PL179534B1 - Sposób stabilizowania pranoprofenu i trwaly, ciekly preparat pranoprofenu PL PL PL PL PL PL - Google Patents

Sposób stabilizowania pranoprofenu i trwaly, ciekly preparat pranoprofenu PL PL PL PL PL PL

Info

Publication number
PL179534B1
PL179534B1 PL95307671A PL30767195A PL179534B1 PL 179534 B1 PL179534 B1 PL 179534B1 PL 95307671 A PL95307671 A PL 95307671A PL 30767195 A PL30767195 A PL 30767195A PL 179534 B1 PL179534 B1 PL 179534B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
pranoprofen
antioxidant
group
benzopyran
polyoxyethylene
Prior art date
Application number
PL95307671A
Other languages
English (en)
Other versions
PL307671A1 (en
Inventor
Koji Doi
Hisako Sawa
Yoshie Ozaki
Yoshiyuki Kimura
Original Assignee
Senju Pharma Co
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Senju Pharma Co filed Critical Senju Pharma Co
Publication of PL307671A1 publication Critical patent/PL307671A1/xx
Publication of PL179534B1 publication Critical patent/PL179534B1/pl

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/436—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems the heterocyclic ring system containing a six-membered ring having oxygen as a ring hetero atom, e.g. rapamycin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/02—Inorganic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
    • A61K47/10—Alcohols; Phenols; Salts thereof, e.g. glycerol; Polyethylene glycols [PEG]; Poloxamers; PEG/POE alkyl ethers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/16—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing nitrogen, e.g. nitro-, nitroso-, azo-compounds, nitriles, cyanates
    • A61K47/18—Amines; Amides; Ureas; Quaternary ammonium compounds; Amino acids; Oligopeptides having up to five amino acids
    • A61K47/183—Amino acids, e.g. glycine, EDTA or aspartame
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/20—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing sulfur, e.g. dimethyl sulfoxide [DMSO], docusate, sodium lauryl sulfate or aminosulfonic acids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/22—Heterocyclic compounds, e.g. ascorbic acid, tocopherol or pyrrolidones
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0048—Eye, e.g. artificial tears
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y10—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC
    • Y10T—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER US CLASSIFICATION
    • Y10T428/00—Stock material or miscellaneous articles
    • Y10T428/13—Hollow or container type article [e.g., tube, vase, etc.]
    • Y10T428/1352—Polymer or resin containing [i.e., natural or synthetic]
    • Y10T428/139—Open-ended, self-supporting conduit, cylinder, or tube-type article
    • Y10T428/1393—Multilayer [continuous layer]

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Medical Preparation Storing Or Oral Administration Devices (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Abstract

1. Sposób stabilizowania pranoprofenu, znamienny tym, ze do wodnego roztworu pranoprofenu dodaje sie przeciwutleniacz w obecnosci niejonowego zwiazku powierzchniowo czynnego, przy czym przeciwutleniacz wybrany jest z grupy obejmujacej alkilofenole, po- chodne benzopiranu, tiosiarczan sodowy i aminokwasy. 8. Trwaly, ciekly preparat pranoprofenu, znamienny tym, ze zawiera pranoprofen, przeciwutleniacz oraz zwiazek niejonowy powierzchniowo czynny, przy czym przeciwutle- niacz wybrany z grupy obejmujacej alkilofenol, pochodna benzopiranu, tiosiarczan sodowy i aminokwas. PL PL PL PL PL PL

Description

Przedmiotem wynalazkujest sposób stabilizowaniapranoprofenu wykazującego działanie przeciwzapalne, w jego wodnym roztworze, a także trwały, ciekły preparat, zawierający jako czynny składnik pranoprofen, stabilizowany dodatkiem przeciwutleniacza.
Pranoprofen o chemicznej nazwie kwas a-metylo-5H-(l)-benzopirano[2,3-b]pirydyno7-octowy wykazuje wzmożone działanie przeciwzapalne, przeciwbólowe i przeciwgorączkowe. Stanowi niesteroidowy lek przeciwzapalny, o szerokim marginesie bezpieczeństwa i dostępny w handlu pod nazwąniflan (nazwa zastrzeżona). Jego własności i sposób wytwarzania opisano w opisie patentowym Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 3 931 295.
Zaproponowano także krople do oczu, zawierające pranoprofen jako składnik o działaniu przeciwzapalnym i kwas czteroborowy jako środek izotonizujący, szczególnie użyteczny w chorobach oczu wywołanych wirusem opryszczki (opis patentowy Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 4 607 038).
Jednakże, pranoprofen w postaci wodnych roztworów nie jest trwały (szczególnie na światło) i w cżasie długotrwałego przechowywania ulega stopniowemu rozkładowi.
Z tego względu, celem niniejszego wynalazkujest zapewnienie sposobu stabilizowania pranoprofenu w postaci wodnego roztworu.
Innym celem niniejszego wynalazkujest zapewnienie wodnego roztworu pranoprofenu, w którym zostaje zahamowany rozkład pranoprofenu.
Obecnie stwierdzono, że rozkład pranoprofenu można istotnie zmniejszyć poddając współistnieniu wodny roztwór pranoprofenu z przeciwutleniaczem lub umieszczaj ąc wodny roztwór pranoprofenu w warunkach ograniczonego dostępu tlenu.
Oznacza to, że niniejszy wynalazek i korzystne sposoby jego realizacji przedstawiają się następująco.
(1) Sposób stabilizowania pranoprofenu, obejmujący umieszczanie wodnego roztworu pranoprofenu we współistnieniu z przeciwutleniaczem.
(2) Sposób stabilizowania pranoprofenu, zgodnie z punktem (1), obejmujący dodanie przeciwutleniacza do wodnego roztworu pranoprofenu.
(3) Sposób stabilizowania pranoprofenu, zgodnie z punktem (2), obejmujący dodanie przeciwutleniacza w stosunku wagowym do pranoprofenu 0,0002-5,0:1.
(4) Sposób stabilizowania pranoprofenu, zgodnie z punktem (1), obejmujący umieszczenie wodnego roztworu pranoprofenu w szczelnym pojemniku, wykonanym z mieszanki, zawierającej materiał na pojemnik i przeciwutleniacz.
(5) Sposób stabilizowania pranoprofenu, zgodnie z punktem (4), obejmujący dodanie przeciwutleniacza do materiału pojemnika w stosunku wagowym do materiału 0,0001-0,005:1.
(6) Sposób stabilizowania pranoprofenu, zgodnie z punktem (4), w którym pojemnik jest wykonany z polipropylenu.
(7) Sposób stabilizowania pranoprofenu, zgodnie z punktem (2), w którym przeciwutleniacz oznacza przynajmniej jeden ze związków, wybranych z grupy obejmującej alkilofenole, pochodne benzopiranu, tiosiarczan sodowy i aminokwasy.
(8) Sposób stabilizowania pranoprofenu, zgodnie z punktem (7), w którym alkilofenol oznacza przynajmniej jeden związek, wybrany z grupy obejmującej dibutylohydroksytoluen i butylohydroksyanizol.
(9) Sposób stabilizowania pranoprofenu, zgodnie z punktem (7), w którym pochodna benzopiranu jest co najmniej wybrana z grupy obejmującej 2-[3,4-dihydro-2,5,7,8-tetrametylo-2-(4,8,l 2-trimetylotridecylo)-2H-1 -benzopiran-6-ylo-wodorofosforan] kwasu L-askorbinowego i jego sole.
(10) Sposób stabilizowania pranoprofenu, zgodnie z punktem (7), w którym aminokwas oznacza co najmniej jeden z członów, wybrany z grupy obejmującej metioninę, tryptofan i histydynę.
(11) Sposób stabilizowania pranoprofenu, zgodny z którymkolwiek z punktów (4)-(6), w którym przeciwutleniacz oznacza co najmniej jeden alkilofenol.
179 534 (12) Sposób stabilizowania pranoprofenu, zgodnie z punktem (11), w którym alkilofenol oznacza co najmniej jeden z członów, wybrany z grupy obejmującej dibutylohydroksytoluen i butylohydroksyanizoł.
(13) Sposób stabilizowania pranoprofenu, obejmujący umieszczenie wodnego roztworu pranoprofenu w warunkach ograniczonego dostępu tlenu.
(14) Sposób stabilizowania pranoprofenu, zgodnie z punktem (13), obejmujący szczelny pojemnik, w którym umieszcza się wodny roztwór pranoprofenu wraz ze środkiem usuwającym tlen w pojemniku lub zamykającym go szczelnie arkuszu.
(15) Sposób stabilizowania pranoprofenu, zgodnie z punktem (13), obejmujący umieszczenie wodnego roztworu pranoprofenu w szczelnym pojemniku o małej przepuszczalności tlenu lub zamknięcie roztworu arkuszem o małej przepuszczalności tlenu.
(16) Sposób stabilizowania, zgodnie z punktem (1), w którym wodny roztwór pranoprofenu oznacza krople do oczu lub płukankę do nosa.
(17) Sposób stabilizowania, zgodny z punktem (13), w którym wodny roztwór pranoprofenu oznacza krople do oczu lub płukankę do nosa.
(18) Trwały, ciekły preparat pranoprofenu, obejmujący pranoprofen i przeciwutleniacz.
(19) Ciekły preparat wg punktu (18), w którym przeciwutleniacz oznacza co najmniej jeden związek, wybrany z grupy obejmującej alkilofenołe, pochodne benzopiranu, tiosiarczan sodowy i aminokwasy.
(20) Ciekły preparat wg punktu (19), w którym alkilofenol oznacza przynajmniej jeden z członów, wybrany z grupy obejmującej dibutylohydroksytoluen i butylohydroksyanizoł.
(21) Ciekły preparat wg punktu (19), w którym pochodna benzopiranu oznacza co najmniej jeden związek, wybrany z grupy zawierającej 2-[3,4-dihydro-2,5,7,8-tetrametylo-2-(4,8,12-trimetylotridecylo)-2H-l-benzopiran-6-ylo-wodorofosforan] kwasu L-askorbinowego ijego soli.
(22) Ciekły preparat wg punktu (19), w którym aminokwas oznacza co najmniej jeden z członów, wybrany z grupy obejmującej metioninę, tryptofan i histydynę.
(23) Ciekły preparat wg punktu (18), zawierający przeciwutleniacz w stosunku wagowym 0,0002-5,0:1 do pranoprofenu.
(24) Ciekły preparat wg punktu (18), który stanowi krople do oczu.
(25) Ciekły preparat wg punktu (19), który stanowi płukankę do nosa.
Pierwszy wariant sposobu stabilizacji według niniejszego wynalazku polega na tym, że wodny roztwór pranoprofenu umieszcza się we współistnieniu z przeciwutleniaczem, który na przykład, wykonuje się (i) przez dodanie przeciwutleniacza do wodnego roztworu pranoprofenu (wariant I) lub (ii) przez umieszczenie wodnego roztworu pranoprofenu w szczelnym pojemniku, wytworzonym z materiału zawierającego przeciwutleniacz (wariant II). Warianty I i II można stosować łącznie.
Przeciwutleniacz do stosowania w wariancie I obejmuje, na przykład, alkilofenołe, pochodne benzopiranu, tiosiarczan sodowy i aminokwasy.
Przykłady alkilofenolu obejmują dibutylohydroksytoluen (BHT), butylohydroksyanizoł (BHA), galusan n-propylu i katechol, przy czym korzystnie stosuje się BHT i BHA.
Przykłady pochodnej benzopiranu obejmują tokoferol, tokol, 2-[3,4-dihydro-2,5,7,8-tetrametylo-2-(4,8,12-trimetylotridecylo)-2H-l-benzopiran-6-ylo-wodorofosforan] kwasu L-askorbinowego i jego sole, korzystnie sól potasową 2-[3,4-dihydro-2,5,7,8-tetrametylo-2-(4,8,12-trimetylotridecylo)-2H-l-benzopiran-6-ylo-wodorofosforanu] kwasu L-askorbinowego (EPC-KJ.
Aminokwas oznacza, na przykład, metioninę, tryptofan lub histydynę, korzystnie metioninę i tryptofan.
W przypadku dodania przeciwutleniacza do wodnego roztworu pranoprofenu, zgodnie z wariantem I, zwykle dodaje się go w stosunku wagowym 0,0002-5,0:1 do pranoprofenu, korzystnie 0,002-2,5:1.
W przypadku umieszczenia wodnego roztworu pranoprofenu w szczelnym pojemniku, wykonanym z mieszanki, zawierającej materiał na pojemnik i przeciwutleniacz, zgodnie z wariantem II, materiał na pojemnik stanowi tworzywo sztuczne ogólnie stosowane do
179 534 wytwarzania plastikowych pojemników, takie jak poliolefina (np. polietyl (PE) i polipropylen (PP)), korzystnie PP.
Mieszanka do wytwarzania pojemnika zawiera materiał na pojemniki i przeciwutleniacz.
Przeciwutleniacz dodaje się do materiału pojemnika w stosunku wagowym do materiału, na przykład 0,0001-0,005:1, korzystnie w stosunku wagowym 0,0005-0,005:1.
W wariancie II jako przeciwutleniacz stosuje się, na przykład fenol, taki jak alkilofenol, alkilodifenol lub tiobisalkilofenol.
Przykłady alkilofenolu obejmują dibutylohydroksytoluen (BHT), butylohydroksyanizol (BH A), galusan n-propylu, 3-(3,5-di-t-butylo-4-hydroksyfenylo)propionian stearylu, tetrakis[3-(3,5-di-tert-4-hydroksyfenylo)propionyloksymetylo]metan, l,3,5-tris-(3,5-di-tert-butylo-4-hydroksybenzylo)-lH,2H,3H-triazyno-2,4,6-trion, l,3,5-tris-[(3,5-di-tert-butylo-4-hydroksybenzylo)-2,4,6-trimetylo]benzen i 3,9-bis[2-(3-(3-tert-butylo-4-hydroksy-5-metylofenylo)propionyloksy)-l,l-dimetyloetylo]-2,4,8,10-tetraoksapiro[5.5]undekan, korzystnie BHT i BHA.
Przykłady alkilofenolu obejmują 2,2'-metylenobis-(4-metylo-6-tertbutylofenol), 4,4'-butylidenobis-(2-tert-butylo-5-metylofenol) i akrylan 2-tert-butylo-6-(3-tert-butylo-2-hydroksy- 5 -mety lobenzy lo)-4-mety lofeny lu.
Przykłady tiobisalkilofenolu obejmują 4,4'-tiobis-(2-tert-butylo-5-metylofenol).
Drugi wariant sposobu stabilizacji według niniejszego wynalazku polega na tym, że umieszcza się wodny roztwór pranoprofenu w warunkach ograniczonego dostępu tlenu. Na przykład, umieszczony w szczelnym pojemniku roztwór wodny pranoprofenu jest szczelnie zamykany w innym pojemniku lub zamykany arkuszem w warunkach współistnienia ze środkiem usuwającym tlen (wariant III), bądź wodny roztwór pranoprofenu umieszcza się w szczelnym pojemniku o małej przepuszczalności tlenu, albo zamyka arkuszem o małej przepuszczalności tlenu (wariant IV).
W wariancie III, pojemnik do szczelnego zamknięcia wodnego roztworu pranoprofenu nie podlega żadnym szczególnym ograniczeniom, o ile zapewnia szczelność wodnemu roztworowi pranoprofenu i korzystnie stanowi przykładowo pojemnik, wykonany z materiału zawierającego przeciwutleniacz, jak wymieniony w powyższym wariancie II i pojemnik o małej przepuszczalności tlenu, wymieniony poniżej.
Przykładowym środkiem usuwającym tlen, do stosowania w wariancie III, jest proszek żelaza, tlenek żelaza, kwas askorbinowy i katechol, korzystnie tlenek żelaza. Środek usuwający tlen pakuje się korzystnie w torebkę itp., wykonanąz materiału przepuszczającego tlen i przeznacza do użytku.
Pojemnik i zamykający go arkusz, w którym to pojemniku szczelnie zamknięto wodny roztwór pranoprofenu wraz ze środkiem usuwającym tlen, zgodnie z wariantem III, nie podlega żadnemu szczególnemu ograniczeniu, o ile są w stanie szczelnie zamknąć zarówno pojemnik z umieszczonym tam wodnym roztworem pranoprofenu, jak i środek usuwający tlen, w taki sposób, że zewnętrzne powietrze nie ma do nich dostępu. Przykłady pojemnika obejmująpojemniki plastikowe i szklane, a przykłady arkusza obejmują arkusze plastikowe i aluminiowe. Materiały do wytwarzania takich pojemników i arkuszy mogą zawierać przeciwutleniacz, jak przytoczono to w wymienionym wyżej wariancie II, albo mogą wykazywać małąprzepuszczalność tlenu, jak rozważono poniżej. Przeciwutleniacz można także dodać do wodnego roztworu pranoprofenu w wariancie III.
Pojemnik i arkusz o małej przepuszczalności tlenu do stosowania w wariancie IV, wykonane są korzystnie z materiału wykazującego nie większą przepuszczalność tlenu, niż 120 cm3/m2 ·24 godz. MPa (20°C 90% wilgotności względnej (RH), grubość materiału 25 pm), korzystnie nie większą niż 7,0 cm3/m2-24 godz. MPa (20°C -90% RH, grubość materiału 25 pm), jak wytwarzane z żywic akrylonitrylowych [np. akrylonitrylostyrenu (AS) i akrylonitrylobutadienostyren (ABS)] oraz politereftalan etylenowy (PET), szczególnie korzystnie wykonane są z PET.
Rozpuszczalnik, stosowany do sporządzania ciekłego preparatu i wodnego roztworu pranoprofenu według niniej szego wynalazku, to przykładowo j ałowo czysta woda, w szczególności
179 534 woda destylowana do iniekcji. Stężenie czynnego składnika, pranoprofenu, wynosi zwykle 0,01-2,0% wag./obj., korzystnie 0,05-1,0 wag./obj., które odpowiednio zwiększa się lub zmniejsza stosownie do celu użycia.
Przykładowy przeciwutleniacz do stosowania w ciekłym preparacie pranoprofenu według niniejszego wynalazku to taki, jak wymieniony w wariancie I.
Ciekły preparat według niniejszego wynalazku może nadto zawierać rozmaite, potrzebne dodatki, takie jak bufory, środki izotonizujące, środki ułatwiające rozpuszczanie, środki konserwujące, środki zagęszczające, środki chelatujące, środki utrzymujące pH i aromatyzujące.
; Przykłady buforów obejmująbufor fosforanowy (np. dwuwodorofosforan sodowy-wodorofosforan dwusodowy i dwuwodorofosforan potasowy-wodorotlenek potasowy), bufor boranowy (np. kwas borowy-czteroboran sodowy), bufor cytrynianowy (np. cytrynian sodowy-wodorotlenek sodowy), bufor winianowy (np. kwas winowy-winian sodowy), bufor octanowy (np. kwas octowy-octan sodowy), bufor węglanowy (np. węglan sodowy-kwas cytrynowy i węglan sodowy-kwas borowy) i aminokwas (np. glutaminian sodowy i kwas ε-aminokapronowy).
W przypadku stosowania ciekłego preparatu pranoprofenu jako kropli ocznych, korzystne jest użycie buforu boranowego, octanowego lub węglanowego, w celu zmniejszenia podrażnienia.
Przykłady środka izotonizującego obejmują węglowodany, takie jak sorbit, glukozę i mannit, alkohole wielowodorotlenowe, takie jak gliceryna i glikol propylenowy, sole - takie jak chlorek sodowy i czteroboran sodowy, oraz kwas borowy.
Przykłady środka ułatwiającego rozpuszczanie obejmująniejonowe środki powierzchniowo czynne, takie jak monooleinian polioksyetylenowanego sorbitu (polysorbate 80), p-olioksyetylenowany monostearynian, glikol polietylenowy i uwodorniony polioksyetylenowany olej rącznikowy.
Przykłady środka konserwującego obejmują czwartorzędowe sole amoniowe, takie jak chlorek alkilobenzylodwumetyloamoniowy,. chlorek benzetoniowy i chlorek cetylopiry dynio wy, p-hydroksybenzoesany - takie jak p-hydroksybenzoesan metylu, p-hydroksybenzoesan etylu, p-hydroksybenzoesan propylu i p-hydroksybenzoesan butylu, alkohol benzylowy, alkohol β-fenyloetylowy, kwas sorbinowy i jego sole, timerosal, chlorobutanol i bezwodny octan sodu.
Przykłady środka zagęszczającego obejmująpoliwinylopirolidon, hydroksyetylocelulozę, hydroksypropylocelulozę, metylocelulozę, hydroksypropylometylocelulozę, karboksymetylocelulozę i ich sole.
Przykłady środka chelatującego obejmują wersenian dwusodowy i kwas cytrynowy.
Przykłady środka ustalającego właściwe pH obejmują kwas solny, kwas cytrynowy, kwas fosforowy, kwas octowy, kwas winowy, wodorotlenek sodowy, wodorotlenek potasowy, węglan sodowy i wodorowęglan sodowy.
Przykłady środka aromatyzującego obejmują 1 -mentol, bomeol, kamforę (np. dl-kamforę) i olejek eukaliptusowy.
Ciekły preparat według niniejszego wynalazku stosuje się jako krople do oczu, phikankę do nosa i tym podobne. W przypadku stosowania jako kropli do oczu, jego pH ustala się zwykle na około 6,0-8,5, korzystnie 7,0-8,0, a kiedy używa się jako płukanki do nosa, jej pH ustala się zwykle na 6,0-8,5, korzystnie 7,0-8,0.
Ponieważ sposób wytwarzania ciekłego preparatu według niniejszego wynalazku zmienia się w zależności od rodzaju ciekłego preparatu, można stosować znany sposób dla każdego ciekłego preparatu.
Dawka ciekłego preparatu według niniej szego wynalazku, gdy stosuj e się go jako kropli do oczu, stanowi ilość wystarczającą do skutecznego wchłonięcia ocznego zapalenia i zmienia się zależnie od objawów i rodzaju zapalenia. Zwykle każdorazowo podawana dawka wynosi 5,0-1000 pg, korzystnie 25-500 pm, którąpodaje się odpowiednio 2 do 5 razy dziennie.
Bardziej szczegółowo niniej szy wynalazek opisuj ąprzykłady wykonania, z których I-IV to przykłady doświadczalne, a przykłady V-XII to przykłady preparatów.
179 534
Przykład I. (Test stabilności - nr 1)
Roztworem 0,1% wag./obj. pranoprofenu (kwas borowy 1,6% wag./obj., odpowiednia ilość czteroboranu sodowego, wersenian dwusodowy 0,01% wag./obj. chlorek alkilobenzylodwumetyloamoniowy 0,005% wag./obj. polysorbate 80, 0,1% wag./obj.; odpowiednia ilość jałowej wody [napełnia się 5 ml pojemniki polipropylenowe, wytworzone z dodatkiem 0,05,0,1 lub 0,5%wag./obj.BHT (przepuszczalność tlenu próbki o grubości 25 pmwynosi38,0cm3/2-24godz. MPa (20°C · 90% RH); metoda jednakowego ciśnienia, norma GAS Permeation Test Method of Plastic Film and Sheet of Japanese Industrial Standards, /Japanese Standards Association, JIS Handbook, str. 400, Tokyo (1991)] oraz 15 ml pojemniki z polietylenotereftalanu [przepuszczalność badanej próbki o grubości 25 pm wynosi 6,3 cm3/m2 · 24 godz. MPa (20°C · 90% RH); metoda jednakowego ciśnienia, norma Gas Permeation Test Method of Plastic Film and Sheet of Japanese Industrial Standards, /Japanese Standards Association, JIS Handbook, str. 400, Tokyo (1991)], i pozostawia w ciemności, w pokojowej temperaturze przez 36 miesięcy. Resztkową zawartość pranoprofenu w pojemnikach oznacza się w czasie metodącieczowej chromatografii ciśnieniowej. Wyniki przedstawiono w tabeli 1.
Tabela 1
Pojemnik Cząstkowa zawartość pranoprofenu (%)
Przy otrzymywaniu 3 miesiące 6 miesięcy 12 miesięcy 24 miesiące 36 miesięcy
PP (kontrola) 100,0 95,6 93,9 - 81,9 78,5
PP-05 100,0 100,4 99,3 99,0 98,5 100,2
PP-01 100,0 100,4 98,3 98,1 95,4 96,0
PP-005 100,0 100,4 98,3 97,0 93,2 93,3
PET 100,0 99,5 101,0 100,3 100,8 99,4
PP: pojemnik polipropylenowy bez BHT.
przepuszczalność tlenu 380,0 cm /m · 24 godz. MPa (20°C · 90% RH, 25 pm)
PP-05: pojemnik polipropylenowy, zawierający 0,5% BHT
PP-01: pojemnik polipropylenowy, zawierający 0,1% BHT
PP-005: pojemnik polipropylenowy, zawierający 0,05% BHT
PET: pojemnik z polietylenotereftalanu bez BHT, przepuszczalność tlenu 6,3 cm /m · 24 godz. MPa (20°C · 90% RH, 25pm)
Jak dowodzi tabela 1, najwydatniejsze zmniejszenie rozkładu pranoprofenu uzyskano przetrzymując pranoprofen w pojemnikach (PP), wytworzonych z materiału zawierającego BHT i w pojemnikach (PET) o małej przepuszczalności tlenu.
Przykład II. (Test stabilności - nr 2)
Do podstawowego roztworu preparatu (propanoprofen 0,1% wag./obj.; kwas borowy 1,6% wag./obj.; odpowiednia ilość czteroboranu sodowego; wersenian dwusodowy 0,01% wag./obj.; chlorek alkilobenzylodwumetyloamoniowy 0,005% wag./obj.; polysorbate 80-0,1% wag./obj.; odpowiednia ilość jałowej wody dodaje się BHT lub tiosiarczan sodowy i napełnia mieszaniną5 ml pojemniki polipropylenowe. Pojemniki odstawia się w ciemności, w pokojowej temperaturze na 39 miesięcy. Resztkową zawartość pranoprofenu w pojemnikach oznacza się metodącieczowej chromatografii ciśnieniowej. Wyniki przedstawiono w tabeli 2.
179 534
Tabela 2
Dodany związek Stężenie (%) Resztkowa zawartość pranoprofenu (%)
Po przygotowaniu Po 39 miesiącach
Kontrola (nie dodano) 0 100,0 77,0
BHT 0,0004 100,0 99,6
BHT 0,0001 100,0 94,7
tiosiarczan sodowy 0,1 100,0 93,0
Jak dowodzi tabela 2, najznaczniejsze zmniejszenie rozkładu pranoprofenu osiąga się dodając odpowiednie przeciwutleniacze.
Przykład III. (Test stabilności - nr 3)
BHT, BHA, sól potasowa 2-[3,4-dihydro-2,5,7,8-tetrametylo-2-(4,8,12-trimetylotridecylo)-2H-l-benzopiran-6-ylo-wodorofosforanu] kwasu L-askorbinowego (EPC-KJ, metionina, tryptofan lub histydyna dodaje się do podstawowego roztworu preparatu [pranoprofen 0,05% wag./obj.; kwas borowy 1,6% wag./obj.; czteroboran sodowy w odpowiedniej ilości; wersenian dwusodowy 0,01% wag./obj.; chlorek alkilobenzylodwumetyloamoniowy 0,005% wag./obj.; polysorbate 80 0,1% wag./obj.; odpowiednia ilość jałowej wody] i mieszaniną napełnia się bezbarwne 15 ml pojemniki polietylenotereftalowe. Pojemniki odstawia się pod lampą fluorescencyjną (20 W). Po osiągnięciu łącznego napromieniowania 100 000 luksów · godz., resztkową zawartość pranoprofenu w pojemnikach oznacza się metodą cieczowej chromatografii ciśnieniowej. Wyniki przedstawiono w tabeli 3.
Tabela 3
Dodany związek Stężenie (%) Resztkowa zawartość pranoprofenu (%)
Po przygotowaniu Po napromieniowaniu 100 000 luksów godz.
Kontrola (nie dodany) 0 100,0 52,5
BHT 0,005 100,0 98,0
BHT 0,002 100,0 96,6
BHT 0,0002 100,0 70,8
BHA 0,002 100,0 92,8
EPC-Ki 0,05 100,0 79,1
EPC-K, 0,01 100,0 70,5
EPC-Ki 0,001 100,0 68,2
metionina 0,24 100,0 95,2
tryptofan 0,06 100,0 96,9
histydyna 0,13 100,0 75,9
Jak widać z tabeli 3, rozkład pranoprofenu, wystawionego na działanie światła znacznie zmniejsza się po dodaniu odpowiednich przeciwutleniaczy.
Przykład IV. (Test stabilności - nr 4)
Roztworem 0,1% wag./obj. pranoprofenu [kwas borowy 1,6% wag./obj.; czteroboran sodowy w odpowiedniej ilości; wersenian dwusodowy 0,01% wag./obj.; chlorek alkilobenzylodwumetyloamoniowy 0,005% wag./obj.; polysorbate 80 0,1% wag./obj.; jałowa
179 534 woda w odpowiedniej ilości] napełnia się 5 ml pojemniki polipropylenowe i szczelnie je zamyka. Pojemniki zamyka się wraz z tlenkiem żelaza (Ageless Z-30, produkowanym przez Mitsubishi Gas Chemical Company, Inc.) jako środkiem usuwającym tlen, z użyciem wielowarstwowej folii polipropylen/polialkohol winylowy/polietylen i odstawia w pokojowej temperaturze na 30 miesięcy. Resztkową zawartość pranoprofenu w pojemnikach oznacza się w czasie metodą cieczowej chromatografii ciśnieniowej. Wyniki przedstawiono w tabeli 4.
Tabela 4
Zamknięcie Resztkowa zawartość pranoprofenu (%)
Po przyrządzeniu 2 miesiące 6 miesięcy 9 miesięcy 30 miesięcy
Bez zamknięcia 100,0 95,1 89,4 92,0 80,3
Zamknięty folią (odtleniacz) 100,0 98,1 97,6 97,2 101,0
Zamknięty folią (podstawienie N2) 100,0 95,0 93,4 89,5 88,5
Stosowane pojemniki: pojemniki polipropylenowe bez BHT
Błona: wielowarstwowa błona polipropylen/polialkohol winylowy/polietylen
Środek usuwający tlen: tlenek żelaza (Ageless Z-30, produkowany przez Mitsubishi Gaz Chemical Company, Inc.)
Jak wynika z tabeli 4, znaczne zmniejszenie rozkładu pranoprofenu osiąga się przy zamykanym szczelnie pojemniku, w którym umieszcza się wodny roztwór pranoprofenu razem ze środkiem usuwającym tlen.
Przykład V. Krople do oczu
(1) Pranoprofen 0,2 g
(2) Wodorofosforan dwusodowy 0,5 g
(3) Dwuwodorofosforan sodowy 0,1 g
(4) Uwodorniony polioksyetylenowany olej rącznikowy 60 0,1 g
(5) Polialkohol winylowy 0,2 g
(6) Chlorek sodowy 0,8 g
(7) Chlorek benzetoniowy 0,007 g
(8) BHT 0,0 Ig
(9) Wodorotlenek sodowy odpowiednia ilość
(10) Jałowa woda odpowiednia ilość
100 ml
Dodaje się (5) do około 70 ml (10) i całość miesza ogrzewając w około 70°C w celu rozpuszczenia. Do tego roztworu dodaje się (4) i (8), dopóki mieszanina nie stanie się jednolitą zawiesiną. Mieszaninę chłodzi się do pokojowej temperatury. W tym roztworze rozpuszcza się (1), (2), (3), (6) i (7) i ustala pH na 7,2 za pomocą(9). Dodaje się (10) do uzyskania całkowitej ilości 100 ml i napełnia mieszaniną 5 ml pojemniki PE, do stosowania jako krople oczne.
179 534
Przykład VI. Krople do oczu
(1) Pranoprofen 0,4 g
(2) Chlorek sodowy 0,5 g
(3) Polysorbate 80 0,15 g
(4) Glikol polietylenowy 0,5 g
(5) Kwas cytrynowy 0,2 g
(6) Chlorek alkilobenzylodwumetyloamoniowy 0,009 g
(7) Tiosiarczan sodowy 0,01 g
(8) Węglan sodowy odpowiednia ilość
(9) Jałowa woda odpowiednia ilość
Razem 100 ml
Rozpuszcza się (1), (2), (3), (4), (5), (6) i (7) w około 70 ml (9) i ustala pH na 8,0 stosując (8). Dodaje się (9) do uzyskania całkowitej ilości 100 ml i napełnia mieszaniną 5 ml pojemniki PP jako kroplami do oczu.
Przykład VII. Krople do oczu
(1) Pranoprofen 0,1 g
(2) Wodorofosforan potasowy 0,3 g
(3) Stęż, gliceryna 2,6 g
(4) Wodorotlenek potasowy odpowiednia ilość
(5) Wersenian dwusodowy 0,01 g
(6) EPC-Ki 0,05 g
(7) p-Hydroksybenzoesan metylu 0,026 g
(8) p-Hydroksybenzoesan propylu 0,014 g
(9) Jałowa woda odpowiednia ilość
Razem 100 ml
Około 80 ml (9) ogrzewa się do około 90°C i rozpuszcza (7) i (8). Mieszaninę chłodzi się do temperatury pokojowej. Rozpuszcza się odpowiednią ilość (4), a następnie rozpuszcza się (1), (2), (3), (5) i (6). Ustala się pH na 6,5 za pomocą(4). Dodaje się (9) do uzyskania całkowitej ilości 100 ml i mieszaniną napełnia 10 ml pojemniki poliwęglanowe jako kroplami do oczu.
Przykład VIII. Krople do oczu
(1) Pranoprofen 0,1 g
(2) Kwas borowy 1,6 g
(3) Czteroboran sodowy odpowiednia ilość
(4) Wersenian dwusodowy 0,01 g
(5) Polysorbate 80 0,15 g
(6) Chlorek alkilobenzylodwumetyloamoniowy 0,007 g
(7) Jałowa woda odpowiednia ilość
Razem 100 ml
179 534
Rozpuszcza się (1), (2), (3), (4), (5), (6) i (7) wokoło 80 ml (7) i ustalapH na 7,0 stosując (3). Dodaje się (7) do uzyskania całkowitej ilości 100 ml i napełnia mieszaniną 5 ml pojemniki PP jako kroplami do oczu, zawierającymi 0,5% BHT.
Przykład IX. Krople do oczu
(D Pranoprofen 0,1 g
(2) Kwas borowy 1,6 g
(3) Czteroboran sodowy odpowiednia ilość
(4) Wersenian dwusodowy 0,01 g
(5) Polysorbate 80 0,15 g
(6) Chlorek alkilobenzylodwumetyloamoniowy 0,007 g
(7) Jałowa woda odpowiednia ilość
Razem 100 ml
Rozpuszcza się (1), (2), (3), (4), (5) i (6) w około 80 ml (7) i ustala pH na 7,0 stosując (3). Dodaje się (7) do uzyskania całkowitej ilości 100 ml i napełnia mieszaniną 5 ml pojemniki PP jako kroplami do oczu. Pojemnik i tlenek żelaza (Ageless Z-30; produkowany przez Mitsubishi Gas Chemical Company, Inc.). Szczelnie zamyka się wielowarstwową foliąpolipropylen/polialkohol winylowy/polietylen.
Przykład X. Krople do oczu
(1) Pranoprofen 0,05 g
(2) Kwas borowy 1,6 g
(3) Czteroboran sodowy odpowiednia ilość
(4) Wersenian dwusodowy 0,01 g
(5) Chlorek alkilobenzylodwumetyloamoniowy 0,005 g
(6) 1-mentol 0,002 g
(7) dl-kamfora 0,0005 g
(8) Polysorbate 80 0,1 g
(9) Jałowa woda odpowiednia ilość
Razem 100 ml
Rozpuszcża się (1), (2), (3), (4) i (5) w około 70 ml (9). Miesza się (6), (7) i (8) i jednorodnie zawiesza w około 20 ml (9) ogrzanej do około 60°C. Zawiesinę tę dodaje się do wymienionego wyżej roztworu. Ustala się pH mieszaniny na 7,5 stosując (3) i (9) uzupełnia się do ilości 100 ml. Mieszaniną napełnia się 15 pojemniki PET jako kroplami do oczu i zamyka w sposób chroniący przed dostępem światła.
179 534
Przykład XI. Płukanka do nosa
(1) Pranoprofen 0,4 g
(2) Cytrynian sodu 0,2 g
(3) Polysorbate 80 0,1 g
(4) Gliceryna 2,6 g
(5) Chlorek benzetoniowy 0,007 g
(6) Metionina 0,24 g
(7) Wodorotlenek sodowy odpowiednia ilość
(8) Jałowa woda odpowiednia ilość
Razem 100 ml
Rozpuszcza się (1), (2), (3), (4), (5) i (6) w około 70 ml (8) i ustala pH na 7,5 stosując (7). Dodaje się (8) do uzyskania łącznej ilości 100 ml i napełnia mieszaniną pojemniki 5 ml PP jako płukanką do nosa.
Przykład XII. Płukanka do nosa
(O Pranoprofen 1,0 g
(2) Kwas borowy 1,2 g
(3) Czteroboran sodowy 0,8 g
(4) Wersenian dwusodowy 0,01 g
(5) Polysorbate 80 0,15 g
(6) Chlorek alkilobenzylodwumetyloamoniowy 0,007 g
(7) Wodorotlenek sodowy odpowiednia ilość
(8) Jałowa woda odpowiednia ilość
Razem 100 ml
Rozpuszcza się (1), (2), (3), (4), (5) i (6) wokoło 80 ml (8) i doprowadzapH (7) do wartości 7,0. Uzupełnia się do ilości 100 ml dodając (8) i mieszaniną napełnia 8 ml pojemniki PE jako płukanką do nosa. Pojemnik i chlorek żelaza (Ageless Z-30; produkowany przez Mitsubishi Gas Chemical Company, Inc.) zamyka się wielowarstwowąfoliąpolipropylen/polialkohol winylowy/polietylen.
Zgodnie z niniejszym wynalazkiem, rozkład składnika czynnego, pranoprofenu, zmniejsza się znacznie. W szczególności pranoprofen uodpornił się na działanie światła, co pozwala na długotrwałe przechowywanie wodnego roztworu (preparatu) pranoprofenu.
Departament Wydawnictw UP RP. Nakład 70 egz. Cena 4,00 zł.

Claims (15)

  1. Zastrzeżenia patentowe
    1. Sposób stabilizowania pranoprofenu, znamienny tym, że do wodnego roztworu pranoprofenu dodaje się przeciwutleniacz w obecności niejonowego związku powierzchniowo czynnego, przy czym przeciwutleniacz wybrany jest z grupy obejmującej alkilofenole, pochodne benzopiranu, tiosiarczan sodowy i aminokwasy.
  2. 2. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że przeciwutleniacz do pranoprofenu stosuje się w stosunku wagowym 0,0002-5,0:1.
  3. 3. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że jako alkilofenol stosuje się co najmniej jeden związek wybrany z grupy obejmującej dibutylohydroksytoluen i butylohydroksyanizol.
  4. 4. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że jako pochodną benzopiranu stosuje się co najmniej jeden związek, wybrany z grupy, zawierającej kwas L-askorbinowy 2-[3,4-dihydro-2,5,7,8-tetrametylo-2-(4,8,12-trimetylotridecylo)-2H-l-benzopiran-6-ylo-wodorofosforanu] i jego sole.
  5. 5. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że jako aminokwas stosuje się co najmniej jeden związek wybrany z grupy obejmującej metioninę, tryptofan i histydynę.
  6. 6. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że jako związek niejonowy powierzchniowo czynny stosuje się co najmniej jeden związek wybrany z grupy obejmującej monooleinian polioksyetylenosorbitanu, polioksyetylenowy monostearynian, polioksyetylenowy glikol, uwodorniony polioksyetylenowy olej rącznikowy.
  7. 7. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że wodny roztwór pranoprofenu stanowi krople do oczu lub płukankę do nosa.
  8. 8. Trwały, ciekły preparat pranoprofenu, znamienny tym, że zawiera pranoprofen, przeciwutleniacz oraz związek niejonowy powierzchniowo czynny, przy czym przeciwutleniacz wybrany z grupy obejmującej alkilofenol, pochodną benzopiranu, tiosiarczan sodowy i aminokwas.
  9. 9. Preparat według zastrz. 8, znamienny tym, że jako alkilofenol zawiera co najmniej jeden ze związków wybrany z grupy obejmującej dibutylohydroksytoluen i butylohydroksyanizol.
  10. 10. Preparat według zastrz. 8, znamienny tym, że jako pochodnąbenzopiranu zawiera co najmniej jeden związek wybrany z grupy obejmującej kwas L-askorbinowy 2-[3,4-dihydro-2,5,7,8-tetrametylo-2-(4,8,12-trimetylotridecylo)-2H-l-benzopiran-6-ylo-wodorofosforanu] i jego sole.
  11. 11. Preparat według zastrz. 8, znamienny tym, że jako aminokwas zawiera co najmniej jeden związek wybrany z grupy obejmującej metioninę, tryptofan i histydynę.
  12. 12. Preparat według zastrz. 8, znamienny tym, że zawiera przeciwutleniacz w stosunku wagowym do pranoprofenu 0,0002-5,0:1.
  13. 13. Preparat według zastrz. 8, znamienny tym, że stanowi krople do oczu.
  14. 14. Preparat według zastrz. 8, znamienny tym, że stanowi płukankę do nosa.
  15. 15. Preparat według zastrz. 8, znamienny tym, że jako związek niejonowy powierzchniowo czynny zawiera co najmniej jeden związek wybrany z grupy obejmującej monooleinian polioksyetylenosorbitanu, polioksyetylenowy monostearynian, polioksyetylenowy glikol, uwodorniony polioksyetylenowy olej rącznikowy.
    179 534
PL95307671A 1994-03-15 1995-03-14 Sposób stabilizowania pranoprofenu i trwaly, ciekly preparat pranoprofenu PL PL PL PL PL PL PL179534B1 (pl)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP4418494 1994-03-15

Publications (2)

Publication Number Publication Date
PL307671A1 PL307671A1 (en) 1995-09-18
PL179534B1 true PL179534B1 (pl) 2000-09-29

Family

ID=12684495

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL95307671A PL179534B1 (pl) 1994-03-15 1995-03-14 Sposób stabilizowania pranoprofenu i trwaly, ciekly preparat pranoprofenu PL PL PL PL PL PL

Country Status (19)

Country Link
US (2) US5856345A (pl)
EP (2) EP0672414B1 (pl)
KR (1) KR100338851B1 (pl)
CN (1) CN1091597C (pl)
AT (1) ATE297206T1 (pl)
AU (1) AU707119B2 (pl)
BR (1) BR9501081A (pl)
CA (1) CA2144591A1 (pl)
DE (1) DE69534258T2 (pl)
EE (1) EE9500015A (pl)
ES (1) ES2240966T3 (pl)
FI (1) FI951190L (pl)
HU (1) HUT71245A (pl)
LT (1) LT3969B (pl)
LV (1) LV10922B (pl)
NO (1) NO950970L (pl)
PL (1) PL179534B1 (pl)
RU (1) RU2148402C1 (pl)
TW (1) TW358812B (pl)

Families Citing this family (22)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6235781B1 (en) 1998-07-14 2001-05-22 Alcon Laboratories, Inc. Prostaglandin product
WO2000032157A1 (en) * 1998-12-02 2000-06-08 Copa Distributors, Llc Gradual hair relaxation composition
BR0313064A (pt) * 2002-07-31 2005-06-28 Pharmacia Corp Forma de dosagem farmacêutica compreendendo um composto de sulfito
ATE528003T1 (de) 2002-07-31 2011-10-15 Senju Pharma Co Wässrige, flüssigkeitszubereitungen und lichtstabilisierte wässrige flüssigkeitszubereitungen
US8877168B1 (en) 2002-07-31 2014-11-04 Senju Pharmaceuticals Co., Ltd. Aqueous liquid preparations and light-stabilized aqueous liquid preparations
EP1586316B1 (en) 2003-01-21 2008-04-30 Senju Pharmaceutical Co., Ltd. Aqueous liquid preparation containing 2-amino-3-(4-bromobenzoyl)phenylacetic acid
WO2004089427A1 (en) * 2003-04-07 2004-10-21 Jurox Pty Ltd Stable carprofen composition
US7125497B1 (en) * 2003-05-22 2006-10-24 Sandia Corporation Reactive formulations for a neutralization of toxic industrial chemicals
WO2004112837A1 (ja) * 2003-05-23 2004-12-29 Hisamitsu Pharmaceutical Co., Inc. 非ステロイド系消炎鎮痛剤含有外用経皮製剤およびインターロイキン－１α生成抑制剤
US20060073172A1 (en) * 2004-10-01 2006-04-06 Schneider L W Stabilized ophthalmic solution for the treatment of glaucoma and lowering intraocular pressure
ES2363964B1 (es) 2009-11-20 2012-08-22 Gp Pharm, S.A. Cápsulas de principios activos farmacéuticos y ésteres de ácidos grasos poliinsaturados.
JP5580944B2 (ja) * 2011-12-27 2014-08-27 千寿製薬株式会社 ジブチルヒドロキシトルエン含有製剤及びジブチルヒドロキシトルエンの安定化方法
CN104136019A (zh) * 2012-02-27 2014-11-05 日本乐敦制药株式会社 眼科用组合物试剂盒
WO2014129466A1 (ja) * 2013-02-19 2014-08-28 ロート製薬株式会社 網膜疾患の予防、改善、又は治療用粘膜適用剤
JP5340498B1 (ja) * 2013-03-11 2013-11-13 千寿製薬株式会社 ソフトコンタクトレンズ用眼科用組成物
CN105283186B (zh) * 2013-05-30 2018-05-18 千寿制药株式会社 氯苯那敏或其盐的稳定化方法
TWI644663B (zh) * 2014-03-10 2018-12-21 日商千壽製藥股份有限公司 二丁基羥基甲苯的穩定化方法，及含二丁基羥基甲苯之製品(一)
TW201540292A (zh) * 2014-03-10 2015-11-01 Senju Pharma Co 二丁基羥基甲苯的穩定化方法（二）
AR102172A1 (es) * 2015-10-05 2017-02-08 Química Luar S R L Una composición farmacéutica bactericida y virucida
KR102478553B1 (ko) * 2018-02-28 2022-12-16 한림제약(주) 벤조피란 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 용액 형태의 점안제
US12324853B2 (en) 2020-08-10 2025-06-10 Quimica Luar S.R.L. Methods for treating respiratory viral infections
CN115677733A (zh) * 2022-12-20 2023-02-03 济南宣正药业有限公司 一种用于普拉洛芬质量研究的化合物及其制备方法和应用

Family Cites Families (15)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1403487A (en) * 1972-07-21 1975-08-28 Yoshitomi Pharmaceutical Heterocyclic substituted alkanoic acids and derivatives
US3931295A (en) 1974-07-23 1976-01-06 Universal Oil Products Company Hydroxylation of aromatic compounds
JPS6056684B2 (ja) * 1977-11-07 1985-12-11 東興薬品工業株式会社 点眼剤
US4565851A (en) * 1983-04-25 1986-01-21 Eastman Kodak Company Containers having improved gas barrier properties
US4525348A (en) * 1983-12-19 1985-06-25 Yoshitomi Pharmaceutical Industries, Ltd. Pranoprofen gelled ointment
JPS60184013A (ja) * 1984-03-01 1985-09-19 Yoshitomi Pharmaceut Ind Ltd 点眼剤
US4940728A (en) * 1985-05-17 1990-07-10 Postley John E Treatment for sino-nasal congestion
US5110492A (en) * 1985-05-24 1992-05-05 Irene Casey Cleaner and disinfectant with dye
US5032392A (en) * 1986-09-04 1991-07-16 Vision Pharmaceuticals Aqueous ophthalmic solutions for the treatment of dryness and/or irritation of human or animal eyes
US5414011A (en) * 1987-09-11 1995-05-09 Syntex (U.S.A.) Inc. Preservative system for ophthalmic formulations
US5110493A (en) * 1987-09-11 1992-05-05 Syntex (U.S.A.) Inc. Ophthalmic NSAID formulations containing a quaternary ammonium preservative and a nonionic surfactant
JP3340126B2 (ja) * 1990-03-02 2002-11-05 株式会社資生堂 非ステロイド系消炎鎮痛薬を含む水中油型乳化組成物
TW206918B (pl) * 1991-05-11 1993-06-01 Kuko Seiyaku Kk
JPH05124092A (ja) * 1991-11-06 1993-05-21 Chisso Corp ポリオレフイン系樹脂製中空容器
US5693337A (en) * 1994-07-13 1997-12-02 Wakamoto Pharmaceutical Co., Ltd. Stable lipid emulsion

Also Published As

Publication number Publication date
HUT71245A (en) 1995-11-28
ATE297206T1 (de) 2005-06-15
EP1163906A3 (en) 2003-05-21
RU2148402C1 (ru) 2000-05-10
US5889030A (en) 1999-03-30
DE69534258T2 (de) 2006-05-04
EP1163906A2 (en) 2001-12-19
CN1091597C (zh) 2002-10-02
EE9500015A (et) 1995-12-15
FI951190A0 (fi) 1995-03-14
AU1485295A (en) 1995-09-21
LT3969B (en) 1996-05-27
FI951190A7 (fi) 1995-09-16
BR9501081A (pt) 1996-06-04
ES2240966T3 (es) 2005-10-16
PL307671A1 (en) 1995-09-18
KR100338851B1 (ko) 2002-10-12
EP0672414B1 (en) 2005-06-08
LT95028A (en) 1995-10-25
KR950032201A (ko) 1995-12-20
LV10922B (en) 1996-08-20
NO950970D0 (no) 1995-03-14
FI951190L (fi) 1995-09-16
TW358812B (en) 1999-05-21
LV10922A (lv) 1995-12-20
NO950970L (no) 1995-09-18
HU9500772D0 (en) 1995-04-28
CA2144591A1 (en) 1995-09-16
DE69534258D1 (de) 2005-07-14
EP0672414A2 (en) 1995-09-20
EP0672414A3 (en) 1995-12-13
AU707119B2 (en) 1999-07-01
US5856345A (en) 1999-01-05
CN1111510A (zh) 1995-11-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
PL179534B1 (pl) Sposób stabilizowania pranoprofenu i trwaly, ciekly preparat pranoprofenu PL PL PL PL PL PL
JP3021312B2 (ja) プラノプロフェンの安定化方法および安定なプラノプロフェン水性液剤
EP1098649B1 (en) Method for stabilizing pharmaceutical compositions by special use of an antioxidant
EP0948965B1 (en) Stable medicinal compositions containing 4,5-epoxymorphinane derivatives
EP1547588B1 (en) Soft capsule preparation
US10568850B2 (en) Norepinephrine compositions and methods therefor
CA2037057C (en) Photostabilizing method for ophthalmic solutions and the resulting opthalmic solutions therefrom
EP2281554A1 (en) Eye drop composition comprising ketotifen
EP2682120A1 (en) Stable laquinimod preparations
KR20020081293A (ko) 페메트렉시드를 모노티오글리세롤 ｌ-시스테인 또는티오글리콜산과 함께 포함하는 제약 조성물
JP2005015368A (ja) プラノプロフェン含有水性液剤の安定化方法
US5290774A (en) Photostabilizing method for ophthalmic solutions and the resulting ophthalmic solutions therefrom
JP7378959B2 (ja) 眼科用組成物
Asker et al. Influence of certain additives on the photostability of physosticmine sulfate solutions
JP2008120764A (ja) プロスタグランジン水性点眼剤
US11806320B2 (en) Isoproterenol compositions and methods
US5952387A (en) Photostable aqueous solution containing benzyl alcohol derivatives
WO2025041069A1 (en) Stabilized pharmaceutical compositions of proton pump inhibitors
PL161770B1 (pl) Sposób wytwarzania srodka farmaceutycznego PL PL PL