RU2148402C1 - Способ стабилизации пранопрофена (варианты) и стабильный водный препарат на основе пранопрофена - Google Patents

Способ стабилизации пранопрофена (варианты) и стабильный водный препарат на основе пранопрофена Download PDF

Info

Publication number
RU2148402C1
RU2148402C1 RU95103893A RU95103893A RU2148402C1 RU 2148402 C1 RU2148402 C1 RU 2148402C1 RU 95103893 A RU95103893 A RU 95103893A RU 95103893 A RU95103893 A RU 95103893A RU 2148402 C1 RU2148402 C1 RU 2148402C1
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
pranoprofen
stabilization
antioxidant
aqueous solution
compound selected
Prior art date
Application number
RU95103893A
Other languages
English (en)
Other versions
RU95103893A (ru
Inventor
Кодзи Дои
Хисако Сава
Иосие Озаки
Йосиюки Кимура
Original Assignee
Сендзю Фармасьютикал Ко., Лтд.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Сендзю Фармасьютикал Ко., Лтд. filed Critical Сендзю Фармасьютикал Ко., Лтд.
Publication of RU95103893A publication Critical patent/RU95103893A/ru
Application granted granted Critical
Publication of RU2148402C1 publication Critical patent/RU2148402C1/ru

Links

Images

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/436—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems the heterocyclic ring system containing a six-membered ring having oxygen as a ring hetero atom, e.g. rapamycin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/02—Inorganic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
    • A61K47/10—Alcohols; Phenols; Salts thereof, e.g. glycerol; Polyethylene glycols [PEG]; Poloxamers; PEG/POE alkyl ethers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/16—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing nitrogen, e.g. nitro-, nitroso-, azo-compounds, nitriles, cyanates
    • A61K47/18—Amines; Amides; Ureas; Quaternary ammonium compounds; Amino acids; Oligopeptides having up to five amino acids
    • A61K47/183—Amino acids, e.g. glycine, EDTA or aspartame
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/20—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing sulfur, e.g. dimethyl sulfoxide [DMSO], docusate, sodium lauryl sulfate or aminosulfonic acids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/22—Heterocyclic compounds, e.g. ascorbic acid, tocopherol or pyrrolidones
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0048—Eye, e.g. artificial tears
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y10—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC
    • Y10T—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER US CLASSIFICATION
    • Y10T428/00—Stock material or miscellaneous articles
    • Y10T428/13—Hollow or container type article [e.g., tube, vase, etc.]
    • Y10T428/1352—Polymer or resin containing [i.e., natural or synthetic]
    • Y10T428/139—Open-ended, self-supporting conduit, cylinder, or tube-type article
    • Y10T428/1393—Multilayer [continuous layer]

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Medical Preparation Storing Or Oral Administration Devices (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Abstract

К водному раствору пранопрофена добавляют антиоксидант. Антиоксидант выбран из группы, включающей алкилфенолы, производные бензопирана, тиосульфат натрия и аминокислоты. Массовое соотношение указанного антиоксиданта и пранопрофена составляет 0,0002 - 5,0. По второму варианту способа стабилизации пранопрофена его водный раствор герметизируют в упаковке из материала с антиоксидантом. Антиоксидант представляет собой алкилфенол. Массовое соотношение указанного антиоксиданта и материала упаковки составляет 0,0001 - 0,005. По третьему варианту способа стабилизации пранопрофена его водный раствор помещают в условия с ограниченным поступлением кислорода. Водный препарат пранопрофена представляет собой глазные капли или раствор для орошения полости носа. В соответствии с настоящим изобретением разложение пранопрофена в его водном растворе в значительной степени подавляется. Пранопрофен становится стабильным на свету, что обеспечивает длительное сохранение водного препарата на основе пранопрофена. 4 с. и 14 з.п. ф-лы, 4 табл.

Description

Настоящее изобретение относится к способу стабилизации пранопрофена, обладающего противовоспалительной активностью, в его водном растворе, а также к жидкому препарату, содержащему в качестве активного ингредиента пранопрофен, который стабилизирован путем добавления антиоксиданта.
Пранопрофен, химическое название которого α -метил-5H-[1]бензопирано[2,3-b] пиридин-7-уксусная кислота, обладает выдающимся противовоспалительным, обезболивающим и жаропонижающим действием. Он представляет собой нестероидное противовоспалительное лекарство, которое обладает высокой степенью надежности, и является коммерчески доступным продуктом под названием Нифлан (Niflan, торговая марка). Свойства и способы получения этого соединения описаны в патенте США N 3931295.
Разработаны также глазные капли, содержащие пранопрофен в качестве противовоспалительного активного ингредиента и борную кислоту в качестве изотонизирующего агента, которые могут быть использованы, в частности, при лечении заболеваний глаз, вызванных вирусом герпеса (пат. США 4607038).
Однако пранопрофен нестабилен в водных растворах (особенно на свету) и в процессе длительного хранения постепенно разлагается.
Таким образом, цель настоящего изобретения заключается в создании способа стабилизации пранопрофена в водном растворе.
Другим объектом настоящего изобретения является создание водного раствора пранопрофена, в котором разложение последнего подавляется.
В соответствии с настоящим изобретением было установлено, что разложение пранопрофена может быть в значительной степени подавлено при нахождении его водного раствора в совместном существовании с антиоксидантом или при помещении водного раствора пранопрофена в условиях с ограниченным поступлением кислорода.
То есть настоящее изобретение и предпочтительные варианты его воплощения заключаются в следующем.
1) Способ стабилизации пранопрофена, который включает помещение водного раствора пранопрофена совместно с антиоксидантом.
2) Способ стабилизации пранопрофена по пункту 1, который включает добавление антиоксиданта к водному раствору пранопрофена.
3) Способ стабилизации пранопрофена по пункту 2, который включает добавление антиоксиданта в весовом соотношении к пранопрофену, равном 0,0002 - 5,0.
4) Способ стабилизации пранопрофена по пункту 1, который включает герметизацию водного раствора пранопрофена в упаковке, приготовленной из материала, содержащего антиоксидант.
5) Способ стабилизации пранопрофена по пункту 4, который включает добавление антиоксиданта к материалу контейнера в весовом соотношении к этому материалу, равном 0,0001 - 0,005.
6) Способ стабилизации пранопрофена по пункту 4, в котором упаковка выполнена из полипропилена.
7) Способ стабилизации пранопрофена по пункту 2, отличающийся тем, что антиоксидант представляет собой по меньшей мере одно соединение, выбираемое из группы, включающей алкилфенолы, производные бензопирана, тиосульфат натрия и аминокислоты.
8) Способ стабилизации пранопрофена по пункту 7, в котором алкилфенол представляет собой по меньшей мере одно соединение, выбираемое из группы, включающей дибутилгидрокситолуол и бутилгидроксианизол.
9) Способ стабилизации пранопрофена по пункту 7, в котором производное бензопирана представляет собой по меньшей мере одно соединение, выбираемое из группы, включающей 2-[3,4-дигидро-2,5,7,8-тетраметил-2-4,8,12-триметилтридецил)- 2H-1-бензопиран-6-ил-гидрофосфат] L-аскорбиновой кислоты и ее соли.
10) Способ стабилизации пранопрофена по пункту 7, в котором аминокислота представляет собой по меньшей мере одно соединение, выбираемое из группы, включающей метионин, триптофан и гистидин.
11) Способ стабилизации пранопрофена по любому из пунктов (4) - (6), в котором антиоксидант представляет собой по меньшей мере один алкилфенол.
12) Способ стабилизации пранопрофена по пункту 11, в котором алкилфенил представляет собой по меньшей мере одно соединение, выбираемое из группы, включающей дибутилгидрокситолуол и бутилгидроксианизол.
13) Способ стабилизации пранопрофена, который включает помещение водного раствора пранопрофена в условиях с ограниченным поступлением кислорода.
14) Способ стабилизации пранопрофена по пункту 13, который включает герметизацию упаковки, в которой водный раствор пранопрофена герметизируется, в другой упаковке или заключение ее в покрытие вместе с антиоксидантом.
15) Способ стабилизации пранопрофена по пункту 13, который включает герметизацию водного раствора пранопрофена в упаковке, имеющей низкую проницаемость для кислорода, или заключение раствора в покрытие, имеющее низкую проницаемость для кислорода.
16) Способ стабилизации по пункту 1, в котором водный раствор пранопрофена представляет собой глазные капли или раствор для орошения полости носа.
17) Способ стабилизации по пункту 13, отличающийся тем, что водный раствор пранопрофена представляет собой глазные капли или раствор для орошения полости носа.
18) Стабильный жидкий препарат пранопрофена, который содержит пранопрофен и антиоксидант.
19) Жидкий препарат по пункту 18, в котором антиоксидант представляет собой по меньшей мере одно соединение, выбираемое из группы, включающей алкилфенолы, производные бензопирана, тиосульфат натрия и аминокислоты.
20) Жидкий препарат по пункту 19, в котором алкилфенол представляет собой по меньшей мере одно соединение, выбираемое из группы, включающей дибутилгидрокситолуол и бутилгидроксианизол.
21) Жидкий препарат по пункту 19, в котором производное бензопирана представляет собой по меньшей мере одно соединение, выбираемое из группы, включающей 2-[3,4-дигидро-2,5,7,8-тетраметил-2-(4,8,12-триметилтридецил)-2H-1- бензопиран-6-ил-гидрофосфат] L-аскорбиновой кислоты и ее соли.
22) Жидкий препарат по пункту 19, отличающийся тем, что аминокислота представляет собой по меньшей мере одно соединение, выбираемое из группы, включающей метионин, триптофан и гистидин.
23) Жидкий препарат по пункту 18, который содержит антиоксидант в весовом соотношении к пранопрофену, равном 0,0002 - 5,0.
24) Жидкий препарат по пункту 18, который представляет собой глазные капли.
25) Жидкий препарат по пункту 18, который представляет собой раствор для орошения полости носа.
Первый вариант способа стабилизации настоящего изобретения заключается в помещении раствора пранопрофена совместно с антиоксидантом, которое реализуется, например, i) путем добавления антиоксиданта к водному раствору пранопрофена (Воплощение I) или ii) путем герметизации водного раствора пранопрофена в упаковке, выполненной из материала, содержащего антиоксидант (Воплощение II). Воплощения I и II могут быть также использованы в комбинации.
Антиоксидант, который используется в Воплощении I, представляет собой, например, алкилфенолы, производные бензопирана, тиосульфат натрия и аминокислоты.
Примерами алкилфенолов являются дибутилгидрокситолуол (БГТ), бутилгидроксианизол (БГА), н-пропиловый эфир галловой кислоты и катехин, при этом предпочтение отдается БГТ и БГА.
Примерами производных бензопирана являются токоферол, токол, 2-[3,4-дигидро-2,5,7,8-тетраметил-2-(4,8,12-триметилтридецил)-2H-1- бензопиран-6-ил-гидрофосфат] L-аскорбиновой кислоты и ее соли, причем предпочтение отдается 2-[3,4-дигидро-2,5,7,8-тетраметил-2-(4,8,12-триметилтридецил)-2H-1- бензопиран-6-ил-гидрофосфату] L-аскорбиновой кислоты и ее солям (EPC-K1).
Аминокислоты представляют собой, например, метионин, триптофан или гистидин, причем предпочтение отдается метионину и триптофану.
При добавлении антиоксиданта к водному раствору пранопрофена в соответствии с Воплощением I антиоксидант обычно добавляется в весовом соотношении к пранопрофену, равном 0,0002 - 5,0, предпочтительно 0,002 - 2,5.
Когда водный раствор пранопрофена герметизируется в упаковке, выполненной из материала, содержащего антиоксидант в соответствии с Воплощением II, то упаковка обычно представляет собой, например, пластиковую упаковку, такую как упаковка, выполненная из полиолефина (например, из полиэтилена (ПЭ) и полипропилена (ПП)), при этом предпочтение отдается упаковкам из ПП.
Антиоксидант добавляют к материалу упаковки в весовом соотношении, равном 0,0001 - 0,005, предпочтительно 0,0005 - 0,005.
В Воплощении II используемый антиоксидант представляет собой, например, фенол, такой как алкилфенол, алкилдифенол или тиобисалкилфенол.
Примерами алкилфенолов являются дибутилгидрокситолуол (БГТ), бутилгидроксианизол (БГА), н-пропиловый эфир галловой кислоты, стеарил- β (3,5-ди-трет-бутил-4-гидроксифенил) пропионат, тетракис 3-(3,5-ди-трет-бутил-4-гидроксифенил)пропионилоксиметил метан, 1,3,5-трис(3,5-ди-трет-бутил-4-гидроксибензил)-1H, 2H, 3H-триазин- 2,4,6-трион, 1,3,5-трис[3,5-ди-трет-бутил-4-гидрокси-5-метилфенил) пропионилокси)-1,1-диметилэтил]-1,4,8,10-тетраоксаспиро[5.5]ундекан, при этом предпочтительными алкилфенолами являются БГТ и БГА.
Примерами алкилдифенолов являются 2,2'-метиленбис(4-метил-6-трет-бутилфенол), 4,4'-бутилиденбис(2-трет-бутил-5-метилфенол) и 2-трет.-бутил-6- (3-трет-бутил-2-гидрокси-5-метилбензил)-4-метилфенилакрилат.
Примером тиобисалкилфенола является 4,4'-тиобис(2-трет-бутил-5-метилфенол).
Второй вариант способа стабилизации настоящего изобретения заключается в помещении водного раствора пранопрофена в условия с ограниченным поступлением кислорода. Например, упаковку, содержащую изолированный в ней водный раствор пранопрофена, герметизируют в другой упаковке или заключают в покрытие совместно с деоксигенирующим агентом (Воплощение III), или водный раствор пранопрофена герметизируют в упаковке, имеющей низкую проницаемость для кислорода, или заключают в покрытие, имеющее низкую проницаемость для кислорода (Воплощение IV).
По III Воплощению упаковка для герметизации водного раствора пранопрофена не имеет особенных ограничений, пока она может изолировать водный раствор пранопрофена и предпочтительно может быть представлена примером упаковки, выполненной из материала, содержащего антиоксидант, например, упаковки, которая рассматривалась в качестве примера для вышеупомянутого Воплощения II, а также упаковки, имеющей низкую проницаемость для кислорода, которая упоминается ниже.
Деоксигенирующий агент, который используется в Воплощении III, может быть представлен такими примерами, как порошок железа, оксид железа, аскорбиновая кислота и катехин, причем предпочтение отдается порошку железа. Деоксигенирующий агент предпочтительно упаковывается в пакет, выполненный, например, из материала, проницаемого для кислорода, и укладывается для применения.
Упаковка и покрытие для заключения упаковки, в которой загерметизирован водный раствор пранопрофена вместе с деоксигенирующим агентом в соответствии с Воплощением III, не имеют каких-либо особенных ограничений, пока они могут заключать как упаковку, в которой изолирован водный раствор пранопрофена, так и деоксигенирующий агент, таким образом, чтобы внешний воздух был изолирован от них. Примерами таких упаковок являются пластиковые упаковки и стеклянные упаковки, а примерами покрытия являются пластиковые покрытия и алюминиевые покрытия. Материалы для таких упаковок могут содержать антиоксидант, примеры которого приведены для рассмотренного выше Воплощения II, или могут обладать низкой проницаемостью для кислорода. В Воплощении III Антиоксидант также может быть добавлен к водному раствору пранопрофена.
Упаковка и покрытие, имеющие низкую проницаемость для кислорода, которые должны использоваться в Воплощении III, предпочтительно изготовляются из материала, имеющего кислородную проницаемость не более 120 куб.см/м2 • 24 ч • атом [20oC, относительная влажность 90%, толщина материала 25 мкм], предпочтительно не более 70 куб.см2 • 24 ч • атом [20oC, относительная влажность 90%, толщина материала 25 мкм], такого как, например, акрилонитрильные смолы (например, акрилонитрило-стирол (АС), акрилонитрилбутадиен-стирол (АБС) и полиэтилентерефталат (ПЭТ), при этом предпочтение отдается материалам, которые выполнены из ПЭТ.
Растворитель, который используется для приготовления жидкого препарата и водного раствора пранопрофена настоящего изобретения, представляет собой стерильную очищенную воду, в частности дистиллированную воду для инъекций. Концентрация активного ингредиента пранопрофена обычно составляет 0,01 - 2,0% мас./об., предпочтительно 0,05 - 1,0% мас./об., которая уменьшается или увеличивается в зависимости от объекта применения.
Антиоксидант, который используется для жидкого препарата пранопрофена настоящего изобретения, представляет собой антиоксидант, примеры которого приводились при рассмотрении Воплощения I.
Жидкий препарат настоящего изобретения может также при необходимости дополнительно содержать различные добавки, такие как буферы, изотонирующие агенты, солюбилизирующие агенты, консерванты, загустители, хелатообразователи, агенты для регулирования pH и ароматизирующие добавки.
Примерами буферов являются фосфатный буфер (например, дигидрофосфат натрия - динатрий гидрофосфат и дигидрофосфат калия - гидроксид калия), боратный буфер (например, борная кислота - тетраборат натрия), цитратный буфер (например, цитрат натрия - гидроксид натрия), тартратный буфер (например, винная кислота - тартрат натрия), ацетатный буфер (например, уксусная кислота - ацетат натрия), карбонатный буфер (например, карбонат натрия - лимонная кислота и карбонат натрия - борная кислота) и аминокислотный буфер (например, глутамат натрия и ε -аминокапроновая кислота).
Когда жидкий препарат пранопрофена используется в качестве глазных капель, то для уменьшения раздражения слизистой предпочтительно, чтобы использовался боратный буфер, ацетатный буфер или карбонатный буфер.
Примеры изотонирующих агентов включают сахариды, такие как сорбит, глюкоза и маннит, многоатомные спирты, такие как глицерин и пропиленгликоль, соли, такие как хлорид натрия и тетраборат натрия, а также борная кислота.
Пример солюбилизирующих агентов включают неионные ПАВ, такие как полиоксиэтиленсорбитанмоноолеат (полисорбат 80), полиоксиэтиленмоностеарат, полиоксиэтиленгликоль и гидрированное полиоксиэтилированное касторовое масло.
Примеры консервантов представляют собой четвертичные аммонийные соли, такие как бензалконийхлорид, бензетонийхлорид и цетилпиридинийхлорид, п-гидроксибензоаты, такие как метил-п-гидроксибензоат, этил-п-гидроксибензоат, пропил-п-гидроксибензоат и бутил-п-гидроксибензоат, бензиловый спирт, фенетиловый спирт, сорбиновая кислота и ее соли, тимеросал, хлорбутанол и дегидроацетат натрия.
Примеры загустителей включают поливинилпирролидон, гидроксиэтилцеллюлозу, гидроксипропилцеллюлозу, метилцеллюлозу, гидроксипропилметилцеллюлозу, карбоксиметилцеллюлозу и их соли.
Примерами хелатообразователей являются динатровая соль этиленгидаминтетрауксусной кислоты и лимонная кислота.
Примерами агентов, регулирующих pH, являются соляная кислота, лимонная кислота пранопрофен, фосфорная кислота, уксусная кислота, винная кислота, гидроксид натрия, гидроксил калия, карбонат натрия и гидрокарбонат натрия.
Примерами ароматизирующих добавок являются 1-ментол, борнеол, камфора (например, dI-камфора) и эвкалиптовое масло.
Жидкий препарат настоящего изобретения используется в качестве глазных капель, раствора для орошения полости носа и т.д. При использовании в качестве глазных капель pH жидкого препарата предпочтительно должен устанавливаться приблизительно 6,0 - 8,5, предпочтительно приблизительно 7,0 - 8,0, и при использовании в качестве раствора для орошения полости носа pH препарата должен составлять 6,0 - 8,5, предпочтительно 7,0 - 8,0.
Хотя способ приготовления жидкого препарата настоящего изобретения меняется в зависимости от его типа, для получения каждого жидкого препарата могут быть использованы известные способы.
Доза жидкого препарата настоящего изобретения, например, при использовании в качестве глазных капель составляет количество, достаточное для эффективного снятия глазного воспаления, и меняется в зависимости от симптома и вида воспаления. Обычно доза составляет 5,0 - 1000 мкг/прием, предпочтительно 25 - 500 мкг/прием, при кратности приема от 2 до 5 раз в день.
Настоящее изобретение более подробно описывается с помощью приведенных ниже примеров, которые называются Экспериментальными Примерами и Примерами.
Экспериментальный Пример I [Тест на стабильность - N 1]
Полипропиленовую упаковку на 5 мл, полученную с добавлением БГТ, 0,05, 0,1 или 0,5% мас. /об. [кислородная проницаемость образца толщиной 25 мкл 3800 см3/м2 • 24 ч • атом (20oC, относительная влажность 90% *] и упаковку из полиэтилентерефталата на 15 мл [кислородная проницаемость образца толщиной 25 мкл 63 см3/м2 • 24 ч • атом (20oC, относительная влажность 90% *] заполняют 0,1% мас. /об. раствором пранопрофена, борная кислота, 1,6% мас. /об. ; тетраборат натрия, подходящее количество; динатровая соль этилендиаминтетрауксусной кислоты, 0,01% мас./об.; бензалконийхлорид, 0,005% мас./об. ; полисорбат 80, 0,1% мас./об.; стерильная очищенная вода, подходящее количество, и оставляют в темноте при комнатной температуре на 36 месяцев. С помощью высокоэффективной жидкостной хроматографии определяют остаточное содержание пранопрофена в упаковке. Результаты представлены в табл. 1.
Японский Промышленный Стандарт для способа определения проницаемости для газов пластиковых пленок и покрытий, способ уравновешивания давления (Японская Ассоциация Стандартов, JIS Handbook, p. 400, Tokyo - 1991)
Как видно из табл. 1, наибольшее подавление разложения пранопрофена достигается при хранении пранопрофена в упаковке из ПП, изготовленной из материала, содержащего БГТ, а также в упаковке из ПЭТ, имеющей низкую кислородную проницаемость.
Экспериментальный пример 2 (Тест на стабильность)
К основному раствору рецептуры (пранопрофен, 0,1% мас./об; борная кислота 1,6% мас./об; тетраборат натрия, подходящее количество; динатриевая соль этилендиаминтетрауксусной кислоты, 0,01% мас./об; бензалконий хлорид 0,005% мас. /об; полисорбат 80, 0,1% мас./об; стерильная очищенная вода, подходящее количество (добавляют БГТ или тиосульфат натрия и полученной смесью наполняют упаковку из полипропилена емкостью 5 мл. Упаковку оставляют в темноте при комнатной температуре на 39 месяцев. Оставшееся в упаковке количество пранопрофена определяют методом высокоэффективной жидкостной хроматографии. Результаты приведены в табл. 2.
Как видно из табл. 1, наибольшее подавление разложения пранопрофена достигается добавлением соответствующих антиоксидантов.
Экспериментальные пример 3 (Тест на стабильность N 3)
К основному раствору рецептуры (пранопрофен 0,05% мас./об; борная кислота 1,6% мас./об; тетраборат натрия, подходящее количество; динатриевая соль этилендиаминтетрауксусной кислоты, 0,1% мас./об; бензалконий хлорид 0,005% мас. /об; полисорбат 80, 0,1% мас./об, стерильная очищенная вода, подходящее количество), добавляют БГТ, БГА, калиевую соль 2-(3,4-дигидро-2,5,7,8-тетраметил-2-(4,8,12-триметилтридецил)-2H-1- бензофуран-6-ил-гидрофосфата)-L-аскорбиновой кислоты (EPC-K1), метионин, триптофан или гистидин и смесью наполняют упаковку из полиэтилена емкостью 15 мл. Упаковку оставляют под воздействием флуоресцентной лампы (20W). Когда общее облучение достигает 100000 люкс/час, измеряют оставшееся количество пранопрофена методом высокоэффективной жидкостной хроматографии. Результаты приведены в табл. 3.
Как видно из табл. 3, разложение пранопрофена, вызванное воздействием света, при добавлении соответствующих антиоксидантов подавляется в значительной степени.
Экспериментальный пример 4 (Тест на стабильность N 4)
Раствором, содержащим пранопрофен, 0,1% мас./об (борная кислота 1,6% мас. /об; тетраборат натрия, подходящее количество; динатриевая соль этилендиаминтетрауксусной кислоты, 0,1% мас./об; бензалконийхлорид 0,005% мас. /об; полисорбат 80, 0,1% мас./об; стерильная очищенная вода, подходящее количество), наполняют упаковки из полипропилена емкостью 5 мл и упаковку плотно запечатывают. Упаковки вместе с оксидом железа (Ageless Z-30, изготавливаемый Mitsubishi Gas Chemical Company, Inc.) в качестве деоксигенирующего агента заключают в многослойную оболочку из полипропилена/поливинилового спирта/полиэтилена и оставляют при комнатной температуре на 30 месяцев. Оставшееся в упаковках количество пранопрофена определяют методом высокоэффективной жидкостной хроматографии. Результаты приведены в табл. 4.
Используемая упаковка: полипропиленовая упаковка, не содержащая БГТ
Оболочка: многослойная оболочка из полипропилена/поливинилового спирта/полиэтилена
Деоксигенирующий агент: оксид железа (Ageless Z-30, изготавливаемый Mitsubishi Gas Chemical Company, Inc.
Как видно из таблицы 4, заметное подавление разложения пранопрофена достигается при герметизации упаковки, в которой изолируют водный раствор пранопрофена, вместе с деоксигенирующим агентом.
Пример 1 (Глазные капли)
1) Пранопрофен 0,2 г
2) Моногидроортофосфат натрия 0,5 г
3) Дигидроортофосфат натрия 0,1 г
4) Гидрогенизированное полиоксиэтилированное касторовое масло 60 0,1 г
5) Поливиниловый спирт 0,2 г
6) Хлорид натрия 0,8 г
7) Бензетонийхлорид 0,007 г
8) БГТ 0,01 г
9) Гидроксид натрия подходящее количество
10) Стерильная очищенная вода подходящее количество
Всего 100 мл
Компонент (5) добавляют приблизительно к 70 мл компонента (10) и смесь перемешивают при 70oC до растворения. Компоненты (4) и (8) добавляют к этому раствору и смесь перемешивают до образования однородной дисперсии. Смесь охлаждают до комнатной температуры. Компоненты (1), (2), (3), (6) и (7) растворяют в данном растворе и pH доводят до 7,2 с помощью компонента (9). Добавлением компонента (10) доводят общее количество раствора до 100 мл и этой смесью наполняют полиэтиленовую упаковку для глазных капель емкостью 5 мл.
Пример 2 (Глазные капли)
1) Пранопрофен 0,4 г
2) Хлорид натрия 0,05 г
3) Полисорбат 80 0,15 г
4) Полиэтиленгликоль 0,5 г
5) Лимонная кислота 0,2 г
6) Бензалконийхлорид 0,009 г
8) Тиосульфат натрия 0,01 г
9) Карбонат натрия подходящее количество
10) Стерильная очищенная вода подходящее количество
Всего 100 мл
Компоненты (1), (2), (3), (4), (5), (6) и (7) растворяют приблизительно в 70 мл компонента (9) и pH доводят до 8,0 добавлением компонента (8). Добавляя компонент (9), доводят общее количество до 100 мл и этой смесью наполняют полипропиленовую упаковку для глазных капель емкостью 5 мл.
Пример 3 (Глазные капли)
1) Пранопрофен 0,1 г
2) Дигидроортофосфат калия 0,3 г
3) Глицерин концентрированный 2,6 г
4) Гидрооксид калия подходящее количество
5) Динатриевая соль этилендиаминтетрауксусной кислоты 0,01 г
6) EPC-K1 0,05г
7) Метил-п-гидроксибензоат 0,026 г
8) Метил-п-гидроксибензоат 0,014 г
9) Стерильная очищенная вода подходящее количество
Всего 100 мл
Около 80 мл компонента (9) нагревают приблизительно до 90oC и растворяют компоненты (7) и (8). Смесь охлаждают до комнатной температуры. Затем растворяют подходящее количество компонента (4), после чего растворяют компоненты (1), (2), (3), (5) и (6). Добавлением компонента (4) pH доводят до 6,5. Добавляя компонент (9), доводят общее количество смеси до 100 мл и наполняют этой смесью поликарбонатную упаковку для глазных капель емкостью 10 мл.
Пример 4 (Глазные капли)
1) Пранопрофен 0,1 г
2) Борная кислота 1,6 г
3) Тетраборат натрия подходящее количество
4) Динатриевая соль этилендиаминтетрауксусной кислоты 0,01 г
5) Полисорбат 80 0,15 г
6) Бензалконийхлорид 0,007 г
7) Стерильная очищенная вода подходящее количество
Всего 100 мл
Компоненты (1), (2), (3), (4), (5) и (6) растворяют приблизительно в 80 мл компонента (7), и pH доводят до 7,0, добавляя компонент (3). Затем добавляя компонент (7), доводят общее количество до 100 мл и смесью наполняют полипропиленовую упаковку для глазных капель емкостью 5 мл, которая содержит 0,5% БГТ.
Пример 5 (Глазные капли)
1) Пранопрофен 0,1 г
2) Борная кислота 1,6 г
3) Тетраборат натрия подходящее количество
4) Динатриевая соль этилендиаминтетрауксусной кислоты 0,01 г
5) Полисорбат 80 0,15 г
6) Бензалконийхлорид 0,007 г
7) Стерильная очищенная вода подходящее количество
Всего 100 мл
Компоненты (1), (2), (3), (4), (5) и (6) растворяют приблизительно в 80 мл компонента (7) и pH доводят до 7,0, добавляя компонент (3). Затем, добавляя компонент (7), доводят общее количество до 100 мл и смесью наполняют полипропиленовую упаковку для глазных капель емкостью 5 мл. Упаковку и оксид железа (Ageless Z-30, изготавливаемый Mitsubishi Gas Chemical Company, Inc.) заключают в многослойную пленку из полипропилена/поливинилового спирта/полиэтилена.
Пример 6 (Глазные капли)
1) Пранопрофен 0,05 г
2) Борная кислота 1,6 г
3) Тетраборат натрия подходящее количество
4) Динатриевая соль этилендиаминтетрауксусной кислоты 0,01 г
5) Бензалконийхлорид 0,005 г
6) 1-Ментол 0,002 г
7) DL-камфора 0,0005 г
8) Полисорбат 80 0,1 г
9) Стерильная очищенная вода подходящее количество
Всего 100 мл
Компоненты (1), (2), (3), (4) и (5) растворяют примерно в 70 мл компонента (9). Компоненты (6), (7) и (8) перемешивают и однородно диспергируют примерно в 20 мл компонента (9), нагретого приблизительно до 60oC. Полученную дисперсию добавляют к упомянутому выше раствору. Добавлением компонента (3) pH доводят до 7,5 и с помощью компонента (9) общее количество смеси доводят до 100 мл. Смесью наполняют ПЭТ упаковку для глазных капель емкостью 15 мл и заключают в оболочку для того, чтобы исключить воздействие света.
Пример 7 (раствор для орошения полости носа)
1) Пранопрофен 0,4 г
2) Цитрат натрия 0,2 г
3) Полисорбат 80 0,1 г
4) Глицерин 2,6 г
5) Бензетонийхлорид 0,007 г
6) Метионин 0,24 г
7) Гидроксид натрия подходящее количество
8) Стерильная очищенная вода подходящее количество
Всего 100 мл
Компоненты (1), (2), (3), (4), (5) и (6) растворяют приблизительно в 70 мл компонента (8) и pH доводят до 7,5 добавлением компонента (7). Добавляя компонент (8), доводят общий объем до 100 мл и смесью наполняют полипропилеовую упаковку для раствора для орошения полости носа емкостью 5 мл.
Пример 8 (раствор для орошения полости носа)
1) Пранопрофен 1,0 г
2) Борная кислота 1,2 г
3) Тетраборат натрия 0,8 г
4) Динатриевая соль этилендиаминтетрауксусной кислоты 0,01 г
5) Полисорбат 80 0,15
6) Бензалконийхлорид 0,007 г
7) Гидроксид натрия подходящее количество
8) Стерильная очищенная вода подходящее количество
Всего 100 мл
Компоненты (1), (2), (3), (4), (5) и (6) растворяют приблизительно в 80 мл компонента (8) и pH доводят до 7,0 добавлением компонента (7). Добавляя компонент (8), доводят общий объем до 100 мл и смесью наполняют полипропиленовую упаковку для раствора для орошения полости носа емкостью 8 мл. Упаковку и оксид железа (Ageless Z-30, изготавливаемый Mitsubishi Gas Chemical Company, Inc.) заключают в многослойную пленку из полипропилена/поливинилового спирта/полиэтилена.
Согласно настоящему изобретению разложение активного компонента пранопрофена в значительной степени подавляется. В частности, пранопрофен становится стабильным на свету, обеспечивая таким образом сохранность водного раствора (препарата) пранопрофена в течение длительного времени.

Claims (18)

1. Способ стабилизации пранопрофена, который включает добавление к водному раствору пранопрофена антиоксиданта, представляющего собой, по меньшей мере, одно соединение, выбранное из группы, включающей алкилфенолы, производные бензопирана, тиосульфат натрия и аминокислоты, причем указанный антиоксидант добавляют в массовом соотношении к пранопрофену, равном 0,0002 - 5,0.
2. Способ стабилизации пранопрофена по п.1, отличающийся тем, что алкилфенол представляет собой, по меньшей мере, одно соединение, выбранное из группы, включающей дибутилгидрокситолуол и бутилгидроксианизол.
3. Способ стабилизации пранопрофена по п.1, отличающийся тем, что производное бензопирана представляет собой, по меньшей мере, одно соединение, выбранное из группы, включающей 2-[3,4-дигидро-2,5,7,8-тетраметил-2-(4,8,12-триметил-тридецил)-2H-1-бензопиран-6-ил-гидрофосфат] L-аскорбиновой кислоты и ее соли.
4. Способ стабилизации пранопрофена по п.1, отличающийся тем, что аминокислота представляет собой, по меньшей мере, одно соединение, выбранное из группы, включающей метионин, триптофан и гистидин.
5. Способ стабилизации пранопрофена по п.1, отличающийся тем, что указанный антиоксидант добавляют к водному раствору пранопрофена, представляющему собой глазные капли или раствор для орошения полости носа.
6. Способ стабилизации пранопрофена, который включает герметизацию водного раствора пранопрофена в упаковке, выполненной из материала, содержащего антиоксидант, представляющий собой, по меньшей мере, один алкилфенол, причем указанный антиоксидант добавляют к материалу упаковки в массовом соотношении к этому материалу, равном 0,0001 - 0,005.
7. Способ стабилизации пранопрофена по п.6, отличающийся тем, что упаковка выполнена из полипропилена.
8. Способ стабилизации пранопрофена по п.6 или 7, отличающийся тем, что используют алкилфенол, представляющий собой, по меньшей мере, одно соединение, выбранное из группы, включающей дибутилгидрокситолуол и бутилгидроксианизол.
9. Способ стабилизации пранопрофена по п.6, отличающийся тем, что используют водный раствор пранопрофена, представляющий собой глазные капли или раствор для орошения полости носа.
10. Способ стабилизации пранопрофена, который включает помещение водного раствора пранопрофена в условиях с ограниченным поступлением кислорода.
11. Способ стабилизации пранопрофена по п.10, отличающийся тем, что упаковку, в которой изолирован водный раствор пранопрофена, герметизируют в другую упаковку или заключают в покрытие вместе с деоксигенирующим агентом.
12. Способ стабилизации пранопрофена по п.10, отличающийся тем, что водный раствор пранопрофена герметизируют.
13. Стабильный водный препарат пранопрофена, содержащий пранопрофен, воду и антиоксидант, представляющий собой, по меньшей мере, одно соединение, выбранное из группы, включающей алкилфенолы, производные бензопирана, тиосульфат натрия и аминокислоты, взятой в массовом соотношении к пранопрофену, равном 0,0002 - 5,0.
14. Водный препарат по п.13, отличающийся тем, что алкилфенол представляет собой, по меньшей мере, одно соединение, выбранное из группы, включающей дибутилгидрокситолуол и бутилгидроксианизол.
15. Водный препарат по п.13, отличающийся тем, что производное бензопирана представляет собой, по меньшей мере, одно соединение, выбранное из группы, включающей 2-[3,4-дигидро-2,5,7,8-тетраметил-2-(4,8,12-триметилтридецил)-2H-1-бензопиран-6-ил-гидрофосфат] L-аскорбиновой кислоты и ее соли.
16. Водный препарат по п.13, отличающийся тем, что аминокислота представляет собой, по меньшей мере, одно соединение, выбранное из группы, включающей метионин, триптофан и гистидин.
17. Водный препарат по п.13, отличающийся тем, что представляет собой глазные капли.
18. Водный препарат по п.13, отличающийся тем, что представляет собой раствор для орошения полости носа.
RU95103893A 1994-03-15 1995-03-14 Способ стабилизации пранопрофена (варианты) и стабильный водный препарат на основе пранопрофена RU2148402C1 (ru)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP4418494 1994-03-15
JP44184/1994 1994-03-15
JP44184/94 1994-03-15

Publications (2)

Publication Number Publication Date
RU95103893A RU95103893A (ru) 1997-11-10
RU2148402C1 true RU2148402C1 (ru) 2000-05-10

Family

ID=12684495

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU95103893A RU2148402C1 (ru) 1994-03-15 1995-03-14 Способ стабилизации пранопрофена (варианты) и стабильный водный препарат на основе пранопрофена

Country Status (19)

Country Link
US (2) US5856345A (ru)
EP (2) EP1163906A3 (ru)
KR (1) KR100338851B1 (ru)
CN (1) CN1091597C (ru)
AT (1) ATE297206T1 (ru)
AU (1) AU707119B2 (ru)
BR (1) BR9501081A (ru)
CA (1) CA2144591A1 (ru)
DE (1) DE69534258T2 (ru)
EE (1) EE9500015A (ru)
ES (1) ES2240966T3 (ru)
FI (1) FI951190A (ru)
HU (1) HUT71245A (ru)
LT (1) LT3969B (ru)
LV (1) LV10922B (ru)
NO (1) NO950970L (ru)
PL (1) PL179534B1 (ru)
RU (1) RU2148402C1 (ru)
TW (1) TW358812B (ru)

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2690490C2 (ru) * 2014-03-10 2019-06-04 Сэндзю Фармасьютикал Ко., Лтд. Способ стабилизации дибутилгидрокситолуола
RU2712031C2 (ru) * 2014-03-10 2020-01-24 Сэндзю Фармасьютикал Ко., Лтд. Способ стабилизации дибутилгидрокситолуола

Families Citing this family (19)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6235781B1 (en) 1998-07-14 2001-05-22 Alcon Laboratories, Inc. Prostaglandin product
WO2000032157A1 (en) * 1998-12-02 2000-06-08 Copa Distributors, Llc Gradual hair relaxation composition
US8877168B1 (en) 2002-07-31 2014-11-04 Senju Pharmaceuticals Co., Ltd. Aqueous liquid preparations and light-stabilized aqueous liquid preparations
WO2004010974A2 (en) * 2002-07-31 2004-02-05 Pharmacia Corporation Gelatin capsule exhibiting reduced cross-linking
EP1525884B1 (en) * 2002-07-31 2011-10-12 Senju Pharmaceutical Co., Ltd. Aqueous liquid preparations and light-stabilized aqueous liquid preparations
ES2301964T3 (es) 2003-01-21 2008-07-01 Senju Pharmaceutical Co., Ltd. Preparado liquido acuoso que contiene acido 2-amino-3-(4-bromobenzoil)fenilacetico.
CA2521603A1 (en) * 2003-04-07 2004-10-21 Jurox Pty Ltd Stable carprofen composition
US7125497B1 (en) * 2003-05-22 2006-10-24 Sandia Corporation Reactive formulations for a neutralization of toxic industrial chemicals
WO2004112837A1 (ja) * 2003-05-23 2004-12-29 Hisamitsu Pharmaceutical Co., Inc. 非ステロイド系消炎鎮痛剤含有外用経皮製剤およびインターロイキン－１α生成抑制剤
US20060073172A1 (en) * 2004-10-01 2006-04-06 Schneider L W Stabilized ophthalmic solution for the treatment of glaucoma and lowering intraocular pressure
ES2363964B1 (es) 2009-11-20 2012-08-22 Gp Pharm, S.A. Cápsulas de principios activos farmacéuticos y ésteres de ácidos grasos poliinsaturados.
CN104010661B (zh) * 2011-12-27 2017-06-06 千寿制药株式会社 含有二丁基羟基甲苯的制剂及二丁基羟基甲苯的稳定化方法
IN2014MN01555A (ru) * 2012-02-27 2015-07-03 Rohto Pharma
WO2014129466A1 (ja) * 2013-02-19 2014-08-28 ロート製薬株式会社 網膜疾患の予防、改善、又は治療用粘膜適用剤
JP5340498B1 (ja) * 2013-03-11 2013-11-13 千寿製薬株式会社 ソフトコンタクトレンズ用眼科用組成物
RU2674657C2 (ru) * 2013-05-30 2018-12-12 Сэндзю Фармасьютикал Ко., Лтд. Способ стабилизации хлорфенирамина и его соли
AR102172A1 (es) 2015-10-05 2017-02-08 Química Luar S R L Una composición farmacéutica bactericida y virucida
KR102478553B1 (ko) * 2018-02-28 2022-12-16 한림제약(주) 벤조피란 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 용액 형태의 점안제
CN115677733A (zh) * 2022-12-20 2023-02-03 济南宣正药业有限公司 一种用于普拉洛芬质量研究的化合物及其制备方法和应用

Family Cites Families (15)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3931295A (en) 1974-07-23 1976-01-06 Universal Oil Products Company Hydroxylation of aromatic compounds
JPS6056684B2 (ja) * 1977-11-07 1985-12-11 東興薬品工業株式会社 点眼剤
US4565851A (en) * 1983-04-25 1986-01-21 Eastman Kodak Company Containers having improved gas barrier properties
US4525348A (en) * 1983-12-19 1985-06-25 Yoshitomi Pharmaceutical Industries, Ltd. Pranoprofen gelled ointment
JPS60184013A (ja) 1984-03-01 1985-09-19 Yoshitomi Pharmaceut Ind Ltd 点眼剤
JPS61130222A (ja) * 1984-11-30 1986-06-18 Kureha Chem Ind Co Ltd 抗腫瘍剤
US4940728A (en) * 1985-05-17 1990-07-10 Postley John E Treatment for sino-nasal congestion
US5110492A (en) * 1985-05-24 1992-05-05 Irene Casey Cleaner and disinfectant with dye
US5032392A (en) * 1986-09-04 1991-07-16 Vision Pharmaceuticals Aqueous ophthalmic solutions for the treatment of dryness and/or irritation of human or animal eyes
US5414011A (en) * 1987-09-11 1995-05-09 Syntex (U.S.A.) Inc. Preservative system for ophthalmic formulations
US5110493A (en) * 1987-09-11 1992-05-05 Syntex (U.S.A.) Inc. Ophthalmic NSAID formulations containing a quaternary ammonium preservative and a nonionic surfactant
AU634358B2 (en) * 1990-03-02 1993-02-18 Shiseido Company Ltd. Oil-in-water emulsion composition containing nonsteroidal antiphlogistic analgesic
TW206918B (ru) * 1991-05-11 1993-06-01 Kuko Seiyaku Kk
JPH05124092A (ja) * 1991-11-06 1993-05-21 Chisso Corp ポリオレフイン系樹脂製中空容器
CA2153553A1 (en) * 1994-07-13 1996-01-14 Hidekazu Suzuki Stable lipid emulsion

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
Машковский М.Д. Лекарственные средства. - М.: Медицина, 1986, ч.2, с.385. *

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2690490C2 (ru) * 2014-03-10 2019-06-04 Сэндзю Фармасьютикал Ко., Лтд. Способ стабилизации дибутилгидрокситолуола
RU2712031C2 (ru) * 2014-03-10 2020-01-24 Сэндзю Фармасьютикал Ко., Лтд. Способ стабилизации дибутилгидрокситолуола

Also Published As

Publication number Publication date
KR100338851B1 (ko) 2002-10-12
DE69534258D1 (de) 2005-07-14
LT3969B (en) 1996-05-27
LT95028A (en) 1995-10-25
US5889030A (en) 1999-03-30
LV10922A (lv) 1995-12-20
KR950032201A (ko) 1995-12-20
TW358812B (en) 1999-05-21
CA2144591A1 (en) 1995-09-16
DE69534258T2 (de) 2006-05-04
EE9500015A (et) 1995-12-15
EP0672414B1 (en) 2005-06-08
FI951190A (fi) 1995-09-16
AU1485295A (en) 1995-09-21
HU9500772D0 (en) 1995-04-28
AU707119B2 (en) 1999-07-01
ES2240966T3 (es) 2005-10-16
ATE297206T1 (de) 2005-06-15
FI951190A0 (fi) 1995-03-14
NO950970L (no) 1995-09-18
PL179534B1 (pl) 2000-09-29
CN1111510A (zh) 1995-11-15
LV10922B (en) 1996-08-20
NO950970D0 (no) 1995-03-14
US5856345A (en) 1999-01-05
PL307671A1 (en) 1995-09-18
EP1163906A3 (en) 2003-05-21
CN1091597C (zh) 2002-10-02
EP0672414A2 (en) 1995-09-20
BR9501081A (pt) 1996-06-04
EP0672414A3 (en) 1995-12-13
HUT71245A (en) 1995-11-28
EP1163906A2 (en) 2001-12-19

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2148402C1 (ru) Способ стабилизации пранопрофена (варианты) и стабильный водный препарат на основе пранопрофена
JP3021312B2 (ja) プラノプロフェンの安定化方法および安定なプラノプロフェン水性液剤
EP1098649B1 (en) Method for stabilizing pharmaceutical compositions by special use of an antioxidant
KR100514963B1 (ko) 4,5-에폭시모르피난 유도체를 함유하는 안정한 의약품 조성물
CH684192A5 (fr) Médicaments renfermant un sel de 3-(2-(diméthylamino)éthyl)-N-méthyl-1H-indole-5-méthanesulfonamide.
EP4035656A1 (en) Method and composition for treating ocular hypertension and glaucoma
JPWO2007055279A1 (ja) イオントフォレーシス用製剤
US10532049B1 (en) Parenteral unit dosage form of dihydroergotamine
RU95103893A (ru) Способ стабилизации пранопрофена и стабильный жидкий препарат на основе пранопрофена
JP5334937B2 (ja) ビノレルビンを含むソフトカプセルのための経口製薬組成物及び治療方法
KR20180033544A (ko) 보르테조밉 에스테르 용액의 제조 방법
JPH04243823A (ja) ニトログリセリンエアゾールスプレー
EP2043612A1 (en) A stable olanzapine formulation with antioxidants
JPH11322605A (ja) ドパミン取り込み阻害剤含有製剤
AU637801B2 (en) Intranasal administration of 3,3-disubstituted indolines
JP2023119488A (ja) スガマデクス含有の液体製剤
CA3147218A1 (en) Infusion dosage form of norepinephrine