FI111334B - Menetelmä silmätippavalmisteen valmistamiseksi - Google Patents

Description

111334

Menetelmä silmätippavalmisteen valmistamiseksi Tämän keksinnön kohteena on menetelmä oftalmologisen valmisteen, erityisesti silmätippavalmisteen valmistamisek-5 si, joka yhdistelmänä sisältää pilokarpiinia sekä β-sal-paajaa, esim. timololia, sekä oftalmologisesti hyväksyttävää kantajaa ja mahdollisesti muita, oftalmologisesti hyväksyttäviä apuaineita.

10 EP-patenttihakemuksesta 253 717 on tunnettua annostaa silmään samanaikaisesti β-salpaajaa ja pilokarpiinia silmät ippayhdistelmä valmisteen muodossa, joka on puskuroitu pH-arvoon 6,0 - 6,8. Yhdistelmävalmisteen käytöllä verrattuna kahden lääkkeen erilliseen annostamiseen on, 15 edullisten terapeuttisten vaikutusten ohella, se lisäetu että se parantaa potilaan hoitomyöntyvyyttä.

EP-patenttihakemuksen 253 717 mukaisella valmisteella on kuitenkin se epäkohta että valmistettu liuos säilyy käyt-20 tökelpoisena vain lyhyen aikaa, minkä vuoksi se on valmistettava juuri ennen ensimmäistä käyttöä, joko yhdistämällä kiinteä aine ja liuos, tai kaksi erillistä liuosta. Näin ollen tämän EP-patenttihakemuksen mukaista valmistetta ei voida pakata ja toimittaa käyttäjälle perintei-25 sessä pullopakkauksessa tai yksikköannospakkauksessa, koska molemmat pakkausmuodot edellyttävät että niihin sisältyvä liuos on valmis annostamista varten silmään, ja myös että se on riittävän stabiili.

30 EP-patenttihakemuksessa 253 717 kuvattu valmiste asettaa tiukat vaatimukset käytetylle pakkausteknologialle, ja myös potilashyväksynnälle. Erittäin komplisoidut pakkaukset ovat myös huomattavasti kalliimpia kuin perinteiset, koska ne on suunniteltava siten että ne sallivat valmis-35 teen valmistamisen juuri ennen käyttöä. Valmisteen eri komponentit yhdistää siis joku muu kuin valmistaja, ja silloin on olemassa selvä annostusvirhevaara. Steriiliyden takaamiseksi myös komponenttien sekoittamisen jäl- vISDOCID: <FI 111334B1 I > 2 111334 keen, valmiste sisältää antiraikrobiaalisiä säilöntäaineita.

On kuitenkin kauan ollut tunnettua että antimikrobiaali-5 silla säilöntäaineilla on joukko sivuvaikutuksia sarveiskalvossa. Silmäterapiassa säilöntäainevapaat valmisteet, yksikköannosmuotoon pakattuina, ovat siten saavuttaneet yhä laajempaa käyttöä. Toinen syy moniannossäili-öiden hylkäämiselle on se että erityisesti sairaalakäy-10 tössä samaa säiliötä käytetään lääkkeen antamista varten useille potilaille, mikä lisää lääkkeen kontaminoitumis-vaaraa ja tarttuvien tautien leviämisriskiä silmätippa-liuoksen välityksellä.

15 Keksinnön mukaisesti on nyt yllättäen havaittu että on mahdollista valmistaa yhdistelmäsilmätippavalmiste, joka samassa liuoksessa sisältää pilokarpiinia ja β-salpaajaa, ja joka on riittävän stabiili pakattavaksi ja toimitettavaksi käyttövalmiissa muodossa perinteisissä silmätippa-20 pulloissa tai yksikköannossäiliöissä.

Tämä saavutetaan keksinnön mukaisesti menetelmällä, joka käsittää pilokarpiinin ja β-salpaajan yhdistämisen oftal-mologisesti hyväksyttävän kantaja-aineen kanssa, pH-arvon 25 säätämisen arvoon 3,5 - 5,8 ja viskositeetin säätämisen arvoon 10 - 25000 mPas, ja mahdollisesti muiden oftalmo-logisesti hyväksyttävien apuaineiden lisäämisen.

pH on edullisesti 4,5 - 5,5 ja viskositeetti ei enempää 30 kuin 150 mPas, erityisesti 15 - 50 mPas.

Viskositeetti mitataan Brookfield-viskosimetrillä (tyyppiä LVDV-III) lämpötilassa 22 °C, ja leikkausnopeudella (D) 1 s"1 viskositeeteille alueella 100 - 25000 mPas, ja 35 leikkausnopeudella 8 s-1 viskositeeteille alueella 10 -100.

3 111334

On tunnettua että pilokarpiinin pysyvyys alenee kun pH lähestyy neutraaliarvon. pH-arvossa 6 tai enemmän, pilo-karpiini on stabiili vain muutaman viikon, tai jopa vain muutaman päivän. Alentamalla pH alle arvon 6, pilokarpii-5 nin hajoamista voidaan kuitenkin oleellisesti vähentää ja se on riittävän stabiili kaupallisia tarkoituksia varten.

Kun pH alennetaan aktiiviaineiden biohyödynnettävyys kuitenkin alenee verrattuna melkein neutraaleihin liuoksiin. 10 Keksinnön mukaisesti biohyödynnettävyyden aleneminen kompensoidaan nostamalla valmisteen viskositeettia, tuotteen valmistamiseksi joka sallii pidemmän kosketusajan silmän pinnalla.

15 Keksinnön mukaisesti yhdessä pilokarpiinin kanssa käytettävistä β-salpaajista tyypillisiä esimerkkejä ovat kar-teololi, befunololi, metipronaloli, pindololi, betaksolo-li, levobutanoli ja erityisesti timololi, ja niiden of-talmologisesti hyväksyttävät suolat ja pro-yhdisteet.

20

Oftalmologisesti hyväksyttävä kantajavehikkeli on edullisesti vesi, tai veden ja oftalmologisesti hyväksyttävän, sinänsä tunnetun orgaanisen liuottimen seos. Valmiste voi myös sisältää muita oftalmologisesti hyväksyttäviä apuai-25 neita.

pH-arvon säätämiseksi tai stabiloimiseksi voidaan käyttää tavanomaisia pH-säätöaineita, kuten happoja tai emäksiä, tai sopivia puskureita, kuten fosfaattipuskuria, boraat-30 tipuskuria, asetaattipuskuria, tai sitraattipuskuria. Tuotteen tonisuuden säätämiseksi voidaan käyttää tähän tarkoitukseen tavanomaisesti käytettyjä aineita, kuten natriumkloridia, kaliumkloridia, glyserolia, mannitolia, sorbitolia, natriumboraattia, natriumasetaattia, ja vas-35 taavia.

viskositeetti säädetään käyttämällä valmisteessa sopivaa VSDOCID: <FI 1113MB1 I > 4 ' 111334 viskositeettia nostavaa ainetta määränä joka antaa halutun viskositeettitason. Tyypillisiä esimerkkkejä ovat selluloosa johdannaiset, kuten hydroksipropyylimetyylisel-luloosa (HPMC; esim. Methocel, toim. Colorcon, UK), nat-5 riumkarboksimetyyliselluloosa (esim. Blanose, toim. Aqu-alon, UK), metyyliselluloosa (esim. Methocel A, toim. Colorcon, UK), polyvinyylipyrrolidoni (esim. Plasdone, toim. GAF, UK), polyvinyylialkoholit (esim. Polyviol, toim. Wacker Chemicals UK), dekstraanit (esim. Dextran, 10 toim. Sigma, USA), polyakryylihapot (esim. Carbopol, toim. Goodrich, UK) jne. Lisättävä polymeerimäärä riippuu halutun viskositeettitason ohella myös käytetystä polymeeristä, ja on helposti alan ammattimiehen määritettävissä. Valmisteen viskositeettia nostavan vaikutuksen 15 ohella sanottujen polymeerien käytöllä voi olla lisäetuja, kuten voiteleva vaikutus silmään, sekä stabiloiva vaikutus kyynelkalvoon, mitkä ovat edullisia vaikutuksia esim. kuivasilmä-potilaille.

20 Mikäli mukana on käytettävä antimikrobista ainetta, kuten pakattaessa valmiste moniannossäiliöihin, mutta ei pakattaessa valmiste yksikköannössäiliöihin, voidaan käyttää tähän tarkoitukseen tunnettuja aineita, kuten kvaternää-risiä ammoniumyhdisteitä, esim. bentsalkoniumkloridia, 25 bentsyylialkoholia, elohopeasuoloja, tiomersaalia, kloo-rihexidiiniä, klooributanolia tai vastaavia, sellaisenaan tai yhdistelmänä.

Edullinen silmätippavalmiste tehdään steriiliin veteen 30 kantajavehikkelinä, ja sillä on seuraava koostumus (% p/t): pilokarpiini HC1 1-5 %, edullisesti 2 - 4 %, yhdistelmänä β-salpaajan, erityisesti timololin kanssa, määränä 0,1 - 1 %, edullisesti 0,25 - 0,5 %, HPMC viskositeettia nostavana aineena määränä 0,3 - 1 % viskositeetin 35 aikaansaamiseksi, joka om 10 - 150 mPas, edullisesti 15 -50 mPas, ja sitraattipuskuria pH-arvoon 4,5 - 5,5. Lisäksi valmiste voi sisältää hyväksyttävän mikrobiaalisen ε>Μ^Γ\ΛΛΐη. ,r*i 5 111334 säilöntäaineen, kuten bentsalkoniumkloridia, tyypillisesti määränä 0,04 - 0,2 mg/ml.

Keksintöä havainnollistetaan seuraavilla esimerkeillä, f 5 sitä mitenkään rajoittamatta.

Esimerkki 1

Moniannosvalmiste 10

Koostumus Λ B

(mg)

Pilokarpiini HC1 20,0 40,0 15 Timololi maleaatti 6,84 6,84

Sitruunahappo monohydr. 1,12 0,88

Natriumsitraatti dihydr. 5,79 6,13

Bentsalkon. kloridi 0,1 0,1 HPMC 5,0 5,0 20 Steriili vesi ad 1,0 ml 1,0 ml Tämän esimerkin mukainen silmätippavalmiste valmistetaan kolmessa vaiheessa. Ensimmäisessä vaiheessa hydroksipro-pyylimetyylisellulososa sekoitetaan steriiliin veteen.

25 Liuos steriloidaan autoklaavissa. Autoklavoitu liuos jäähdytetään huoneen lämpötilaan samalla hämmentäen.

Toisessa vaiheessa bentsalkoniumkloridi, sitruunahappo, natriumsitraatti, pilokarpiinihydrokloridi ja timololima- * 30 leaatti liuotetaan steriiliin veteen huoneen lämpötilassa. Liuos steriloidaan suodattamalla suodattimena, jonka huokoskoko on 0,2 /im.

Kolmannessa ja viimeisessä vaiheessa kahdessa edellisessä 35 vaiheessa valmistetut liuokset yhdistetään aseptisesti ja sekoitetaan kunnes ne muodostavat homogeenisen liuoksen. Saadun liuoksen pH on 5,3 ja viskositeetti 25 mPas. Liuos NSD0CID: <FI 111334B1 I > 6 111334 pakataan perinteisiin silmätippapulloihin.

Esimerkki 2 5 Yksikköannosvalmiste

Koostumus A B

(mg) 10 Pilokarpiini HC1 20,0 40,0

Timololi maleaatti 6,84 6,84

Sitruunahappo monohydr. 1,12 0,88

Natriumsitraatti dihydr. 5,79 6,13 HPMC 5,0 5,0 15 Steriili vesi ad 1,0 ml 1,0 ml

Liuokset valmistetaan samalla tavalla kuin esimerkissä 1. Saadun liuoksen pH on 5,3 ja viskositeetti 25 mPas. Liuos pakataan yksikköannossäiliöihin.

20

Esimerkki 3

Yks ikköannosvaImiste f 25 Koostumus (mg)

Pilokarpiini HC1 20,0

Timololi hemihydr. 5,12 30 Sitruunahappo monohydr. 2,40

Natriumsitraatti dihydr. 4,00 HPMC 5,0

Steriili vesi ad 1,0 ml 35 Liuokset valmistetaan samalla tavalla kuin esimerkissä 1. Saadun liuoksen pH on 5,3 ja viskositeetti 25 mPas. Liuos pakataan yksikköannossäiliöihin. Lisäämällä valmisteeseen 111334 7 bentsalkoniumkloridia 0,10 mg/ml, saadaan vastaava moni-annosformulaatio.

Esimerkki-.! 5

Koostumus (mg)

Filokarpiini HC1 20,0 10 Timololi maleaatti 6,84

Sitruunahappo monohydr. 1,12

Natriumsitraatti dihydr. 5,79

Bentsalkon. kloridi 0,10

Polyvinyylialkoholi 115000 40,00 15 Steriili vesi ad 1,0 ml

Liuokset valmistetaan samalla tavalla kuin esimerkissä 1. Saadun liuoksen pH on 5,3 ja viskositeetti 35 mPas.

20 Esimerkki 5

Koostumus (mg) 25 Pilokarpiini HC1 20,0 mg

Betaksololi HC1 5,6 mg HPMC 5,0 mg

NaOH/HCl ad pH 5,3

Steriili vesi ad 1,0 ml 30

Liuos valmistetaan samalla tavalla kuin esimerkissä 1. Saadun liuoksen pH on 5,3 ja viskositeetti 25 mPas.

Esimerkki 6 35

Seuraavassa kuvataan kahden korkeaviskoottisen tuotteen valmistusta.

4SD0CID: <FI 111334B1 I > 8 111334

Koostumus (mg)

Pilokarpiini HC1 20,0 5 Timololi maleaatti 6,84

Sitruunahappo monohydr. 1,12 * Natriumsitraatti dihydr. 5,79

Bentsalkon. kloridi 0,10

Carbopol ® 941 9,0 10 Natr. hydr. q.s. ad pH 5,0 - 5,5 Steriili vesi ad 1,0 g

Liuokset valmistetaan samalla tavalla kuin esimerkissä l. Saadun liuoksen pH on 5,2 ja viskositeetti 24000 mPas.

15

Pilokarpiini HC1 20,0

Timololi hemihydr. 5,12

Sitruunahappo monohydr. 1,12

Natriumsitraatti dihydr· 5,79 20 Bentsalkon. kloridi 0,10

Carbopol ® 941 7,5

Natr. hydr. q.s. ad pH 5,0 - 5,5 Steriili vesi ad 1,0 g 25 Liuokset valmistetaan samalla tavalla kuin esimerkissä 1.

Saadun liuoksen pH on 5,5 ja viskositeetti 13700 mPas.

Patentt ivaat imukset 30 1. Menetelmä silmätippavalmisteen valmistamiseksi, joka yhdistelmänä sisältää pilokarpiinia ja β-salpaajaa, sekä oftalmologisesti hyväksyttävää kantajaa ja mahdollisesti muita, oftalmologisesti hyväksyttäviä apuaineita, tunnet» 35 tu siitä, että se käsittää pilokarpiinin ja β-salpaajan yhdistämisen oftalmologisesti hyväksyttävän kantaja-aineen kanssa, pH-arvon säätämisen arvoon 3,5 - 5,8 ja vis- 9 111334 kositeetin säätämisen arvqon 10 - 25000 mPas, ja mahdollisesti muiden oftalmologisesti hyväksyttävien apuaineiden lisäämisen.

5 2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että pH säädetään arvoon 4,5 - 5,5.

3. Jonkin edellisen patenttivaatimuksen mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmisteen viskositeetti sää- 10 detään arvoon 10 - 150 mPas, edullisesti 15 - 50 mPas.

4. Jonkin edellisen patenttivaatimuksen mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että pH säädetään sopivalla puskurilla, erityisesti sitraattipuskurilla.

15 5. Patenttivaatimuksen 3 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että viskositeetin nostajana käytetään hydroksi-propyylimetyyliselluloosaa.

20 6. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että β-salpaajan konsentraatio on 0,1 - 1 % (p/t), ja pilokarpiinin 1 - 5 % (p/t), edullisesti 0,25 - 0,5 % (p/t) β-salpaajaa ja 2 - 4 % (p/t) pilokarpiinia.

25 7. Patenttivaatimuksen 6 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että β-salpaaja on timololiyhdiste, kuten timolo-liemäs, timololihemihydraatti, farmaseuttisesti hyväksyttävä timololisuola, esim. timololimaleaatti.

30 8. Jonkin edellisen patenttivaatimuksen mukainen mene telmä, tunnettu siitä, että se saatetaan yksikköannosmuo-toon.

»NSDOCID: <FI 111334B1 I >