RU2690490C2 - Способ стабилизации дибутилгидрокситолуола - Google Patents
Способ стабилизации дибутилгидрокситолуола Download PDFInfo
- Publication number
- RU2690490C2 RU2690490C2 RU2016139409A RU2016139409A RU2690490C2 RU 2690490 C2 RU2690490 C2 RU 2690490C2 RU 2016139409 A RU2016139409 A RU 2016139409A RU 2016139409 A RU2016139409 A RU 2016139409A RU 2690490 C2 RU2690490 C2 RU 2690490C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- liquid preparation
- dibutylhydroxytoluene
- container
- spout
- container body
- Prior art date
Links
- 235000010354 butylated hydroxytoluene Nutrition 0.000 title claims abstract description 124
- SPSPIUSUWPLVKD-UHFFFAOYSA-N 2,3-dibutyl-6-methylphenol Chemical compound CCCCC1=CC=C(C)C(O)=C1CCCC SPSPIUSUWPLVKD-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 113
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 30
- 230000000087 stabilizing effect Effects 0.000 title claims abstract description 7
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims abstract description 138
- 239000007788 liquid Substances 0.000 claims abstract description 136
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 73
- -1 polybutylene terephthalate Polymers 0.000 claims abstract description 61
- TVQZAMVBTVNYLA-UHFFFAOYSA-N Pranoprofen Chemical compound C1=CC=C2CC3=CC(C(C(O)=O)C)=CC=C3OC2=N1 TVQZAMVBTVNYLA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 38
- POJWUDADGALRAB-UHFFFAOYSA-N allantoin Chemical compound NC(=O)NC1NC(=O)NC1=O POJWUDADGALRAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 38
- 229960003101 pranoprofen Drugs 0.000 claims abstract description 37
- 239000011347 resin Substances 0.000 claims abstract description 32
- 229920005989 resin Polymers 0.000 claims abstract description 32
- 229920001707 polybutylene terephthalate Polymers 0.000 claims abstract description 30
- VLARUOGDXDTHEH-UHFFFAOYSA-L disodium cromoglycate Chemical compound [Na+].[Na+].O1C(C([O-])=O)=CC(=O)C2=C1C=CC=C2OCC(O)COC1=CC=CC2=C1C(=O)C=C(C([O-])=O)O2 VLARUOGDXDTHEH-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims abstract description 24
- 229960000265 cromoglicic acid Drugs 0.000 claims abstract description 23
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims abstract description 20
- 229960000458 allantoin Drugs 0.000 claims abstract description 18
- POJWUDADGALRAB-PVQJCKRUSA-N Allantoin Natural products NC(=O)N[C@@H]1NC(=O)NC1=O POJWUDADGALRAB-PVQJCKRUSA-N 0.000 claims abstract description 17
- LPLVUJXQOOQHMX-QWBHMCJMSA-N glycyrrhizinic acid Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O[C@@H]1O[C@@H]1C([C@H]2[C@]([C@@H]3[C@@]([C@@]4(CC[C@@]5(C)CC[C@@](C)(C[C@H]5C4=CC3=O)C(O)=O)C)(C)CC2)(C)CC1)(C)C)C(O)=O)[C@@H]1O[C@H](C(O)=O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O LPLVUJXQOOQHMX-QWBHMCJMSA-N 0.000 claims abstract description 17
- SOYKEARSMXGVTM-UHFFFAOYSA-N chlorphenamine Chemical compound C=1C=CC=NC=1C(CCN(C)C)C1=CC=C(Cl)C=C1 SOYKEARSMXGVTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 16
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 15
- 229960003291 chlorphenamine Drugs 0.000 claims abstract description 14
- 229960004949 glycyrrhizic acid Drugs 0.000 claims abstract description 14
- 235000019410 glycyrrhizin Nutrition 0.000 claims abstract description 14
- VTAJIXDZFCRWBR-UHFFFAOYSA-N Licoricesaponin B2 Natural products C1C(C2C(C3(CCC4(C)CCC(C)(CC4C3=CC2)C(O)=O)C)(C)CC2)(C)C2C(C)(C)CC1OC1OC(C(O)=O)C(O)C(O)C1OC1OC(C(O)=O)C(O)C(O)C1O VTAJIXDZFCRWBR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 13
- LPLVUJXQOOQHMX-UHFFFAOYSA-N glycyrrhetinic acid glycoside Natural products C1CC(C2C(C3(CCC4(C)CCC(C)(CC4C3=CC2=O)C(O)=O)C)(C)CC2)(C)C2C(C)(C)C1OC1OC(C(O)=O)C(O)C(O)C1OC1OC(C(O)=O)C(O)C(O)C1O LPLVUJXQOOQHMX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 13
- 239000001685 glycyrrhizic acid Substances 0.000 claims abstract description 13
- UYRUBYNTXSDKQT-UHFFFAOYSA-N glycyrrhizic acid Natural products CC1(C)C(CCC2(C)C1CCC3(C)C2C(=O)C=C4C5CC(C)(CCC5(C)CCC34C)C(=O)O)OC6OC(C(O)C(O)C6OC7OC(O)C(O)C(O)C7C(=O)O)C(=O)O UYRUBYNTXSDKQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 13
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 claims abstract 2
- 229940127557 pharmaceutical product Drugs 0.000 claims abstract 2
- 239000003889 eye drop Substances 0.000 claims description 32
- 239000000872 buffer Substances 0.000 claims description 16
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims description 16
- 229940012356 eye drops Drugs 0.000 claims description 16
- 239000006196 drop Substances 0.000 claims description 12
- BTBUEUYNUDRHOZ-UHFFFAOYSA-N Borate Chemical compound [O-]B([O-])[O-] BTBUEUYNUDRHOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 229920000139 polyethylene terephthalate Polymers 0.000 claims description 6
- 239000005020 polyethylene terephthalate Substances 0.000 claims description 6
- 238000002156 mixing Methods 0.000 claims description 5
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 6
- 230000009467 reduction Effects 0.000 abstract description 6
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 26
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 12
- NLZUEZXRPGMBCV-UHFFFAOYSA-N Butylhydroxytoluene Chemical compound CC1=CC(C(C)(C)C)=C(O)C(C(C)(C)C)=C1 NLZUEZXRPGMBCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 239000012669 liquid formulation Substances 0.000 description 10
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 10
- 239000002738 chelating agent Substances 0.000 description 7
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 7
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 6
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 5
- 230000003078 antioxidant effect Effects 0.000 description 5
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 description 5
- 229920003023 plastic Polymers 0.000 description 5
- 239000004033 plastic Substances 0.000 description 5
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 5
- 159000000001 potassium salts Chemical class 0.000 description 5
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 5
- 238000001179 sorption measurement Methods 0.000 description 5
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 description 4
- 230000003266 anti-allergic effect Effects 0.000 description 4
- 159000000007 calcium salts Chemical class 0.000 description 4
- 239000006210 lotion Substances 0.000 description 4
- 159000000003 magnesium salts Chemical class 0.000 description 4
- 239000007923 nasal drop Substances 0.000 description 4
- 229940100662 nasal drops Drugs 0.000 description 4
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 4
- 230000006641 stabilisation Effects 0.000 description 4
- 238000011105 stabilization Methods 0.000 description 4
- XOAAWQZATWQOTB-UHFFFAOYSA-N taurine Chemical compound NCCS(O)(=O)=O XOAAWQZATWQOTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 3
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 3
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 3
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 description 3
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 3
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 3
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 3
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 3
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 3
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 3
- KGBXLFKZBHKPEV-UHFFFAOYSA-N boric acid Chemical compound OB(O)O KGBXLFKZBHKPEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000004327 boric acid Substances 0.000 description 3
- 239000002826 coolant Substances 0.000 description 3
- 239000002537 cosmetic Substances 0.000 description 3
- 229960001484 edetic acid Drugs 0.000 description 3
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 3
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 3
- 239000000463 material Substances 0.000 description 3
- 229920000137 polyphosphoric acid Polymers 0.000 description 3
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 3
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 3
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 3
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KWGRBVOPPLSCSI-WPRPVWTQSA-N (-)-ephedrine Chemical compound CN[C@@H](C)[C@H](O)C1=CC=CC=C1 KWGRBVOPPLSCSI-WPRPVWTQSA-N 0.000 description 2
- WRMNZCZEMHIOCP-UHFFFAOYSA-N 2-phenylethanol Chemical compound OCCC1=CC=CC=C1 WRMNZCZEMHIOCP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CFKMVGJGLGKFKI-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-m-cresol Chemical compound CC1=CC(O)=CC=C1Cl CFKMVGJGLGKFKI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DJDFFEBSKJCGHC-UHFFFAOYSA-N Naphazoline Chemical compound Cl.C=1C=CC2=CC=CC=C2C=1CC1=NCCN1 DJDFFEBSKJCGHC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004698 Polyethylene Substances 0.000 description 2
- VYGQUTWHTHXGQB-FFHKNEKCSA-N Retinol Palmitate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC\C=C(/C)\C=C\C=C(/C)\C=C\C1=C(C)CCCC1(C)C VYGQUTWHTHXGQB-FFHKNEKCSA-N 0.000 description 2
- 229920002385 Sodium hyaluronate Polymers 0.000 description 2
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 2
- 229940121363 anti-inflammatory agent Drugs 0.000 description 2
- 239000002260 anti-inflammatory agent Substances 0.000 description 2
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 2
- 239000000739 antihistaminic agent Substances 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 239000004359 castor oil Substances 0.000 description 2
- 235000019438 castor oil Nutrition 0.000 description 2
- KXKPYJOVDUMHGS-OSRGNVMNSA-N chondroitin sulfate Chemical compound CC(=O)N[C@H]1[C@H](O)O[C@H](OS(O)(=O)=O)[C@H](O)[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](C(O)=O)O1 KXKPYJOVDUMHGS-OSRGNVMNSA-N 0.000 description 2
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 2
- RMRCNWBMXRMIRW-BYFNXCQMSA-M cyanocobalamin Chemical compound N#C[Co+]N([C@]1([H])[C@H](CC(N)=O)[C@]\2(CCC(=O)NC[C@H](C)OP(O)(=O)OC3[C@H]([C@H](O[C@@H]3CO)N3C4=CC(C)=C(C)C=C4N=C3)O)C)C/2=C(C)\C([C@H](C/2(C)C)CCC(N)=O)=N\C\2=C\C([C@H]([C@@]/2(CC(N)=O)C)CCC(N)=O)=N\C\2=C(C)/C2=N[C@]1(C)[C@@](C)(CC(N)=O)[C@@H]2CCC(N)=O RMRCNWBMXRMIRW-BYFNXCQMSA-M 0.000 description 2
- GVJHHUAWPYXKBD-UHFFFAOYSA-N d-alpha-tocopherol Natural products OC1=C(C)C(C)=C2OC(CCCC(C)CCCC(C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C GVJHHUAWPYXKBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000011161 development Methods 0.000 description 2
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 2
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 2
- 239000003221 ear drop Substances 0.000 description 2
- 229940047652 ear drops Drugs 0.000 description 2
- NUVBSKCKDOMJSU-UHFFFAOYSA-N ethylparaben Chemical compound CCOC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 NUVBSKCKDOMJSU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 2
- ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N glycerol triricinoleate Natural products CCCCCC[C@@H](O)CC=CCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](COC(=O)CCCCCCCC=CC[C@@H](O)CCCCCC)OC(=O)CCCCCCCC=CC[C@H](O)CCCCCC ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N 0.000 description 2
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 2
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 2
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 2
- 150000002688 maleic acid derivatives Chemical class 0.000 description 2
- OSZNNLWOYWAHSS-UHFFFAOYSA-M neostigmine methyl sulfate Chemical compound COS([O-])(=O)=O.CN(C)C(=O)OC1=CC=CC([N+](C)(C)C)=C1 OSZNNLWOYWAHSS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000002736 nonionic surfactant Substances 0.000 description 2
- 235000016709 nutrition Nutrition 0.000 description 2
- 230000035764 nutrition Effects 0.000 description 2
- 229920000573 polyethylene Polymers 0.000 description 2
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 2
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 2
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- 229940010747 sodium hyaluronate Drugs 0.000 description 2
- YWIVKILSMZOHHF-QJZPQSOGSA-N sodium;(2s,3s,4s,5r,6r)-6-[(2s,3r,4r,5s,6r)-3-acetamido-2-[(2s,3s,4r,5r,6r)-6-[(2r,3r,4r,5s,6r)-3-acetamido-2,5-dihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-4-yl]oxy-2-carboxy-4,5-dihydroxyoxan-3-yl]oxy-5-hydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-4-yl]oxy-3,4,5-trihydroxyoxane-2- Chemical compound [Na+].CC(=O)N[C@H]1[C@H](O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O3)C(O)=O)O)[C@H](O)[C@@H](CO)O2)NC(C)=O)[C@@H](C(O)=O)O1 YWIVKILSMZOHHF-QJZPQSOGSA-N 0.000 description 2
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 2
- 150000005846 sugar alcohols Polymers 0.000 description 2
- 229960003080 taurine Drugs 0.000 description 2
- 235000010384 tocopherol Nutrition 0.000 description 2
- 229960001295 tocopherol Drugs 0.000 description 2
- 229930003799 tocopherol Natural products 0.000 description 2
- 239000011732 tocopherol Substances 0.000 description 2
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 2
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000005526 vasoconstrictor agent Substances 0.000 description 2
- 229940088594 vitamin Drugs 0.000 description 2
- 229930003231 vitamin Natural products 0.000 description 2
- 235000013343 vitamin Nutrition 0.000 description 2
- 239000011782 vitamin Substances 0.000 description 2
- JIAARYAFYJHUJI-UHFFFAOYSA-L zinc dichloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Zn+2] JIAARYAFYJHUJI-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- GVJHHUAWPYXKBD-IEOSBIPESA-N α-tocopherol Chemical compound OC1=C(C)C(C)=C2O[C@@](CCC[C@H](C)CCC[C@H](C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C GVJHHUAWPYXKBD-IEOSBIPESA-N 0.000 description 2
- DTGKSKDOIYIVQL-WEDXCCLWSA-N (+)-borneol Chemical compound C1C[C@@]2(C)[C@@H](O)C[C@@H]1C2(C)C DTGKSKDOIYIVQL-WEDXCCLWSA-N 0.000 description 1
- NOOLISFMXDJSKH-KXUCPTDWSA-N (-)-Menthol Chemical compound CC(C)[C@@H]1CC[C@@H](C)C[C@H]1O NOOLISFMXDJSKH-KXUCPTDWSA-N 0.000 description 1
- REPVLJRCJUVQFA-UHFFFAOYSA-N (-)-isopinocampheol Natural products C1C(O)C(C)C2C(C)(C)C1C2 REPVLJRCJUVQFA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FMCGSUUBYTWNDP-ONGXEEELSA-N (1R,2S)-2-(dimethylamino)-1-phenyl-1-propanol Chemical compound CN(C)[C@@H](C)[C@H](O)C1=CC=CC=C1 FMCGSUUBYTWNDP-ONGXEEELSA-N 0.000 description 1
- WAAPEIZFCHNLKK-UFBFGSQYSA-N (2s,4s)-6-fluoro-2',5'-dioxospiro[2,3-dihydrochromene-4,4'-imidazolidine]-2-carboxamide Chemical compound C([C@H](OC1=CC=C(F)C=C11)C(=O)N)[C@@]21NC(=O)NC2=O WAAPEIZFCHNLKK-UFBFGSQYSA-N 0.000 description 1
- UCTWMZQNUQWSLP-VIFPVBQESA-N (R)-adrenaline Chemical compound CNC[C@H](O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 UCTWMZQNUQWSLP-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- 229930182837 (R)-adrenaline Natural products 0.000 description 1
- DSSYKIVIOFKYAU-XCBNKYQSSA-N (R)-camphor Chemical compound C1C[C@@]2(C)C(=O)C[C@@H]1C2(C)C DSSYKIVIOFKYAU-XCBNKYQSSA-N 0.000 description 1
- XUBOMFCQGDBHNK-JTQLQIEISA-N (S)-gatifloxacin Chemical compound FC1=CC(C(C(C(O)=O)=CN2C3CC3)=O)=C2C(OC)=C1N1CCN[C@@H](C)C1 XUBOMFCQGDBHNK-JTQLQIEISA-N 0.000 description 1
- VAZJLPXFVQHDFB-UHFFFAOYSA-N 1-(diaminomethylidene)-2-hexylguanidine Polymers CCCCCCN=C(N)N=C(N)N VAZJLPXFVQHDFB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CIVCELMLGDGMKZ-UHFFFAOYSA-N 2,4-dichloro-6-methylpyridine-3-carboxylic acid Chemical compound CC1=CC(Cl)=C(C(O)=O)C(Cl)=N1 CIVCELMLGDGMKZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoethan-1-ol Chemical compound NCCO HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MRBKEAMVRSLQPH-UHFFFAOYSA-N 3-tert-butyl-4-hydroxyanisole Chemical compound COC1=CC=C(O)C(C(C)(C)C)=C1 MRBKEAMVRSLQPH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZUROCNHARMFRKA-UHFFFAOYSA-N 4,5-dibromo-1h-pyrrole-2-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC(Br)=C(Br)N1 ZUROCNHARMFRKA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SLXKOJJOQWFEFD-UHFFFAOYSA-N 6-aminohexanoic acid Chemical compound NCCCCCC(O)=O SLXKOJJOQWFEFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GSDSWSVVBLHKDQ-UHFFFAOYSA-N 9-fluoro-3-methyl-10-(4-methylpiperazin-1-yl)-7-oxo-2,3-dihydro-7H-[1,4]oxazino[2,3,4-ij]quinoline-6-carboxylic acid Chemical compound FC1=CC(C(C(C(O)=O)=C2)=O)=C3N2C(C)COC3=C1N1CCN(C)CC1 GSDSWSVVBLHKDQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000019901 Anxiety disease Diseases 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- VKJGBAJNNALVAV-UHFFFAOYSA-M Berberine chloride (TN) Chemical compound [Cl-].C1=C2CC[N+]3=CC4=C(OC)C(OC)=CC=C4C=C3C2=CC2=C1OCO2 VKJGBAJNNALVAV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- DBAKFASWICGISY-BTJKTKAUSA-N Chlorpheniramine maleate Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O.C=1C=CC=NC=1C(CCN(C)C)C1=CC=C(Cl)C=C1 DBAKFASWICGISY-BTJKTKAUSA-N 0.000 description 1
- 241000723346 Cinnamomum camphora Species 0.000 description 1
- 229920000858 Cyclodextrin Polymers 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- ZAKOWWREFLAJOT-CEFNRUSXSA-N D-alpha-tocopherylacetate Chemical compound CC(=O)OC1=C(C)C(C)=C2O[C@@](CCC[C@H](C)CCC[C@H](C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C ZAKOWWREFLAJOT-CEFNRUSXSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- SNPLKNRPJHDVJA-ZETCQYMHSA-N D-panthenol Chemical compound OCC(C)(C)[C@@H](O)C(=O)NCCCO SNPLKNRPJHDVJA-ZETCQYMHSA-N 0.000 description 1
- NOOLISFMXDJSKH-UHFFFAOYSA-N DL-menthol Natural products CC(C)C1CCC(C)CC1O NOOLISFMXDJSKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004287 Dehydroacetic acid Substances 0.000 description 1
- 229920002307 Dextran Polymers 0.000 description 1
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DBVJJBKOTRCVKF-UHFFFAOYSA-N Etidronic acid Chemical compound OP(=O)(O)C(O)(C)P(O)(O)=O DBVJJBKOTRCVKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VWWQXMAJTJZDQX-UHFFFAOYSA-N Flavine adenine dinucleotide Natural products C1=NC2=C(N)N=CN=C2N1C(C(O)C1O)OC1COP(O)(=O)OP(O)(=O)OCC(O)C(O)C(O)CN1C2=NC(=O)NC(=O)C2=NC2=C1C=C(C)C(C)=C2 VWWQXMAJTJZDQX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CEAZRRDELHUEMR-URQXQFDESA-N Gentamicin Chemical compound O1[C@H](C(C)NC)CC[C@@H](N)[C@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O[C@@H]2[C@@H]([C@@H](NC)[C@@](C)(O)CO2)O)[C@H](N)C[C@@H]1N CEAZRRDELHUEMR-URQXQFDESA-N 0.000 description 1
- 229930182566 Gentamicin Natural products 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N Glutamic acid Natural products OC(=O)C(N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BIVBRWYINDPWKA-VLQRKCJKSA-L Glycyrrhizinate dipotassium Chemical compound [K+].[K+].O([C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O[C@@H]1O[C@H]1CC[C@]2(C)[C@H]3C(=O)C=C4[C@@H]5C[C@](C)(CC[C@@]5(CC[C@@]4(C)[C@]3(C)CC[C@H]2C1(C)C)C)C(O)=O)C([O-])=O)[C@@H]1O[C@H](C([O-])=O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O BIVBRWYINDPWKA-VLQRKCJKSA-L 0.000 description 1
- 101100431668 Homo sapiens YBX3 gene Proteins 0.000 description 1
- 239000004354 Hydroxyethyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920000663 Hydroxyethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 208000001953 Hypotension Diseases 0.000 description 1
- ZJVFLBOZORBYFE-UHFFFAOYSA-N Ibudilast Chemical compound C1=CC=CC2=C(C(=O)C(C)C)C(C(C)C)=NN21 ZJVFLBOZORBYFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N L-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- GSDSWSVVBLHKDQ-JTQLQIEISA-N Levofloxacin Chemical compound C([C@@H](N1C2=C(C(C(C(O)=O)=C1)=O)C=C1F)C)OC2=C1N1CCN(C)CC1 GSDSWSVVBLHKDQ-JTQLQIEISA-N 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- UEZVMMHDMIWARA-UHFFFAOYSA-N Metaphosphoric acid Chemical compound OP(=O)=O UEZVMMHDMIWARA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HDVDLQFPDLTOSI-UHFFFAOYSA-L O[AlH]O Chemical compound O[AlH]O HDVDLQFPDLTOSI-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- 229920002413 Polyhexanide Polymers 0.000 description 1
- 229920001214 Polysorbate 60 Polymers 0.000 description 1
- 239000004793 Polystyrene Substances 0.000 description 1
- 239000004372 Polyvinyl alcohol Substances 0.000 description 1
- CNIIGCLFLJGOGP-UHFFFAOYSA-N SJ000285664 Natural products C=1C=CC2=CC=CC=C2C=1CC1=NCCN1 CNIIGCLFLJGOGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002125 Sokalan® Polymers 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NHUHCSRWZMLRLA-UHFFFAOYSA-N Sulfisoxazole Chemical compound CC1=NOC(NS(=O)(=O)C=2C=CC(N)=CC=2)=C1C NHUHCSRWZMLRLA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUGOEEXESWIERI-UHFFFAOYSA-N Terfenadine Chemical compound C1=CC(C(C)(C)C)=CC=C1C(O)CCCN1CCC(C(O)(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)CC1 GUGOEEXESWIERI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical class CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007983 Tris buffer Substances 0.000 description 1
- 102100022221 Y-box-binding protein 3 Human genes 0.000 description 1
- CANRESZKMUPMAE-UHFFFAOYSA-L Zinc lactate Chemical compound [Zn+2].CC(O)C([O-])=O.CC(O)C([O-])=O CANRESZKMUPMAE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 238000009825 accumulation Methods 0.000 description 1
- 239000008351 acetate buffer Substances 0.000 description 1
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- VWQZJJZGISNFOE-UHFFFAOYSA-N acitazanolast Chemical compound OC(=O)C(=O)NC1=CC=CC(C2=NNN=N2)=C1 VWQZJJZGISNFOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950001122 acitazanolast Drugs 0.000 description 1
- XECAHXYUAAWDEL-UHFFFAOYSA-N acrylonitrile butadiene styrene Chemical compound C=CC=C.C=CC#N.C=CC1=CC=CC=C1 XECAHXYUAAWDEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000122 acrylonitrile butadiene styrene Polymers 0.000 description 1
- 239000004676 acrylonitrile butadiene styrene Substances 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000008051 alkyl sulfates Chemical class 0.000 description 1
- AZDRQVAHHNSJOQ-UHFFFAOYSA-N alumane Chemical class [AlH3] AZDRQVAHHNSJOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002684 aminocaproic acid Drugs 0.000 description 1
- 229960003731 amlexanox Drugs 0.000 description 1
- SGRYPYWGNKJSDL-UHFFFAOYSA-N amlexanox Chemical compound NC1=C(C(O)=O)C=C2C(=O)C3=CC(C(C)C)=CC=C3OC2=N1 SGRYPYWGNKJSDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000002280 amphoteric surfactant Substances 0.000 description 1
- 229940035676 analgesics Drugs 0.000 description 1
- 230000033115 angiogenesis Effects 0.000 description 1
- 239000003945 anionic surfactant Substances 0.000 description 1
- 239000000730 antalgic agent Substances 0.000 description 1
- 230000001437 anti-cataract Effects 0.000 description 1
- 230000001387 anti-histamine Effects 0.000 description 1
- 229940124599 anti-inflammatory drug Drugs 0.000 description 1
- 239000000043 antiallergic agent Substances 0.000 description 1
- 239000003416 antiarrhythmic agent Substances 0.000 description 1
- 229940124350 antibacterial drug Drugs 0.000 description 1
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 1
- 239000000164 antipsychotic agent Substances 0.000 description 1
- 229940005529 antipsychotics Drugs 0.000 description 1
- 239000003443 antiviral agent Substances 0.000 description 1
- 230000036506 anxiety Effects 0.000 description 1
- 239000002249 anxiolytic agent Substances 0.000 description 1
- 235000003704 aspartic acid Nutrition 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- OJVABJMSSDUECT-UHFFFAOYSA-L berberin sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O.C1=C2CC[N+]3=CC4=C(OC)C(OC)=CC=C4C=C3C2=CC2=C1OCO2.C1=C2CC[N+]3=CC4=C(OC)C(OC)=CC=C4C=C3C2=CC2=C1OCO2 OJVABJMSSDUECT-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N beta-carboxyaspartic acid Natural products OC(=O)C(N)C(C(O)=O)C(O)=O OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001400 block copolymer Polymers 0.000 description 1
- 229910021538 borax Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960002645 boric acid Drugs 0.000 description 1
- CKDOCTFBFTVPSN-UHFFFAOYSA-N borneol Natural products C1CC2(C)C(C)CC1C2(C)C CKDOCTFBFTVPSN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940116229 borneol Drugs 0.000 description 1
- ZBPLOVFIXSTCRZ-UHFFFAOYSA-N bromfenac Chemical compound NC1=C(CC(O)=O)C=CC=C1C(=O)C1=CC=C(Br)C=C1 ZBPLOVFIXSTCRZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003655 bromfenac Drugs 0.000 description 1
- 230000003139 buffering effect Effects 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- FAPWYRCQGJNNSJ-UBKPKTQASA-L calcium D-pantothenic acid Chemical compound [Ca+2].OCC(C)(C)[C@@H](O)C(=O)NCCC([O-])=O.OCC(C)(C)[C@@H](O)C(=O)NCCC([O-])=O FAPWYRCQGJNNSJ-UBKPKTQASA-L 0.000 description 1
- 229960002079 calcium pantothenate Drugs 0.000 description 1
- 229930008380 camphor Natural products 0.000 description 1
- 229960000411 camphor oil Drugs 0.000 description 1
- 239000010624 camphor oil Substances 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 239000000496 cardiotonic agent Substances 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- 239000003093 cationic surfactant Substances 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 229960003333 chlorhexidine gluconate Drugs 0.000 description 1
- YZIYKJHYYHPJIB-UUPCJSQJSA-N chlorhexidine gluconate Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O.OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O.C1=CC(Cl)=CC=C1NC(=N)NC(=N)NCCCCCCNC(=N)NC(=N)NC1=CC=C(Cl)C=C1 YZIYKJHYYHPJIB-UUPCJSQJSA-N 0.000 description 1
- SFHUSLFRIKHKPE-UHFFFAOYSA-L chloro-[(2,5-dioxoimidazolidin-4-yl)carbamoylamino]aluminum;hydrate Chemical compound O.NC(=O)NC1NC(=O)N([Al]Cl)C1=O SFHUSLFRIKHKPE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- OSASVXMJTNOKOY-UHFFFAOYSA-N chlorobutanol Chemical compound CC(C)(O)C(Cl)(Cl)Cl OSASVXMJTNOKOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004926 chlorobutanol Drugs 0.000 description 1
- 229960002242 chlorocresol Drugs 0.000 description 1
- 229940046978 chlorpheniramine maleate Drugs 0.000 description 1
- 239000000544 cholinesterase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 239000007979 citrate buffer Substances 0.000 description 1
- 229960004106 citric acid Drugs 0.000 description 1
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 1
- 239000012611 container material Substances 0.000 description 1
- 239000007799 cork Substances 0.000 description 1
- 229960002104 cyanocobalamin Drugs 0.000 description 1
- 235000000639 cyanocobalamin Nutrition 0.000 description 1
- 239000011666 cyanocobalamin Substances 0.000 description 1
- 229940127089 cytotoxic agent Drugs 0.000 description 1
- KWGRBVOPPLSCSI-UHFFFAOYSA-N d-ephedrine Natural products CNC(C)C(O)C1=CC=CC=C1 KWGRBVOPPLSCSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 1
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 1
- 235000019258 dehydroacetic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940061632 dehydroacetic acid Drugs 0.000 description 1
- JEQRBTDTEKWZBW-UHFFFAOYSA-N dehydroacetic acid Chemical compound CC(=O)C1=C(O)OC(C)=CC1=O JEQRBTDTEKWZBW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PGRHXDWITVMQBC-UHFFFAOYSA-N dehydroacetic acid Natural products CC(=O)C1C(=O)OC(C)=CC1=O PGRHXDWITVMQBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001687 destabilization Effects 0.000 description 1
- 229960002086 dextran Drugs 0.000 description 1
- 229940039227 diagnostic agent Drugs 0.000 description 1
- 239000000032 diagnostic agent Substances 0.000 description 1
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- 150000005332 diethylamines Chemical class 0.000 description 1
- 229960000525 diphenhydramine hydrochloride Drugs 0.000 description 1
- 229940101029 dipotassium glycyrrhizinate Drugs 0.000 description 1
- 229940042399 direct acting antivirals protease inhibitors Drugs 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- UQGFMSUEHSUPRD-UHFFFAOYSA-N disodium;3,7-dioxido-2,4,6,8,9-pentaoxa-1,3,5,7-tetraborabicyclo[3.3.1]nonane Chemical compound [Na+].[Na+].O1B([O-])OB2OB([O-])OB1O2 UQGFMSUEHSUPRD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 1
- 239000002934 diuretic Substances 0.000 description 1
- 229940030606 diuretics Drugs 0.000 description 1
- 229940005636 dl- methylephedrine Drugs 0.000 description 1
- DTGKSKDOIYIVQL-UHFFFAOYSA-N dl-isoborneol Natural products C1CC2(C)C(O)CC1C2(C)C DTGKSKDOIYIVQL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940009662 edetate Drugs 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 229960002179 ephedrine Drugs 0.000 description 1
- 229960005139 epinephrine Drugs 0.000 description 1
- BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N ethenylcyclopentane Chemical compound C=CC1CCCC1 BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000010228 ethyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- 239000004403 ethyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 1
- 239000010642 eucalyptus oil Substances 0.000 description 1
- 229940044949 eucalyptus oil Drugs 0.000 description 1
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 1
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 1
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-L fumarate(2-) Chemical class [O-]C(=O)\C=C\C([O-])=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-L 0.000 description 1
- 229960003923 gatifloxacin Drugs 0.000 description 1
- 229960002518 gentamicin Drugs 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 235000013922 glutamic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000004220 glutamic acid Substances 0.000 description 1
- 229940093915 gynecological organic acid Drugs 0.000 description 1
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 1
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 description 1
- 235000019447 hydroxyethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000021822 hypotensive Diseases 0.000 description 1
- 230000001077 hypotensive effect Effects 0.000 description 1
- 229960003943 hypromellose Drugs 0.000 description 1
- 229960002491 ibudilast Drugs 0.000 description 1
- 229940125721 immunosuppressive agent Drugs 0.000 description 1
- 239000003018 immunosuppressive agent Substances 0.000 description 1
- 229910052738 indium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 230000007794 irritation Effects 0.000 description 1
- FZWBNHMXJMCXLU-BLAUPYHCSA-N isomaltotriose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1OC[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C=O)O1 FZWBNHMXJMCXLU-BLAUPYHCSA-N 0.000 description 1
- BWHLPLXXIDYSNW-UHFFFAOYSA-N ketorolac tromethamine Chemical compound OCC(N)(CO)CO.OC(=O)C1CCN2C1=CC=C2C(=O)C1=CC=CC=C1 BWHLPLXXIDYSNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004384 ketorolac tromethamine Drugs 0.000 description 1
- 229960003630 ketotifen fumarate Drugs 0.000 description 1
- YNQQEYBLVYAWNX-WLHGVMLRSA-N ketotifen fumarate Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O.C1CN(C)CCC1=C1C2=CC=CC=C2CC(=O)C2=C1C=CS2 YNQQEYBLVYAWNX-WLHGVMLRSA-N 0.000 description 1
- 229960003376 levofloxacin Drugs 0.000 description 1
- 229960002422 lomefloxacin Drugs 0.000 description 1
- ZEKZLJVOYLTDKK-UHFFFAOYSA-N lomefloxacin Chemical compound FC1=C2N(CC)C=C(C(O)=O)C(=O)C2=CC(F)=C1N1CCNC(C)C1 ZEKZLJVOYLTDKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940073475 lysozyme hydrochloride Drugs 0.000 description 1
- 229960003511 macrogol Drugs 0.000 description 1
- 229920002521 macromolecule Polymers 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 238000002483 medication Methods 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 235000010270 methyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000002780 morpholines Chemical class 0.000 description 1
- 210000000214 mouth Anatomy 0.000 description 1
- 210000004400 mucous membrane Anatomy 0.000 description 1
- DVEKCXOJTLDBFE-UHFFFAOYSA-N n-dodecyl-n,n-dimethylglycinate Chemical compound CCCCCCCCCCCC[N+](C)(C)CC([O-])=O DVEKCXOJTLDBFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960005016 naphazoline Drugs 0.000 description 1
- 229960004760 naphazoline hydrochloride Drugs 0.000 description 1
- 239000003887 narcotic antagonist Substances 0.000 description 1
- 229960002253 neostigmine methylsulfate Drugs 0.000 description 1
- QEFAQIPZVLVERP-UHFFFAOYSA-N nepafenac Chemical compound NC(=O)CC1=CC=CC(C(=O)C=2C=CC=CC=2)=C1N QEFAQIPZVLVERP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001002 nepafenac Drugs 0.000 description 1
- MGFYIUFZLHCRTH-UHFFFAOYSA-N nitrilotriacetic acid Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CC(O)=O MGFYIUFZLHCRTH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000041 non-steroidal anti-inflammatory agent Substances 0.000 description 1
- 229960001180 norfloxacin Drugs 0.000 description 1
- OGJPXUAPXNRGGI-UHFFFAOYSA-N norfloxacin Chemical compound C1=C2N(CC)C=C(C(O)=O)C(=O)C2=CC(F)=C1N1CCNCC1 OGJPXUAPXNRGGI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940066429 octoxynol Drugs 0.000 description 1
- 229920002113 octoxynol Polymers 0.000 description 1
- 229960001699 ofloxacin Drugs 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000012856 packing Methods 0.000 description 1
- 229940101267 panthenol Drugs 0.000 description 1
- 235000020957 pantothenol Nutrition 0.000 description 1
- 239000011619 pantothenol Substances 0.000 description 1
- 229960004439 pemirolast Drugs 0.000 description 1
- HIANJWSAHKJQTH-UHFFFAOYSA-N pemirolast Chemical compound CC1=CC=CN(C2=O)C1=NC=C2C=1N=NNN=1 HIANJWSAHKJQTH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000137 peptide hydrolase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 1
- 229960001802 phenylephrine Drugs 0.000 description 1
- SONNWYBIRXJNDC-VIFPVBQESA-N phenylephrine Chemical compound CNC[C@H](O)C1=CC=CC(O)=C1 SONNWYBIRXJNDC-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 1
- 229960001106 phthalylsulfathiazole Drugs 0.000 description 1
- PBMSWVPMRUJMPE-UHFFFAOYSA-N phthalylsulfathiazole Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1C(=O)NC1=CC=C(S(=O)(=O)\N=C\2SC=CN/2)C=C1 PBMSWVPMRUJMPE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000004885 piperazines Chemical class 0.000 description 1
- 229920001983 poloxamer Polymers 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 239000000244 polyoxyethylene sorbitan monooleate Substances 0.000 description 1
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 1
- 229920002503 polyoxyethylene-polyoxypropylene Polymers 0.000 description 1
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 description 1
- 229920002223 polystyrene Polymers 0.000 description 1
- 229920002451 polyvinyl alcohol Polymers 0.000 description 1
- 235000010232 propyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- 239000004405 propyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 1
- QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N propylparaben Chemical compound CCCOC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZUFQODAHGAHPFQ-UHFFFAOYSA-N pyridoxine hydrochloride Chemical compound Cl.CC1=NC=C(CO)C(CO)=C1O ZUFQODAHGAHPFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004172 pyridoxine hydrochloride Drugs 0.000 description 1
- 235000019171 pyridoxine hydrochloride Nutrition 0.000 description 1
- 239000011764 pyridoxine hydrochloride Substances 0.000 description 1
- 229960000342 retinol acetate Drugs 0.000 description 1
- QGNJRVVDBSJHIZ-QHLGVNSISA-N retinyl acetate Chemical compound CC(=O)OC\C=C(/C)\C=C\C=C(/C)\C=C\C1=C(C)CCCC1(C)C QGNJRVVDBSJHIZ-QHLGVNSISA-N 0.000 description 1
- 235000019173 retinyl acetate Nutrition 0.000 description 1
- 239000011770 retinyl acetate Substances 0.000 description 1
- 229940108325 retinyl palmitate Drugs 0.000 description 1
- 235000019172 retinyl palmitate Nutrition 0.000 description 1
- 239000011769 retinyl palmitate Substances 0.000 description 1
- HFHDHCJBZVLPGP-UHFFFAOYSA-N schardinger α-dextrin Chemical compound O1C(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(O)C2O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC2C(O)C(O)C1OC2CO HFHDHCJBZVLPGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000017520 skin disease Diseases 0.000 description 1
- GQTHJBOWLPZUOI-FJXQXJEOSA-M sodium D-pantothenate Chemical compound [Na+].OCC(C)(C)[C@@H](O)C(=O)NCCC([O-])=O GQTHJBOWLPZUOI-FJXQXJEOSA-M 0.000 description 1
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 1
- 229940068459 sodium pantothenate Drugs 0.000 description 1
- 235000010339 sodium tetraborate Nutrition 0.000 description 1
- 239000004328 sodium tetraborate Substances 0.000 description 1
- GEYJUFBPCGDENK-UHFFFAOYSA-M sodium;3,8-dimethyl-5-propan-2-ylazulene-1-sulfonate Chemical compound [Na+].CC(C)C1=CC=C(C)C2=C(S([O-])(=O)=O)C=C(C)C2=C1 GEYJUFBPCGDENK-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 1
- 235000010199 sorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000004334 sorbic acid Substances 0.000 description 1
- 229940075582 sorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 230000004936 stimulating effect Effects 0.000 description 1
- 125000002730 succinyl group Chemical group C(CCC(=O)*)(=O)* 0.000 description 1
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 1
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 1
- 229960004306 sulfadiazine Drugs 0.000 description 1
- SEEPANYCNGTZFQ-UHFFFAOYSA-N sulfadiazine Chemical compound C1=CC(N)=CC=C1S(=O)(=O)NC1=NC=CC=N1 SEEPANYCNGTZFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZZORFUFYDOWNEF-UHFFFAOYSA-N sulfadimethoxine Chemical compound COC1=NC(OC)=CC(NS(=O)(=O)C=2C=CC(N)=CC=2)=N1 ZZORFUFYDOWNEF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000973 sulfadimethoxine Drugs 0.000 description 1
- 229960000654 sulfafurazole Drugs 0.000 description 1
- 229960005404 sulfamethoxazole Drugs 0.000 description 1
- VLYWMPOKSSWJAL-UHFFFAOYSA-N sulfamethoxypyridazine Chemical compound N1=NC(OC)=CC=C1NS(=O)(=O)C1=CC=C(N)C=C1 VLYWMPOKSSWJAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004936 sulfamethoxypyridazine Drugs 0.000 description 1
- NVBFHJWHLNUMCV-UHFFFAOYSA-N sulfamide Chemical compound NS(N)(=O)=O NVBFHJWHLNUMCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FDDDEECHVMSUSB-UHFFFAOYSA-N sulfanilamide Chemical compound NC1=CC=C(S(N)(=O)=O)C=C1 FDDDEECHVMSUSB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001975 sulfisomidine Drugs 0.000 description 1
- YZMCKZRAOLZXAZ-UHFFFAOYSA-N sulfisomidine Chemical compound CC1=NC(C)=CC(NS(=O)(=O)C=2C=CC(N)=CC=2)=N1 YZMCKZRAOLZXAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-L sulfite Chemical class [O-]S([O-])=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229940124530 sulfonamide Drugs 0.000 description 1
- 150000003467 sulfuric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- JLKIGFTWXXRPMT-UHFFFAOYSA-N sulphamethoxazole Chemical compound O1C(C)=CC(NS(=O)(=O)C=2C=CC(N)=CC=2)=N1 JLKIGFTWXXRPMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000013589 supplement Substances 0.000 description 1
- 230000001629 suppression Effects 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 1
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 1
- RTKIYNMVFMVABJ-UHFFFAOYSA-L thimerosal Chemical compound [Na+].CC[Hg]SC1=CC=CC=C1C([O-])=O RTKIYNMVFMVABJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229960004906 thiomersal Drugs 0.000 description 1
- 230000017423 tissue regeneration Effects 0.000 description 1
- 229940042585 tocopherol acetate Drugs 0.000 description 1
- NZHGWWWHIYHZNX-CSKARUKUSA-N tranilast Chemical compound C1=C(OC)C(OC)=CC=C1\C=C\C(=O)NC1=CC=CC=C1C(O)=O NZHGWWWHIYHZNX-CSKARUKUSA-N 0.000 description 1
- 229960005342 tranilast Drugs 0.000 description 1
- 239000000814 tuberculostatic agent Substances 0.000 description 1
- 229920001664 tyloxapol Polymers 0.000 description 1
- MDYZKJNTKZIUSK-UHFFFAOYSA-N tyloxapol Chemical compound O=C.C1CO1.CC(C)(C)CC(C)(C)C1=CC=C(O)C=C1 MDYZKJNTKZIUSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004224 tyloxapol Drugs 0.000 description 1
- 229940124549 vasodilator Drugs 0.000 description 1
- 239000003071 vasodilator agent Substances 0.000 description 1
- 239000000230 xanthan gum Substances 0.000 description 1
- 235000010493 xanthan gum Nutrition 0.000 description 1
- 229920001285 xanthan gum Polymers 0.000 description 1
- 229940082509 xanthan gum Drugs 0.000 description 1
- 239000011592 zinc chloride Substances 0.000 description 1
- 235000005074 zinc chloride Nutrition 0.000 description 1
- 239000011576 zinc lactate Substances 0.000 description 1
- 229940050168 zinc lactate Drugs 0.000 description 1
- 235000000193 zinc lactate Nutrition 0.000 description 1
- NWONKYPBYAMBJT-UHFFFAOYSA-L zinc sulfate Chemical compound [Zn+2].[O-]S([O-])(=O)=O NWONKYPBYAMBJT-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229960001763 zinc sulfate Drugs 0.000 description 1
- 229910000368 zinc sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61J—CONTAINERS SPECIALLY ADAPTED FOR MEDICAL OR PHARMACEUTICAL PURPOSES; DEVICES OR METHODS SPECIALLY ADAPTED FOR BRINGING PHARMACEUTICAL PRODUCTS INTO PARTICULAR PHYSICAL OR ADMINISTERING FORMS; DEVICES FOR ADMINISTERING FOOD OR MEDICINES ORALLY; BABY COMFORTERS; DEVICES FOR RECEIVING SPITTLE
- A61J1/00—Containers specially adapted for medical or pharmaceutical purposes
- A61J1/05—Containers specially adapted for medical or pharmaceutical purposes for collecting, storing or administering blood, plasma or medical fluids ; Infusion or perfusion containers
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
- A61K31/436—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems the heterocyclic ring system containing a six-membered ring having oxygen as a ring hetero atom, e.g. rapamycin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
- A61K47/10—Alcohols; Phenols; Salts thereof, e.g. glycerol; Polyethylene glycols [PEG]; Poloxamers; PEG/POE alkyl ethers
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
- A61K47/12—Carboxylic acids; Salts or anhydrides thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/22—Heterocyclic compounds, e.g. ascorbic acid, tocopherol or pyrrolidones
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0048—Eye, e.g. artificial tears
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/08—Solutions
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/02—Ophthalmic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61J—CONTAINERS SPECIALLY ADAPTED FOR MEDICAL OR PHARMACEUTICAL PURPOSES; DEVICES OR METHODS SPECIALLY ADAPTED FOR BRINGING PHARMACEUTICAL PRODUCTS INTO PARTICULAR PHYSICAL OR ADMINISTERING FORMS; DEVICES FOR ADMINISTERING FOOD OR MEDICINES ORALLY; BABY COMFORTERS; DEVICES FOR RECEIVING SPITTLE
- A61J1/00—Containers specially adapted for medical or pharmaceutical purposes
- A61J1/14—Details; Accessories therefor
- A61J1/1412—Containers with closing means, e.g. caps
- A61J1/1418—Threaded type
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
- Ophthalmology & Optometry (AREA)
- Hematology (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Medical Preparation Storing Or Oral Administration Devices (AREA)
- Packages (AREA)
Abstract
Изобретение относится к фармацевтическому продукту в форме контейнера, включающего жидкий препарат. Жидкий препарат содержит: (A) дибутилгидрокситолуол, (B) пранопрофен и/или его фармацевтически пригодную соль и (C) по меньшей мере одно соединение, выбранное из группы, состоящей из кромоглициевой кислоты, аллантоина, глицирризиновой кислоты, хлорфенирамина, и их фармацевтически пригодных солей. Контейнер содержит корпус контейнера для жидкого препарата, носик, имеющий выпускное отверстие, через которое может выливаться жидкий препарат, содержащийся в корпусе контейнера, и колпачок для закрытия выпускного отверстия. По меньшей мере одна поверхность, выбранная из поверхности стенок внутреннего пространства носика и поверхности стенки на выпускной стороне колпачка, содержит смолу, включающую полибутилентерефталат. Также предложен способ стабилизации дибутилгидрокситолуола в жидком препарате. Изобретение позволяет повысить термостабильность дибутилгидрокситолуола и подавить снижение его содержания с течением времени в жидком препарате, который содержит дибутилгидрокситолуол и пранопрофен и/или его соль. 2 н. и 10 з.п. ф-лы, 6 ил., 4 табл., 2 пр.
Description
Область техники, к которой относится изобретение
Настоящее изобретение относится к продукту, в котором возможно поддерживать стабильность дибутилгидрокситолуола в составе жидкого препарата, содержащего дибутилгидрокситолуол и пранопрофен и/или его соль. Далее, настоящее изобретение относится к способу стабилизации жидкого препарата, содержащего дибутилгидрокситолуол, а также пранопрофен и/или его соль.
Предшествующий уровень техники
В последние годы были разработаны препараты с различными свойствами в области медикаментов, питания, косметики и других. Для предотвращения окисления ингредиентов в указанных препаратах необходимо присутствие в них антиоксидантов.
Дибутилгидрокситолуол (БГТ) известен в качестве типичного соединения из ряда жирорастворимых антиоксидантов. В качестве жирорастворимых антиоксидантов также известны токоферол, бутилгидроксианизол и другие. Дибутилгидрокситолуол обладает более сильной антиоксидантной активностью, чем другие жирорастворимые антиоксиданты, и широко применяется в области медикаментов, питания, косметики и других областях.
Кроме того, имеются сообщения о методиках приготовления препаратов с применением дибутилгидрокситолуола. Например, отмечалось, что стабилизация пранопрофена и/или его соли достигается с применением дибутилгидрокситолуола (см. Патентный документ 1). Однако, в Патентном документе 1 главным образом обращается внимание на стабильности пранопрофена и/или его соли, но стабильность дибутилгидрокситолуола не обсуждается. Также сообщалось, что поскольку водная композиция, включающая пранопрофен и/или его соли и дибутилгидрокситолуол, имеет пониженную термостабильность, образование желтой окраски водной композиции можно подавить путем дополнительного добавления сульфамидного агента (см. Патентный документ 2). Однако, в Патентном документе 2 также главным образом обращается внимание на предотвращение образования желтой окраски водных композиций, но стабильность самого дибутилгидрокситолуола не обсуждается.
С другой стороны, в области медикаментов, питания, косметики и других областях в качестве контейнера для препаратов, как правило, применяются пластиковые контейнеры с прикрепленным к ним наконечником, изготовленным из полиэтилена. Однако отмечалось, что когда жидкий препарат, содержащий дибутилгидрокситолуол, помещают в пластиковый контейнер с носиком (таким, как наконечник, внутренняя насадка или полая внутри пробка) и колпачком, изготовленными из полиэтилена, которые обычно и широко применяются, то дибутилгидрокситолуол в жидком препарате адсорбируется и накапливается на носике (Патентный документ 3). В Патентном документ 3 сообщается, что можно применять определенную смолу, например, полибутилентерефталат, в качестве смолы, образующей поверхность внутренней стенки (такую, как поверхность стенки внутреннего пространства носика и/или поверхность стенки колпачка, обращенную к выпускному отверстию носика) контейнера для жидкого препарата, содержащего дибутилгидрокситолуол; при этом адсорбция дибутилгидрокситолуола на внутренней поверхности стенок снижается, а содержание дибутилгидрокситолуола в жидком препарате остается стабильным.
ДОКУМЕНТЫ ИЗ ПРЕДШЕСТВУЮЩЕГО УРОВНЯ ТЕХНИКИ
ПАТЕНТНЫЕ ДОКУМЕНТЫ
Патентный документ 1: Японская выложенная патентная публикация № Hei 7-304670 (1995)
Патентный документ 2: Японская выложенная патентная публикация №2011-98960
Патентный документ 3: Международная публикация № WO 2013/99861
Краткое описание изобретения
Задачи, решаемые изобретением
В ходе исследования, посвященного практическому применению жидкого препарата, содержащего дибутилгидрокситолуол, а также пранопрофен и/или его соль, авторы настоящего изобретения столкнулись с новой проблемой, заключающейся в том, что когда жидкий препарат помещают в традиционный и обычно применяемый контейнер, наблюдается значительное снижение содержания дибутилгидрокситолуола с течением времени. Кроме того, в Патентном документе 2 отмечалось, что можно добавлять сульфаниламидный агент в водную композицию, содержащую пранопрофен и/или его соль, и дибутилгидрокситолуол, чтобы повысить термостабильность водной композиции, противодействуя таким образом развитию желтой окраски водной композиции. Однако, развитие желтой окраски водной композиции и термическая дестабилизация дибутилгидрокситолуола являются разными феноменами, и, таким образом, Патентный документ 2 не раскрывает способ улучшения термостабильности дибутилгидрокситолуола как такового.
В жидких препаратах, содержащих дибутилгидрокситолуол, а также пранопрофен и/или его соль, можно компенсировать снижение с течением времени содержания дибутилгидрокситолуола путем повышения количества добавленного дибутилгидрокситолуола, но повышение количества дибутилгидрокситолуола в смеси вызывает раздражение в случае нанесения жидких препаратов, таких как глазные капли, на слизистые оболочки, и таким образом, неприемлемо. Следовательно, имеется потребность в разработке способа, с помощью которого можно подавить снижение содержания дибутилгидрокситолуола в жидком препарате, содержащем дибутилгидрокситолуол, а также пранопрофен и/или его соль.
Соответственно, целью настоящего изобретения является предоставление способа подавления снижения с течением времени содержания дибутилгидрокситолуола в жидком препарате, содержащем дибутилгидрокситолуол, а также пранопрофен и/или его соль.
Средства для решения поставленной задачи
Авторы настоящего изобретения провели тщательные исследования для решения вышеупомянутой задачи, и в итоге установили, что при использовании по меньшей мере одного соединения, выбранного из группы, состоящей из кромоглициевой кислоты, аллантоина, глицирризиновой кислоты, хлорфенирамина и их фармацевтически пригодных солей, добавленного в жидкий препарат, содержащий дибутилгидрокситолуол, а также пранопрофен и/или его соль, и при применении в контейнере для жидкого препарата смолы, включающей полибутилентерефталат, в качестве смолы, образующей внутреннюю поверхность стенки (которая является поверхностью стенки внутреннего пространства носика и/или поверхностью стенки колпачка, обращенной к выпускному отверстию носика) контейнера, термостабильность дибутилгидрокситолуола в жидком препарате повышается, в то же самое время адсорбция дибутилгидрокситолуола на контейнере подавляется, и таким образом эффективно подавляется снижение с течением времени содержания дибутилгидрокситолуола. Настоящее изобретение было осуществлено посредством следующих исследований, выполненных на основе этих наблюдений.
Соответственно, настоящее изобретение обеспечивает продукт, содержащий дибутилгидрокситолуол, и способ стабилизации дибутилгидрокситолуола, конкретные аспекты которого перечислены ниже.
Пункт 1. Продукт, содержащий дибутилгидрокситолуол, включающий жидкий препарат, помещенный в контейнер, где жидкий препарат содержит:
(A) дибутилгидрокситолуол,
(B) пранопрофен и/или его фармацевтически пригодную соль, и
(C) по меньшей мере одно соединение, выбранное из группы, состоящей из кромоглициевой кислоты, аллантоина, глицирризиновой кислоты, хлорфенирамина, и их фармацевтически пригодных солей,
где контейнер включает корпус контейнера для помещения жидкого препарата; носик, имеющий выпускное отверстие, через который должен выливаться жидкий препарат, содержащийся в корпусе контейнера; и колпачок для закрытия выпускного отверстия;и
по меньшей мере одна поверхность стенок внутреннего пространства носика и поверхность стенок колпачка, обращенная к выпускному отверстию носика, содержит смолу, включающую полибутилентерефталат.
Пункт 2. Продукт, содержащий дибутилгидрокситолуол по п. 1, где носик является наконечником, через который должен выливаться жидкий препарат в форме капель; а поверхность стенок внутренней части наконечника изготовлена из смолы, содержащей полибутилентерефталат.
Пункт 3. Продукт, содержащий дибутилгидрокситолуол, по п.п. 1 или 2, где корпус контейнера изготовлен из смолы, содержащей полиэтилентерефталат.
Пункт 4. Продукт, содержащий дибутилгидрокситолуол, по любому из п.п. 1-3, где жидкий препарат дополнительно включает боратный буфер.
Пункт 5. Продукт, содержащий дибутилгидрокситолуол, по любому из п.п. 1-4, где жидкий препарат содержит компонент (А) в количестве от 0,00001 до 0,005 вес./об. %, компонент (В) в количестве от 0,005 до 0,5 вес./об. %, и компонент (С) в количестве от 0,0005 до 5 вес./об. %.
Пункт 6. Продукт, содержащий дибутилгидрокситолуол, по любому из п.п. 1-5, где жидкий препарат является глазными каплями.
Пункт 7. Способ стабилизации дибутилгидрокситолуола в жидком препарате, содержащем:
(А) дибутилгидрокситолуол, и
(В) пранопрофен и/или его фармацевтически пригодную соль,
где способ включает:
- смешивание в жидком препарате (С) по меньшей мере одного соединения, выбранного из группы, состоящей из кромоглициевой кислоты, аллантоина, глицирризиновой кислоты, хлорфенирамина, и их фармацевтически пригодных солей; и
- помещение жидкого препарата в контейнер, включающий: корпус контейнера для вмещения жидкого препарата; носик, имеющую выпускное отверстие, через который должен выливаться жидкий препарат, содержащийся в корпусе контейнера; и колпачок для закрытия выпускного отверстия; и где по меньшей мере одна из поверхности стенок внутреннего пространства носика и поверхности стенок колпачка, обращенной к выпускному отверстию носика, содержит смолу, включающую полибутилентерефталат.
Пункт 8. Способ по п. 7, где носик является наконечником, через который выливается жидкий препарат в форме капель; а поверхность стенок внутренней части наконечника изготовлена из смолы, содержащей полибутилентерефталат.
Пункт 9. Способ по п.п. 7 или 8, где корпус контейнера изготовлен из смолы, содержащей полиэтилена терефталат.
Пункт 10. Способ по любому из п.п. 7-9, где жидкий препарат дополнительно включает боратный буфер.
Пункт 11. Способ по любому из п.п. 7-10, где жидкий препарат содержит компонент (А) в количестве от 0,00001 до 0,005 вес./об. %, компонент (В) в количестве от 0,005 до 0,5 вес./об. %, и компонент (С) в количестве от 0,0005 до 5 вес./об. %.
Пункт 12. Способ по любому из п.п. 7-11, где жидкий препарат является глазными каплями.
Преимущества изобретения
В соответствии с настоящим изобретением, когда контейнер содержит жидкий препарат, содержащий дибутилгидрокситолуол, пранопрофен и/или его соль, контейнер обеспечивает улучшение термостабильности дибутилгидрокситолуола в жидком препарате и контроль его адсорбции на контейнере, таким образом, позволяя стабильно сохранять содержание дибутилгидрокситолуола.
Поскольку глазные капли, капли для носа и тому подобные содержат дибутилгидрокситолуол, количество которого, необходимое для обеспечения антиоксидантного эффекта, является низким, приближаясь к пороговому, то обычные методики имеют тенденцию к существенному нарушению термостабильности дибутилгидрокситолуола при совместном присутствии с пранопрофеном и/или его солью, что приводит к заметной потере антиоксидантного эффекта дибутилгидрокситолуола из-за снижения его содержания. В соответствии с настоящим изобретением, можно преодолеть этот недостаток обычных методик; и в жидких препаратах, содержащих дибутилгидрокситолуол, таких как глазные капли и капли для носа, эффективно подавляется снижение содержания дибутилгидрокситолуола даже при совместном присутствии с пранопрофеном и/или его солью, и обеспечивается эффективное сохранение антиоксидантного действия дибутилгидрокситолуола в жидком препарате.
Краткое описание чертежей
Фиг. 1 является изображением на поперечном разрезе контейнера для глазных капель для применения в одном аспекте настоящего изобретения.
Фиг. 2 является увеличенным изображением на поперечном разрезе контейнера для глазных капель, иллюстрированного на Фиг. 1.
Фиг. 3 является изображением на поперечном разрезе контейнера для глазных капель для применения в другом аспекте настоящего изобретения.
Фиг. 4 является изображением на поперечном разрезе контейнера для глазных капель для применения в еще одном аспекте настоящего изобретения.
Фиг. 5 является увеличенным изображением на поперечном разрезе контейнера для глазных капель, иллюстрированного на Фиг. 4.
Фиг. 6 является изображением на поперечном разрезе контейнера для примочек для глаз для применения в одном аспекте настоящего изобретения.
Варианты осуществления настоящего изобретения
В настоящем описании «стабилизация» или «стабильность» дибутилгидрокситолуола в жидком препарате, содержащем дибутилгидрокситолуол, означает подавление снижения с течением времени содержания дибутилгидрокситолуола в жидком препарате из-за деградации или адсорбции дибутилгидрокситолуола на контейнере, и таким образом, поддержание стабильного содержания дибутилгидрокситолуола, или подобное свойство. Кроме того, в настоящем описании «термостабильность» дибутилгидрокситолуола означает свойство, при котором подавляется разрушение дибутилгидрокситолуола под действием температуры. Далее, в настоящем описании «продукт, содержащий дибутилгидрокситолуол» означает продукт, в котором жидкий препарат, содержащий компоненты (А)-(С), описанные ниже, помещен в контейнер, и может быть обозначен как «БГТ-содержащий продукт». Далее, в настоящем описании единица «вес./об. %» представляет процентное содержание массы к объему, определенное в Японской Фармакопее, 16 издание, и имеет то же самое значение, что г/100 мл.
1. БГТ-содержащие продукты
БГТ-содержащие продукты согласно настоящему изобретению характеризуются тем, что жидкий препарат, содержащий (А) дибутилгидрокситолуол, (В) пранопрофен и/или его фармацевтически пригодную соль, и (С) по меньшей мере одно соединение, выбранное из группы, состоящей из кромоглициевой кислоты, аллантоина, глицирризиновой кислоты, хлорфенирамина, их фармацевтически пригодных солей, помещен в контейнер, в котором поверхность стенок внутреннего пространства носика и/или поверхность стенок колпачка, обращенная к выпускному отверстию носика, изготовлены из смолы, содержащей полибутилентерефталат. В следующем описании подробно обсуждаются БГТ-содержащие продукты согласно настоящему изобретению.
Жидкие препараты
В БГТ-содержащем продукте согласно настоящему изобретению жидкий препарат, помещаемый в контейнер, содержит дибутилгидрокситолуол, который может быть обозначен как компонент (А). Дибутилгидрокситолуол также обозначается как 2,6-ди-трет-бутил-4-метилфенол, БГТ, или ДБПК, и является соединением, известным как антиоксидант. В жидком препарате дибутилгидрокситолуол является компонентом, улучшающим термостабильность пранопрофена и/или его соли, при проявлении антиоксидантного действия в жидком препарате и внесении вклада в повышение стабильности факультативно добавленного фармакологического компонента(ов), добавок, и другого.
Содержание компонента (А) в жидком препарате не ограничивается конкретно, и требуется только, чтобы содержание определялось как необходимо, например, в зависимости от применения жидкого препарата. Например, содержание компонента (А) в жидком препарате составляет от 0,00001 до 0,005 вес./об. %, предпочтительно от 0,00005 до 0,005 вес./об. %, и более предпочтительно от 0,0001 до 0,005 вес./об. %.
Жидкий препарат, применяемый в настоящем изобретении, дополнительно содержит пранопрофен и/или его соль, который может быть обозначен как компонент (В). В жидком препарате пранопрофен и/или его соль имеют повышенную устойчивость к свету за счет дибутилгидрокситолуола.
Пранопрофен также обозначается как α-метил-5Н-[1]бензопирано[2,3-b]пиридин-7-уксусная кислота, и является соединением с известной противовоспалительной активностью в области офтальмологии.
Соли пранопрофена не ограничиваются каким либо образом, при условии, что они являются фармацевтически пригодными, и их примеры включают металлические соли, такие как натриевые соли, калиевые соли, кальциевые соли, магниевые соли и алюминиевые соли; и соли органических оснований, такие как триэтиламиновые соли, диэтиламиновые соли, морфолиновые соли, и пиперазиновые соли. Эти соли пранопрофена могут применяться по отдельности, или две или более из них могут применяться в комбинации.
В жидком препарате, который применяется в настоящем изобретении, в качестве компонента (В) одно из пранопрофена и его солей может быть выбрано и применяться по отдельности, или два или более из них могут применяться в комбинации. Среди них в качестве компонента (В) предпочтительным является пранопрофен.
Содержание компонента (В) в жидком препарате не ограничивается конкретно, и требуется только, чтобы содержание определялось как необходимо, например, в зависимости от применения жидкого препарата. Например, содержание компонента (В) в жидком препарате составляет от 0,005 до 0,5 вес./об. %, предпочтительно от 0,05 до 0,1 вес./об. %, и более предпочтительно 0,05 вес./об. %.
Жидкий препарат, применяемый в настоящем изобретении, дополнительно содержит по меньшей мере одно соединение, выбранное из группы, состоящей из кромоглициевой кислоты, аллантоина, глицирризиновой кислоты, хлорфенирамина, и их фармацевтически пригодных солей, которые могут быть обозначены как компонент (С). В жидком препарате, применяемом в настоящем изобретении, можно подавить существенное снижение содержания дибутилгидрокситолуола, вызванное присутствием пранопрофена и/или его соли, путем добавления компонента(ов) (С) в жидкий препарат, а затем помещения его в конкретный контейнер, описанный ниже.
Кромоглициевая кислота также обозначается как 5,5'-[(2-гидрокси-1,3-пропандиил)бисокси]бис(4-оксо-4Н-1-бензопиран-2-карбоновая кислота), кромолин или DSCG, и является известным соединением, используемым также в качестве противоаллергического, противовоспалительного средства, и т.д.
Соли кромоглициевой кислоты не ограничиваются конкретно, с тем условием, что они являются фармацевтически пригодными, и включают, например, соли щелочных металлов, такие как натриевые соли и калиевые соли, и соли щелочноземельных металлов, такие как кальциевые соли и магниевые соли. Среди этих солей кромоглициевой кислоты предпочтительными являются соли щелочных металлов, и более предпочтительными являются натриевые соли. Эти соли кромоглициевой кислоты могут применяться по отдельности, или две или более из этих солей могут применяться в комбинации.
Кромоглициевая кислота и/или ее соль может также применяться в форме гидрата.
Аллантоин также обозначается как 5-уреидогидантоин, и является известным соединением, используемым также в качестве противоаллергического, противовоспалительного, стимулирующего грануляцию, стимулирующего восстановление тканей средства.
Соли аллантоина не ограничиваются конкретно, с тем условием, что они являются фармацевтически пригодными, и включают, например, аллантоин дигидроксиалюминий и алюминия хлорогидрокси-аллантоинат. Эти соли аллантоина можно применять по отдельности, или две или более из них можно применять в комбинации.
Глицирризиновая кислота также обозначается как 3β-[[2-O-(6-O-калия-β-D-глюкопирануронозил)-6-O-калий-α-D-глюкопирануронозил]окси]-11-оксоолеана-12-ен-30-оевая кислота, и является известным соединением, применяемым также в качестве противоаллергического, противовоспалительного средства, и т.д.
Соли глицирризиновой кислоты не ограничиваются конкретно, с тем условием, что они являются фармацевтически пригодными, и включают, например, соли щелочных металлов, такие как натриевые соли и калиевые соли, соли щелочноземельных металлов, такие как кальциевые соли и магниевые соли, и аммонийные соли. Среди этих солей глицирризиновой кислоты предпочтительными являются соли щелочных металлов, и более предпочтительными являются калиевые соли. Эти соли глицирризиновой кислоты можно применять по отдельности, или две или более из них можно применять в комбинации.
Хлорфенирамин также обозначается как 3-(4-хлорофенил)-N,N-диметил-3-пиридин-2-ил-пропан-1-амин, и является известным соединением, используемым также в качестве антигистаминного средства, и т.д.
Соли хлорфенирамина не ограничиваются конкретно, с тем условием, что они являются фармацевтически пригодными, и включают, например, соли органических кислот, такие как малеаты и фумараты, и соли неорганических кислот, такие как гидрохлориды и сульфаты. Среди этих солей хлорфенирамина предпочтительными являются малеаты.
Хлорфенирамин и/или его соль могут быть также в форме сольвата, и могут быть либо в D-форме, либо в DL форме.
В жидком препарате, применяемом в настоящем изобретении, в качестве компонента (С) одно из кромоглициевой кислоты, аллантоина, глицирризиновой кислоты, хлорфенирамина и их фармацевтически пригодных солей можно выбрать и применять по отдельности, или два или более из них можно применять в комбинации. Среди них, в качестве компонента (С) предпочтительными являются кромоглициевая кислота, аллантоин, глицирризиновая кислота, и их фармацевтически пригодные соли; более предпочтительными являются кромоглициевая кислота и ее фармацевтически пригодные соли; еще более предпочтительными являются фармацевтически пригодные соли кромоглициевой кислоты, и особо предпочтительным является кромогликат натрия, с точки зрения эффективного подавления снижения содержания дибутилгидрокситолуола и в то же самое время, проявления превосходного противоаллергического действия.
Содержание компонента(ов) (С) в жидком препарате для применения в настоящем изобретении составляет, например, от 0,0005 до 5 вес./об. %, предпочтительно от 0,001 до 2 вес./об. %. В частности, содержание каждого из компонентов (С) находится в следующем диапазоне:
в случае применения кромоглициевой кислоты и/или ее соли: предпочтительно от 0,1 до 5 вес./об. %, более предпочтительно от 0,5 до 3 вес./об. %, особо предпочтительно от 1 до 2 вес./об. %;
в случае применения аллантоина и/или его соли: предпочтительно от 0,01 до 1 вес./об. %, более предпочтительно от 0,03 до 0,5 вес./об. %, особо предпочтительно от 0,06 до 0,3 вес./об. %;
в случае применения глицирризиновой кислоты и/или ее соли: предпочтительно от 0,005 до 1 вес./об. %, более предпочтительно от 0,01 до 0,5 вес./об. %, особо предпочтительно от 0,05 до 0,25 вес./об. %;
В случае применения хлорфенирамина и/или его соли: предпочтительно от 0,0005 до 1 вес./об. %, более предпочтительно от 0,001 до 0,1 вес./об. %, особо предпочтительно от 0,006 до 0,03 вес./об. %.
Жидкий препарат, который применяют в настоящем изобретении, может содержать, в дополнение к компонентам (А)-(С), буфер, чтобы жидкий препарат имел буферную активность. Примеры буфера включают, без конкретного ограничения, боратный буфер, фосфатный буфер, цитратный буфер, тартратный буфер, ацетатный буфер, Трис-буфер, аминокислоту (такую, как глутаминовая кислота), и т.д. Эти буферы можно применять по отдельности, или два или более из них можно применять в комбинации. Среди этих буферов боратный буфер имеет буферную емкость в диапазоне рН, в котором пранопрофен и/или его соль являются растворимыми в жидком препарате, и пригоден для применения в настоящем изобретении.
Требуется только, чтобы содержание буфера в жидком препарате, используемом в настоящем изобретении, определялось как необходимо, в диапазоне количеств, при которых буфер способен обеспечить необходимое буферное действие, в зависимости от вида применяемого буфера, и составляет, например, от 0,001 до 5 вес./об. %, предпочтительно от 0,05 до 3 вес./об. %, более предпочтительно от 0,1 до 2 вес./об. %.
Жидкий препарат, применяемый в настоящем изобретении, может дополнительно содержать хелатирующий агент, в дополнение к вышеописанным компонентам. Возможно, что при наличии хелатирующего агента снижение содержания дибутилгидрокситолуола более эффективно подавляется.
Примеры хелатирующего агента включают, в частности, эдетовую кислоту, лимонную кислоту, янтарную кислоту, аскорбиновую кислоту, трисгидроксиметиламинометан, нитрилотриуксусную кислоту, 1-гидроксиэтан-1,1-дифосфониевую кислоту, полифосфорную кислоту, метафосфорную кислоту, и гексаметафосфорную кислоту; и их фармацевтически пригодные соли. Эти хелатирующие агенты можно применять по отдельности или в комбинации двух или более из них. Среди этих хелатирующих агентов предпочтительными являются эдетовая кислота и ее фармацевтически пригодные соли, с точки зрения более эффективного подавления снижения содержания дибутилгидрокситолуола. Фармацевтически пригодные соли эдетовой кислоты включают, например, соли щелочных металлов, такие как натриевые соли, калиевые соли, и соли щелочноземельных металлов, такие как кальциевые соли и магниевые соли.
Когда жидкие препараты, применяемые в настоящем изобретении, содержат хелатирующий агент, требуется только, чтобы содержание хелатирующего агента определялось как необходимо, например, в зависимости от применения жидкого препарата, и составляло, например, от 0,0005 до 0,5 вес./об. %, предпочтительно от 0,001 до 0,2 вес./об. %, более предпочтительно от 0,005 до 0,13 вес./об. %.
Жидкий препарат для применения в настоящем изобретении может содержать фармакологический компонент в дополнение к вышеупомянутым компонентам, в соответствии с применением жидкого препарата. Применяемый фармакологический компонент не ограничивается конкретно и может быть выбран, как необходимо, из обычных известных фармакологических компонентов, таких как сосудосуживающие средства, антихолестеразные агенты, противовоспалительные лекарства, терапевтические агенты для кератоконъюнктивальных эпителиальных нарушений, противовоспалительные анальгетики, хемотерапевтические средства, антибактериальные лекарства, антивирусные лекарства, гормональные лекарства, витамины, аминокислоты, средства против катаракты, ингибиторы ангиогенеза, иммуносупрессивные средства, ингибиторы протеаз, ингибиторы альдозоредуктазы, антигистаминные агенты, антиаллергические агенты, агенты для лечения тревожных расстройств, антипсихотические средства, антибиотики, противоопухолевые средства, антигиперлипидемические средства, средства против кашля и отхаркивающие средства, миорелаксанты, антиэпилептические средства, противоязвенные средства, антидепрессанты, кардиотонические средства, антиаритмические средства, сосудорасширяющие средства, гипотензивные диуретики, антидиабетические средства, противотуберкулезные средства, антагонисты наркотических анальгетиков, средства лечения кожных заболеваний, средства для зубов и полости рта, диагностические средства, и санитарно-гигиенические средства.
В случае, если жидкий препарат является жидким препаратом для применения в области офтальмологии или отологии, таким как глазные капли, глазные примочки, капли для носа или ушные капли, специфические примеры фармакологического компонента включают противовоспалительные агенты, такие как эпсилон-аминокапроновая кислота, бромфенак, кеторолака трометамин, непафенак, берберина хлорид, берберина сульфат, натрия азулен сульфонат, цинка сульфат, цинка лактат и лизоцима гидрохлорид; антигистаминные агенты, такие как дифенгидрамина гидрохлорид; противоаллергические агенты, такие как кетотифена фумарат, ацитазаноласт, амлексанокс, пемироласт калия, траниласт и ибудиласт; антибактериальные агенты, такие как норфлоксацин, офлоксацин, ломефлоксацин, левофлоксацин, гентамицин и гатифлоксацин; витамины, такие как аскорбиновая кислота, флавин-аденин-динуклеотид натрия, цианокобаламин, пиридоксина гидрохлорид, токоферола ацетат, ретинола ацетат, ретинола пальмитат, пантенол, кальция пантотенат и натрия пантотенат; аминокислоты, такие как аспарагиновая кислота, таурин и натрия хондроитинсульфат; антихолинэстеразные агенты, такие как неостигмина метилсульфат; вазоконстрикторы, такие как нафазолин, тетрагидрозолин, эпинефрин, эфедрин, фенилэфрин и dl-метилэфедрин; средства лечения кератоконъюнктивальных заболеваний, такие как гиалуронат натрия; и сульфамидные препараты, такие как сульфадиазин, сульфизоксазол, сульфизомидин, сульфадиметоксин, сульфаметоксипиридазин, сульфаметоксазол, сульфаэтиолид, сульфаметомидин, сульфафеназол, сульфагуанидин, фталилсульфатиазол и сукцинилсульфатиазол. Каждое из этих соединений, иллюстрированных в настоящей заявке, может быть в форме той или иной соли, с условием, что соли являются фармацевтически пригодными.
Соответствующее содержание фармакологических компонентов определяют подходящим образом, в зависимости от типа фармакологических компонентов, применения жидкого препарата, и т.д.
Жидкий препарат, применяемый в настоящем изобретении, может факультативно содержать, в дополнение к вышеописанным компонентам, такие добавки, как агенты для тоничности, солюбилизирующие агенты, агенты для вязкости, охлаждающие агенты, регуляторы рН, консерванты, стабилизаторы и сурфактанты.
Примеры агентов для тоничности включают сахариды, такие как сорбитол, глюкоза и маннитол; многоатомные спирты, такие как глицерин и пропиленгликоль; соли, такие как хлорид натрия; и борную кислоту. Эти агенты для тоничности можно применять по отдельности или в комбинации двух или более из них.
Примеры солюбилизирующих агентов включают неионные сурфактанты, такие как полиоксиэтилен-сорбитан-моноолеат, полиоксиэтилен-гидрогенированное касторовое масло, тилоксапол и плюроники; и многоатомные спирты, такие как глицерин и макрогол. Эти солюбилизирующие агенты можно применять по отдельности или в комбинации двух или более из них.
Примеры вязких агентов включают водорастворимые макромолекулы, такие как поливинилпирролидон, полиэтиленгликоль, поливиниловый спирт, карбоксивиниловый полимер, ксантановая камедь, натрия хондроитинсульфат, альгиновая кислота или ее соль, и натрия гиалуронат; и целлюлозы, такие как гипромеллоза, гидроксиэтилцеллюлоза, метилцеллюлоза, гидроксипропилцеллюлоза, гидроксипропил-метилцеллюлоза, и натрия карбоксиметилцеллюлоза. Эти вязкие агенты можно применять по отдельности или в комбинации двух или более из них.
Примеры охлаждающих агентов включают l-ментол, борнеол, камфару, и эвкалиптовое масло. Эти охлаждающие агенты можно применять по отдельности или в комбинации двух или более из них.
Примеры регуляторов рН включают щелочи, такие как натрия гидроксид, калия гидроксид, и натрия тетраборат; и кислоты, такие как уксусная кислота, лимонная кислота, соляная кислота, фосфорная кислота, виннокаменная кислота и борная кислота.
Примеры консервантов включают сорбиновую кислоту и ее соли, бензойную кислоту и ее соли, метил-парагидроксибензоат, этил-парагидроксибензоат, пропил-парагидроксибензоат, хлорбутанол, хлоргексидина глюконат, борную кислоту, дегидроуксусную кислоту и ее соли, бензалкония хлорид, бензетония хлорид, бензиновый спирт, хлорид цинка, парахлорометаксиленол, хлорокрезол, фенэтиловый спирт, полидрония хлорид, тиомерсал и полигексаметилен бигуанид. Эти консерванты можно применять по отдельности или в комбинации двух или более из них.
Примеры стабилизаторов включают поливинилпирролидон, сульфиты, моноэтаноламин, глицерин, пропиленгликоль, циклодекстрин, декстран, аскорбиновую кислоту, эдетаты, таурин и токоферол. Эти стабилизаторы можно применять по отдельности или в комбинации двух или более из них.
Примеры сурфактантов включают неионные сурфактанты, такие как тилоксапол, полиоксиэтилен-гидрогенированное касторовое масло, полиоксиэтилен-полиоксипропилен блок-сополимеры, полиоксиэтилен-сорбитановые сложные эфиры жирных кислот, и октоксинол; амфотерные сурфактанты, такие как алкил-диаминоэтилглицин и лаурилдиметиламиноацетат бетаина; анионные сурфактанты, такие как алкилсульфат, N-ацил-таурина соли, полиоксиэтилен-алкилового эфира фосфат и полиоксиэтилен-алкилового эфира сульфат; и катионные сурфактанты, такие как соли алкилпиридиния и соли алкиламина. Эти сурфактанты можно применять по отдельности или в комбинации двух или более из них.
Соответствующие концентрации этих добавок определяют подходящим образом, в зависимости от типа добавок, применения жидкого препарата, и т.д.
Форма жидкого препарата для применения в настоящем изобретении не ограничивается конкретно, с тем условием, что он содержит воду в качестве растворителя. Например, жидкий препарат может быть любой форме из водного раствора, суспензии, эмульсии и тому подобного, но предпочтительно находится в форме водного раствора.
Значение рН жидкого препарата, применяемого в настоящем изобретении, не ограничивается конкретно, и необходимо только, чтобы рН устанавливали подходящим образом, например, в зависимости от применения жидкого препарата, и значение составляет, например, от 5,0 до 9,0, предпочтительно от 6,5 до 8,5.
Использование жидкого препарата для применения в настоящем изобретении не ограничивается конкретно, и включает, например, применение в качестве медикаментов и продуктов для ухода за контактными линзами. Специфические примеры медикаментов включают офтальмологические жидкие препараты, такие как глазные капли (включая глазные капли для контактных линз, применяемые, даже когда контактные линзы надеты) и примочки для глаз; отологические жидкие препараты, такие как капли для носа и ушные капли; и препараты для перорального применения, инъекций, и для наружного применения. Специфические примеры продуктов для ухода за контактными линзами включают, например, раствор для ношения контактных линз и многоцелевой раствор для контактных линз. Среди этих видов применения жидких препаратов предпочтительными являются офтальмологические жидкие препараты, отологические жидкие препараты и продукты для ухода за контактными линзами, и более предпочтительными являются глазные капли.
Жидкий препарат для применения в настоящем изобретении может быть загружен в многодозовый контейнер, содержащий множество доз жидкого препарата и предназначенный для повторного применения, или альтернативно, в однодозовый контейнер, содержащий единственную дозу жидкого препарата и предназначенный для однократного применения.
Жидкий препарат для применения в настоящем изобретении может быть получен в соответствии с известным способом получения, в соответствии с формой, применением и т.д., и например, может быть получен путем смешивания компонентов в водной основе, такой как вода или физиологический раствор. Например, в случае, если жидкий препарат является медикаментом, он может быть получен посредством способов, установленных в Общих правилах приготовления из Японской Фармакопеи, 16 издание.
Контейнер
БГТ-содержащий продукт согласно настоящему изобретению включает контейнер, содержащий корпус контейнера, носик и колпачок, для помещения жидкого препарата. Контейнер выполнен таким образом, что поверхность стенок внутреннего пространства носика и/или поверхность стенок колпачка, обращенная к выпускному отверстию носика, содержит смолу, содержащую полибутилентерефталат.
<Структура контейнера>
Корпус контейнера, который является частью контейнера, является частью для размещения жидкого препарата. Форма и размер корпуса контейнера не ограничиваются конкретно, и могут быть определены подходящим образом, в соответствии с типом и объемом вмещаемого жидкого препарата.
Носик, являющийся частью контейнера, является частью, имеющей внутреннее пространство, через которое корпус контейнера и внешняя сторона корпуса контейнера сообщаются друг с другом, которая включает выпускное отверстие, через которое выливается препарат, содержащийся в корпусе контейнера, и которая выполнена таким образом, чтобы сообщаться с отверстием корпуса контейнера, и сконструирована для выливания (выгрузки) препарата из контейнера через выпускное отверстие из внутреннего пространства. Носик не ограничивается конкретно по своей структуре, с тем условием, что носик сконструирован так, чтобы препарат мог выливаться из корпуса контейнера через выпускное отверстие. Например, носик может быть сконструирован так, чтобы препарат выливался в форме капли, или так, чтобы препарат выливался не в форме капли. С точки зрения более успешного достижения эффектов настоящего изобретения, носик предпочтительно является наконечником, сконструированным таким образом, чтобы препарат выливался в форме капли. Носик может иметь внутреннюю пробку, например, внутренний наконечник или полую внутри пробку.
Носик целиком или частично может быть сформирован интегрально с корпусом контейнера. Альтернативно, носик может быть вставлен в отверстие корпуса контейнера или прикреплена к наружной части отверстия корпуса контейнера.
Колпачок контейнера является частью, закрывающей выпускное отверстие. Колпачок может иметь структуру, приспособленную к корпусу контейнера и/или выпускному отверстию. В частности, в случае, когда БГТ-содержащий продукт согласно настоящему изобретению является многодозовым продуктом, колпачок может иметь структуру, которая выполнена с возможностью отсоединения от корпуса контейнера и/или выпускному отверстию. В случае, когда БГТ-содержащий продукт согласно настоящему изобретению является однодозовым продуктом, колпачок может иметь структуру, подогнанную с возможностью удаления с корпуса контейнера и/или выхода. Один подходящий пример структуры, выполненной с возможностью отсоединения от корпуса контейнера и/или выпускного отверстия, включает колпачок, который привинчивается с возможностью отсоединения к корпусу контейнера и/или носику. В случае, если колпачок привинчивается с возможностью отсоединения к корпусу контейнера и/или носику, колпачок может иметь нарезную часть, так чтобы навинчиваться на корпус контейнера и/или на носик.
Форму контейнера определяют подходящим образом, в соответствии с применением БГТ-содержащего продукта, для вмещения жидкого препарат. Специфические примеры применения включают контейнеры для глазных капель, контейнеры для глазных примочек и контейнеры для капель для носа.
Фиг. 1-6 иллюстрируют примеры специфических аспектов контейнера для применения в настоящем изобретении.
Фиг. 1 является изображением на поперечном разрезе контейнера для глазных капель из одного аспекта, а Фиг. 2 является увеличенным изображением на поперечном разрезе контейнера для глазных капель, иллюстрированного на Фиг. 1. В соответствии с контейнером для глазных капель, показанным на Фиг. 1, носик 2, через который может выливаться жидкий препарат в форме капли, вставлен внутри отверстия корпуса контейнера 1, а колпачок 3 привинчен с возможностью отсоединения к корпусу контейнера 1 так, чтобы закрывалось выпускное отверстие носика 2. В соответствии с контейнером для глазных капель, жидкий препарат, помещенный в корпус контейнера 1, выливается из контейнера через выпускное отверстие из внутреннего пространства 4 носика 2. Контейнер для глазных капель, иллюстрированный на Фиг. 1, может применяться для вмещения однодозового жидкого препарата, но может применяться для вмещения многодозового жидкого препарата.
Фиг. 3 является изображением на поперечном разрезе контейнера для глазных капель из одного аспекта. Контейнер для глазных капель, иллюстрированный на Фиг. 3, является таким, что корпус контейнера 1 и носик 2 изготовлены из того же самого материала, и образуют единое целое друг с другом без связывания или механического соединения, и сконструированы так, чтобы жидкий препарат в форме капли мог выливаться из контейнера через выпускное отверстие из внутреннего пространства 4 носика 2. На Фиг. 3 колпачок не показан, и для удобства изображен штриховой линией (пунктирной линией). В контейнере для глазных капель, изображенном на Фиг. 3, часть контейнера ниже штриховой линии соответствует корпусу контейнера 1, а часть контейнера выше штриховой линии соответствует носику 2. Контейнер для глазных капель, иллюстрированный на Фиг. 3, может применяться для вмещения однодозового жидкого препарата, но может применяться и для вмещения многодозового жидкого препарата.
Фиг. 4 является изображением в поперечном разрезе контейнера для глазных капель из одного аспекта, а Фиг. 5 является увеличенным изображением на частичном поперечном разрезе контейнера для глазных капель, иллюстрированного на Фиг. 4. Контейнер для глазных капель, иллюстрированный на Фиг. 4, является таким, что корпус контейнера 1, носик 2 и колпачок 3 сформированы как единое целое друг с другом. Носик 2 и колпачок 3 соединены друг с другом. Когда носик 2 и колпачок 3 отделены друг от друга, жидкий препарат, помещенный в корпусе контейнера 1, может выливаться из контейнера через выпускное отверстие из внутреннего пространства 4 носика 2. Для удобства на Фиг. 4 и 5 нарисованы штриховые линии (пунктирные линии). На каждой из Фиг. 4 и 5 часть контейнера между двумя штриховыми линиями соответствует носика 2, а пространство между двумя штриховыми линиями соответствует внутреннему пространству 4 носика 2. Контейнер для глазных капель, иллюстрированный на Фиг. 4, подходящим образом применяется для вмещения однодозового жидкого препарата.
Фиг. 6 является изображением на поперечном разрезе контейнера для глазных примочек. Контейнер для глазных примочек, иллюстрированный на Фиг. 6, является таким, что корпус контейнера 1 и доля носика 2 сформированы как единое целое друг с другом. Контейнер для глазных примочек сконструирован так, чтобы жидкий препарат, помещенный в корпусе контейнера 1, выливался из контейнера через выпускное отверстие из внутреннего пространства 4 из носика 2. Для удобства на Фиг. 6 нарисована штриховая линия (пунктирная линия).
Фиг. 1-6 иллюстрируют специфические аспекты контейнера для глазных капель и контейнера для глазных примочек. Однако отмечаем, что настоящее изобретение не ограничивается такими структурами и формами. Настоящее изобретение применимо к иным контейнерам, чем контейнеры для глазных капель и контейнеры для глазных примочек, с тем условием, что контейнеры имеют предварительно заданные характеристики.
<Материал контейнера>
В контейнере по меньшей мере одна из поверхностей стенок внутреннего пространства носика и поверхности стенок колпачка, обращенной к выпускному отверстию носика, включает смолу, содержащую полибутилентерефталат (ПБТ). Как указано в настоящей заявке «поверхность колпачка, обращенная к выпускному отверстию» соответствует части внутренней стенки колпачка, которая покрывает выпускное отверстие, когда колпачок присоединен к корпусу контейнера и/или носику. В частности, например, в случае Фиг. 2, 5 и 6, каждая из поверхностей, указанных справочным номером 5, соответствует «поверхности стенок внутреннего пространства носика», а каждая из поверхностей, указанных справочным номером 6, соответствует «поверхности стенок колпачка, обращенной к выпускному отверстию».
Поскольку поверхность стенок внутреннего пространства носика и/или поверхность стенок колпачка, обращенная к выпускному отверстию носика, изготовлена из смолы, содержащей полибутилентерефталат, в комбинации с указанной композицией, применяемой в жидком препарате согласно настоящему изобретению, то адсорбция и аккумуляция дибутилгидрокситолуола на носике и/или колпачке эффективно подавляется, и таким образом, содержание дибутилгидрокситолуола в жидком препарате может стабильно сохраняться.
Смола, составляющая поверхность стенок внутреннего пространства носика и/или поверхность стенок колпачка, обращенную к выпускному отверстию носика, может быть изготовлена из полибутилентерефталата, или может быть изготовлена из смешанного полимера, содержащего полибутилентерефталат и какой-либо другой полимер. В случае, если смола, составляющая поверхность стенок носика и/или поверхность стенок колпачка, обращенную к выпускному отверстию носика, является смешанным полимером, содержащим полибутилентерефталат и какой-либо другой полимер, отношение смешивания не ограничивается конкретно, с тем условием, что достигаются эффекты согласно настоящему изобретению. Необходимо, чтобы процент полибутилентерефталата по отношению к общему количеству смешанного полимера был не менее 50 масс. %, предпочтительно не меньше 60 масс. %, более предпочтительно не меньше 70 масс. %, еще более предпочтительно не меньше 80 масс. %, и в частности не меньше 90 масс. %.
В контейнере необходимо только, чтобы по меньшей мере одна из поверхности стенок внутреннего пространства носика и поверхности стенок колпачка, обращенной к выпускному отверстию носика, содержала полибутилентерефталат. Например, в случае, если применяется носик, через который выливается жидкий препарат в форме капли (например, наконечник, сконструированный для выведения жидкого препарата в форме капель), с точки зрения эффективного подавления снижения содержания дибутилгидрокситолуола, предпочтительно, чтобы по меньшей мере поверхность стенок внутреннего пространства носика была изготовлена из смолы, содержащей полибутилентерефталат, и более предпочтительно, чтобы и поверхность стенок внутреннего пространства носика, и поверхность стенок колпачка, обращенная к выпускному отверстию носика, была изготовлена из смолы, содержащей полибутилентерефталат. Например, в случае, если применяется носик, через который жидкий препарат выгружается не форме капель, с точки зрения эффективного подавления снижения содержания дибутилгидрокситолуола, предпочтительно, чтобы по меньшей мере поверхность стенок колпачка, обращенная к выпускному отверстию носика, была изготовлена из смолы, содержащей полибутилентерефталат, и более предпочтительно, чтобы и поверхность стенок внутреннего пространства носика, и поверхность стенок колпачка, обращенная к выпускному отверстию носика, была изготовлена из смолы, содержащей полибутилентерефталат.
Составляющие материалы иных частей, чем поверхности стенок, не ограничиваются конкретно, с тем условием, что поверхность стенок внутреннего пространства носика и/или поверхность стенок колпачка, обращенная к выпускному отверстию носика, изготовлена из смолы, содержащей полибутилентерефталат. Например, иные части, чем поверхности стенок, могут быть изготовлены из смолы, содержащей полибутилентерефталат, или могут быть изготовлены из иного материала, чем полибутилентерефталат.
В случае, если контейнер имеет корпус контейнера и носик, сформованные как единое целое, корпус контейнера изготовлен из той же самой смолы, что и носик.
В случае, если контейнер состоит из корпуса контейнера и носика, вставленной внутри отверстия корпуса контейнера для присоединения, или присоединенной снаружи отверстия корпуса контейнера, корпус контейнера может быть изготовлен из стекла или пластика. Предпочтительно, корпус контейнера изготовлен из пластика. В случае, если корпус контейнера из одного аспекта изготовлен из пластика, тип смолы, образующей корпус контейнера, не ограничен конкретно, и его примеры включают полиэтилентерефталат, полибутилентерефталат, полистирол и акрилонитрил-бутадиен-стирол. Среди них полиэтилентерефталат способен к подавлению адсорбции дибутилгидрокситолуола, и при этом обладает отличной пластичностью, и таким образом, пригоден в качестве смолы для формирования корпуса контейнера.
2. Способы стабилизации
Способ стабилизации дибутилгидрокситолуола в соответствии с настоящим изобретением характеризуется тем, что дибутилгидрокситолуол-содержащий препарат является жидким препаратом, содержащим (А) дибутилгидрокситолуол и (В) пранопрофен и/или его фармацевтически пригодную соль, с которым смешивают (С), являющийся по меньшей мере одним, выбранным из кромоглициевой кислоты, аллантоина, глицирризиновой кислоты, хлорфенирамина и их фармацевтически пригодных солей, и помещают в контейнер, в котором поверхность стенок внутреннего пространства носика и/или поверхность стенок колпачка, обращенная к выпускному отверстию носика, изготовлена из смолы, содержащей полибутилентерефталат.
В способе стабилизации согласно настоящему изобретению типы и количества компонентов (А)-(С), содержащихся в жидком препарате, и дополнительных компонентов, которые могут быть факультативно смешаны с ними, и применение жидкого препарата являются такими же, как в жидком препарате, используемом в БГТ-содержащем продукте, описанном выше. Контейнер, используемый в способе стабилизации согласно настоящему изобретению, является таким же, как контейнер, используемый в БГТ-содержащем продукте, описанном выше.
В жидком препарате, содержащем дибутилгидрокситолуол, и пранопрофен и/или его соль, способ стабилизации согласно настоящему изобретению повышает термостабильность дибутилгидрокситолуола при подавлении адсорбции дибутилгидрокситолуола на контейнере, таким образом, обеспечивает возможность эффективного подавления снижения содержания дибутилгидрокситолуола и повышения стабильности при хранении дибутилгидрокситолуола, и таким образом, может применяться в качестве способа для хранения жидких препаратов.
Примеры
Настоящее изобретение подробно описано со ссылкой на примеры, которые не предназначены для какого-либо ограничения настоящего изобретения.
Опытный пример 1. Оценка изменений содержания дибутилгидрокситолуола с течением времени.
Готовили жидкие препараты, показанные в Таблице 2, и разливали и хранили в различных типах контейнеров. Определяли изменения содержания дибутилгидрокситолуола с течением времени при хранении. В частности, жидкие препараты, показанные в Таблице 2, готовили в соответствии с обычным способом, и хранили, помещая их в контейнеры, показанные в Таблице 1, которые герметично закрывали и оставляли на две недели в условиях защиты от света при 40°С и 75% ОВ. При этом количество жидкого препарата составило 10 мл для контейнеров 2 и 3, и 5 мл для контейнера 1. В случае контейнеров 2 и 3, контейнер оставляли в прямом положении, так чтобы колпачок был на верхней стороне, а дно контейнера было на нижней стороне. Перед началом хранения и спустя одну и две недели после начала хранения образцы отбирали таким образом, чтобы жидкий препарат в контейнере не контактировал с насадкой, и определяли посредством ВЭЖХ содержание дибутилгидрокситолуола в жидком препарате, таким образом, оценивая термостабильность дибутилгидрокситолуола. Стабильность дибутилгидрокситолуола рассчитывали в виде процента от оставшегося дибутилгидрокситолуола (%), который, в частности, определяли по отношению содержания дибутилгидрокситолуола до и после хранения. Контейнер 3 является примером контейнера для глазных капель, который обычно применяли в предшествующем уровне техники. Известно, что стекло слабо адсорбирует обычные лекарства; контейнер 1 является примером контейнеров, на которых слабо адсорбируется дибутилгидрокситолуол.
Полученные результаты показаны в Таблице 2. Как можно видеть из результатов контроля, можно сделать вывод, что совместное присутствие дибутилгидрокситолуола и пранопрофена в жидком препарате ведет к значительному снижению содержаниядибутилгидрокситолуола. Кроме того, наблюдалось, что в жидких препаратах, содержащих дибутилгидрокситолуол и пранопрофен, в которых добавляли нафазолина гидрохлорид или неостигмина метилсульфат, снижение содержания дибутилгидрокситолуола не могло быть достаточно подавлено, или отмечалось дальнейшее снижение содержания дибутилгидрокситолуола (Сравнительные примеры 1 и 2). Напротив, снижение содержания дибутилгидрокситолуола можно было эффективно подавить в жидких препаратах, содержащих дибутилгидрокситолуол и пранопрофен, в которых добавляли натрия кромогликат, аллантоин, дикалия глицирризинат или хлорфенирамина малеат, и которые помещали в контейнер 2, содержащий прикрепленный к нему наконечник, изготовленный из полибутилентерефталата (Примеры 1-5).
Контрольный пример 1. Оценка изменений содержания дибутилгидрокситолуола с течением времени.
Жидкие препараты, показанные в Таблицах 3 и 4, готовили в соответствии с обычным способом. Использовали тот же самый способ, как в Опытном примере 1, для розлива и хранения этих жидких препаратов в контейнерах, показанных в Таблице 1, и для измерения содержания дибутилгидрокситолуола в жидком препарате посредством ВЭЖХ. На основе полученных данных, рассчитывали процент оставшегося дибутилгидрокситолуола (%) таким же способом, как в Опытном примере 1.
Полученные результаты показаны в Таблицах 3 и 4. Из этих результатов было установлено, что когда дибутилгидрокситолуол и пранопрофен совместно присутствуют в жидких препаратах, в Сравнительных примерах 3-16 было невозможно обеспечить достаточное подавление снижения содержания дибутилгидрокситолуола из-за совместного присутствия, или отмечалось дополнительное снижение содержания дибутилгидрокситолуола. Таким образом, этот результат позволил установить, что при совместном присутствии дибутилгидрокситолуола и пранопрофена в жидком препарате, эффект подавления снижения содержания дибутилгидрокситолуола, обусловленного совместным присутствием, является характерным эффектом, наблюдаемым при выборе кромоглициевой кислоты, аллантоина, глицирризиновой кислоты, и/или их солей, и их смешивании в жидком препарате.
Описание справочных обозначений
1 - корпус контейнера
2 - носик
3 - колпачок
4 - внутренняя поверхность носика
5 - поверхность стенок внутреннего пространства носика
6 - поверхность стенок колпачка, обращенная к выпускному отверстию носика
Claims (22)
1. Фармацевтический продукт в форме контейнера, включающего жидкий препарат, содержащий дибутилгидрокситолуол, где жидкий препарат содержит:
(A) дибутилгидрокситолуол,
(B) пранопрофен и/или его фармацевтически пригодную соль и
(C) по меньшей мере одно соединение, выбранное из группы, состоящей из кромоглициевой кислоты, аллантоина, глицирризиновой кислоты, хлорфенирамина, и их фармацевтически пригодных солей,
где контейнер содержит корпус контейнера для жидкого препарата; носик, имеющий выпускное отверстие, через которое может выливаться жидкий препарат, содержащийся в корпусе контейнера; и колпачок для закрытия выпускного отверстия; и
по меньшей мере одна поверхность, выбранная из поверхности стенок внутреннего пространства носика и поверхности стенки на выпускной стороне колпачка, содержит смолу, включающую полибутилентерефталат.
2. Продукт, содержащий дибутилгидрокситолуол, по п. 1, где носик является наконечником, через который должен выливаться жидкий препарат в форме капель; а поверхность стенок внутреннего пространства наконечника изготовлена из смолы, содержащей полибутилентерефталат.
3. Продукт, содержащий дибутилгидрокситолуол, по п. 1 или 2, где корпус контейнера изготовлен из смолы, содержащей полиэтилентерефталат.
4. Продукт, содержащий дибутилгидрокситолуол, по любому из пп. 1-3, где жидкий препарат дополнительно включает боратный буфер.
5. Продукт, содержащий дибутилгидрокситолуол, по любому из пп. 1-4, где жидкий препарат содержит компонент (А) в количестве от 0,00001 до 0,005 вес./об. %, компонент (В) в количестве от 0,005 до 0,5 вес./об. % и компонент (С) в количестве от 0,0005 до 5 вес./об. %.
6. Продукт, содержащий дибутилгидрокситолуол, по любому из пп. 1-5, где жидкий препарат является глазными каплями.
7. Способ стабилизации дибутилгидрокситолуола в жидком препарате, содержащем:
(A) дибутилгидрокситолуол и
(B) пранопрофен и/или его фармацевтически пригодную соль,
где способ включает:
смешивание жидкого препарата, содержащего компоненты (А) и (В), с по меньшей мере одним компонентом (С), выбранным из группы, состоящей из кромоглициевой кислоты, аллантоина, глицирризиновой кислоты, хлорфенирамина, и их фармацевтически пригодных солей; и
помещение жидкого препарата в контейнер, содержащий: корпус контейнера для вмещения жидкого препарата; носик, имеющий выпускное отверстие, через которое может выливаться жидкий препарат, содержащийся в корпусе контейнера; и колпачок для закрытия выпускного отверстия; и где по меньшей мере одна поверхность, выбранная из поверхности стенок внутреннего пространства носика и поверхности стенки на выпускной стороне колпачка, содержит смолу, включающую полибутилентерефталат.
8. Способ по п. 7, где носик является наконечником, через который выливается жидкий препарат в форме капель; а поверхность стенок внутреннего пространства наконечника изготовлена из смолы, содержащей полибутилентерефталат.
9. Способ по п. 7 или 8, где корпус контейнера изготовлен из смолы, содержащей полиэтилентерефталат.
10. Способ по любому из пп. 7-9, где жидкий препарат дополнительно включает боратный буфер.
11. Способ по любому из пп. 7-10, где жидкий препарат содержит компонент (А) в количестве от 0,00001 до 0,005 вес./об. %, компонент (В) в количестве от 0,005 до 0,5 вес./об. % и компонент (С) в количестве от 0,0005 до 5 вес./об. %.
12. Способ по любому из пп. 7-11, где жидкий препарат является глазными каплями.
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP2014046903 | 2014-03-10 | ||
JP2014-046903 | 2014-03-10 | ||
PCT/JP2015/056985 WO2015137326A1 (ja) | 2014-03-10 | 2015-03-10 | ジブチルヒドロキシトルエンの安定化方法 |
Publications (3)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
RU2016139409A RU2016139409A (ru) | 2018-04-10 |
RU2016139409A3 RU2016139409A3 (ru) | 2018-09-26 |
RU2690490C2 true RU2690490C2 (ru) | 2019-06-04 |
Family
ID=54071770
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
RU2016139409A RU2690490C2 (ru) | 2014-03-10 | 2015-03-10 | Способ стабилизации дибутилгидрокситолуола |
Country Status (5)
Country | Link |
---|---|
JP (2) | JP6509811B2 (ru) |
CN (1) | CN106068122B (ru) |
RU (1) | RU2690490C2 (ru) |
TW (1) | TWI644663B (ru) |
WO (1) | WO2015137326A1 (ru) |
Families Citing this family (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
TWI644663B (zh) * | 2014-03-10 | 2018-12-21 | 日商千壽製藥股份有限公司 | 二丁基羥基甲苯的穩定化方法,及含二丁基羥基甲苯之製品(一) |
JPWO2015190483A1 (ja) * | 2014-06-10 | 2017-04-20 | ロート製薬株式会社 | 眼科用水性組成物 |
JP2017105752A (ja) * | 2015-08-31 | 2017-06-15 | ロート製薬株式会社 | 眼科組成物 |
WO2017043488A1 (ja) * | 2015-09-08 | 2017-03-16 | ロート製薬株式会社 | 眼科組成物 |
JPWO2019230971A1 (ja) * | 2018-05-31 | 2021-07-08 | 千寿製薬株式会社 | ジブチルヒドロキシトルエンの含量低下が抑制された眼科用液剤 |
Citations (6)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
RU2148402C1 (ru) * | 1994-03-15 | 2000-05-10 | Сендзю Фармасьютикал Ко., Лтд. | Способ стабилизации пранопрофена (варианты) и стабильный водный препарат на основе пранопрофена |
JP2005336153A (ja) * | 2004-04-28 | 2005-12-08 | Rohto Pharmaceut Co Ltd | プラノプロフェン含有組成物 |
JP2006232823A (ja) * | 2005-01-26 | 2006-09-07 | Rohto Pharmaceut Co Ltd | プラノプロフェン含有組成物 |
JP2007099697A (ja) * | 2005-10-05 | 2007-04-19 | Rohto Pharmaceut Co Ltd | プラノプロフェン及びクロモグリク酸塩含有点眼剤 |
JP2011098960A (ja) * | 2009-10-09 | 2011-05-19 | Rohto Pharmaceutical Co Ltd | 水性組成物 |
WO2013099861A1 (ja) * | 2011-12-27 | 2013-07-04 | 千寿製薬株式会社 | ジブチルヒドロキシトルエン含有製剤及びジブチルヒドロキシトルエンの安定化方法 |
Family Cites Families (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP5729991B2 (ja) * | 2009-12-02 | 2015-06-03 | ロート製薬株式会社 | シリコーンハイドロゲルコンタクトレンズ用眼科組成物 |
WO2013009961A1 (en) * | 2011-07-12 | 2013-01-17 | University Of Houston | Design of ultra-fast suspended graphene nano-sensors suitable for large scale production |
TWI644663B (zh) * | 2014-03-10 | 2018-12-21 | 日商千壽製藥股份有限公司 | 二丁基羥基甲苯的穩定化方法,及含二丁基羥基甲苯之製品(一) |
-
2015
- 2015-03-09 TW TW104107429A patent/TWI644663B/zh not_active IP Right Cessation
- 2015-03-10 JP JP2016507754A patent/JP6509811B2/ja active Active
- 2015-03-10 CN CN201580012544.2A patent/CN106068122B/zh active Active
- 2015-03-10 RU RU2016139409A patent/RU2690490C2/ru active
- 2015-03-10 WO PCT/JP2015/056985 patent/WO2015137326A1/ja active Application Filing
-
2019
- 2019-04-03 JP JP2019071483A patent/JP6800264B2/ja active Active
Patent Citations (6)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
RU2148402C1 (ru) * | 1994-03-15 | 2000-05-10 | Сендзю Фармасьютикал Ко., Лтд. | Способ стабилизации пранопрофена (варианты) и стабильный водный препарат на основе пранопрофена |
JP2005336153A (ja) * | 2004-04-28 | 2005-12-08 | Rohto Pharmaceut Co Ltd | プラノプロフェン含有組成物 |
JP2006232823A (ja) * | 2005-01-26 | 2006-09-07 | Rohto Pharmaceut Co Ltd | プラノプロフェン含有組成物 |
JP2007099697A (ja) * | 2005-10-05 | 2007-04-19 | Rohto Pharmaceut Co Ltd | プラノプロフェン及びクロモグリク酸塩含有点眼剤 |
JP2011098960A (ja) * | 2009-10-09 | 2011-05-19 | Rohto Pharmaceutical Co Ltd | 水性組成物 |
WO2013099861A1 (ja) * | 2011-12-27 | 2013-07-04 | 千寿製薬株式会社 | ジブチルヒドロキシトルエン含有製剤及びジブチルヒドロキシトルエンの安定化方法 |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
TWI644663B (zh) | 2018-12-21 |
JP6509811B2 (ja) | 2019-05-08 |
JPWO2015137326A1 (ja) | 2017-04-06 |
CN106068122A (zh) | 2016-11-02 |
WO2015137326A1 (ja) | 2015-09-17 |
JP2019147802A (ja) | 2019-09-05 |
JP6800264B2 (ja) | 2020-12-16 |
RU2016139409A3 (ru) | 2018-09-26 |
CN106068122B (zh) | 2019-04-19 |
RU2016139409A (ru) | 2018-04-10 |
TW201617056A (zh) | 2016-05-16 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP6401362B2 (ja) | ジブチルヒドロキシトルエン含有製剤及びジブチルヒドロキシトルエンの安定化方法 | |
RU2712031C2 (ru) | Способ стабилизации дибутилгидрокситолуола | |
RU2690490C2 (ru) | Способ стабилизации дибутилгидрокситолуола | |
JP2024040401A (ja) | 眼科組成物 | |
JP6724106B2 (ja) | クロルフェニラミン又はその塩の安定化方法 | |
JP6509813B2 (ja) | ジブチルヒドロキシトルエンの安定化方法 | |
JP2023126908A (ja) | 眼科組成物 | |
JP6618262B2 (ja) | ジブチルヒドロキシトルエンの安定化方法 | |
JP2003055224A (ja) | 安定化された組成物 |