LT3969B - Method for stabilizing pranoprofen and stable liquid preparation of pranoprofen - Google Patents

Method for stabilizing pranoprofen and stable liquid preparation of pranoprofen Download PDF

Info

Publication number
LT3969B
LT3969B LT95-028A LT95028A LT3969B LT 3969 B LT3969 B LT 3969B LT 95028 A LT95028 A LT 95028A LT 3969 B LT3969 B LT 3969B
Authority
LT
Lithuania
Prior art keywords
pranoprofen
stabilizing
antioxidant
aqueous solution
container
Prior art date
Application number
LT95-028A
Other languages
English (en)
Other versions
LT95028A (en
Inventor
Koji Doi
Hisako Sawa
Yoshie Ozaki
Yoshiyuki Kimura
Original Assignee
Senju Pharma Co
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Senju Pharma Co filed Critical Senju Pharma Co
Publication of LT95028A publication Critical patent/LT95028A/xx
Publication of LT3969B publication Critical patent/LT3969B/lt

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/436—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems the heterocyclic ring system containing a six-membered ring having oxygen as a ring hetero atom, e.g. rapamycin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/02—Inorganic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
    • A61K47/10—Alcohols; Phenols; Salts thereof, e.g. glycerol; Polyethylene glycols [PEG]; Poloxamers; PEG/POE alkyl ethers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/16—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing nitrogen, e.g. nitro-, nitroso-, azo-compounds, nitriles, cyanates
    • A61K47/18—Amines; Amides; Ureas; Quaternary ammonium compounds; Amino acids; Oligopeptides having up to five amino acids
    • A61K47/183—Amino acids, e.g. glycine, EDTA or aspartame
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/20—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing sulfur, e.g. dimethyl sulfoxide [DMSO], docusate, sodium lauryl sulfate or aminosulfonic acids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/22—Heterocyclic compounds, e.g. ascorbic acid, tocopherol or pyrrolidones
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0048—Eye, e.g. artificial tears
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y10—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC
    • Y10T—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER US CLASSIFICATION
    • Y10T428/00—Stock material or miscellaneous articles
    • Y10T428/13—Hollow or container type article [e.g., tube, vase, etc.]
    • Y10T428/1352—Polymer or resin containing [i.e., natural or synthetic]
    • Y10T428/139—Open-ended, self-supporting conduit, cylinder, or tube-type article
    • Y10T428/1393—Multilayer [continuous layer]

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Medical Preparation Storing Or Oral Administration Devices (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Description

Sis išradimas apima pranoprofeno, pasižyminčio priešuždegiminiu veikimu, stabilizavimo būdą vandeniniame pranoprofeno tirpale ir skystą preparatą, kurio sudėtyje esama veikliosios sudėtinės dalies, pranoprofeno, stabilizuojamo pridedant antioksidanto.
Išradimo pagrindimas
Pranoprofenas, kuris pagal cheminę nomenklatūrą vadinamas oC-metil-5H-[l]benzpiran[2,3-b]piridin-7-acto rūgštimi, pasižymi stipriu priešuždegiminiu, skausmą ir karštį mažinančiu veikimu. Tai nesteroidinis priešuždegiminis vaistas, nesukeliantis šalutinio poveikio, komercijoje naudojamas Niflano (prekybos ženklas) pavadinimu. Jo savybės ir gamybos būdas yra aprašyti Jungtinių Amerikos Valstijų patente Nr. 3.931.295.
Taip pat buvo pasiūlyti lašai akims, turintys pranoprofeno kaip priešuždegiminės veikliosios sudėtinės dalies, ir boro rūgšties kaip izotoninio agento, kurie ypač tinka vartoti herpes viruso sukeltų akių ligų atveju (JAV Patentas Nr. 4.607.038.
Tačiau pranoprofeno vandeninis tirpalas yra nestabilus (ypač šviesoje) ir laipsniškai yra ilgai laikant.
Taigi, šio išradimo tikslas yra pranoprofeno stabilizvimo būdas vandeniniame tirpale.
Kitas išradimo tikslas - pranoprofeno vandeninio tirpalo, kuriame užslopintas pranoprofeno irimas, gavimas.
Siame išradime nustatyta, kad pranoprofeno irimas žymiai susilpnėja jo vandeninį tirpalą patalpinus kartu su antioksidantu arba riboto deguonies kiekio sąlygose.
Tuo būdu, išradimas ir jo tinkamesni atvejai yra šie:
(1) Pranoprofeno stabilizavimo būdas, besiskiriantis tuo, kad pranoprofeno vandeninį tirpalą talpina kartu su antioksidantu.
(2) Pranoprofeno stabilizavimo būdas pagal (1), besiskiriantis tuo, kad į pranoprofeno vandeninį tirpalą prideda antioksidanto.
(3) Pranoprofeno stabilizavimo būdas pagal (2), besiskiriantis tuo, kad antioksidanto ir pranoprofeno santykis pagal masę yra 0,0002-5,0 : 1.
(4) Pranoprofeno stabilizavimo būdas pagal (1), besiskiriantis tuo, kad vandeninį pranoprofeno tirpalą sandarina konteineryje, pagamintame iš konteinerio medžiagos ir antioksidanto mišinio.
(5) Pranoprofeno stabilizavimo būdas pagal (4), besiskiriantis tuo, kad antioksidanto ir pranoprofeno santykis pagal masę yra 0,0001-0,005 : 1.
(6) Pranoprofeno stabilizavimo būdas pagal (4), besiskiriantis tuo, kad konteinerį gamina iš polipropileno.
(7) Pranoprofeno stabilizavimo būdas pagal (2), besiskiriantis tuo, kad antioksidantas yra mažiausiai vienas junginys, pasirinktas iš grupės, kurią sudaro alkilfenoliai, benzpiranų dariniai, natrio tiosulfatas ir aminorūgštys.
(8) Pranoprofeno stabilizavimo būdas pagal (7), besiskiriantis tuo, kad alkilfenolis yra mažiausiai vienas junginys, pasirinktas iš grupės, kurią sudaro dibutilhidroksitoluenas ir butilhidroksianizolas.
(9) Pranoprofeno stabilizavimo būdas pagal (7), besiskiriantis tuo, kad benzpirano darinys yra mažiausiai vienas junginys, pasirinktas iš grupės, kurią sudaro L-askorbino rūgšties
2-[3,4-dihidro-2,5,7,8-tetrametil-2-(4,8,12-trimetiltridecil)2H-l-benzpiran-6-il-hidrofosfatas] ir jos druskos.
(10) Pranoprofeno stabilizavimo būdas pagal (7), besiskiriantis tuo, kad mažiausiai viena aminorūgštis yra pasirinkta iš grupės, kurią sudaro metioninas, triptofanas ir histidinas.
(11) Pranoprofeno stabilizavimo būdas pagal vieną iš (4)-(6), besiskiriantis tuo, kad antioksidantas yra mažiausiai vienas alkilfenolis.
(12) Pranoprofeno stabilizavimo būdas pagal (11), besiskiriantis tuo, kad alkilfenolis yra mažiausiai vienas junginys, pasirinktas iš grupės, kurią sudaro dibutilhidroksitoluenas ir butilhidroksianizolas.
(13) Pranoprofeno stabilizavimo būdas, besiskiriantis tuo, kad vandenini pranoprofeno tirpalą talpina riboto deguonies kiekio sąlygose.
(14) Pranoprofeno stabilizavimo būdas pagal (13), besiskiriantis tuo, kad konteinerį, kuriame buvo sandarintas vandeninis pranoprofeno tirpalas, sandarina konteineryje ar įvynioja konteinerį i dangalą kartu su deoksigenuojančiu agentu.
(15) Pranoprofeno stabilizavimo būdas pagal (13), besiskiriantis tuo, kad vandenini pranoprofeno tirpalą sandarina mažo pralaidumo deguoniui konteineryje arba apdengia tirpalą mažo pralaidumo deguoniui dangalu.
(16) Stabilizavimo būdas pagal (1), besiskiriantis tuo, kad vandeninis pranoprofeno tirpalas yra akių lašai ar kolunariumas.
(17) Stabilizavimo būdas pagal (13), besiskiriantis tuo, kad vandeninis pranoprofeno tirpalas yra akių lašai ar kolunariumas.
(18) Stabilus skystas pranoprofeno preparatas, kurą sudaro pranoprofenas ir antioksidantas.
(19) Skystas preparatas pagal (18), kuriame antioksidantas yra mažiausiai vienas junginys, pasirinktas iš grupės, kurią sudaro alkilfenoliai, benzpiranų dariniai, natrio tiosulfatas ir aminorūgštys.
(20) Skystas preparatas pagal (18), kuriame alkilfenolis yra mažiausiai vienas junginys, pasirinktas iš grupės, kurią sudaro dibutilhidroksitoluenas ir butilhidroksianizolas.
(21) Skystas preparatas pagal (19), kuriame benzpiranas yra mažiausiai vienas junginys, pasirinktas iš grupės, kurią sudaro L-askorbino rūgšties 2-[3,4-dihidro-2,5,7,8-tetrametil2-(4,8,12-trimetiltridecil)-2H-l-benzpiran-6-il-hidrofosfatas] ir jos druskos.
(22) Skystas preparatas pagal (19), kuriame aminorūgštis yra mažiausiai vienas junginys, pasirinktas iš grupės, kurią sudaro metioninas, triptofanas ir histidinas.
(23) Skystas preparatas pagal (18), kuriame antioksidanto ir pranoprofeno santykis pagal masę yra 0,0002-5,0 : 1.
(24) Skystas preparatas pagal (18), kuriame minėtas preparatas yra akių lašai.
(25) Skystas preparatas pagal (18), kuriame minėtas preparatas yra kolunariumas.
Smulkus išradimo aprašymas
Pirmasis šio išradimo atvejis, liečiantis stabilizavimo būdą, yra susijęs su pranoprofeno vandeninio tirpalo kartu su antioksidantu, kuris realizuojamas, (i) pridedant antioksidanto i pranoprofeno tirpalą (Atvejis I) arba (ii vandeninį tirpalą konteineryje, patalpinimu pavyzdžiui, vandeninį pranoprofeno sandarinant pagamintą iš konteinerio medžiagos ir antioksidanto (Atvejis II). Atvejai I ir II gali būti taikomi kartu.
I Atveju naudojamas antioksidantas yra, pavyzdžiui, alkilfenoliai, benzpiranų dariniai, natrio tiosulfatas ir aminorūgštys.
Alkilfenolių pavyzdžiais esti dibutilhidroksitoluenas (BHT), butilhidroksianizolas (BHA), n-propilgalatas ir katecholas, pirmenybė teikiama BHT ir BHA.
Benzpirano darinių pavyzdžiais yra tokoferolas, tokolas, L-askorbino rūgšties 2-[3,4-dihidro-2, 5,7,8-tetrametil-2-(4,8,12-trimetiltridecil)-2H-l-benzpiran-6-il-hidrofosfatas] ir jos druskos, pirmenybė teikiama L-askorbino rūgšties 2-[3,4-dihidro-2,5,7,8-tetrametil-2-(4,8,12-trimetiltridecil )-2H-l-benzpiran-6-il-hidrofosfato] kalio druskai (EPC-Kį).
Aminorūgštis yra, pavyzdžiui, metioninas, triptofanas ar histidinas, pirmenybė teikiama metioninui ir triptofanui.
Pridedant antioksidanto i pranoprofeno vandeninį tirpalą I Atveju, antioksidanto ir pranoprofeno santykis pagal masę yra, paprastai, 0,0002-5,0 : 1, geriau 0,002-2,5 : 1.
II Atveju, kai pranoprofeno vandeninis tirpalas sandarinamas konteineryje, pagamintame iš konteinerio medžiagos ir antioksidanto mišinio, medžiaga konteinerio gamybai parenkama iš paprastai naudojamų plastikiniams konteineriams gaminti medžiagų, kaip antai, poliolefinų [pvz., polietileno (PE) ir polipropileno (PP)], pirmenybė teikiama PP'ui.
Mišinį konteineriui sudaro konteinerio medžiaga ir antioksidantas. Antioksidanto ir medžiagos santykis pagal masę, pavyzdžiui, yra 0,0001-0,005 : 1, geriau 0,00050,005 : 1.
II Atveju yra naudojamas antioksidantas, pavyzdžiui, fenolis, kaip antai, alkilfenolis, alkildifenolis ar tiobisalkilfenolis.
Alkilfenolio pavyzdžiais yra dibutilhidroksitoluenas (BHT), butilhidroksianizolas (BHA), n-propilgalatas, stearilp-(3,5-di-t-butil-4-hidroksifenil)propionatas, tetrakis[3(3,5— ditretbutil-4-hidroksifenil)propioniloksimetil]metanas, 1,3,5tris(3,5-ditretbutil-4-hidroksibenzil)-1Η,2H,3H-triazin-2,4,6trionas, 1,3,5-tris[(3,5-di-tret-butil-4-hidroksibenzil)2,4,6-trimetil]benzenas ir 3,9-bis[2-(3-(3-tretbutil-4hidroksi-5-metilfenil)propioniloksi)-l,1-dimetiletil]6
2,4,8,10-tetraoksispiro[5,5]undekanas, pirmenybė teikiama BHT ir BHA.
Alkilfenolio pavyzdžiais yra 2,2'-metilenbis(4-metil-6tretbutilfenolis), 4,4'-butilidenbis(2-tretbutil-5-metilfenolis) ir 2-tretbutil-6-(3-tretbutil-2-hidroksi-5-metilbenzil)-4-metilfenilakrilatas.
Tiobisalkilfenolio pavyzdžiu yra 4,4'-tiobis(2-tretbutil-5-metilfenolis).
Antrasis šio išradimo stabilizavimo būdo atvejis yra pranoprofeno vandeninio tirpalo patalpinimas riboto deguonies kiekio sąlygose. Pavyzdžiui, konteineris, kuriame užsandarintas pranoprofeno vandeninis tirpalas, yra sandarinamas kitame konteineryje ar įvyniojamas į dangalą kartu su deoksigenatoriumi (sugeriančia deguonį medžiaga) (Atvejis III), arba pranoprofeno vandeninio tirpalas esti sandarinamas konteineryje, pasižyminčiame mažu pralaidumu deguoniui, arba įvyniojamas i dangalą, turintį mažą pralaidumą deguoniui (Atvejis IV).
III Atveju konteineriui ypatingų reikalavimų, išskyrus tai, kad jame galima būtų sandarinti pranoprofeno vandeninį tirpalą, nekeliama, ir geriau pasirenkamas konteineris, pagamintas iš turinčios antioksidanto medžiagos, pasirinktos iš tų medžiagų, kurios išvardintos aukščiau minėtame Atvejyje II, ir pasižymintis mažu pralaidumu deguoniui konteineris, kuris bus aprašytas žemiau.
Deoksigenuojanti medžiaga, naudojama Atvejyje III, yra parenkama iš geležies miltelių, geležies oksido, askorbino rūgšties ir katecholo, pirmenybė teikiama geležies oksidui. Geriau, jei deoksigenuojanti medžiaga supakuojama maišelyje ir pan., pagamintame iš deguoniui pralaidžios medžiagos ir patogiame naudoti.
Konteineriui ir konteinerio, kuriame pranoprofeno vandeninis tirpalas buvo užsandarintas, dangalui kartu su deoksigenuojančia medžiaga pagal Atvejį III nėra keliama jokių
Ί ypatingų reikalavimų, išskyrus tai, kad jie būtų tinkami apdengti tiek konteinerį, kuriame pranoprofeno vandeninis tirpalas buvo užsandarintas, tiek deoksigenuojančią medžiagą tokiu būdu, kad jų nesiektų oras iš išorės. Konteinerių pavyzdžiais gali būti plastikiniai ir stikliniai konteineriai, o dangalų pavyzdžiais esti plastikiniai ir aliuminio dangalai. Konteineriai ir dangalai gali būti pagaminti iš medžiagų, turinčių antioksidantų, apibrėžtų aukščiau minėtame Atvejyje II, arba pasižymėti mažu pralaidumu deguoniui, kas bus aptarta žemiau. Pagal Atveji III antioksidanto taip pat galima pridėti į vandeninį pranoprofeno tirpalą.
Geriau, jei Atvejyje IV naudojami konteineriai ir dangalai, yra pagaminti iš medžiagų, pasižyminčių mažu pralaidumu deguoniui, ne didesniu nei 120
cm3/m 2 · 24 vai. · atm [20°C ir 90 % santykinė drėgmė (SD),
medžiagos storis 25 Jim], dar geriau, ne didesniu nei 70
cm3/m2 · 24 vai. · atm [20°C ir 90 % SD, medžiagos storis 25
jim], kaip antai, pagaminti iš akrilonitrilo dervų [pvz., iš
akrilonitrilstireno (AS) ir akrilonitrilbutadienstireno (ABS)] ir polietilentereftalato (PET), ypatingai suteikiant pirmenybę PET .
Šio išradimo tirpiklio, naudojamo paruošti skystą preparatą ir vandeninį pranoprofeno tirpalą, pavyzdžiu yra sterilus išgrynintas vanduo, ypač distiliuotas vanduo injekcijoms. Pranoprofeno veikliosios sudėtinės dalies koncentracija paprastai esti 0,01-2,0 m/t %, geriau 0,051/0 m/t %/ ji yra didinama ar mažinama priklausomai nuo konkretaus panaudojimo tikslo.
Siame išradime skystam pranoprofeno preparatui yra pasirenkamas toks pat, kaip ir Atvejyje I, antioksidantas.
Toliau, šio išradimo skystame preparate gali būti, esant reikalui, įvairių priedų, izotoninių agentų, tirpdančiųjų tirštiklių, chelatiniu junginių, aromatinių medžiagų.
kaip antai, buferių, medžiagų, konservantų, pH reguliuojančių ir
Buferių pavyzdžiais yra fosfatinis buferis (pvz., natrio dihidrofosfatas-dinatrio hidrofosfatas ir kalio dihidrofosfatas-kalio hidroksidas), boratinis buferis (pvz., boro rūgštis-natrio tetraboratas), citratinis buferis (pvz., natrio citratas-natrio hidroksidas), tartratinis buferis (pvz., vyno rūgštis-natrio tartratas), acetatinis buferis (pvz., acto rūgštis-natrio acetatas), karbonatinis buferis (pvz., natrio karbonatas-citrinos rūgštis ir natrio karbonatas-boro rūgštis) ir aminorūgštis (pvz., natrio glutamatas ir e-aminokaprono rūgštis).
Naudojant vandeninį pranoprofeno tirpalą kaip akių lašus, geriau tinka boratinis, acetatinis ar karbonatinis buferiai, kurie mažina erzinimą.
Izotoninių medžiagų pavyzdžiais gali būti sacharidai, kaip antai, sorbitas, gliukozė ir manitas, polihidroksiliai alkoholiai, kaip antai, glicerolis ir propileno glikolis, druskos, kaip antai, natrio chloridas ir natrio tetraboratas, ir boro rūgštis.
Tirpdančiųjų medžiagų pavyzdžiais yra nejoninės paviršiaus aktyviosios medžiagos, kaip antai, polioksietilensorbito monooleatas (polisorbatas-80) , polioksietilenmonostearatas, polietileno glikolis ir polioksietilenhidrintas ricinos aliejus.
Konservantų pavyzdžiais yra ketvirtinio amonio druskos, kaip antai, benzalkonio chloridas, benzetonio chloridas ir cetilpiridino chloridas, p-hidroksibenzoatai, kaip antai, metil-p-hidroksibenzoatas, etil-p-hidroksibenzoatas, propil-phidroksibenzoatas ir butil-p-hidroksibenzoatas, benzilo alkoholis, fenetilo alkoholis, sorbino rūgštis ir jos druskos, timerosalis, chlorbutanolis ir natrio dehidroacetatas.
Tirštiklių pavyzdžiais gali būti polivinilpirolidonas, hidroksietilceliuliozė, hidroksipropilceliuliozė, metilceliuliozė, hidroksipropilmetilceliuliozė, karboksimetilceliuliozė ir jų druskos.
Chelatinių junginių pavyzdžiais yra dinatrio edetatas ir citrinų rūgštis.
pH-reguliuojančių medžiagų pavyzdžiais yra druskos rūgštis, citrinų rūgštis, fosforo rūgštis, acto rūgštis, vyno rūgštis, natrio hidroksidas, kalio hidroksidas, natrio karbonatas ir natrio hidrokarbonatas.
Aromatinių junginių pavyzdžiais yra 1-mentolas, borneolas, kamforas (pvz., dl-kamforas) ir eukaliptų aliejus.
Šio išradimo skystas preparatas yra vartojamas kaip akių lašai, kolunariumas ir pan. Kai naudojamas kaip akių lašai, jo pH paprastai nustatomas apie 6,0-8,5, geriau apie 7,0-8,0, ir, kai naudojamas kaip kolunariumas, preparato pH paprastai nustatomas 6,0-8,5, geriau apie 7,0-8,0.
Kadangi šio išradimo skysto preparato paruošimo būdas kinta priklausomai nuo skysto preparato rūšies, tai kiekvienam skystajam preparatui gali būti taikomas žinomas metodas.
Siame išradime skystojo preparato dozė, kai jis vartojamas kaip akių lašai, yra kiekis, kurio pakanka efektyviai gydyti akių uždegimą, ir kuris kinta priklausomai nuo simptomų ir uždegimo pobūdžio. Paprastai dozė esti 5, ΟΙ. 000 jug vienam kartui, geriau 25-500 jug vienam kartui, skiriant nuo 2 iki 5 kartų per dieną.
Smulkiau išradimas aprašomas šiuose eksperimentiniuose pavyzdžiuose ir pavyzdžiuose.
Eksperimentinis pavyzdys 1 (Stabilumo testas Nr.l)
0,1 s/t% pranoprofeno tirpalas (1,6 m/t % boro rūgšties; atitinkamas kiekis natrio tetraborato; 0,01 m/t% dinatrio edetato; 0,005 m/t% benzalkonio chlorido; 0,lm/t% polisorbato-80; atitinkamas kiekis sterilaus gryno vandens) išpilstomas i konteinerius, pagamintus pridedant BHT iki 0,05, 0,1 ar 0,5m/t% [deguonies pralaidumas 25 jam storio bandomajame pavyzdyje lygus 3 800 cmVm^ . 24 val-atm (20°C ir 90% SD); Japonijos Pramoninių Standartų dujų pralaidumo plastikiniuose sluoksniuose ir plokštėse testavimo metodas, vienodo slėgio metodas [Japonijos Standartų Asocijacija, JIS Handbook, p. 400, Tokyo (1991)]], ir į 15 ml polietileno tereftalato konteinerius [deguonies pralaidumas 25 jam storio bandomajame pavyzdyje lygus 63cm3/m2. 24 vai· atm (20°C ir 90% SD); Japonijos Pramoninių Standartų dujų pralaidumo plastikiniuose sluoksniuose ir plokštėse testavimo metodas, vienodo slėgio metodas [Japonijos Standartų Asocijacija, JIS Handbook, p. 400, Tokyo (1991)]], ir laikoma tamsoje 36 mėnesius, kambario temperatūroje. Laikymo metu periodiškai buvo nustatomas likutinis pranoprofeno kiekis konteineriuose naudojant didelės skiriamosios gebos skystinę chromatografiją. Rezultatai parodyti 1 lentelėje.
i lentelė
Konteineris Likutinis pranoprofeno kiekis (%)
Tik paga- 3 6 12 24 36
minus mėn. mėn. mėn. mėn. mėn.
PP (kontrolė) 100,0 95,6 93,9 81,9 78,5
PP-05 100,0 100,4 99,3 99,0 98,5 100,2
PP-01 100,0 100,4 98,3 98,1 95,4 96,0
PP-005 100,0 100,4 98,3 97,0 93,2 93,3
PET 100,0 99,5 101,0 100,3 100,8 99,4
PP : polipropileno konteineris be BHT.
deguonies pralaidumas 3 800 cm3/nr · 24 vai·atm (20°C ir 90% SD, 25 jim) ;
PP-05 : polipropileno konteineris su 0,5 % BHT;
PP-01 : polipropileno konteineris su 0,1 % BHT;
PP-005: polipropileno konteineris su 0,05 % BHT;
PET : polietileno tereftalato konteineris be BHT;
deguonies pralaidumas 63 cm3/nr · 24 vai · atm (20°C ir 90% SD, 25 jum) ;
Iš pateiktų 1 lent. duomenų akivaizdu, kad geresnis pranoprofeno irimo slopinimas yra gaunamas laikant pranoprofeną konteineriuose PP, kurie pagaminti iš medžiagos, turinčios BHT, ir konteineriuose PET su mažu pralaidumu deguoniui.
Eksperimentinis pavyzdys 2 (S t ab i1ūmo testas Nr.2)
BHT ar natrio tiosulfato pridedama i pagrindinės sudėties tirpalą (0,1 m/t% pranoprofeno tirpalo; 1,6 m/t % boro rūgšties; atitinkamas kiekis natrio tetraborato; 0,01 m/t. % dinatrio edetato; 0,005 m/t% benzalkonio chlorido; 0,lm/t% polisorbato-80; atitinkamas kiekis sterilaus gryno vandens) ir mišinys supilamas į 5 ml talpos polipropileno konteinerius. Po to konteineriai laikomi 39 mėn. tamsoje, kambario temperatūroje. Likutinis pranoprofeno kiekis konteineriuose nustatomas naudojant didelės skiriamosios gebos skystinę chromatografiją. Rezultatai parodyti 2 lent.
lentelė
Pridedama medžiaga Koncent- racija Likutinis pranoprofeno kiekis (%)
Tik pagaminus PO 39 mėn.
Kontrolė 0 100,0 78,5
(nepridėta)
BHT 0,0004 100,0 99,6
n 0,0001 100,0 94,7
Natrio 0,1 100,0 93,0
tiosulfatas
Iš pateiktų 2 lent. duomenų akivaizdu, kad geresnis pranoprofeno irimo slopinimas yra gaunamas pridedant atitinkamą antioksidantą.
Eksperimentinis pavyzdys 3 (Stabilumo testas Nr.3)
Į pagrindinės sudėties tirpalą (0,05 m/t% pranoprofeno tirpalo; 1,6 m/t.% boro rūgšties; atitinkamas kiekis natrio tetraborato; 0,01 m/t% dinatrio edetato; 0,005m/t% benzalkonio chlorido; 0,lm/t% polisorbato-80; atitinkamas kiekis sterilaus gryno vandens) pridedama BHT, BHA, Laskorbininės rūgšties 2-[3,4-dihidro-2,5,7,8-tetrametil-2(4,8,12-trimetiltridecil)-2H-l-benzpiran-6-i1-hidrofosfato] kalio druskos (EPC-K^), metionino, triptofano ar histidino, ir gautasis mišinys išpilstomas į bespalvius 15 ml talpos polietileno tereftalato konteinerius. Po to konteineriai laikomi fluorescentinių lempų šviesoje (20 W). Esant 100 000 lx vai. bendrajam apšvietimui buvo nustatomas likutinis pranoprofeno kiekis konteineriuose didelės skiriamosios gebos skystinės chromatografijos pagalba. Duomenys pateikti 3 lent.
lentelė
Pridedama medžiaga Koncent- racija (%) Likutinis pranoprofeno kiekis (%)
Tik pagaminus Apšvietus 100 000 lx-val
Kontrolė 0 100,0 52,5
(nepridėta)
BHT 0,005 100,0 98,0
ii 0,002 100,0 96,6
II 0,0002 100,0 70,8
BHA 0,002 100,0 92,8
EPC-K, 0,05 100,0 79,1
II 1 0,001 100,0 70,5
If 0,0001 100,0 68,2
Metioninas 0,24 100,0 95,2
Triptofanas 0,06 100,0 96,9
Histidinas 0,13 100,0 75,9
Iš 3 lent. duomenų akivaizdu, kad pranoprofeno irimas, sukeltas apšvitinimo šviesa, yra stipriai slopinamas pridėjus atitinkamų antioksidantų.
Eksperimentinis pavyzdys 4 (Stabi1ūmo testas Nr.4) ū/lm/t% pranoprofeno tirpalas (1,6 m/t % boro rūgšties; atitinkamas kiekis natrio tetraborato; 0,01 m/t % dinatrio edetato; 0,005m/t% benzalkonio chlorido; 0,lm/t% polisorbato-80; atitinkamas kiekis sterilaus gryno vandens) išpilstomas į 5 ml talpos polipropileno konteinerius ir jie standžiai užkemšami. Konteineriai kartu su geležies oksidu (Angeles Z-30, pagaminta Mitsubishi Gas Chemical Company, Ine), naudojamu kaip deoksigenatorius, apvyniojami daugiasluoksne polipropileno/polivinilo alkoholio/polietileno plėvele ir laikomi kambario temperatūroje 30 mėn. Laikymo metu periodiškai buvo nustatomas likutinis pranoprofeno kiekis konteineriuose naudojant didelės skiriamosios gebos skystinę chromatografiją. Rezultatai parodyti 4 lent.
lentelė
Apvalkalas - Likutinis pranoprofeno kiekis ( :%)
Tik pagaminus 2 mėn. 6 mėn. 9 mėn. 30 mėn.
Neįvyniotas 100,0 95,1 89,4 92,0 80,3
Įvyniota į plėvelę (su deoksigenatorium) 100,0 98,1 97,6 97,2 101,0
Įvyniota į plėvelę (su N£ pakaitalu) 100,0 95,0 93,4 89,5 88,5
Naudota: polipropileno konteineriai be BHT;
daugiasluoksnės polipropileno/polivinilo alkoholio/ polietileno plėvelės;
geležies oksido deoksigenatorius (Angeles Z-30; pagaminta Mitsubishi Gas Chemical Company, Ine).
Iš pateiktų 4 lent. duomenų akivaizdu, kad žymus pranoprofeno irimo slopinimas gaunamas užsandarinus konteinerį, kuriame vandeninis pranoprofeno tirpalas talpinamas kartu su deoksigenuojančiu agentu.
pavyzdys (Lašai akims) (1) Pranoprofenas 0,2 g (2) Dinatrio hidrofosfatas 0,5 g (3) Natrio dihidrofosfatas 0,1 g (4) Polioksietileno hidrintas ricinos aliejus-60
0,1 g (5) Polivinilo alkoholis (6) Natrio chloridas (7) Benzetonio chloridas (8) BHT (9) Natrio hidroksidas (10) Sterilus grynintas vanduo
0,2 g
0,8 g
0,007 g
0,01 g atitinkamas kiekis atitinkamas kiekis
Iš viso: 100 ml (5) pridedama į maždaug 70 ml (10) ir gautas mišinys yra maišomas kaitinant iki ištirps. I šį tirpalą pridedama (4) ir (8) medžiagos ir mišinys maišomas iki susidarys vienalytė dispersija. Tuomet mišinys atšaldomas iki kambario temperatūros. Jame ištirpinama (1), (2), (3), (6) ir (7) medžiagos ir tirpalo pH nustatomas 7,2, naudojant (9) medžiagą. Pagaliau pridedama (10) iki 100 ml bendro kiekio ir mišinys išpilstomas į 5 ml konteinerius PE, skirtus akių lašams.
pavyzdys (Lašai akims)
(1) Pranoprofenas 0,4 g
(2) Natrio chloridas 0,5 g
(3) Polisorbatas-80 0,15 g
(4) Polietileno glikolis o,5 g
(5) Citrinų rūgštis 0,2 g
(6) Benzalkonio chloridas 0,009 g
(7) Natrio tiosulfatas 0,01 g
(8) Natrio karbonatas atitinkamas kiekis
(9) Sterilus grynintas vanduo atitinkamas kiekis
Iš viso:
100 ml (1), (2), (3), (4), (5), (6), ir (7) yra ištirpinami maždaug 70 ml (9) ir pH nustatomas 8,0, naudojant (8). Pridedama (9) iki 100 ml bendro kiekio ir mišinys išpilstomas į 5 ml konteinerius PP, skirtus akių lašams.
pavyzdys (Lašai akims)
(1) Pranoprofenas 0,1 g
(2) Kalio dihidrofosfatas 0,3 g
(3) Koncentruotas glicerolis 2,6 g
(4) Kalio hidroksidas atitinkamas kiekis
(5) Dinatrio edetatas 0,01 g
(6) EPC-K1 0,05 g
(7) Metil-p-hidroksibenzoatas 0,026 g
(8) Propil-p-hidroksibenzoatas 0,014 g
(9) Sterilus grynintas vanduo atitinkamas kiekis
Iš viso: 100 ml ml sterilaus gryninto vandens (9), pašildyto iki 90°C, ištirpinama (7) ir (8). Mišinys atvėsinamas iki kambario temperatūros. Ištirpinus jame atitinkamą kiekį (4), po to ištirpinama (1), (2), (3), (5) ir (6). Naudojant (4), mišinio pH nustatomas 6,5. Pridedama (9) iki 100 ml bendro kiekio ir mišinys išpilstomas į 10 ml polikarbonatinius konteinerius, skirtus akių lašams.
pavyzdys (Lašai akims) (1) Pranoprofenas (2) Boro rūgštis (3) Natrio tetraboratas (4) Dinatrio edetatas
0,1 g
1,6 g atitinkamas kiekis
0,01 g (5) Polisorbatas-80 (6) Benzalkonio chloridas (7) Sterilus grynintas vanduo
0,15 g
0,007 g atitinkamas kiekis
Iš viso:
100 ml (1), (2), (3), (4), (5) ir (6) yra ištirpinami maždaug 80 ml (9) ir pH nustatomas 7,0, naudojant (3). Pridedama (7) iki 100 ml bendro kiekio ir mišinys išpilstomas i 5 ml konteinerius PP, skirtus akių lašams, kuriuose esama 0,5 % BHT.
pavyzdys {Lašai akims)
(1) Pranoprofenas 0,1 g
(2) Boro rūgštis 1,6 g
(3) Natrio tetraboratas atitinkamas kiekis
(4) Dinatrio edetatas 0,01 g
(5) Polisorbatas-80 0,15 g
(6) Benzalkonio chloridas 0,007 g
(7) Sterilus grynintas vanduo atitinkamas kiekis
Iš viso: 100 ml (1), (2), (3), (4), (5) ir (6), yra ištirpinami maždaug 80-yje ml (7) ir pH nustatomas 7,0, naudojant (3). Pridedama (7) iki 100 ml bendro kiekio ir mišinys išpilstomas i 5 ml konteinerius PP, skirtus akių lašams. Konteineris ir geležies oksidas (Angeles Z-30, pagaminta Mitsubishi Gas Chemical Company, Ine) apvyniojami daugiasluoksne polipropileno/ polivinilo alkoholio/polietileno plėvele.
pavyzdys (Lašai akims)
(1) Pranoprofenas 0,05 g
(2) Boro rūgštis 1,6 9
(3) Natrio tetraboratas atitinkamas kiekis
(4) Dinatrio edetatas 0,01 g
(5) Benzalkonio chloridas 0,005 g
(6) 1-mentolas 0,002 g
(7) dl-kamparas 0,0005 g
(8) Polisorbatas-80 0,1 g
(9) Sterilus grynintas vanduo atitinkamas kiekis
Iš viso: 100 ml (1), (2), (3), (4) ir (5) ištirpinami maždaug 70 ml (9). (6), (7) ir (8) sumaišomi ir tolygiai disperguojami 20 ml (9), pakaitinto iki maždaug 60°C. Si dispersija pridedama į prieš tai minėtą tirpalą. Naudojant (3), mišinio pH nustatomas
7,5 ir pridedama (9) iki bendro 100 ml kiekio. Mišinys išpilstomas į 15 ml talpos konteinerius PET, skirtus akių lašams ir apsaugotus nuo šviesos poveikio.
pavyzdys (Kolunariumas)
(D Pranoprofenas 0,4 g
(2) Natrio citratas 0,2 g
(3) Polisorbatas-80 0,1 g
(4) Glicerolis 2,6 g
(5) Benzetonio chloridas 0,007 g
(6) Metioninas 0,24 g
(7) Natrio hidroksidas atitinkamas kiekis
(8) Sterilus grynintas vanduo atitinkamas kiekis
Iš viso:
100 ml (1), (2), (3), (4), (5) ir (6) ištirpinami maždaug 70 ml (8) ir naudojant (7) mišinio pH nustatomas 7,5. Pridedama (8) iki bendro 100 ml kiekio ir mišinys išpilstomas į 5 ml talpos konteinerius PP, skirtus kolunariumui.
pavyzdys (Kolunariumas) (1) Pranoprofenas (2) Boro rūgštis (3) Natrio tetraboratas (4) Dinatrio edetatas (5 ) Polisorbatas-80 (6) Benzalkonio chloridas (7) Natrio hidroksidas (8) Sterilus grynintas vanduo
1,0 g 1,2 g
0,8 g
0,01 g
0,15 g
0,007 g atitinkamas kiekis atitinkamas kiekis
Iš viso: 100 ml (1), (2), (3), (4), (5) ir (6) ištirpinami maždaug 80 ml (8) ir naudojant (7) mišinio pH nustatomas 7,0. Pridedama (8) iki bendro 100 ml kiekio ir mišinys išpilstomas į 8 ml talpos konteinerius PE, skirtus kolunariumui. Konteineris ir geležies oksidas (Angeles Z-30; pagaminta
Chemical Company, Ine) apvyniojami
Mitsubishi Gas daugiasluoksne polipropileno/ polivinilo alkoholio/polietileno plėvele.
Remiantis šiuo išradimu aktyviosios sudėtinės dalies, pranoprofeno, irimas yra žymiai slopinamas. Ypač svarbu, kad pranoprofenas tampa stabilus šviesos poveikiui, todėl įmanomas ilgalaikis pranoprofeno vandeninio tirpalo laikymas.

Claims (25)

  1. IŠRADIMO APIBRĖŽTIS
    1. Pranoprofeno stabilizavimo būdas, besiskiriantis tuo, kad pranoprofeno vandenini tirpalą talpina kartu su antioksidantu.
  2. 2. Pranoprofeno stabilizavimo būdas pagal 1 punktą, besiskiriantis tuo, kad i pranoprofeno vandeninį tirpalą prideda antioksidanto.
  3. 3. Pranoprofeno stabilizavimo būdas pagal 2 punktą, besiskiriantis tuo, kad antioksidanto ir pranoprofeno santykis pagal masę yra 0,0002-5,0 : 1.
  4. 4. Pranoprofeno stabilizavimo būdas pagal 1 punktą, besiskiriantis tuo, kad vandeninį pranoprofeno tirpalą sandarina konteineryje, pagamintame iš konteinerio medžiagos ir antioksidanto mišinio.
  5. 5. Pranoprofeno stabilizavimo būdas pagal 4 punktą, besiskiriantis tuo, kad antioksidanto ir pranoprofeno santykis pagal masę yra 0,0001-0,005 : 1.
  6. 6. Pranoprofeno stabilizavimo būdas pagal 4 punktą, besiskiriantis tuo, kad konteinerį gamina iš polipropileno.
  7. 7. Pranoprofeno stabilizavimo būdas pagal 2 punktą, besiskiriantis tuo, kad antioksidantas yra mažiausiai vienas junginys, pasirinktas iš grupės, kurią sudaro alkilfenoliai, benzpiranų dariniai, natrio tiosulfatas ir aminorūgštys.
  8. 8. Pranoprofeno stabilizavimo būdas pagal 7 punktą, besiskiriantis tuo, kad alkilfenolis yra mažiausiai vienas junginys, pasirinktas iš grupės, kurią sudaro dibutilhidroksitoluenas ir butilhidroksianizolas.
  9. 9. Pranoprofeno stabilizavimo būdas pagal 7 punktą, besiskiriantis tuo, kad benzpirano darinys yra mažiausiai vienas junginys, pasirinktas iš grupės, kurią sudaro Laskorbino rūgšties 2-[3,4-dihidro-2,5,7,8-tetrametil-2(4,8,12-trimetil-tridecil)-2H-l-benzpiran-6-il-hidrofosfatas] ir jos druskos.
  10. 10. Pranoprofeno stabilizavimo būdas pagal 7 punktą, besiskiriantis tuo, kad mažiausiai viena aminorūgštis yra pasirinkta iš grupės, kurią sudaro metioninas, triptofanas ir histidinas.
  11. 11. Pranoprofeno stabilizavimo būdas, pagal vieną iš 46 punktų, besiskiriantis tuo, kad antioksidantas yra mažiausiai vienas alkilfenolis.
  12. 12. Pranoprofeno stabilizavimo būdas pagal 11 punktą, besiskiriantis tuo, kad alilfenolis yra mažiausiai vienas junginys, pasirinktas iš grupės, kurią sudaro dibutilhidroksitoluenas ir butilhidroksianizolas.
  13. 13. Pranoprofeno stabilizavimo būdas, besiskiriantis tuo, kad vandeninį pranoprofeno tirpalą talpina deguonies riboto patekimo sąlygose.
  14. 14. Pranoprofeno stabilizavimo būdas pagal 13 punktą, besiskiriantis tuo, kad konteinerį, kuriame buvo sandarintas vandeninis pranoprofeno tirpalas, sandarina kitame konteineryje ar įvynioja konteinerį į dangalą, kartu su deoksigenuojančiu agentu.
  15. 15. Pranoprofeno stabilizavimo būdas pagal 13 punktą, besiskiriantis tuo, kad vandeninį pranoprofeno tirpalą sandarina mažo pralaidumo deguoniui konteineryje arba apdengia tirpalą mažo pralaidumo deguoniui dangalu.
  16. 16. Stabilizavimo būdas pagal 1 punktą, besiskiriantis tuo, kad vandeninis pranoprofeno tirpalas yra akių lašai ar kolunariumas.
  17. 17. Stabilizavimo būdas pagal 13 punktą, besiskiriantis tuo, kad vandeninis pranoprofeno tirpalas yra akių lašai ar kolunariumas.
  18. 18. Stabilus skystas pranoprofeno preparatas, kurį sudaro pranoprofenas ir antioksidantas.
  19. 19. Skystas preparatas pagal 18 punktą, besiskiriantis tuo, kad minėtame preparate antioksidantas yra mažiausiai vienas junginys, pasirinktas iš grupės, alkilfenoliai, aminorūgštys.
    kurią sudaro tiosulfatas ir benzpiranų dariniai, natrio
  20. 20. Skystas preparatas pagal 18 punktą, besiskiriantis tuo, kad minėtame preparate alkilfenolis yra mažiausiai vienas junginys, pasirinktas iš grupės, kurią sudaro dibutilhidroksitoluenas ir butilhidroksianizolas.
  21. 21. Skystas preparatas pagal 19 punktą, besiskiriantis tuo, kad jame benzpiranas yra mažiausiai vienas junginys, pasirinktas iš grupės, kurią sudaro L-askorbino rūgšties 2[3,4-dihidro-2,5,7,8-tetrametil-2-(4,8,12-trimetiltridecil)2H-l-benzpiran-6-il-hidrofosfatas] ir jos druskos.
  22. 22. Skystas preparatas pagal 19 punktą, besiskiriantis tuo, kad jame aminorūgštis yra mažiausiai vienas junginys, pasirinktas iš grupės, kurią sudaro metioninas, triptofanas ir histidinas.
  23. 23. Skystas preparatas pagal 18 punktą, besiskiriantis tuo, kad jame antioksidanto ir pranoprofeno santykis pagal masę yra 0,0002-5,0 : 1.
  24. 24. Skystas preparatas pagal 18 punktą, besiskiriantis tuo, kad minėtas preparatas yra akių lašai.
  25. 25. Skystas preparatas pagal 18 punktą, besiskiriantis tuo, kad minėtas preparatas yra kolunariumas.
LT95-028A 1994-03-15 1995-03-14 Method for stabilizing pranoprofen and stable liquid preparation of pranoprofen LT3969B (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP4418494 1994-03-15

Publications (2)

Publication Number Publication Date
LT95028A LT95028A (en) 1995-10-25
LT3969B true LT3969B (en) 1996-05-27

Family

ID=12684495

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
LT95-028A LT3969B (en) 1994-03-15 1995-03-14 Method for stabilizing pranoprofen and stable liquid preparation of pranoprofen

Country Status (19)

Country Link
US (2) US5856345A (lt)
EP (2) EP0672414B1 (lt)
KR (1) KR100338851B1 (lt)
CN (1) CN1091597C (lt)
AT (1) ATE297206T1 (lt)
AU (1) AU707119B2 (lt)
BR (1) BR9501081A (lt)
CA (1) CA2144591A1 (lt)
DE (1) DE69534258T2 (lt)
EE (1) EE9500015A (lt)
ES (1) ES2240966T3 (lt)
FI (1) FI951190L (lt)
HU (1) HUT71245A (lt)
LT (1) LT3969B (lt)
LV (1) LV10922B (lt)
NO (1) NO950970L (lt)
PL (1) PL179534B1 (lt)
RU (1) RU2148402C1 (lt)
TW (1) TW358812B (lt)

Families Citing this family (22)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6235781B1 (en) 1998-07-14 2001-05-22 Alcon Laboratories, Inc. Prostaglandin product
WO2000032157A1 (en) * 1998-12-02 2000-06-08 Copa Distributors, Llc Gradual hair relaxation composition
BR0313064A (pt) * 2002-07-31 2005-06-28 Pharmacia Corp Forma de dosagem farmacêutica compreendendo um composto de sulfito
ATE528003T1 (de) 2002-07-31 2011-10-15 Senju Pharma Co Wässrige, flüssigkeitszubereitungen und lichtstabilisierte wässrige flüssigkeitszubereitungen
US8877168B1 (en) 2002-07-31 2014-11-04 Senju Pharmaceuticals Co., Ltd. Aqueous liquid preparations and light-stabilized aqueous liquid preparations
EP1586316B1 (en) 2003-01-21 2008-04-30 Senju Pharmaceutical Co., Ltd. Aqueous liquid preparation containing 2-amino-3-(4-bromobenzoyl)phenylacetic acid
WO2004089427A1 (en) * 2003-04-07 2004-10-21 Jurox Pty Ltd Stable carprofen composition
US7125497B1 (en) * 2003-05-22 2006-10-24 Sandia Corporation Reactive formulations for a neutralization of toxic industrial chemicals
WO2004112837A1 (ja) * 2003-05-23 2004-12-29 Hisamitsu Pharmaceutical Co., Inc. 非ステロイド系消炎鎮痛剤含有外用経皮製剤およびインターロイキン－１α生成抑制剤
US20060073172A1 (en) * 2004-10-01 2006-04-06 Schneider L W Stabilized ophthalmic solution for the treatment of glaucoma and lowering intraocular pressure
ES2363964B1 (es) 2009-11-20 2012-08-22 Gp Pharm, S.A. Cápsulas de principios activos farmacéuticos y ésteres de ácidos grasos poliinsaturados.
JP5580944B2 (ja) * 2011-12-27 2014-08-27 千寿製薬株式会社 ジブチルヒドロキシトルエン含有製剤及びジブチルヒドロキシトルエンの安定化方法
CN104136019A (zh) * 2012-02-27 2014-11-05 日本乐敦制药株式会社 眼科用组合物试剂盒
WO2014129466A1 (ja) * 2013-02-19 2014-08-28 ロート製薬株式会社 網膜疾患の予防、改善、又は治療用粘膜適用剤
JP5340498B1 (ja) * 2013-03-11 2013-11-13 千寿製薬株式会社 ソフトコンタクトレンズ用眼科用組成物
CN105283186B (zh) * 2013-05-30 2018-05-18 千寿制药株式会社 氯苯那敏或其盐的稳定化方法
TWI644663B (zh) * 2014-03-10 2018-12-21 日商千壽製藥股份有限公司 二丁基羥基甲苯的穩定化方法，及含二丁基羥基甲苯之製品(一)
TW201540292A (zh) * 2014-03-10 2015-11-01 Senju Pharma Co 二丁基羥基甲苯的穩定化方法（二）
AR102172A1 (es) * 2015-10-05 2017-02-08 Química Luar S R L Una composición farmacéutica bactericida y virucida
KR102478553B1 (ko) * 2018-02-28 2022-12-16 한림제약(주) 벤조피란 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 용액 형태의 점안제
US12324853B2 (en) 2020-08-10 2025-06-10 Quimica Luar S.R.L. Methods for treating respiratory viral infections
CN115677733A (zh) * 2022-12-20 2023-02-03 济南宣正药业有限公司 一种用于普拉洛芬质量研究的化合物及其制备方法和应用

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3931295A (en) 1974-07-23 1976-01-06 Universal Oil Products Company Hydroxylation of aromatic compounds
US4607038A (en) 1984-03-01 1986-08-19 Yoshitomi Pharmaceutical Industries, Ltd. Ophthalmic pranoprofen compositions

Family Cites Families (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1403487A (en) * 1972-07-21 1975-08-28 Yoshitomi Pharmaceutical Heterocyclic substituted alkanoic acids and derivatives
JPS6056684B2 (ja) * 1977-11-07 1985-12-11 東興薬品工業株式会社 点眼剤
US4565851A (en) * 1983-04-25 1986-01-21 Eastman Kodak Company Containers having improved gas barrier properties
US4525348A (en) * 1983-12-19 1985-06-25 Yoshitomi Pharmaceutical Industries, Ltd. Pranoprofen gelled ointment
US4940728A (en) * 1985-05-17 1990-07-10 Postley John E Treatment for sino-nasal congestion
US5110492A (en) * 1985-05-24 1992-05-05 Irene Casey Cleaner and disinfectant with dye
US5032392A (en) * 1986-09-04 1991-07-16 Vision Pharmaceuticals Aqueous ophthalmic solutions for the treatment of dryness and/or irritation of human or animal eyes
US5414011A (en) * 1987-09-11 1995-05-09 Syntex (U.S.A.) Inc. Preservative system for ophthalmic formulations
US5110493A (en) * 1987-09-11 1992-05-05 Syntex (U.S.A.) Inc. Ophthalmic NSAID formulations containing a quaternary ammonium preservative and a nonionic surfactant
JP3340126B2 (ja) * 1990-03-02 2002-11-05 株式会社資生堂 非ステロイド系消炎鎮痛薬を含む水中油型乳化組成物
TW206918B (lt) * 1991-05-11 1993-06-01 Kuko Seiyaku Kk
JPH05124092A (ja) * 1991-11-06 1993-05-21 Chisso Corp ポリオレフイン系樹脂製中空容器
US5693337A (en) * 1994-07-13 1997-12-02 Wakamoto Pharmaceutical Co., Ltd. Stable lipid emulsion

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3931295A (en) 1974-07-23 1976-01-06 Universal Oil Products Company Hydroxylation of aromatic compounds
US4607038A (en) 1984-03-01 1986-08-19 Yoshitomi Pharmaceutical Industries, Ltd. Ophthalmic pranoprofen compositions

Also Published As

Publication number Publication date
HUT71245A (en) 1995-11-28
ATE297206T1 (de) 2005-06-15
EP1163906A3 (en) 2003-05-21
RU2148402C1 (ru) 2000-05-10
US5889030A (en) 1999-03-30
DE69534258T2 (de) 2006-05-04
EP1163906A2 (en) 2001-12-19
CN1091597C (zh) 2002-10-02
EE9500015A (et) 1995-12-15
FI951190A0 (fi) 1995-03-14
AU1485295A (en) 1995-09-21
FI951190A7 (fi) 1995-09-16
BR9501081A (pt) 1996-06-04
ES2240966T3 (es) 2005-10-16
PL307671A1 (en) 1995-09-18
KR100338851B1 (ko) 2002-10-12
EP0672414B1 (en) 2005-06-08
LT95028A (en) 1995-10-25
KR950032201A (ko) 1995-12-20
LV10922B (en) 1996-08-20
NO950970D0 (no) 1995-03-14
PL179534B1 (pl) 2000-09-29
FI951190L (fi) 1995-09-16
TW358812B (en) 1999-05-21
LV10922A (lv) 1995-12-20
NO950970L (no) 1995-09-18
HU9500772D0 (en) 1995-04-28
CA2144591A1 (en) 1995-09-16
DE69534258D1 (de) 2005-07-14
EP0672414A2 (en) 1995-09-20
EP0672414A3 (en) 1995-12-13
AU707119B2 (en) 1999-07-01
US5856345A (en) 1999-01-05
CN1111510A (zh) 1995-11-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
LT3969B (en) Method for stabilizing pranoprofen and stable liquid preparation of pranoprofen
JP3021312B2 (ja) プラノプロフェンの安定化方法および安定なプラノプロフェン水性液剤
EP1098649B1 (en) Method for stabilizing pharmaceutical compositions by special use of an antioxidant
AU2009252210B2 (en) Method and composition for treating ocular hypertension and glaucoma
US4829083A (en) Stabilization of mercury-containing preservatives in ophthalmic medicaments
EP2281554A1 (en) Eye drop composition comprising ketotifen
EP2482851B1 (fr) Formulation liquide, stable, prete a l'emploi de ketoprofene
JP2005015368A (ja) プラノプロフェン含有水性液剤の安定化方法
JPWO2006004085A1 (ja) アジスロマイシン含有水性医薬組成物及びその調製方法
US12156855B2 (en) Infusion dosage form of norepinephrine
EP2319514A1 (en) Stable aqueous solution composition containing sulfonamide compound
JP2004123634A (ja) 眼科用組成物
JP2008120764A (ja) プロスタグランジン水性点眼剤
US11806320B2 (en) Isoproterenol compositions and methods
JPH11322605A (ja) ドパミン取り込み阻害剤含有製剤
EP4440558A1 (en) Norepinephrine liquid formulations
US5952387A (en) Photostable aqueous solution containing benzyl alcohol derivatives
FI111334B (fi) Menetelmä silmätippavalmisteen valmistamiseksi
TW201929904A (zh) 眼科用製品及掩蔽方法
MXPA00009596A (en) Method for stabilizing pharmaceutical compositions by special use of an antioxidant
HK1148675A (en) Eye drop composition comprising ketotifen

Legal Events

Date Code Title Description
MM9A Lapsed patents

Effective date: 20000314