part is held in an upward state at the distribution and storage stages.
  • the shape of the container is appropriately set according to the intended use of the BHT-containing preparation to be accommodated. Specifically, an eye drop container, an eye wash container, an nasal drop container, etc. are mentioned.
  • FIGS. 1-10 Examples of specific embodiments of containers used in the present invention are shown in FIGS.
  • FIG. 1 is a cross-sectional view of an embodiment of an eye drop container
  • FIG. 2 is a partially enlarged cross-sectional view of the eye drop container shown in FIG.
  • a dispensing part 2 capable of dispensing the preparation in the form of droplets is inserted into the lumen of the opening of the container body 1, and a lid 3 is further attached to the container body 1. It is detachably attached by screw fitting, and the spout of the spout part 2 is blocked.
  • the preparation contained in the container body 1 is poured out of the container from the spout through the internal space 4 of the pouring part 2.
  • the eye drop container shown in FIG. 1 may be used for accommodating a unit dose-type preparation, but is preferably used for accommodating a multi-dose type preparation.
  • FIG. 3 is a cross-sectional view of an embodiment of an eye drop container.
  • the container main body 1 and the extraction portion 2 are integrally formed of the same material regardless of adhesion or mechanical joining, and the internal space 4 of the extraction portion 2 is interposed.
  • the preparation can be poured out of the container from the spout.
  • the lid is omitted and a virtual line (dotted line) is inserted for convenience.
  • the container member below the virtual line corresponds to the container body 1, and the container member above the virtual line corresponds to the extraction part 2.
  • the eye drop container shown in FIG. 3 may be used for accommodating a unit dose type preparation, but is preferably used for accommodating a multi-dose type preparation.
  • FIG. 4 is a cross-sectional view of an embodiment of an eye drop container
  • FIG. 5 is a partially enlarged cross-sectional view of the eye drop container shown in FIG.
  • the container main body 1, the extraction part 2, and the cover part 3 are integrally molded.
  • the dispensing part 2 and the lid part 3 are connected to each other, but the preparation contained in the container body 1 is separated through the internal space 4 of the dispensing part 2 by separating them during use.
  • the eye drop container shown in FIG. 4 is suitably used for housing a unit dose type BHT-containing preparation.
  • FIG. 6 is a cross-sectional view of the eyewash container.
  • a part of the container body 1 and the extraction part 2 are integrally formed.
  • the said formulation accommodated in the container main body 1 is poured out of a container from a spout through the internal space 4 of the extraction
  • FIG. 6 a virtual line (dotted line) is inserted for convenience.
  • FIG. 1 to 6 show specific embodiments of the eye drop container and the eye wash container.
  • the present invention is not limited to these structures and shapes, and a container other than the eye drop container and the eye wash container may be used. It can be used as long as it has the features of
  • ⁇ Container material of container> In the container, at least one of a wall surface of the internal space of the extraction portion and a wall surface facing the outlet in the lid portion is polybutylene terephthalate (PBT), polyethylene terephthalate (PET), polystyrene (PS), acrylonitrile. It is comprised by resin containing the at least 1 sort (s) of polymer selected from the group which consists of a butadiene styrene (ABS), a polycarbonate (PC), a polymethyl methacrylate (PMMA), and an ethylene vinyl alcohol copolymer (EVOH).
  • ABS butadiene styrene
  • PC polycarbonate
  • PMMA polymethyl methacrylate
  • EVOH ethylene vinyl alcohol copolymer
  • the “wall surface facing the spout in the lid” corresponds to the inner wall portion of the lid that covers the spout when the lid is attached to the container body and / or the spout.
  • the surface portion indicated by reference numeral 5 corresponds to the “wall surface of the internal space of the extraction portion”
  • the surface portion indicated by reference numeral 6 is “the lid”. It corresponds to “a wall surface facing the spout” in the section.
  • the pouring part of dibutylhydroxytoluene and / or Adsorption and accumulation on the lid can be effectively suppressed, and the dibutylhydroxytoluene content in the preparation can be stably maintained.
  • these polymers PBT, PET, PS, ABS, and EVOH are preferable from the viewpoint of ease of molding and the like, and PBT and PET are more preferable.
  • polystyrene may be either general-purpose polystyrene (GPPS) or impact-resistant polystyrene (HIPS).
  • GPPS general-purpose polystyrene
  • HIPS impact-resistant polystyrene
  • the resin constituting the wall surface of the inner space of the pouring part and / or the wall surface facing the pouring port of the pouring part in the lid part may be composed of at least one of the polymers. It may be composed of a blend polymer of at least one of the above and a polymer other than the polymer.
  • the mixing ratio is not particularly limited as long as the effects of the present invention are achieved, but the total amount of the blended polymer is 50 w / w% or more, preferably 70 w / w% or more, more preferably 90 w. It is desirable to occupy more than / w%.
  • At least one of the wall surface of the inner space of the pouring part and the wall surface facing the pouring port of the pouring part in the lid part may contain the resin described above.
  • a pouring part for example, a nozzle configured to drop the preparation in the form of droplets
  • at least the wall surface of the internal space of the extraction portion is made of the resin described above, and the wall surface of the internal space of the extraction portion and the outlet of the extraction portion in the lid portion More preferably, both opposing wall surfaces are composed of the resin described above.
  • the pouring of the pouring part at the lid is effective from the viewpoint of effectively suppressing a decrease in dibutylhydroxytoluene content.
  • the wall surface facing the outlet is made of the above-described resin, and both the wall surface of the inner space of the pouring portion and the wall surface facing the pouring port of the pouring portion in the lid portion are made of the resin described above. More preferably.
  • the constituent materials of the parts other than these wall surfaces are not particularly limited.
  • parts other than these wall surfaces may be comprised with resin containing the said polymer, and may be comprised with raw materials other than the resin containing the said polymer.
  • each cross-sectional layer structure of the extraction part and / or the cover part is a single layer structure formed from the resin containing the polymer
  • each cross-sectional layer structure of the pouring part and / or the lid is a laminated structure of a wall surface constituting layer made of the polymer and a base material layer made of another material.
  • the container main body is made of the same resin as the pouring part.
  • the container body when the container is attached by inserting the extraction portion into the inner cavity of the opening of the container body, the container body may be made of glass or plastic. Further, in such a container, when the container body is made of plastic, it may be made of a resin different from the pouring part, but the content of dibutylhydroxytoluene in the preparation is further reduced. In view of effective suppression, it contains at least one polymer selected from the group consisting of polybutylene terephthalate, polyethylene terephthalate, polystyrene, acrylonitrile butadiene styrene, polycarbonate, polymethyl methacrylate, and ethylene vinyl alcohol copolymer. It is desirable that it is made of resin. About resin containing these polymers, about a specific aspect, a suitable thing, etc., it is the same as that of the case of resin which comprises the said extraction part.
  • a preparation containing dibutylhydroxytoluene is accommodated in a container in which at least a part of the region constituting the inner wall of the container is made of a specific resin. It is characterized by this.
  • the “preparation containing dibutylhydroxytoluene” used in the stabilization method of the present invention is the same as the preparation used in the BHT-containing product.
  • the region constituting the inner wall of the container is made of polybutylene terephthalate, polyethylene terephthalate, polystyrene, acrylonitrile butadiene styrene, polycarbonate, polymethyl methacrylate, and ethylene vinyl. It is a container constituted by a resin containing at least one polymer selected from the group consisting of alcohol copolymers.
  • the region constituting the inner wall of the container is a wall surface region that forms the inner space of the container that accommodates the preparation. Specifically, the inner wall surface of the container body, the inner wall surface of the dispensing portion, and the inner wall surface of the lid portion Formed by.
  • At least a part of the inner wall surface of the container body, the inner wall surface of the pouring part, and the inner wall surface of the lid part is made of the resin containing the polymer. Just do it.
  • the inner wall surface of the extraction part is a wall surface part of the internal space of the extraction part.
  • the inner wall surface of the lid portion is a wall surface region of the lid portion facing the spout port of the extraction portion.
  • the container used in the stabilization method of the present invention is only required that at least a part of the region constituting the inner wall is made of the resin containing the polymer, but dibutyl vaporized in the gas phase (gas space) in the container.
  • the portion made of the resin containing the polymer is when the container is erected so that the pouring portion faces upward.
  • a region that does not come into contact with the contained preparation (hereinafter sometimes referred to as a non-contact region) is preferable.
  • the inner wall portion of the container main body (for example, around the opening of the container main body) that becomes the non-contact region when the preparation is filled at the time of manufacture, the inner wall surface of the dispensing portion And the inner wall surface of the lid.
  • the container used in the stabilization method of the present invention may be a container used in the BHT-containing product, although at least a part of the region constituting the inner wall of the container may be composed of a resin containing the polymer. It is done.
  • the stabilization method of the present invention can effectively suppress a decrease in the content of dibutylhydroxytoluene and improve the storage stability of dibutylhydroxytoluene, it is implemented as a storage method for a preparation containing dibutylhydroxytoluene. You can also
  • Test Example 1 Evaluation of adsorptivity (liquid contact state) of various fat-soluble antioxidants Liquid preparations shown in Table 1 were prepared, and fat-soluble antioxidants against polyethylene or polybutylene terephthalate in contact with the liquid preparations. The adsorptivity of the agents (dibutylhydroxytoluene, butylhydroxyanisole, d- ⁇ -tocopherol acetate) was evaluated. Specifically, in a glass ampoule container containing 6 mL of liquid formulation, a polyethylene nozzle (nozzle for low-density polyethylene resin eye drops container; trade name “Novatec (registered trademark) LD LJ808”, Nippon Polyethylene Co., Ltd.
  • Test Example 2 Evaluation of adsorbability (non-wetted state) of dibutylhydroxytoluene
  • the liquid preparation shown in Table 2 was prepared, and the adsorbability of dibutylhydroxytoluene to the nozzle in a state not in contact with the liquid preparation was evaluated. Went. Specifically, after attaching a polyethylene or polybutylene terephthalate nozzle to the opening of a polyethylene terephthalate ophthalmic container body (capacity 9 mL; maximum fillable volume 11 mL) and filling the container with 10 mL of liquid preparation The sample was allowed to stand for 2 weeks at a temperature of 50 ° C. with a polypropylene cap (nozzle and liquid preparation in a non-contact state). Next, the dibutylhydroxytoluene content in the liquid preparation in the eye dropper was measured by HPLC, and the residual ratio (%) of dibutylhydroxytoluene after storage was calculated.
  • Test Example 3 Evaluation of the Effect of Surfactant on Dibutylhydroxytoluene Adsorbability (Non-Wetted State)
  • a liquid formulation shown in Table 3 was prepared and contacted with the liquid formulation in the same manner as in Test Example 2 above.
  • the adsorptivity of dibutylhydroxytoluene to the nozzle in a liquid-free state was evaluated.
  • Test Example 4 Evaluation of the effect of the content of dibutylhydroxytoluene and surfactant on the adsorptivity (non-wetted state) of dibutylhydroxytoluene
  • the liquid formulations shown in Tables 4 to 6 were prepared, and the same as in Test Example 2 above.
  • the adsorptivity of dibutylhydroxytoluene to the nozzle in a state not in contact with the liquid preparation was evaluated.
  • Test Example 5 Evaluation of the influence of the liquid amount of the liquid preparation on the adsorptivity (non-wetted state) of dibutylhydroxytoluene Using the liquid preparation used in Example 2, the amount of liquid accommodated in the eye drop container was 2, 5 And dibutylhydroxytoluene with respect to the nozzle in a state not in contact with the liquid preparation in the same manner as in Test Example 2 except that the temperature condition during storage was changed to 25 ° C. The adsorptivity was evaluated.
  • Test Example 6 Evaluation of the influence of the resin constituting the nozzle on the adsorptivity (non-wetted state) of dibutylhydroxytoluene Using the liquid formulation used in Example 2, in a state where it was not in contact with the liquid formulation The adsorptivity of dibutylhydroxytoluene to various resins was evaluated. Specifically, one glass resin film (8 mm ⁇ 25 mm; thickness 0.5 mm) shown in Table 8 is placed above a glass ampoule container containing 6 mL of a liquid preparation so as not to come into contact with the glass ampule container. The ampule container was sealed by sealing the opening. Then, as shown in FIG.
  • the resin film was not in contact with the liquid preparation, and was allowed to stand at 50 ° C. for 2 weeks. Subsequently, the sealed glass ampoule container was opened, the dibutylhydroxytoluene content in the liquid preparation was measured by HPLC, and the residual ratio (%) of dibutylhydroxytoluene after storage was calculated.
  • polyethylene terephthalate, polycarbonate, polymethyl methacrylate, polybutylene terephthalate, ethylene vinyl alcohol copolymer, acrylonitrile butadiene styrene, impact polystyrene, and general-purpose polystyrene can suppress the adsorption of dibutylhydroxytoluene. It was confirmed that the dibutylhydroxytoluene content therein can be stably maintained.
  • Test Example 7 Evaluation of adsorptivity of dibutylhydroxytoluene (non-wetted state) and light stability of pranoprofen
  • the liquid preparation shown in Table 9 was prepared, and the adsorptivity of dibutylhydroxytoluene to a polybutylene terephthalate nozzle And the photostability of pranoprofen was evaluated. Specifically, after filling 15 mL of a liquid preparation into a brown eye drop container body (capacity 16 mL) made of polyethylene terephthalate, a polybutylene terephthalate nozzle is attached to the opening of the eye drop container body, and a polypropylene cap Did.
  • a light stability tester LT-120A-WCD, manufactured by Nagano Science Co., Ltd.

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Abstract

　本発明の目的は、製剤中のジブチルヒドロキシトルエンの含有量の低下を抑制し、その安定性を向上させる技術を提供することである。　ジブチルヒドロキシトルエンを含有する製剤を収容する容器において、その内壁面（注出部の内部空間の壁面及び／又は蓋部において注出部の注出口と対向する壁面等）を構成する樹脂として、ポリブチレンテレフタレート、ポリエチレンテレフタレート、ポリスチレン、アクリロニトリルブタジエンスチレン、ポリカーボネート、ポリメタクリル酸メチル、及びエチレンビニルアルコール共重合体よりなる群から選択される少なくとも１種のポリマーを含むものを採用することにより、当該注出部へのジブチルヒドロキシトルエンの吸着を抑制して、製剤中のジブチルヒドロキシトルエン含量を安定に保持できる。

Description

ジブチルヒドロキシトルエン含有製剤及びジブチルヒドロキシトルエンの安定化方法
　本発明は、ジブチルヒドロキシトルエンを安定に保持できる製剤に関する。更に、本発明は、ジブチルヒドロキシトルエンの安定化方法に関する。
　近年、医薬、食品、香粧品等の分野において、様々な効能を有する製剤が開発されている。これらの製剤において、含有成分の酸化を防止するためには、抗酸化剤の配合が求められている。
　従来、脂溶性の抗酸化剤の代表的な化合物としてジブチルヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）が知られている。脂溶性の抗酸化剤としては、トコフェロールやブチルヒドロキシアニソール等も知られているが、ジブチルヒドロキシトルエンは他の脂溶性の抗酸化剤に比べて抗酸化作用が強く、医薬、食品、香粧品等の分野で広く使用されている。これまでに、ジブチルヒドロキシトルエンを利用した製剤技術については多くの報告がなされている。例えば、ジブチルヒドロキシトルエンの使用によって、プラノプロフェンの安定化（特許文献１参照）、アピゲニンの安定化(特許文献２参照)、ミノキシジル及び塩化カルプロニウムを含む液剤の着色防止（特許文献３参照）、Ｌ－アスコルビン酸－２－Ｏ－マレイン酸－α－トコフェロールエステル又はその塩の熱安定性の向上（特許文献４参照）、スクラロースの熱安定化（特許文献５参照）、フラビンアデニンジヌクレオチド（ＦＡＤ）及びピリドキシンを含有する製剤（点眼剤）の光分解に対する安定化（特許文献６参照）、可溶化ビタミンＡ水溶液の安定化（特許文献７～９参照）等が図られることが報告されている。
　一方、医薬、食品、香粧品等の分野において、製剤を収容する容器として、ポリエチレン製ノズルが装着されたプラスチック製容器が一般的に使用されている。しかしながら、このようなプラスチック製容器に、ジブチルヒドロキシトルエンを含有する製剤を収容すると、製剤中のジブチルヒドロキシトルエン含量が経時的に低下するという問題点がある。特に、点眼剤や点鼻剤等のように粘膜に直接投与される製剤では、ジブチルヒドロキシトルエンは、酸化防止作用の発揮に必要とされる閾値量に近い低含量に設定されており、その含量の低下は、酸化による製剤の変質を顕著にする傾向がある。
　ジブチルヒドロキシトルエンを利用した製剤技術の報告は枚挙にいとまがないにも拘わらず、ジブチルヒドロキシトルエンの含有量の低下の要因については、未だ十分に解明されておらず、ジブチルヒドロキシトルエンの経時的安定性を高める製剤技術については開発されていないのが現状である。ジブチルヒドロキシトルエンは、他の脂溶性の抗酸化剤に比べて優れた抗酸化作用を有しており、その経時的安定性の向上を実現できれば、抗酸化作用の付加が求められる製剤の開発に多大なる貢献をもたらし得る。
米国特許第５８５６３４５号明細書 欧州特許出願第２４４４０６１号明細書 特開２０１０－０１８５５５号公報 特開２００４－２５０４１３号公報 米国特許出願公開第２００５／０１４２２７１号明細書 特許第３７３４５２１号公報 特開平５－０１７３５０号公報 特許第３１９９４７５号公報 特許第３８０２３２８号公報
　本発明は、製剤中のジブチルヒドロキシトルエンの含有量の低下を抑制し、その安定性を向上させる技術を提供することを目的とする。
　本発明者は、前記課題を解決すべく、鋭意検討を行ったところ、汎用されているポリエチレン製の注出部（ノズル、中栓ノズル、穴あき中栓等）及び蓋部が装着されたプラスチック製容器に、ジブチルヒドロキシトルエンを含有する製剤を収容すると、製剤中のジブチルヒドロキシトルエンは、容器内の気相（気体空間）に揮散し、それが容器の注出部に吸着・蓄積することにより、製剤中の含量低下が引き起こされていることを突き止めた。
　更に、本発明者は、検討を重ねたところ、ジブチルヒドロキシトルエンを含有する製剤を収容する容器において、その内壁面（注出部の内部空間の壁面及び／又は蓋部において注出部の注出口と対向する壁面等）を構成する樹脂として、ポリブチレンテレフタレート、ポリエチレンテレフタレート、ポリスチレン、アクリロニトリルブタジエンスチレン、ポリカーボネート、ポリメタクリル酸メチル、及びエチレンビニルアルコール共重合体よりなる群から選択される少なくとも１種のポリマーを含むものを採用することにより、当該内壁面へのジブチルヒドロキシトルエンの吸着を抑制して、製剤中のジブチルヒドロキシトルエン含量を安定に保持できることを見出した。本発明は、このような知見に基づいて完成したものである。
　即ち、本発明は、下記に掲げる態様の安定化方法、ジブチルヒドロキシトルエン含有製品、及び保存方法を提供する。
項１．　ジブチルヒドロキシトルエンの安定化方法であって、
容器の内壁を構成する領域の少なくとも一部分が、ポリブチレンテレフタレート、ポリエチレンテレフタレート、ポリスチレン、アクリロニトリルブタジエンスチレン、ポリカーボネート、ポリメタクリル酸メチル、及びエチレンビニルアルコール共重合体よりなる群から選択される少なくとも１種のポリマーを含む樹脂によって構成されている容器に、
ジブチルヒドロキシトルエンを含有する製剤を収容することを特徴とする、安定化方法。
項２．　前記容器の内壁を構成する領域の少なくとも一部分が、ポリブチレンテレフタレートを含む樹脂によって構成されている、項１に記載の安定化方法。
項３．　収容された製剤を注出する注出部が上を向く状態で容器を正立させた際に、前記ポリマーを含む樹脂で構成されている領域が、収容された前記製剤と接触しないように形成されている、項１又は２に記載の安定化方法。
項４．　前記容器が、ジブチルヒドロキシトルエンを含有する製剤を収容する容器本体と、前記容器本体に収容された製剤を注出する注出口を有する注出部と、前記注出口をふさぐ蓋部とを備え、
前記注出部の内部空間の壁面、及び前記蓋部において前記注出口と対向する壁面の少なくとも一方が、前記ポリマーを含む樹脂で構成されている、項１～３のいずれかに記載の安定化方法。
項５．　前記注出部の内部空間の壁面、及び前記蓋部において前記注出口と対向する壁面の双方が、前記ポリマーを含む樹脂で構成されている、項４に記載の安定化方法。
項６．　前記注出部が、前記製剤を液滴状で注出するノズルであり、当該ノズルの内部空間の壁面が前記ポリマーを含む樹脂で構成されている、項４又は５に記載の安定化方法。
項７．　前記製剤が、更に界面活性剤を含む、項１～６のいずれかに記載の安定化方法。
項８．　前記製剤が、更にプラノプロフェン、又はその薬学的許容される塩を含む、項１～７のいずれかに記載の安定化方法。
項９．　前記製剤が、更にキレート剤を含む、項１～８のいずれかに記載の安定化方法。
項１０．　前記製剤中のジブチルヒドロキシトルエンの含有量が０．００００１～２．０ｗ/ｗ％である、項１～９のいずれかに記載の安定化方法。
項１１．　前記製剤が液状製剤である、項１～１０のいずれかに記載の安定化方法。
項１２．　前記製剤が点眼剤である、項１～１１のいずれかに記載の安定化方法。
項１３．　ジブチルヒドロキシトルエンを含有する製剤が、容器に収容されてなるジブチルヒドロキシトルエン含有製品であって、
前記容器が、前記製剤を収容する容器本体と、前記容器本体に収容された製剤を注出する注出口を有する注出部と、前記注出口をふさぐ蓋部とを備え、
前記注出部の内部空間の壁面、及び前記蓋部において前記注出口と対向する壁面の少なくとも一方が、ポリブチレンテレフタレート、ポリエチレンテレフタレート、ポリスチレン、アクリロニトリルブタジエンスチレン、ポリカーボネート、ポリメタクリル酸メチル、及びエチレンビニルアルコール共重合体よりなる群から選択される少なくとも１種のポリマーを含む樹脂で構成されていることを特徴とする、
ジブチルヒドロキシトルエン含有製品。
項１４．　前記注出部の内部空間の壁面、及び前記蓋部において前記注出口と対向する壁面の双方が、前記ポリマーを含む樹脂で構成されている、項１３に記載のジブチルヒドロキシトルエン含有製品。
項１５．　前記注出部の内部空間の壁面、及び前記蓋部において前記注出口と対向する壁面の少なくとも一方が、ポリブチレンテレフタレートを含む樹脂によって構成されている、項１３又は１４に記載のジブチルヒドロキシトルエン含有製品。
項１６．　前記注出部が、前記製剤を液滴状で注出するノズルであり、当該ノズルの内部空間の壁面が前記ポリマーを含む樹脂で構成されている、項１３～１５のいずれかに記載のジブチルヒドロキシトルエン含有製品。
項１７．　前記製剤が、更に界面活性剤を含む、項１３～１６のいずれかに記載のジブチルヒドロキシトルエン含有製品。
項１８．　前記製剤が、更にプラノプロフェン、又はその薬学的許容される塩を含む、項１３～１７のいずれかに記載のジブチルヒドロキシトルエン含有製品。
項１９．　前記製剤が、更にキレート剤を含む、項１３～１８のいずれかに記載のジブチルヒドロキシトルエン含有製品。
項２０．前記製剤中のジブチルヒドロキシトルエンの含有量が０．００００１～２．０ｗ/ｗ％である、項１３～１９のいずれかに記載のジブチルヒドロキシトルエン含有製品。
項２１．　前記製剤が液状製剤である、項１３～２０のいずれかに記載のジブチルヒドロキシトルエン含有製品。
項２２．　前記製剤が点眼剤である、項１３～２１のいずれかに記載のジブチルヒドロキシトルエン含有製品。
項２３．　ジブチルヒドロキシトルエンを含有する製剤の保存方法であって、
容器の内壁を構成する領域の少なくとも一部分が、ポリブチレンテレフタレート、ポリエチレンテレフタレート、ポリスチレン、アクリロニトリルブタジエンスチレン、ポリカーボネート、ポリメタクリル酸メチル、及びエチレンビニルアルコール共重合体よりなる群から選択される少なくとも１種のポリマーを含む樹脂によって構成されている容器に、
ジブチルヒドロキシトルエンを含有する製剤を収容することを特徴とする、保存方法。
項２４．　前記容器の内壁を構成する領域の少なくとも一部分が、ポリブチレンテレフタレートを含む樹脂によって構成されている、項２３に記載の保存方法。
項２５．収容された製剤を注出する注出部が上を向く状態で容器を正立させた際に、前記ポリマーを含む樹脂で構成されている領域が、収容された前記製剤と接触しないように形成されている、項２３又は２４に記載の保存方法。
項２６．　前記容器が、ジブチルヒドロキシトルエンを含有する製剤を収容する容器本体と、前記容器本体に収容された製剤を注出する注出口を有する注出部と、前記注出口をふさぐ蓋部とを備え、
前記注出部の内部空間の壁面、及び前記蓋部において前記注出口と対向する壁面の少なくとも一方が、前記ポリマーを含む樹脂で構成されている、項２３～２５のいずれかに記載の保存方法。
項２７．　前記注出部の内部空間の壁面、及び前記蓋部において前記注出口と対向する壁面の双方が、前記ポリマーを含む樹脂で構成されている、項２３～２６のいずれかに記載の保存方法。
項２８．　前記注出部が、前記製剤を液滴状で注出するノズルであり、当該ノズルの内部空間の壁面が前記ポリマーを含む樹脂で構成されている、項２３～２７のいずれかに記載の保存方法。
項２９．　前記製剤が、更に界面活性剤を含む、項２３～２９のいずれかに記載の保存方法。
項３０．　前記製剤が、更にプラノプロフェン、又はその薬学的許容される塩を含む、項２３～２９のいずれかに記載の保存方法。
項３１．　前記製剤が、更にキレート剤を含む、項２３～３０のいずれかに記載の保存方法。
項３２．　前記製剤中のジブチルヒドロキシトルエンの含有量が０．００００１～２．０ｗ/ｗ％である、項２３～３１のいずれかに記載の保存方法。
項３３．　前記製剤が液状製剤である、項２３～３２のいずれかに記載の保存方法。
項３４．　前記製剤が点眼剤である、項２３～３３のいずれかに記載の保存方法。
　本発明によれば、製剤中のジブチルヒドロキシトルエン含量を経時的に安定に保持することができる。
　特に、点眼剤や点鼻剤等では、ジブチルヒドロキシトルエンは低含量に設定されており、従来技術では、その含量低下による酸化防止効果の喪失が顕著になる傾向があった。これに対して、本発明によれば、このような従来技術の欠点を克服して、点眼剤や点鼻剤等におけるジブチルヒドロキシトルエンの含量低下を効果的に抑制し、製剤における酸化防止作用を有効に維持させることが可能になっている。
図１には、本発明で使用される点眼容器の一態様例について、その断面図を示す。 図２には、図１に示す点眼容器の部分拡大断面図を示す。 図３には、本発明で使用される点眼容器の一態様例について、その断面図を示す。 図４には、本発明で使用される点眼容器の一態様例について、その断面図を示す。 図５には、図４に示す点眼容器の部分拡大断面図を示す。 図６には、本発明で使用される洗眼容器の一態様例について、その断面図を示す。 図７には、試験例６において、５０℃の温度条件にて２週間静置した際のガラス製アンプル容器１０、樹脂フィルム１１、及び液状製剤１２の状態を示す図である。図７には、ガラス製アンプル容器１０内に、樹脂フィルム１１が液状製剤１２に接液しないように密封されている状態が示されている。
　本明細書において、ジブチルヒドロキシトルエンの「安定化」又は「安定性」とは、製剤中のジブチルヒドロキシトルエン含量が経時的に低下するのを抑制し、当該含量を安定に保持させること、又はその特性を意味する。また、本明細書において、「製剤」とは、容器に収容される内容物を意味する。また、本明細書において、「ジブチルヒドロキシトルエン含有製品」は、製剤が容器に収容された状態にあるものを意味し、「ＢＨＴ含有製品」と略記することもある。本明細書において、単位「ｗ/ｗ％」とは、質量百分率のことであり、重量％と同義である。また、本明細書において、単位「ｗ/ｖ％」とは、質量対容量百分率のことであり、ｇ/１００ｍＬと同義である。
１．ＢＨＴ含有製品
　本発明のＢＨＴ含有製品は、ジブチルヒドロキシトルエンを含有する製剤が、注出部の内部空間の壁面及び／又は蓋部において注出部の注出口と対向する壁面が特定のポリマーを含む樹脂で構成された容器に収容されていることを特徴とする。以下、本発明のＢＨＴ含有製品について、詳述する。
製剤
　本発明に使用される製剤は、ジブチルヒドロキシトルエンを含有する。ジブチルヒドロキシトルエンは、２，６－ジ－ｔｅｒｔ－ブチル－４－メチルフェノール、ＢＨＴ等とも称され、抗酸化剤として公知の化合物である。
　当該製剤におけるジブチルヒドロキシトルエンの含量については、特に制限されず、当該製剤の用途、製剤形態、ジブチルヒドロキシトルエンの配合目的等に応じて適宜設定すればよい。当該製剤におけるジブチルヒドロキシトルエンの含量の具体的目安を挙げるとすれば、例えば、当該製剤の総量当たり、ジブチルヒドロキシトルエンが０．００００１～２．０ｗ/ｗ％、好ましくは０．０００１～１．０ｗ/ｗ％が挙げられる。
　より具体的には、当該製剤が、点眼剤、洗眼剤、点鼻剤、点耳剤、注射剤等の液状医薬製剤である場合には、当該製剤の総量当たり、ジブチルヒドロキシトルエンが０．００００１～０．１ｗ/ｖ％、好ましくは０．０００１～０．０１ｗ/ｖ％、更に好ましくは０．０００１～０．００９ｗ/ｖ％、より好ましくは０．０００１～０．００５ｗ/ｖ％が挙げられる。特に、当該製剤が液状医薬製剤であり、プラノプロフェン及び／又はその塩を含む場合には、プラノプロフェン及び／又はその塩の光安定性を効果的に付与するという観点からは、当該製剤の総量当たり、ジブチルヒドロキシトルエンが、好ましくは０．００００１～０．００５ｗ/ｖ％、更に好ましくは０．００００５～０．００５ｗ/ｖ％、特に好ましくは０．０００５～０．００５ｗ/ｖ％が挙げられる。
　当該製剤は、更に、界面活性剤を含んでいてもよい。当該製剤において、界面活性剤を含む場合に、より一層効果的にジブチルヒドロキシトルエンの含量低下を抑制することが可能になる。
　界面活性剤としては、具体的には、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル（ポリソルベート２０、ポリソルベート６０、ポリソルベート６５、ポリソルベート８０等）、チロキサポール、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、ポリオキシエチレンポリオキシプロピレンブロックコポリマー（プルロニック）、オクトキシノール、ステアリン酸ポリオキシル４０、ステアリン酸ポリオキシル４５、ステアリン酸ポリオキシル５５等の非イオン性界面活性剤；アルキルジアミノエチルグリシン、ラウリルジメチルアミノ酢酸ベタイン等の両性界面活性剤；アルキル硫酸塩、Ｎ－アシルタウリン塩、ポリオキシエチレンアルキルエーテルリン酸塩、ポリオキシエチレンアルキルエーテル硫酸塩等の陰イオン界面活性剤；アルキルピリジニウム塩、アルキルアミン塩、ベンザルコニウム塩化物、ベンゼトニウム塩化物等の陽イオン界面活性剤等が挙げられる。これらの界面活性剤は、１種単独で使用してもよく、また２種以上を組み合わせて使用してもよい。これらの界面活性剤の中でも、より一層効果的にジブチルヒドロキシトルエンの含量低下を抑制するという観点から、好ましくは非イオン性界面活性剤、更に好ましくはポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステルが挙げられる。
　当該製剤が界面活性剤を含有する場合、その含量については、当該製剤の用途、製剤形態等に応じて適宜設定されるが、例えば、当該製剤の総量当たり、界面活性剤が０．００１～２０ｗ/ｗ％、好ましくは０．００５～１０ｗ/ｗ％が挙げられる。より具体的には、当該製剤が、点眼剤、洗眼剤、点鼻剤、点耳剤、注射剤等の液状医薬製剤である場合には、当該製剤の総量当たり、界面活性剤が０．００１～５ｗ/ｖ％、好ましくは０．０１～１ｗ/ｖ％又は０．１～１ｗ/ｖ％、更に好ましくは０．０１～０．５ｗ/ｖ％、特に好ましくは０．０５～０．５ｗ/ｖ％、最も好ましくは０．１～０．２ｗ/ｖ％が挙げられる。
　また、当該製剤は、更に、キレート剤を含んでいてもよい。当該製剤において、キレート剤を含む場合に、好ましくは前記界面活性剤とキレート剤の双方を含む場合に、より一層効果的にジブチルヒドロキシトルエンの含量低下を抑制することが可能になる。
　キレート剤としては、具体的には、エデト酸、クエン酸、コハク酸、アスコルビン酸、トリヒドロキシメチルアミノメタン、ニトリロトリ酢酸、1-ヒドロキシエタン-1，1-ジホスホン酸、ポリリン酸、メタリン酸、ヘキサメタリン酸、これらの薬学的に許容される塩等が挙げられる。これらのキレート剤は、１種単独で使用してもよく、また２種以上を組み合わせて使用してもよい。これらのキレート剤の中でも、より一層効果的にジブチルヒドロキシトルエンの含量低下を抑制するという観点から、好ましくはエデト酸及びその薬学的に許容される塩が挙げられる。
　当該製剤がキレート剤を含有する場合、その含有量については、当該製剤の用途、製剤形態等に応じて適宜設定されるが、例えば、当該製剤の総量当たり、キレート剤が０．００００５～１ｗ/ｗ％、好ましくは０．０００１～０．５ｗ/ｗ％挙げられる。より具体的には、当該製剤が、点眼剤、洗眼剤、点鼻剤、点耳剤、注射剤等の液状医薬製剤である場合には、当該製剤の総量当たり、キレート剤が０．０００５～０．２ｗ/ｖ％、好ましくは０．００１～０．１５ｗ/ｖ％、更に好ましくは０．０１ｗ/ｖ％が挙げられる。
　当該製剤は、上記成分の他に、当該製剤の用途に応じて、薬理成分を含有することができる。使用される薬理成分については、特に制限されないが、例えば、抗炎症薬、消炎鎮痛薬、化学療法薬、抗菌薬、抗ウイルス薬、ホルモン薬、ビタミン薬、抗白内障薬、血管新生抑制薬、免疫抑制薬、プロテアーゼ阻害薬、アルドース還元酵素阻害薬、抗ヒスタミン剤、抗アレルギー剤、不安薬、抗精神薬、抗生物質、抗腫瘍薬、抗高脂血症薬、鎮咳・去痰薬、筋弛緩薬、抗てんかん薬、抗潰瘍薬、抗うつ薬、強心薬、不整脈治療薬、血管拡張薬、高圧利尿薬、糖尿病治療薬、抗結核薬、麻酔拮抗薬、皮膚疾患用薬、歯科口腔用薬、診断用薬、公衆衛生用薬等の従来公知の薬理成分から適宜選択して用いることができる。
　これらの薬理成分の中でも、点眼剤、洗眼剤、点鼻剤、点耳剤等の眼科又は耳鼻科分野で使用される製剤である場合、具体的には、プラノプロフェン、グリチルリチン酸二カリウム、アラントイン、イプシロンアミノカプロン酸、ブロムフェナク、ケトロラクトロメタミン、ネパフェナク、ベルベリン塩化物、硫酸ベルベリン、アズレンスルホン酸ナトリウム、硫酸亜鉛、乳酸亜鉛、リゾチーム塩酸塩等の消炎剤；クロルフェニラミンマレイン酸塩、ジフェンヒドラミン塩酸塩等の抗ヒスタミン剤；クロモグリク酸ナトリウム、ケトチフェンフマル酸塩、アシタザノラスト、アンレキサノクス、ペミロラストカリウム、トラニラスト、イブジラスト等の抗アレルギー剤；ノルフロキサシン、オフロキサシン、ロメフロキサシン、レボフロキサシン、ゲンタマイシン、ガチフロキサシン等の抗菌剤；アスコルビン酸、フラビンアデニンジヌクレオチドナトリウム、シアノコバラミン、ピリドキシン塩酸塩、トコフェロール酢酸エステル、レチノール酢酸エステル、レチノールパルミチン酸エステル、パンテノール、パントテン酸カルシウム、パントテン酸ナトリウム等のビタミン類；アスパラギン酸、タウリン、コンドロイチン硫酸ナトリウム等のアミノ酸類、ネオスチグミンメチル硫酸塩等の抗コリンエステラーゼ剤；ナファゾリン、テトラヒドロゾリン、エピネフリン、エフェドリン、フェニレフリン、ｄｌ－メチルエフェドリン等の血管収縮剤；ヒアルロン酸ナトリウム等の角結膜上皮障害治療薬；スルファジアジン、スルフイソキサゾール、スルフイソミジン、スルファジメトキシン、スルファメトキシピリダジン、スルファメトキサゾール、スルファエチドール、スルファメトミジン、スルファフェナゾール、スルファグアニジン、フタリルスルファチアゾール、スクシニルスルファチアゾール等のサルファ剤等が例示される。ここで例示する化合物は、薬学的に許容されることを限度として、塩の形態であったり、他の塩の形態であってもよい。
　製剤中でジブチルヒドロキシトルエンの含量が安定に維持されることにより、当該製剤に配合される薬理成分の酸化分解が抑制され、ひいては当該薬理成分の熱安定性、光安定性、長期保存時の安定性を図ることができる。前記薬理成分の中でも、ジブチルヒドロキシトルエンによって安定化が図られる成分としては、具体的には、プラノプロフェン、プラノプロフェンの塩、ベルベリン塩化物、フラビンアデニンジヌクレオチドナトリウム、ピリドキシン塩酸塩、レチノール酢酸エステル、レチノールパルミチン酸エステル、シアノコバラミン、アズレンスルホン酸ナトリウム等が挙げられる。
　前記薬理成分の中でも、とりわけプラノプロフェン及び／又はその塩は、製剤中でジブチルヒドロキシトルエンの含量が安定に維持されることによって、格段に優れた光安定性を備え得るので、当該製剤に配合される薬理成分として特に好適である。ここでプラノプロフェンの塩としては、薬学的に許容されることを限度として特に制限されないが、例えば、ナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩、アルミニウム塩等の金属塩；トリエチルアミン塩、ジエチルアミン塩、モルホリン塩、ピペラジン塩等の有機塩基塩等が挙げられる。これらのプラノプロフェンの塩は、１種単独で使用してもよく、また２種以上を組み合わせて使用してもよい。
　これらの薬理成分の含有量については、使用する薬理成分の種類、当該製剤の用途、製剤形態等に応じて適宜設定されるが、例えば、当該製剤の総量当たり、０．００１～１．０ｗ/ｗ％、好ましくは０．００５～０．５ｗ/ｗ％が挙げられる。特に薬理成分としてプラノプロフェン及び／又はその塩を使用し、且つ当該製剤が液状医薬製剤の場合であれば、プラノプロフェン及び／又はその塩の含有量として、好ましくは０．００５～０．５ｗ/ｖ％、更に好ましくは０．０５～０．１ｗ/ｖ％、最も好ましくは０．０５ｗ/ｖ％が挙げられる。
　更に、当該製剤は、上記成分の他に、必要に応じて、薬学的に許容される基剤又は添加剤を配合することにより、所望の製剤形態、物性を備えるように適宜製剤化される。このような基剤又は添加剤としては、特に制限されないが、例えば、液状製剤である場合には、水性基剤、緩衝剤、等張化剤、溶解補助剤、粘性基剤、清涼化剤、ｐＨ調整剤、防腐剤、安定化剤等が挙げられる。
　水性基剤としては、例えば、水、生理食塩水等が挙げられる。
　緩衝剤としては、例えば、リン酸緩衝剤、ホウ酸緩衝剤、クエン酸緩衝剤、酒石酸緩衝剤、酢酸緩衝剤、Ｔｒｉｓ緩衝剤、アミノ酸などが挙げられる。
　等張化剤としては、ソルビトール、グルコース、マンニトール等の糖類；グリセリン、プロピレングリコール等の多価アルコール類；塩化ナトリウム等の塩類；ホウ酸等が挙げられる。
　溶解補助剤としては、例えば、ポリオキシエチレンソルビタンモノオレエート、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、チロキサポール、プルロニック、ステアリン酸ポリオキシル等の非イオン性界面活性剤；グリセリン、マクロゴール等の多価アルコール等が挙げられる。
　粘性基剤としては、例えば、ポリビニルピロリドン、ポリエチレングリコール、ポリビニルアルコール、カルボキシビニルポリマー、ポリアクリル酸、ヒアルロン酸ナトリウム、コンドロイチン硫酸ナトリウム、キサンタンガム、アルギン酸ナトリウム等の水溶性高分子；ヒドロキシエチルセルロース、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム等のセルロース類等が挙げられる。
　清涼化剤としては、例えば、l－メントール、ボルネオール、カンフル、ユーカリ油等のテルペンが挙げられる。
　ｐＨ調整剤としては、例えば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、ホウ砂等のアルカリ；酢酸、クエン酸、塩酸、リン酸、酒石酸、ホウ酸等の酸が挙げられる。
　防腐剤としては、例えば、ソルビン酸、ソルビン酸カリウム、安息香酸ナトリウム、パラオキシ安息香酸メチル、パラオキシ安息香酸エチル、パラオキシ安息香酸プロピル、クロロブタノール、クロロヘキシジングルコン酸塩、ホウ酸、デヒドロ酢酸、デヒドロ酢酸ナトリウム、ベンザルコニウム塩化物、塩化ベンゼトニウム、ベンジルアルコール、塩化亜鉛、パラクロルメタキシレノール、クロルクレゾール、フェネチルアルコール、塩化ポリドロニウム、チメロサール等が挙げられる。
　安定化剤としては、例えば、ポリビニルピロリドン、亜硫酸ナトリウム、モノエタノールアミン、グリセリン、プロピレングリコール、シクロデキストリン、デキストラン、アスコルビン酸、タウリン、トコフェロール等が挙げられる。
　これらの基剤又は添加剤の含有量については、当該製剤の用途や製剤形態等に応じて適宜設定される。
　当該製剤の形態については、特に制限されず、水溶液状、懸濁液状、乳液状等の液状；ゲル状、軟膏状等の半固形状；粉状、細粒状、顆粒状等の固形状のいずれであってもよい。とりわけ、液状製剤は、従来技術で汎用されているプラスチック容器との関係で、ジブチルヒドロキシトルエン含量が低下する傾向を強く示すが、本発明によれば、液状製剤であっても、ジブチルヒドロキシトルエンの含量低下を効果的に抑制することができる。このような本発明の効果に鑑みれば、これらの製剤形態の中でも、好適な製剤形態として液状製剤が挙げられる。
　当該製剤の用途についても、特に制限されず、例えば、医薬、コンタクトレンズケア用品、香粧品、食品等が挙げられる。これらの用途の中でも、好ましくは医薬及びコンタクトレンズケア用品が挙げられる。医薬としては、具体的には、点眼剤（コンタクトレンズ装用時でも点眼可能なコンタクトレンズ用点眼剤を含む）、洗眼剤等の眼科用製剤；点鼻剤、点耳剤等の耳鼻科用製剤；注射剤等が挙げられ、好ましくは眼科用製剤、更に好ましくは点眼剤が挙げられる。また、コンタクトレンズケア用品としては、具体的には、コンタクトレンズ装着液、コンタクトレンズ用マルチパーパスソリューション等が挙げられる。香粧品としては、具体的には、化粧水、乳液、クリーム、美容液、ＵＶケア化粧品、洗顔料、ファンデーション、口紅、アイシャドウ、マスカラ、ヘアクリーム、シャンプー、コンディショナー、ボディーシャンプー、入浴剤、香水、皮膚洗浄剤等が挙げられる。
　本発明のＢＨＴ含有製品において、当該製剤は、複数回分の使用量が充填され、繰返し使用されるマルチドーズ型であってもよく、また単回分の使用量が充填され、１回で使い終わるユニットドーズ型であってもよい。
　また、従来汎用されているプラスチック製容器に、ジブチルヒドロキシトルエンを含む製剤を収容した場合、容器内の気相（気体空間）が占める割合が高い程、ジブチルヒドロキシトルエンの含量低下が顕著になることが、本発明者等によって確認されている（後記する試験例５参照）。即ち、複数回繰返して使用されるマルチドーズ型の製剤では、従来技術で汎用されているプラスチック容器との関係で、使用を繰り返すにつれて収容された製剤量が減少し、それに伴ってジブチルヒドロキシトルエンの含量低下が顕著になるという問題がある。これに対して、本発明によれば、容器内の気相（気体空間）が占める割合に影響されることなく、ジブチルヒドロキシトルエンの含量低下を有効に抑制することができる。このような本発明の効果に鑑みれば、本発明に使用される製剤の好適な一例として、マルチドーズ型の製剤が挙げられる。
　当該製剤は、その製剤形態や用途等に応じて、自体公知の調製法に従って製造すればよく、例えば、医薬である場合には、第十六改正日本薬局方 製剤総則に記載された方法を用いて製造することができる。
容器
　本発明のＢＨＴ含有製品では、前記製剤を収容するために、容器本体と注出部と蓋部とを備え、前記注出部の内部空間の壁面及び／又は蓋部において注出部の注出口と対向する壁面が特定のポリマーを含む樹脂で構成されている容器が使用される。
＜容器の構造＞
　前記容器を構成する容器本体とは、前記製剤を収容する部位である。当該容器本体の形状、大きさについては、特に制限されず、収容する製剤の種類に応じて適宜設定される。
　前記容器を構成する注出部とは、容器本体と容器本体の外部との間を連通する内部空間を有し、容器本体に収容された製剤を注出する注出口を備えており、前記注出口が容器本体の開口部と連通するように設けられ、当該容器本体に収容された製剤を、当該内部空間を介して当該注出口から容器外部に注出（排出）する部位である。当該注出部は、容器本体に収容された製剤を注出口から容器本体外に注出できるように構成されている限り、その構造については、特に制限されず、例えば、製剤が液滴状で注出されるように構成されていてもよく、また製剤が非液滴状で流出されるように構成されていてもよい。本発明の効果を一層有効に奏させるという観点から、前記注出部は、製剤が液滴状で注出されるように構成されているノズルであることが好ましい。また、当該注出部には、例えば、中栓ノズルや穴あき中栓のように中栓が設けられていてもよい。
　前記注出部の一部又は全部が、容器本体と一体成型されたものであってもよい。また、前記注出部は、容器本体の開口部の内腔に挿入又は外側に装着させて取り付けられたものであってもよい。
　また、前記容器を構成する蓋部は、前記注出口をふさぐ部位である。当該蓋部は、容器本体及び／又は注出口と嵌合された構造を備えていればよい。より具体的には、本発明のＢＨＴ含有製品がマルチドーズ型である場合には、容器本体及び／又は注出口と着脱可能に嵌合される構造であればよく、また本発明のＢＨＴ含有製品がユニットドーズ型である場合には、容器本体及び／又は注出口から脱離可能に嵌合された構造であればよい。容器本体及び／又は注出口と着脱可能に嵌合される構造の好適な一例として、容器本体及び／又は注出部に対して、ネジ嵌合により着脱可能に取り付けられる蓋部が挙げられる。ネジ嵌合により、蓋部と容器本体及び／又は注出部とを着脱可能に取り付ける場合、蓋部には、容器本体及び／又は注出部のネジ部と螺合するネジ部が設けられていればよい。
　本発明のＢＨＴ含有製品において、容器内の気相（気体空間）に揮散したジブチルヒドロキシトルエンが容器の内壁に吸着するのを有効に抑制させるためには、前記容器は、容器本体に収容された製剤が前記注出部と接触しない状態で静置可能な形状、具体的には、前記注出部が上を向いた状態で正立して静置できる形状であることが望ましい。また、本発明のＢＨＴ含有製品は、前記容器自体が、前記注出部が上を向いた状態で正立して静置できる形状でなくても、前記注出部が上を向いた状態で流通、保管される場合には、容器内の気相に揮散したジブチルヒドロキシトルエンが容器の内壁に吸着するのを有効に抑制させることができる。よって、本発明のＢＨＴ含有製品の他の好適な一例として、流通、保管段階で、前記注出部が上を向いた状態で保持されるものが挙げられる。
　前記容器の形状は、収容するＢＨＴ含有製剤の用途に応じて適宜設定される。具体的には、点眼容器、洗眼容器、点鼻容器等が挙げられる。
　本発明で使用される容器の具体的態様の例を図１～６に示す。
　図１は、点眼容器の一態様の断面図であり、図２は、図１に示す点眼容器の部分拡大断面図である。図１に示す点眼容器では、容器本体１の開口部の内腔に、前記製剤を液滴状で注出可能な注出部２が挿入されており、更に蓋部３が、容器本体１にネジ嵌合により着脱可能に取り付けられ、注出部２の注出口がふさがれている。当該点眼容器では、容器本体１に収容された製剤は、注出部２の内部空間４を介して注出口から容器外に注出される。図１に示す点眼容器は、ユニットドーズ型の製剤の収容に使用してもよいが、マルチドーズ型の製剤の収容に好適に使用される。
　図３は、点眼容器の一態様の断面図である。図３に示す点眼容器では、容器本体１と注出部２が、接着や機械的接合によらず、同一素材で一体となって形成されており、注出部２の内部空間４を介して注出口から容器外に前記製剤を液滴状で注出可能になっている。図３では、蓋部を省略しており、便宜上、仮想線（点線）を挿入している。図３に示す点眼容器では、仮想線よりも下部の容器部材が容器本体１に該当し、仮想線よりも上部の容器部材が注出部２に該当する。図３に示す点眼容器は、ユニットドーズ型の製剤の収容に使用してもよいが、マルチドーズ型の製剤の収容に好適に使用される。
　図４は、点眼容器の一態様の断面図であり、図５は、図４に示す点眼容器の部分拡大断面図である。図４に示す点眼剤では、容器本体１、注出部２、及び蓋部３が一体成型されている。注出部２と蓋部３は連結した状態になっているが、用時にこれらを切り離すことにより、容器本体１に収容された前記製剤は、注出部２の内部空間４を介して注出口から容器外に注出可能になる。図４及び５には、便宜上、仮想線（点線）を挿入している。図４及び５において、２つの仮想線の間の容器部材が注出部２に該当し、２つの仮想線の間の空間が注出部２の内部空間４に該当する。図４に示す点眼容器は、ユニットドーズ型のＢＨＴ含有製剤の収容に好適に使用される。
　図６は、洗眼容器の断面図である。図６に示す洗眼容器では、容器本体１と注出部２の一部が一体成形されている。当該洗眼容器では、容器本体１に収容された前記製剤は、注出部２の内部空間４を介して注出口から容器外に注出される。図６には、便宜上、仮想線（点線）を挿入している。
　図１～６には、点眼容器及び洗眼容器の具体的態様を挙げたが、本発明では、これらの構造や形状に限定されるものではなく、また、点眼容器及び洗眼容器以外の容器でも所定の特徴を備える限り使用できる。
＜容器の構成素材＞
　前記容器は、前記注出部の内部空間の壁面、及び前記蓋部において前記注出口と対向する壁面の少なくとも一方が、ポリブチレンテレフタレート（ＰＢＴ）、ポリエチレンテレフタレート（ＰＥＴ）、ポリスチレン（ＰＳ）、アクリロニトリルブタジエンスチレン（ＡＢＳ）、ポリカーボネート（ＰＣ）、ポリメタクリル酸メチル（ＰＭＭＡ）、及びエチレンビニルアルコール共重合体（ＥＶＯＨ）よりなる群から選択される少なくとも１種のポリマーを含む樹脂によって構成される。ここで、「蓋部において前記注出口と対向する壁面」とは、蓋部を容器本体及び／又は注出部に取りつけた際に注出口を覆う蓋部の内壁部分に該当する。具体的には、図２、５、及び６を例に挙げると、符号５で示した面部分が「注出部の内部空間の壁面」に該当し、符号６で示した面部分が「蓋部において前記注出口と対向する壁面」に相当する。
　このようなポリマーを含む樹脂によって、注出部の内部空間の壁面及び／又は蓋部において注出部の注出口と対向する壁面を構成することにより、ジブチルヒドロキシトルエンの当該注出部及び／又は蓋部への吸着、蓄積を効果的に抑制し、製剤中のジブチルヒドロキシトルエン含量を安定に保持させることが可能になる。これらのポリマーの中でも、成形容易性等の観点から好ましくはＰＢＴ、ＰＥＴ、ＰＳ、ＡＢＳ、ＥＶＯＨが挙げられ、更に好ましくはＰＢＴ、ＰＥＴが挙げられる。
　前記ポリマーの内、ポリスチレンについては、汎用ポリスチレン（ＧＰＰＳ）及び耐衝撃ポリスチレン（ＨＩＰＳ）のいずれであってもよい。
　前記注出部の内部空間の壁面及び／又は前記蓋部において注出部の注出口と対向する壁面を構成する樹脂は、前記ポリマーの少なくとも１種からなるものであってもよく、また前記ポリマーの少なくとも１種と、前記ポリマー以外のポリマーとのブレンドポリマーからなるものであってもよい。前記注出部の壁面及び／又は蓋部において注出部の注出口と対向する壁面を構成する樹脂として、前記ポリマーの少なくとも１種と、前記ポリマー以外のポリマーとのブレンドポリマーを使用する場合、本発明の効果を奏することを限度として、これらの混合比については特に制限されないが、当該ブレンドポリマーの総量当たり、前記ポリマーが５０ｗ/ｗ％以上、好ましくは７０ｗ/ｗ％以上、更に好ましくは９０ｗ/ｗ％以上を占めていることが望ましい。
　前記容器において、注出部の内部空間の壁面と、蓋部において注出部の注出口と対向する壁面のいずれか少なくとも一方が、前述する樹脂を含んでいればよい。例えば、製剤が液滴状で注出される注出部（例えば、製剤が液滴状で滴下されるように構成されているノズル）を採用する場合には、ジブチルヒドロキシトルエンの含量低下を効果的に抑制するという観点から、少なくとも、注出部の内部空間の壁面が前述する樹脂から構成されていることが好ましく、注出部の内部空間の壁面と、蓋部において注出部の注出口と対向する壁面の双方が前述する樹脂から構成されることが更に好ましい。また、例えば、製剤が非液滴状で流出される注出部を採用する場合には、ジブチルヒドロキシトルエンの含量低下を効果的に抑制するという観点から、少なくとも、蓋部において注出部の注出口と対向する壁面が前述する樹脂から構成されていることが好ましく、注出部の内部空間の壁面と蓋部において注出部の注出口と対向する壁面の双方が前述する樹脂から構成されることが更に好ましい。
　注出部の内部空間の壁面及び／又は蓋部において注出部の注出口と対向する壁面が、前述する樹脂によって構成されている限り、これらの壁面以外の部位の構成素材については特に制限されない。例えば、これらの壁面以外の部位は、前記ポリマーを含む樹脂で構成されていてもよく、また前記ポリマーを含む樹脂以外の素材で構成されていてもよい。これらの壁面以外の部位が前記ポリマーを含む樹脂で構成されている場合、注出部及び／又は蓋部の各断面層構造は前記ポリマーを含む樹脂から形成された単層構造になり、これらの壁面以外の部位が前記ポリマー以外の素材で構成されている場合、注出部及び／又は蓋部の各断面層構造は前記ポリマーからなる壁面構成層と他の素材からなる基材層の積層構造になる。
　前記容器が、容器本体と注出部と一体成型されている場合には、容器本体は、注出部と同じ樹脂により構成される。
　また、前記容器が、前記容器本体の開口部の内腔に前記注出部を挿入して取り付けている場合には、容器本体は、ガラス製又はプラスチック製のいずれであってもよい。また、かかる態様の容器において、容器本体をプラスチック製にする場合には、注出部とは異なる樹脂から構成されるものであってもよいが、製剤中のジブチルヒドロキシトルエンの含量低下をより一層効果的に抑制するという観点から、ポリブチレンテレフタレート、ポリエチレンテレフタレート、ポリスチレン、アクリロニトリルブタジエンスチレン、ポリカーボネート、ポリメタクリル酸メチル、及びエチレンビニルアルコール共重合体よりなる群から選択される少なくとも１種のポリマーを含む樹脂から構成されていることが望ましい。これらのポリマーを含む樹脂について、具体的態様、好適なもの等については、前記注出部を構成する樹脂の場合と同様である。
２．ジブチルヒドロキシトルエンの安定化方法
　本発明のジブチルヒドロキシトルエンの安定化方法は、ジブチルヒドロキシトルエンを含有する製剤を、容器の内壁を構成する領域の少なくとも一部分が特定の樹脂で構成された容器に収容することを特徴とするものである。
　本発明の安定化方法において使用される「ジブチルヒドロキシトルエンを含有する製剤」については、前記ＢＨＴ含有製品において使用される製剤と同様である。
　また、本発明の安定化方法で使用される容器は、容器の内壁を構成する領域の少なくとも一部分が、ポリブチレンテレフタレート、ポリエチレンテレフタレート、ポリスチレン、アクリロニトリルブタジエンスチレン、ポリカーボネート、ポリメタクリル酸メチル、及びエチレンビニルアルコール共重合体よりなる群から選択される少なくとも１種のポリマーを含む樹脂によって構成されている容器である。容器の内壁を構成する領域とは、製剤を収容する容器の内部空間を形成する壁面領域であり、具体的には、容器本体の内壁面、注出部の内壁面、及び蓋部の内壁面によって形成される。即ち、本発明の安定化方法で使用される容器は、容器本体の内壁面、注出部の内壁面、及び蓋部の内壁面の中の少なくとも一部分が、前記ポリマーを含む樹脂で構成されていればよい。注出部の内壁面とは、注出部の内部空間の壁面部分である。また、蓋部の内壁面とは、前記注出部の注出口と対向する蓋部の壁面領域である。容器本体、注出部、及び蓋部の構造上の構成については、前記「１．ＢＨＴ含有製品」の「容器」の欄に記載の通りである。
　本発明の安定化方法で使用される容器は、その内壁を構成する領域の少なくとも一部分が前記ポリマーを含む樹脂で構成されていればよいが、容器内の気相（気体空間）に揮散したジブチルヒドロキシトルエンが容器の内壁に吸着するのを有効に抑制させるために、前記ポリマーを含む樹脂で構成されている部位は、前記注出部が上を向くように前記容器を正立させた際に、収容された前記製剤と接触しない領域（以下、非接触領域と表記することもある）であることが好ましい。容器の非接触領域としては、具体的には、製造時に前記製剤を充填した際に非接触領域となる容器本体の内壁部分（例えば、容器本体の開口部周辺）、前記注出部の内壁面、及び蓋部の内壁面が挙げられる。
　本発明の安定化方法で使用される容器は、容器の内壁を構成する領域の少なくとも一部分が前記ポリマーを含む樹脂で構成されていればよいが、好ましくは前記ＢＨＴ含有製品において用いられる容器が挙げられる。
　本発明の安定化方法は、ジブチルヒドロキシトルエンの含量低下を効果的に抑制して、ジブチルヒドロキシトルエンの保存安定性を向上させることができるので、ジブチルヒドロキシトルエンを含有する製剤の保存方法として実施することもできる。
　以下に、実施例を挙げて、本発明を具体的に説明するが、本発明はこれらによって何ら限定されるものではない。
試験例１：各種脂溶性抗酸化剤の吸着性（接液状態）の評価
　表１に示す液状製剤を調製し、当該液状製剤と接液した状態でのポリエチレン又はポリブチレンテレフタレートに対する脂溶性抗酸化剤（ジブチルヒドロキシトルエン、ブチルヒドロキシアニソール、酢酸ｄ－α－トコフェロール）の吸着性について評価を行った。具体的には、６ｍＬの液状製剤を収容したガラス製アンプル容器に、ポリエチレン製ノズル（低密度ポリエチレン樹脂製の点眼容器用のノズル；商品名「ノバテック（登録商標）LD　LJ808」、日本ポリエチレン株式会社製）又はポリブチレンテレフタレート製ノズル（点眼容器用のノズル；商品名「ノバデュラン（登録商標）　5010R5X」、三菱エンジニアリングプラスチック株式会社製）１個を入れて、ガラス製アンプル容器の開口部を熔封することにより密封した。液状製剤中にノズルが浸漬した状態で５０℃の温度条件にて２週間静置した。次いで、密封したガラス製アンプル容器を開封し、液状製剤中の脂溶性抗酸化剤含量をＨＰＬＣにて測定することにより、保存後の脂溶性抗酸化剤の残存率（％）を算出した。また、比較のために、ノズルを入れずに上記と同様の方法で試験を行った。
　結果を表１に示す。参考例1-1～1-3及び2-1～2-3の結果から明らかなように、ブチルヒドロキシアニソール及び酢酸ｄ－α－トコフェロールは、ポリエチレン製又はポリブチレンテレフタレート製のいずれのノズルを浸漬した場合でも、製剤中の含量に変化は殆どなく、安定に維持されていた。一方、比較例１の結果から明らかなように、ジブチルヒドロキシトルエンは、ポリエチレン製のノズルを浸漬した場合には、製剤中の含量が著しく減少していた。即ち、ジブチルヒドロキシトルエンには、ポリエチレン製のノズルに吸着するという特有の性質があることが明らかとなった。また、点眼容器に従来使用されているノズルの構成樹脂の殆どがポリエチレンであるため、従来汎用されている点眼容器では、ジブチルヒドロキシトルエンの含量低下が不可避になることが分かった。
　これに対して、実施例１の結果から明らかなように、ジブチルヒドロキシトルエンは、ポリブチレンテレフタレート製のノズルを浸漬した場合（実施例１）には、製剤中の含量が殆ど低下することなく安定に維持されていた。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000001
試験例２：ジブチルヒドロキシトルエンの吸着性（非接液状態）の評価
　表２に示す液状製剤を調製し、当該液状製剤と接液していない状態でのノズルに対するジブチルヒドロキシトルエンの吸着性について評価を行った。具体的には、ポリエチレンテレフタレート製の点眼容器本体（容量９ｍＬ；充填可能最大量１１ｍＬ）の開口部に、ポリエチレン製又はポリブチレンテレフタレート製のノズルを取り付け、その容器内部に液状製剤１０ｍＬを充填した後に、ポリプロピレン製のキャップをした状態（ノズルと液状製剤は非接触の状態）で５０℃の温度条件にて２週間静置した。次いで、点眼容器内の液状製剤中のジブチルヒドロキシトルエン含量をＨＰＬＣにより測定し、保存後のジブチルヒドロキシトルエンの残存率（％）を算出した。
　結果を表２に示す。この結果から、ポリエチレン製のノズルを取り付けた点眼容器では、ノズルが液状製剤と接触しない状態であっても、液状製剤中のジブチルヒドロキシトルエン含量の顕著な低下を引き起こすことが確認された（比較例３）。即ち、液状製剤中のジブチルヒドロキシトルエンは、容器中で揮散し、ポリエチレン製のノズルに吸着、蓄積することが示唆された。これに対して、ポリブチレンテレフタレート製のノズルを取り付けた点眼容器では、ジブチルヒドロキシトルエン含量が殆ど低下しておらず、液状製剤中のジブチルヒドロキシトルエンを安定に保持できることが確認された（実施例２）。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000002
試験例３：界面活性剤がジブチルヒドロキシトルエンの吸着性（非接液状態）に及ぼす影響の評価
　表３に示す液状製剤を調製し、上記試験例２と同様の方法で、当該液状製剤と接液していない状態でのノズルに対するジブチルヒドロキシトルエンの吸着性について評価を行った。
　結果を表３に示す。この結果から、ポリブチレンテレフタレート製のノズルを取り付けた点眼容器を使用する場合において、ポリソルベート８０を含む液状製剤（実施例４及び実施例５）では、ポリソルベート８０を含まない液状製剤（実施例３）に比して、液状製剤中のジブチルヒドロキシトルエン含量の低下抑制効果が顕著になることが明らかとなった。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000003
試験例４：ジブチルヒドロキシトルエンと界面活性剤の含有量がジブチルヒドロキシトルエンの吸着性（非接液状態）に及ぼす影響の評価
　表４～６に示す液状製剤を調製し、上記試験例２と同様の方法で、当該液状製剤と接液していない状態でのノズルに対するジブチルヒドロキシトルエンの吸着性について評価を行った。
　結果を表４～６に示す。この結果から、ポリブチレンテレフタレート製のノズルを取り付けた点眼容器を使用する場合において、０．１～０．００００１ｗ/ｖ％のジブチルヒドロキシトルエンと、０．１～１ｗ/ｖ％のポリソルベート８０を含む液状製剤（実施例６～１９）では、液状製剤中のジブチルヒドロキシトルエン含量の低下抑制効果が顕著になることが明らかとなった。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000004
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000005
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000006
試験例５：ジブチルヒドロキシトルエンの吸着性（非接液状態）に液状製剤の液量が及ぼす影響の評価
　実施例２で使用した液状製剤を用い、点眼容器に収容する液量を２、５、及び１０ｍＬに変更し、更に保存時の温度条件を２５℃に変更したこと以外は、上記試験例２と同様の方法で、当該液状製剤と接液していない状態でのノズルに対するジブチルヒドロキシトルエンの吸着性について評価を行った。
　結果を表７に示す。この結果から、容器内に収容されている液状製剤の量が少ない程、即ち、容器本体における気相（気体部分）占める割合が高い程、ポリエチレン製ノズルに対するジブチルヒドロキシトルエンの吸着が顕著になることが明らかとなった。つまり、この結果から、繰返して使用されるマルチドーズ型の製剤では、使用により製剤量が減少するにつれて、ジブチルヒドロキシトルエン含量の低下が著しくなることが示唆された。
　これに対して、ポリブチレンテレフタレート製ノズルを使用した場合では、容器内に収容されている液状製剤の量に拘わらず、ジブチルヒドロキシトルエン含量の低下を有効に抑制できることが確認された。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000007
試験例６：ジブチルヒドロキシトルエンの吸着性（非接液状態）にノズルを構成する樹脂が及ぼす影響の評価
　実施例２で使用した液状製剤を用い、当該液状製剤と接液していない状態での各種樹脂に対するジブチルヒドロキシトルエンの吸着性について評価を行った。具体的には、６ｍＬの液状製剤を収容したガラス製アンプル容器の上方に、表８に示す樹脂フィルム（８ｍｍ×２５ｍｍ；厚さ０．５ｍｍ）１枚を接液しないように入れて、ガラス製アンプル容器の開口部を熔封することにより密封した。そして、図７に示すように液状製剤中に樹脂フィルムが接液しない状態にして、５０℃の温度条件にて２週間静置した。次いで、密封したガラス製アンプル容器を開封し、液状製剤中のジブチルヒドロキシトルエン含量をＨＰＬＣにより測定し、保存後のジブチルヒドロキシトルエンの残存率（％）を算出した。
　結果を表８に示す。この結果から、ポリ塩化ビニル、直鎖状低密度ポリエチレン、高密度ポリエチレン、低密度ポリエチレン、ポリアセタール、熱可塑性エラストマー、及びポリプロピレンは、ジブチルヒドロキシトルエンを吸着する作用が強く、液状製剤中のジブチルヒドロキシトルエン含量を低下させることが確認された。これに対して、ポリエチレンテレフタレート、ポリカーボネート、ポリメタクリル酸メチル、ポリブチレンテレフタレート、エチレンビニルアルコール共重合体、アクリロニトリルブタジエンスチレン、耐衝撃ポリスチレン、及び汎用ポリスチレンは、ジブチルヒドロキシトルエンの吸着を抑制でき、液状製剤中のジブチルヒドロキシトルエン含量を安定に保持できることが確認された。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000008
試験例７：ジブチルヒドロキシトルエンの吸着性（非接液状態）とプラノプロフェンの光安定性の評価
　表９に示す液状製剤を調製し、ジブチルヒドロキシトルエンのポリブチレンテレフタレート製のノズルへの吸着性とプラノプロフェンの光安定性について評価を行った。具体的には、ポリエチレンテレフタレート製の茶色の点眼容器本体（容量１６ｍＬ）に液状製剤を１５ｍL充填した後に、当該点眼容器本体の開口部に、ポリブチレンテレフタレート製のノズルを取り付け、更にポリプロピレン製のキャップをした。斯して調製した容器入り製剤に対して、光安定性試験装置（ＬＴ－１２０Ａ－ＷＣＤ、ナガノサイエンス(株）製）を用い、２５℃、３，０００ｌｘ/ｈｒの照射条件で、総照度６００，０００ｌｘ・ｈｒになるまで光曝露を行い、光曝露前後の液状製剤中のプラノプロフェンの含有量をＨＰＬＣにより測定し（ｎ＝３）、光曝露後のプラノプロフェンの残存率（％）を算出した。
　結果を表９に示す。この結果から、ジブチルヒドロキシトルエンを含む液状製剤を、ポリブチレンテレフタレート製のノズルを備える容器に収容することによって、プラノプロフェンが光曝露によっても安定に保持されることが確認された。特に、ジブチルヒドロキシトルエンの含有量が０．０００１～０．００５ｗ/ｖ％（特に、０．０００５～０．００５ｗ/ｖ％）である場合には、共存するプラノプロフェンの光安定性が格段に高まることも、本試験結果から明らかとなった。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000009
１　容器本体
２　注出部
３　蓋部
４　抽出部の内部空間
５　抽出部の内部空間の壁面
６　蓋部において注出部の注出口と対向する壁面
１０　ガラス製アンプル容器
１１　樹脂フィルム
１２　液状製剤

Claims (20)

  1. 　ジブチルヒドロキシトルエンの安定化方法であって、
    容器の内壁を構成する領域の少なくとも一部分が、ポリブチレンテレフタレート、ポリエチレンテレフタレート、ポリスチレン、アクリロニトリルブタジエンスチレン、ポリカーボネート、ポリメタクリル酸メチル、及びエチレンビニルアルコール共重合体よりなる群から選択される少なくとも１種のポリマーを含む樹脂によって構成されている容器に、
    ジブチルヒドロキシトルエンを含有する製剤を収容することを特徴とする、安定化方法。
  2. 　前記容器の内壁を構成する領域の少なくとも一部分が、ポリブチレンテレフタレートを含む樹脂によって構成されている、請求項１に記載の安定化方法。
  3. 　収容された製剤を注出する注出部が上を向く状態で容器を正立させた際に、前記ポリマーを含む樹脂で構成されている領域が、収容された前記製剤と接触しないように形成されている、請求項１に記載の安定化方法。
  4. 　前記容器が、ジブチルヒドロキシトルエンを含有する製剤を収容する容器本体と、前記容器本体に収容された製剤を注出する注出口を有する注出部と、前記注出口をふさぐ蓋部とを備え、
    前記注出部の内部空間の壁面、及び前記蓋部において前記注出口と対向する壁面の少なくとも一方が、前記ポリマーを含む樹脂で構成されている、請求項１に記載の安定化方法。
  5. 　前記注出部の内部空間の壁面、及び前記蓋部において前記注出口と対向する壁面の双方が、前記ポリマーを含む樹脂で構成されている、請求項４に記載の安定化方法。
  6. 　前記注出部が、前記製剤を液滴状で注出するノズルであり、当該ノズルの内部空間の壁面が前記ポリマーを含む樹脂で構成されている、請求項４に記載の安定化方法。
  7. 　前記製剤が、更に界面活性剤を含む、請求項１に記載の安定化方法。
  8. 　前記製剤が、更にプラノプロフェン、又はその薬学的許容される塩を含む、請求項１に記載の安定化方法。
  9. 　前記製剤が、更にキレート剤を含む、請求項１に記載の安定化方法。
  10. 　前記製剤が液状製剤である、請求項１に記載の安定化方法。
  11. 　前記製剤が点眼剤である、請求項１に記載の安定化方法。
  12. 　ジブチルヒドロキシトルエンを含有する製剤が、容器に収容されてなるジブチルヒドロキシトルエン含有製品であって、
    前記容器が、前記製剤を収容する容器本体と、前記容器本体に収容された製剤を注出する注出口を有する注出部と、前記注出口をふさぐ蓋部とを備え、
    前記注出部の内部空間の壁面、及び前記蓋部において前記注出口と対向する壁面の少なくとも一方が、ポリブチレンテレフタレート、ポリエチレンテレフタレート、ポリスチレン、アクリロニトリルブタジエンスチレン、ポリカーボネート、ポリメタクリル酸メチル、及びエチレンビニルアルコール共重合体よりなる群から選択される少なくとも１種のポリマーを含む樹脂で構成されていることを特徴とする、
    ジブチルヒドロキシトルエン含有製品。
  13. 　前記注出部の内部空間の壁面、及び前記蓋部において前記注出口と対向する壁面の双方が、前記ポリマーを含む樹脂で構成されている、請求項１２に記載のジブチルヒドロキシトルエン含有製品。
  14. 　前記注出部の内部空間の壁面、及び前記蓋部において前記注出口と対向する壁面の少なくとも一方が、ポリブチレンテレフタレートを含む樹脂によって構成されている、請求項１２に記載のジブチルヒドロキシトルエン含有製品。
  15. 　前記注出部が、前記製剤を液滴状で注出するノズルであり、当該ノズルの内部空間の壁面が前記ポリマーを含む樹脂で構成されている、請求項１２に記載のジブチルヒドロキシトルエン含有製品。
  16. 　前記製剤が、更に界面活性剤を含む、請求項１２に記載のジブチルヒドロキシトルエン含有製品。
  17. 　前記製剤が、更にプラノプロフェン、又はその薬学的許容される塩を含む、請求項１２に記載のジブチルヒドロキシトルエン含有製品。
  18. 　前記製剤が、更にキレート剤を含む、請求項１２に記載のジブチルヒドロキシトルエン含有製品。
  19. 　前記製剤が液状製剤である、請求項１２に記載のジブチルヒドロキシトルエン含有製品。
  20. 　前記製剤が点眼剤である、請求項１２に記載のジブチルヒドロキシトルエン含有製品。
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