CN106068122A - 二丁基羟基甲苯的稳定化方法 - Google Patents

二丁基羟基甲苯的稳定化方法 Download PDF

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Abstract

本发明的目的是提供，在含有二丁基羟基甲苯和普拉洛芬和/或其盐的液体制剂中，提高二丁基羟基甲苯的热稳定性、抑制其含量的经时下降的技术。本发明通过向含有二丁基羟基甲苯和普拉洛芬和/或其盐的液体制剂中配合选自色甘酸、尿囊素、甘草酸、氯苯吡胺以及它们的药学上可接受的盐中的至少1种，而且作为收容的容器，采用包含聚对苯二甲酸丁二醇酯的树脂作为构成其内壁面(注出部的内部空间的壁面和/或盖部中与注出部的注出口面对的壁面等)的树脂，从而能够提高液体制剂中的二丁基羟基甲苯的热稳定性，同时能够抑制二丁基羟基甲苯向容器的吸附，由此能够抑制其含量的经时下降。

Description

二丁基羟基甲苯的稳定化方法
技术领域
本发明涉及在含有二丁基羟基甲苯、和普拉洛芬和/或其盐的液体制剂中，能够稳定地维持二丁基羟基甲苯的制品。进而，本发明涉及含有二丁基羟基甲苯、和普拉洛芬和/或其盐的液体制剂的稳定化方法。
背景技术
近年来，在医药、食品、香妆品等领域中，一直在开发具有各种各样的效能的制剂。在这些制剂中，为了防止含有成分的氧化，要求配合抗氧化剂。
一直以来，作为脂溶性抗氧化剂的代表的化合物，已知有二丁基羟基甲苯(BHT)。作为脂溶性抗氧化剂，还已知生育酚、丁基羟基苯甲醚等，但是二丁基羟基甲苯与其他脂溶性抗氧化剂相比，抗氧化作用强，在医药、食品、香妆品等领域被广泛使用。
此外，还报道了利用了二丁基羟基甲苯的制剂技术。例如，报道了通过二丁基羟基甲苯来谋求普拉洛芬和/或其盐的稳定化(参照专利文献1)。然而，在专利文献1中，着眼于普拉洛芬和/或其盐的稳定性，关于二丁基羟基甲苯的稳定性并没有研究。此外，报道了：在含有普拉洛芬和/或其盐和二丁基羟基甲苯的水性组合物中，热稳定性下降，但通过进一步配合磺胺剂，能够抑制黄变(参照专利文献2)。然而，在专利文献2中，也着眼于水性组合物的黄变抑制，关于二丁基羟基甲苯自身的稳定性并没有研究。
另一方面，在医药、食品、香妆品等领域中，作为收容制剂的容器，一般使用安装有聚乙烯制喷嘴的塑料制容器。然而，报道了：如果在以往广泛应用的安装有聚乙烯制的注出部(喷嘴、内塞喷嘴、穿孔内塞等)和盖部的塑料制容器中收容含有二丁基羟基甲苯的液体制剂，则液体制剂中的二丁基羟基甲苯吸附、蓄积在前述注出部(专利文献3)。而且，在专利文献3中，报道了：通过采用聚对苯二甲酸丁二醇酯等特定的树脂作为构成收容含有二丁基羟基甲苯的液体制剂的容器的内壁面(注出部的内部空间的壁面和/或盖部中与注出部的注出口面对的壁面等)的树脂，从而能够抑制二丁基羟基甲苯向该内壁面的吸附，能够稳定地保持液体制剂中的二丁基羟基甲苯含量。
现有技术文献
专利文献
专利文献1：日本特开平7-304670号公报
专利文献2：日本特开2011-98960号公报
专利文献3：国际公开第2013/99861号
发明内容
发明所要解决的课题
本发明者以含有二丁基羟基甲苯和普拉洛芬和/或其盐的液体制剂的实用化为目标而进行了研究，结果面临着将该液体制剂收容在以往广泛使用的容器中时，二丁基羟基甲苯的含量的经时下降变得显著这样的新课题。此外，专利文献2中虽然报道了通过配合磺胺剂，能够改善含有普拉洛芬和/或其盐和二丁基羟基甲苯的水性组合物对热的稳定性从而抑制该水性组合物的黄变，但是水性组合物的黄变与二丁基羟基甲苯自身的热不稳定化是不同的现象，专利文献2没有公开提高二丁基羟基甲苯自身的热稳定性的技术。
此外，虽然通过在含有二丁基羟基甲苯和普拉洛芬和/或其盐的液体制剂中增大二丁基羟基甲苯的添加量，也能够弥补其含量的经时下降，但是二丁基羟基甲苯的配合量的增加在滴眼剂等应用于粘膜的液体制剂的情况下成为刺激的原因，因此是不现实的。因此，有必要开发在含有二丁基羟基甲苯和普拉洛芬和/或其盐的液体制剂中，能够抑制二丁基羟基甲苯的含量下降的技术。
因此，本发明的目的在于，提供在含有二丁基羟基甲苯和普拉洛芬和/或其盐的液体制剂中，抑制二丁基羟基甲苯的含量的经时下降的技术。
用于解决课题的手段
本发明者为了解决前述课题而进行了深入研究，结果发现，通过向含有二丁基羟基甲苯和普拉洛芬和/或其盐的液体制剂中配合选自色甘酸、尿囊素、甘草酸、氯苯吡胺以及它们的药学上可接受的盐中的至少1种，而且作为收容的容器，采用包含聚对苯二甲酸丁二醇酯的树脂作为构成其内壁面(注出部的内部空间的壁面和/或盖部中与注出部的注出口面对的壁面等)的树脂，从而能够提高液体制剂中的二丁基羟基甲苯的热稳定性，同时能够抑制二丁基羟基甲苯向容器的吸附，由此能够有效地抑制其含量的经时下降。本发明是基于这样的见解，通过进一步深入研究而完成的。
即，本发明提供下述揭示的方案的含有二丁基羟基甲苯的制品、以及稳定化方法。
项1.一种含有二丁基羟基甲苯的制品，其特征在于，是含有下述(A)、(B)和(C)的液体制剂被收容在容器中而成的含有二丁基羟基甲苯的制品，
(A)二丁基羟基甲苯，
(B)普拉洛芬和/或其药学上可接受的盐，
(C)选自色甘酸、尿囊素、甘草酸、氯苯吡胺以及它们的药学上可接受的盐中的至少1种，
前述容器具备容器主体部、注出部和盖部，所述容器主体部收容前述液体制剂，所述注出部具有将收容在前述容器主体部中的液体制剂注出的注出口，所述盖部将前述注出口堵塞，
前述注出部的内部空间的壁面、和前述盖部中与前述注出口面对的壁面中的至少一者是由包含聚对苯二甲酸丁二醇酯的树脂构成的。
项2.根据项1所述的含有二丁基羟基甲苯的制品，前述注出部是将前述液体制剂以液滴状注出的喷嘴，该喷嘴的内部空间的壁面是由包含聚对苯二甲酸丁二醇酯的树脂构成的。
项3.根据项1或2所述的含有二丁基羟基甲苯的制品，前述容器主体部是由包含聚对苯二甲酸乙二醇酯的树脂构成的。
项4.根据项1～3中任一项所述的含有二丁基羟基甲苯的制品，前述液体制剂还含有硼酸缓冲剂。
项5.根据项1～4中任一项所述的含有二丁基羟基甲苯的制品，在前述液体制剂中，含有前述(A)成分0.00001～0.005w/v％、前述(B)成分0.005～0.5w/v％、以及前述(C)成分0.0005～5w/v％。
项6.根据项1～5中任一项所述的含有二丁基羟基甲苯的制品，前述液体制剂是滴眼剂。
项7.一种稳定化方法，是含有(A)二丁基羟基甲苯、和(B)普拉洛芬和/或其药学上可接受的盐的液体制剂中的二丁基羟基甲苯的稳定化方法，其特征在于，
向前述液体制剂中配合(C)选自色甘酸、尿囊素、甘草酸、氯苯吡胺以及它们的药学上可接受的盐中的至少1种，
并且在下述容器中收容前述液体制剂：具备容器主体部、注出部和盖部，所述容器主体部收容液体制剂，所述注出部具有将收容在前述容器主体部中的液体制剂注出的注出口，所述盖部将前述注出口堵塞，前述注出部的内部空间的壁面、和前述盖部中与前述注出口面对的壁面中的至少一者是由包含聚对苯二甲酸丁二醇酯的树脂构成的。
项8.根据项7所述的稳定化方法，前述注出部是将前述液体制剂以液滴状注出的喷嘴，该喷嘴的内部空间的壁面是由包含聚对苯二甲酸丁二醇酯的树脂构成的。
项9.根据项7或8所述的稳定化方法，前述容器主体部是由包含聚对苯二甲酸乙二醇酯的树脂构成的。
项10.根据项7～9中任一项所述的稳定化方法，前述液体制剂还含有硼酸缓冲剂。
项11.根据项7～10中任一项所述的稳定化方法，在前述液体制剂中，含有前述(A)成分0.00001～0.005w/v％、前述(B)成分0.005～0.5w/v％、以及前述(C)成分0.0005～5w/v％。
项12.根据项7～11中任一项所述的稳定化方法，前述液体制剂是滴眼剂。
发明效果
根据本发明，尽管含有二丁基羟基甲苯和普拉洛芬和/或其盐，但能够改善二丁基羟基甲苯的热稳定性并抑制其向容器的吸附，能够稳定地保持二丁基羟基甲苯的含量。
此外，在滴眼剂、滴鼻剂等中，二丁基羟基甲苯被设定为接近发挥抗氧化作用所需要的阈值量的低含量，根据以往技术，在与普拉洛芬和/或其盐的共存下，存在二丁基羟基甲苯的热稳定性显著受损、由其含量下降引起的抗氧化效果的丧失变得显著的倾向。与此相对，根据本发明，能够克服这样的以往技术的缺点，在滴眼剂、滴鼻剂等液体制剂中，即使在使二丁基羟基甲苯与普拉洛芬和/或其盐共存的情况下，也能够有效地抑制其含量下降，有效地维持液体制剂中的抗氧化作用。
附图说明
图1表示本发明中使用的滴眼容器的一个方案例的截面图。
图2表示图1所示的滴眼容器的局部放大截面图。
图3表示本发明中使用的滴眼容器的一个方案例的截面图。
图4表示本发明中使用的滴眼容器的一个方案例的截面图。
图5表示图4所示的滴眼容器的局部放大截面图。
图6表示本发明中使用的洗眼容器的一个方案例的截面图。
具体实施方式
在本说明书中，二丁基羟基甲苯的“稳定化”是指抑制由二丁基羟基甲苯的分解、向容器的吸附导致的二丁基羟基甲苯在液体制剂中的含量经时下降，稳定地保持其含量；二丁基羟基甲苯的“稳定性”是指上述特性。此外，在本说明书中，二丁基羟基甲苯的“热稳定性”，是指抑制由热引起的二丁基羟基甲苯的分解的特性。进而，在本说明书中，“含有二丁基羟基甲苯的制品”，是指含有后述的(A)～(C)成分的液体制剂处于被收容在容器中的状态的制品，有时也简写为“含有BHT的制品”。此外，在本说明书中，单位“w/v％”是指第十六版改正日本药典中的质量对容量百分率，与g/100mL含义相同。
1.含有BHT的制品
本发明的含有BHT的制品的特征在于，含有(A)二丁基羟基甲苯、(B)普拉洛芬和/或其药学上可接受的盐、以及(C)选自色甘酸、尿囊素、甘草酸、氯苯吡胺以及它们的药学上可接受的盐中的至少1种的液体制剂被收容在注出部的内部空间的壁面和/或盖部中与注出部的注出口面对的壁面由包含聚对苯二甲酸丁二醇酯的树脂构成的容器中。以下针对本发明的含有BHT的制品进行详述。
液体制剂
在本发明的含有BHT的制品中，收容在容器中的液体制剂含有二丁基羟基甲苯(有时也标记为(A)成分)。二丁基羟基甲苯也称为2,6-二叔丁基-4-甲基苯酚、BHT、DBPC，是作为抗氧化剂而公知的化合物。在该液体制剂中，二丁基羟基甲苯在谋求提高普拉洛芬和/或其盐的热稳定性的同时，在液体制剂中发挥抗氧化作用，是也有助于提高根据需要添加的药理成分、添加剂等的稳定性的成分。
关于该液体制剂中的(A)成分的含量，不特别限制，只要根据该液体制剂的用途等进行适当设定即可，例如可举出0.00001～0.005w/v％，优选可举出0.00005～0.005w/v％，进一步优选可举出0.0001～0.005w/v％。
本发明中使用的液体制剂还含有普拉洛芬和/或其盐(有时也标记为(B)成分)。在该液体制剂中，普拉洛芬和/或其盐通过二丁基羟基甲苯来谋求对光的稳定性的提高。
普拉洛芬也称为α-甲基-5H-[1]苯并吡喃并[2,3-b]吡啶-7-乙酸，是在眼科领域中已知具有抗炎症作用的公知的化合物。
此外，作为普拉洛芬的盐，以药学上可接受为限度就不特别限制，可举出例如，钠盐、钾盐、钙盐、镁盐、铝盐等金属盐；三乙胺盐、二乙胺盐、吗啉盐、哌嗪盐等有机碱盐等。这些普拉洛芬的盐可以单独使用1种，此外也可以组合2种以上来使用。
在本发明中使用的液体制剂中，作为(B)成分，可以从普拉洛芬及其盐中选择1种而单独使用，也可以组合2种以上使用。(B)成分中，优选可举出普拉洛芬。
关于该液体制剂中的(B)成分的含量，不特别限制，只要根据该液体制剂的用途等进行适当设定即可，可举出例如0.005～0.5w/v％，优选为0.05～0.1w/v％，进一步优选为0.05w/v％。
本发明中使用的液体制剂还含有选自色甘酸、尿囊素、甘草酸、氯苯吡胺以及它们的药学上可接受的盐中的至少1种(有时也标记为(C)成分)。通过在本发明中使用的液体制剂中配合该(C)成分，且收容在后述的特定的容器中，从而能够有效地抑制在普拉洛芬和/或其盐的存在下引起的二丁基羟基甲苯的含量的显著下降。
色甘酸(Cromoglicic acid)也称为5,5’-[(2-羟基-1,3-丙烷二基)双氧基)双(4-氧代-4H-1-苯并吡喃-2-甲酸)、色甘酸(cromolyn)、DSCG，是也以抗过敏、抗炎症等为目的而使用的公知的化合物。
作为色甘酸的盐，以药学上可接受为限度就不特别限制，可举出例如，钠盐、钾盐等碱金属盐；钙盐、镁盐等碱土金属盐等。这些色甘酸的盐中，优选可举出碱金属盐，进一步优选可举出钠盐。这些色甘酸的盐可以单独使用1种，此外也可以组合2种以上来使用。
此外，色甘酸和/或其盐也可以以水合物的形态使用。
尿囊素也称为5-脲基乙内酰脲，是也以抗过敏、抗炎症、促进肉芽形成、促进组织修复等为目的而使用的公知的化合物。
作为尿囊素的盐，以药学上可接受为限度就不特别限制，可举出例如，二羟基尿囊素铝、氯羟基尿囊素铝等。这些尿囊素的盐可以单独使用1种，此外也可以组合2种以上来使用。
甘草酸也称为3β-[[2-O-(6-O-钾代-β-D-吡喃葡糖基)-6-O-钾代-α-D-吡喃葡糖基]氧基]-11-氧代齐墩果-12-烯-30-酸(3β-[[2-O-(6-O-Potassio-β-D-glucopyranuronosyl)-6-O-potassio-α-D-glucop yranuronosyl]oxy]-11-oxooleana-12-ene-30-oic acid)，是也以抗过敏、抗炎症等为目的而使用的公知的化合物。
作为甘草酸的盐，以药学上可接受为限度就不特别限制，可举出例如，钠盐、钾盐等碱金属盐；钙盐、镁盐等碱土金属盐；铵盐。这些甘草酸的盐中，优选可举出碱金属盐，进一步优选可举出钾盐。这些甘草酸的盐可以单独使用1种，此外也可以组合2种以上来使用。
氯苯吡胺也称为3-(4-氯苯基)-N,N-二甲基-3-吡啶-2-基-丙烷-1-胺，是也以抗组胺等为目的而使用的公知的化合物。
作为氯苯吡胺的盐，以药学上可接受为限度就不特别限制，可举出例如，马来酸盐、富马酸盐等有机酸盐；盐酸盐、硫酸盐等无机酸盐等。这些氯苯吡胺的盐中，优选可举出马来酸盐。
此外，氯苯吡胺和/或其盐可以是水合物等溶剂合物的形态，此外也可以是d体、dl体中的任一种。
在本发明中使用的液体制剂中，作为(C)成分，可以从色甘酸、尿囊素、甘草酸、氯苯吡胺以及它们的药学上可接受的盐中选择1种而单独使用，也可以组合2种以上使用。此外，这些(C)成分中，从有效地抑制二丁基羟基甲苯的含量的下降、并且发挥优异的抗过敏作用这样的观点出发，可举出优选为色甘酸、尿囊素、甘草酸以及它们的药学上可接受的盐，更优选为色甘酸以及其药学上可接受的盐，进一步优选为色甘酸的药学上可接受的盐，特别优选为色甘酸钠。
作为本发明中使用的液体制剂中的(C)成分的含量，例如可举出0.0005～5w/v％，优选可举出0.001～2w/v％。更具体而言，作为每种(C)成分的含量，可举出以下的范围。
使用色甘酸和/或其盐的情况：优选为0.1～5w/v％，进一步优选为0.5～3w/v％，特别优选为1～2w/v％。
使用尿囊素和/或其盐的情况：优选为0.01～1w/v％，进一步优选为0.03～0.5w/v％，特别优选为0.06～0.3w/v％。
使用甘草酸和/或其盐的情况：优选为0.005～1w/v％，进一步优选为0.01～0.5w/v％，特别优选为0.05～0.25w/v％。
使用氯苯吡胺和/或其盐的情况：优选为0.0005～1w/v％，进一步优选为0.001～0.1w/v％，特别优选为0.006～0.03w/v％。
除了前述(A)～(C)成分以外，为了具备缓冲作用，本发明中使用的液体制剂中可以含有缓冲剂。作为缓冲剂，不特别限制，可举出例如，硼酸缓冲剂、磷酸缓冲剂、柠檬酸缓冲剂、酒石酸缓冲剂、乙酸缓冲剂、Tris缓冲剂、氨基酸(谷氨酸等)等。这些缓冲剂可以单独使用1种，此外也可以组合2种以上来使用。这些缓冲剂中，硼酸缓冲剂在能够溶解普拉洛芬和/或其盐的pH区域具有缓冲能力，在本发明中优选使用。
关于本发明中使用的液体制剂中的缓冲剂的含量，只要根据使用的缓冲剂的种类，在能够赋予期望的缓冲作用的范围进行适当设定即可，例如可举出0.001～5w/v％，优选可举出0.05～3w/v％，进一步优选可举出0.1～2w/v％。
进而，除了前述成分以外，本发明中使用的液体制剂中可以含有螯合剂。通过含有螯合剂，能够更进一步有效地抑制二丁基羟基甲苯的含量的下降。
作为螯合剂，具体而言，可举出乙二胺四乙酸、柠檬酸、琥珀酸、抗坏血酸、三羟基甲基氨基甲烷、次氮基三乙酸、1-羟基乙烷-1,1-二膦酸、多磷酸、偏磷酸、六偏磷酸、它们的药学上可接受的盐等。这些螯合剂可以单独使用1种，此外也可以组合2种以上来使用。这些螯合剂中，从更进一步有效地抑制二丁基羟基甲苯的含量下降的观点出发，优选可举出乙二胺四乙酸及其药学上可接受的盐。此外，作为乙二胺四乙酸的药学上可接受的盐，可举出例如，钠盐、钾盐等碱金属盐；钙盐、镁盐等碱土金属盐等。
在本发明中使用的液体制剂含有螯合剂的情况下，关于其含量，只要根据该液体制剂的用途等进行适当设定即可，例如可举出0.0005～0.5w/v％，优选可举出0.001～0.2w/v％，进一步优选可举出0.005～0.13w/v％。
本发明中使用的液体制剂中，除了上述成分以外，可以根据该液体制剂的用途含有药理成分。关于使用的药理成分，不特别限制，例如，可以从血管收缩剂、抗胆碱酯酶剂、抗炎症药、角膜上皮障碍治疗药、消炎镇痛药、化疗药、抗菌药、抗病毒药、激素药、维生素药、氨基酸类、抗白内障药、血管新生抑制药、免疫抑制药、蛋白酶抑制药、醛糖还原酶抑制药、抗组胺剂、抗过敏剂、抗焦虑药、抗精神病药、抗生素、抗肿瘤药、抗高脂血症药、镇咳/祛痰药、肌肉松弛药、抗癫痫药、抗溃疡药、抗抑郁药、强心药、心律失常治疗药、血管扩张药、高压利尿药、糖尿病治疗药、抗结核药、麻醉拮抗药、皮肤疾病用药、齿科口腔用药、诊断用药、公众卫生用药等以往公知的药理成分中进行适当选择来使用。
这些药理成分中，在为滴眼剂、洗眼剂、滴鼻剂、滴耳剂等在眼科或耳鼻科领域中使用的制剂的情况下，具体而言，可举出ε-氨基己酸、溴芬酸、酮咯酸氨丁三醇、奈帕芬胺、盐酸小檗碱、硫酸小檗碱、薁磺酸钠、硫酸锌、乳酸锌、盐酸溶菌酶等消炎剂；盐酸苯海拉明等抗组胺剂；酮替芬富马酸盐、阿扎司特、氨来呫诺、吡嘧司特钾、曲尼司特、异丁司特等抗过敏剂；诺氟沙星、氧氟沙星、洛美沙星、左氧氟沙星、庆大霉素、加替沙星等抗菌剂；抗坏血酸、黄素腺嘌呤二核苷酸钠、氰钴胺素、盐酸吡哆素、生育酚乙酸酯、视黄醇乙酸酯、视黄醇棕榈酸酯、泛醇、泛酸钙、泛酸钠等维生素类；天冬氨酸、牛磺酸、硫酸软骨素钠等氨基酸类；新斯的明甲基硫酸盐等抗胆碱酯酶剂；萘甲唑啉、四氢唑啉、肾上腺素、麻黄碱、去氧肾上腺素、dl-甲基麻黄碱等血管收缩剂；透明质酸钠等角结膜上皮障碍治疗药；磺胺嘧啶、磺胺异唑、磺胺索嘧啶、磺胺二甲氧哒嗪、磺胺甲氧哒嗪、磺胺甲唑、磺胺乙二唑、磺胺托嘧啶、磺胺苯吡唑、磺胺脒、酞磺胺噻唑、琥珀磺胺噻唑等磺胺剂等。这里例示的化合物以药学上可接受为限度，可以是盐的形态，也可以是其他的盐的形态。
关于这些药理成分的含量，根据药理成分的种类、液体制剂的用途等进行适当设定。
此外，本发明中使用的液体制剂中，除了前述成分以外，可以根据需要含有等渗剂、助溶剂、粘性基剂、清凉剂、pH调节剂、防腐剂、稳定剂、表面活性剂等添加剂。
作为等渗剂，可举出山梨糖醇、葡萄糖、甘露糖醇等糖类；甘油、丙二醇等多元醇类；氯化钠等盐类；硼酸等。这些等渗剂可以单独使用1种，此外也可以组合2种以上来使用。
作为助溶剂，可举出例如，聚氧乙烯失水山梨糖醇单油酸酯、聚氧乙烯氢化蓖麻油、泰洛沙泊、普朗尼克(Pluronic)等非离子性表面活性剂；甘油、聚乙二醇(macrogol)等多元醇等。这些助溶剂可以单独使用1种，此外也可以组合2种以上来使用。
作为粘性基剂，可举出例如，聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇、聚乙烯醇、羧基乙烯基聚合物、黄原胶、硫酸软骨素钠、藻酸或其盐、透明质酸钠等水溶性高分子；羟丙甲纤维素、羟基乙基纤维素、甲基纤维素、羟基丙基纤维素、羟基丙基甲基纤维素、羧基甲基纤维素钠等纤维素类等。这些粘性基剂可以单独使用1种，此外也可以组合2种以上来使用。
作为清凉剂，可举出例如，l-薄荷醇、冰片、樟脑、桉树油等。这些清凉剂可以单独使用1种，此外也可以组合2种以上来使用。
作为pH调节剂，可举出例如，氢氧化钠、氢氧化钾、硼砂等碱；乙酸、柠檬酸、盐酸、磷酸、酒石酸、硼酸等酸。
作为防腐剂，可举出例如，山梨酸或其盐、苯甲酸或其盐、对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸乙酯、对羟基苯甲酸丙酯、氯丁醇、氯己定葡糖酸盐、硼酸、脱氢乙酸或其盐、苯扎氯铵、苄索氯铵、苯甲醇、氯化锌、对氯间二甲苯酚、氯甲酚、苯乙醇、泊利氯铵、硫柳汞、聚六亚甲基双胍等。这些防腐剂可以单独使用1种，此外也可以组合2种以上来使用。
作为稳定剂，可举出例如，聚乙烯吡咯烷酮、亚硫酸盐、单乙醇胺、甘油、丙二醇、环糊精、葡聚糖、抗坏血酸、乙二胺四乙酸盐、牛磺酸、生育酚等。这些稳定剂可以单独使用1种，此外也可以组合2种以上来使用。
作为表面活性剂，可举出例如，泰洛沙泊、聚氧乙烯氢化蓖麻油、聚氧乙烯聚氧丙烯嵌段共聚物、聚氧乙烯失水山梨糖醇脂肪酸酯、辛苯聚醇(octoxynol)等非离子性表面活性剂；烷基二氨基乙基甘氨酸、月桂基二甲基氨基乙酸甜菜碱等两性表面活性剂；烷基硫酸盐、N-酰基牛磺酸盐、聚氧乙烯烷基醚磷酸盐、聚氧乙烯烷基醚硫酸盐等阴离子表面活性剂；烷基吡啶盐、烷基胺盐等阳离子表面活性剂等。这些表面活性剂可以单独使用1种，此外也可以组合2种以上来使用。
关于这些添加剂的浓度，根据添加剂的种类、液体制剂的用途等进行适当设定。
作为本发明中使用的液体制剂的形态，只要是包含水作为基剂的液体制剂即可，例如可以是水溶液状、悬浮液状、乳液状等中的任一种，优选可举出水溶液状。
此外，关于本发明中使用的液体制剂的pH值，不特别限制，只要根据该液体制剂的用途等进行适当设定即可，例如可举出5.0～9.0，优选可举出6.5～8.5。
关于本发明中使用的液体制剂的用途，也不特别限制，可举出例如，医药、隐形眼镜护理用品等。作为医药，具体而言，可举出滴眼剂(包含即使在佩戴隐形眼镜时也能够滴眼的隐形眼镜用滴眼剂)、洗眼剂等眼科用液体制剂；滴鼻剂、滴耳剂等耳鼻科用液体制剂；内服剂、注射剂、外用剂等。此外，作为隐形眼镜护理用品，具体而言，可举出隐形眼镜佩戴液、隐形眼镜用多功能护理液等。这些液体制剂的用途中，优选可举出眼科用液体制剂、耳鼻科用液体制剂和隐形眼镜护理用品，进一步优选可举出滴眼剂。
此外，本发明中使用的液体制剂可以填充在填充多次份的使用量、重复使用的多剂量(multi dose)型容器中，此外也可以填充在填充单次份的使用量、1次就用完的单位剂量(unit dose)型容器中。
本发明中使用的液体制剂只要根据其形态、用途等，按照自身公知的调制法制造即可，例如，可以通过在水、生理盐水等水性基剂中配合各成分来调制。例如，在液体制剂为医药的情况下，可以使用第十六版改正日本药典制剂总则中记载的方法来制造。
容器
对于本发明的含有BHT的制品而言，为了收容前述液体制剂，使用下述容器：具备容器主体部、注出部和盖部，前述注出部的内部空间的壁面和/或盖部中与注出部的注出口面对的壁面由包含聚对苯二甲酸丁二醇酯的树脂构成。
<容器的结构>
构成前述容器的容器主体部，是收容前述液体制剂的部位。关于该容器主体部的形状、大小，不特别限制，根据所收容的液体制剂的种类和体积进行适当设定。
构成前述容器的注出部，是下述那样的部位：具有连通容器主体部和容器外部间的内部空间，具备将收容在容器主体部的液体制剂注出的注出口，前述注出口以与容器主体部的开口部连通的方式设置，该注出部将收容在该容器主体部的液体制剂经由该内部空间从该注出口注出(排出)到容器外部。该注出部只要以能够将收容在容器主体部的液体制剂从注出口注出到容器外部的方式被构成，则关于其结构，不特别限制，例如，可以以将液体制剂以液滴状注出的方式被构成，此外也可以以将液体制剂以非液滴状流出的方式被构成。从进一步有效地发挥本发明的效果这样的观点出发，前述注出部优选为以将液体制剂以液滴状注出的方式被构成的喷嘴。此外，在该注出部中，例如，也可以像内塞喷嘴、穿孔内塞那样设置内塞。
前述注出部的一部分或全部可以与容器主体部一体成型。此外前述注出部可以插入到容器主体部的开口部的内腔或装配在外侧而被安装。
此外，构成前述容器的盖部是堵塞前述注出口的部位。该盖部只要具备与容器主体部和/或注出口嵌合的结构即可。更具体而言，在本发明的含有BHT的制品为多剂量型的情况下，只要是与容器主体部和/或注出口可装卸地进行嵌合的结构即可，此外，在本发明的含有BHT的制品为单位剂量型的情况下，只要是从容器主体部和/或注出口可脱离地进行嵌合的结构即可。作为与容器主体部和/或注出口可装卸地进行嵌合的结构的优选的一例，可举出相对于容器主体部和/或注出部，通过螺纹嵌合而可装卸地被安装的盖部。在盖部与容器主体部和/或注出部通过螺纹嵌合而可装卸地被安装的情况下，盖部中只要设置与容器主体部和/或注出部的螺纹部螺合的螺纹部即可。
前述容器的形状根据所收容的含有BHT的制品的用途进行适当设定。具体而言，可举出滴眼容器、洗眼容器、滴鼻容器等。
将本发明中使用的容器的具体的方案例示于图1～6。
图1是滴眼容器的一个方案的截面图，图2是图1所示的滴眼容器的局部放大截面图。对于图1所示的滴眼容器而言，在容器主体部1的开口部的内腔插入有能够将前述液体制剂以液滴状注出的注出部2，进而盖部3通过螺纹嵌合而可装卸地安装于容器主体部1，注出部2的注出口被堵塞。对于该滴眼容器而言，收容在容器主体部1的液体制剂经由注出部2的内部空间4从注出口被注出到容器外部。图1所示的滴眼容器可以用于单位剂量型的液体制剂的收容，但优选用于多剂量型的液体制剂的收容。
图3是滴眼容器的一个方案的截面图。对于图3所示的滴眼容器而言，容器主体部1与注出部2是不依赖粘接、机械的接合而用同一材料成为一体地形成的，能够经由注出部2的内部空间4从注出口将前述液体制剂以液滴状注出到容器外部。在图3中，省略了盖部，为了方便而插入了假想线(虚线)。对于图3所示的滴眼容器而言，在假想线下部的容器构件对应容器主体部1，在假想线上部的容器构件对应注出部2。图3所示的滴眼容器可以用于单位剂量型的液体制剂的收容，但优选用于多剂量型的液体制剂的收容。
图4是滴眼容器的一个方案的截面图，图5是图4所示的滴眼容器的局部放大截面图。对于图4所示的滴眼剂而言，容器主体部1、注出部2和盖部3是一体成型的。注出部2与盖部3是连接的状态，但是在使用时通过将它们割离，从而容器主体部1中收容的前述液体制剂能够经由注出部2的内部空间4从注出口注出到容器外部。在图4和图5中，为了方便而插入了假想线(虚线)。在图4和图5中，2条假想线之间的容器构件对应注出部2，2条假想线之间的空间对应注出部2的内部空间4。图4所示的滴眼容器适合用于单位剂量型的液体制剂的收容。
图6是洗眼容器的截面图。对于图6所示的洗眼容器而言，容器主体部1与注出部2的一部分是一体成型的。在该洗眼容器中，容器主体部1中收容的前述液体制剂经由注出部2的内部空间4从注出口注出到容器外部。在图6中，为了方便而插入了假想线(虚线)。
图1～6举出了滴眼容器和洗眼容器的具体的方案，但在本发明中，不受这些的结构、形状限定，此外，即使是滴眼容器和洗眼容器以外的容器，只要具备规定的特征，也可以使用。
<容器的构成材料>
关于前述容器，前述注出部的内部空间的壁面、和前述盖部中与前述注出口面对的壁面中的至少一者是由包含聚对苯二甲酸丁二醇酯(PBT)的树脂构成的。在这里，所谓“盖部中与前述注出口面对的壁面”，对应在将盖部安装在容器主体部和/或注出部时覆盖注出口的盖部的内壁部分。具体而言，如果举出图2为例，则符号5所示的面部分对应“注出部的内部空间的壁面”，符号6所示的面部分相当于“盖部中与前述注出口面对的壁面”。
通过这样由包含聚对苯二甲酸丁二醇酯的树脂构成注出部的内部空间的壁面和/或盖部中与注出部的注出口面对的壁面，并与前述液体制剂中采用的特定的组成相结合，从而能够有效地抑制二丁基羟基甲苯向该注出部和/或盖部的吸附、蓄积，由此能够稳定地保持液体制剂中的二丁基羟基甲苯的含量。
构成前述注出部的内部空间的壁面和/或前述盖部中与注出部的注出口面对的壁面的树脂可以是由聚对苯二甲酸丁二醇酯单独组成的，此外也可以是由聚对苯二甲酸丁二醇酯与其他聚合物的共混聚合物组成的。在使用聚对苯二甲酸丁二醇酯与其他聚合物的共混聚合物作为构成前述注出部的壁面和/或盖部中与注出部的注出口面对的壁面的树脂的情况下，以发挥本发明的效果为限度，关于它们的混合比不特别限制，但期望的是，相对于该共混聚合物的总量，聚对苯二甲酸丁二醇酯占50w/w％以上，优选占60w/w％以上，更优选占70w/w％以上，进一步优选占80w/w％以上，特别优选占90w/w％以上。
在前述容器中，只要注出部的内部空间的壁面、和盖部中与注出部的注出口面对的壁面中的任意至少一者包含聚对苯二甲酸丁二醇酯即可。例如，在采用将液体制剂以液滴状注出的注出部(例如，以将液体制剂以液滴状滴下的方式构成的喷嘴)的情况下，从更进一步有效地抑制二丁基羟基甲苯的含量下降这样的观点出发，优选至少注出部的内部空间的壁面是由包含聚对苯二甲酸丁二醇酯的树脂构成的，进一步优选注出部的内部空间的壁面、和盖部中与注出部的注出口面对的壁面这两者是由包含聚对苯二甲酸丁二醇酯的树脂构成的。此外，例如，在采用将液体制剂以非液滴状流出的注出部的情况下，从更进一步有效地抑制二丁基羟基甲苯的含量下降这样的观点出发，优选至少盖部中与注出部的注出口面对的壁面是由包含聚对苯二甲酸丁二醇酯的树脂构成的，进一步优选注出部的内部空间的壁面和盖部中与注出部的注出口面对的壁面这两者是由包含聚对苯二甲酸丁二醇酯的树脂构成的。
只要注出部的内部空间的壁面和/或盖部中与注出部的注出口面对的壁面是由包含聚对苯二甲酸丁二醇酯的树脂构成的，则关于这些壁面以外的部位的构成材料不特别限制。例如，这些壁面以外的部位可以由包含聚对苯二甲酸丁二醇酯的树脂构成，此外也可以由聚对苯二甲酸丁二醇酯以外的材料构成。
前述容器在容器主体部和注出部一体成型的情况下，容器主体部由与注出部相同的树脂构成。
此外，关于前述容器，在将前述注出部插入前述容器主体部的开口部的内腔而安装的情况下、或将前述注出部装配在前述容器主体部的开口部的外侧而安装的情况下，容器主体部可以是玻璃制或塑料制中的任一种，但优选可举出塑料制。在涉及的方案的容器中，在使容器主体部为塑料制的情况下，关于形成容器主体部的树脂的种类，不特别限制，可举出例如，聚对苯二甲酸乙二醇酯、聚对苯二甲酸丁二醇酯、聚苯乙烯、丙烯腈丁二烯苯乙烯等。其中，聚对苯二甲酸乙二醇酯具备优异的成型性，同时能够抑制二丁基羟基甲苯的吸附，因此作为形成容器主体部的树脂被优选使用。
2.稳定化方法
本发明的二丁基羟基甲苯的稳定化方法的特征在于，向含有(A)二丁基羟基甲苯、和(B)普拉洛芬和/或其药学上可接受的盐的液体制剂中配合(C)选自色甘酸、尿囊素、甘草酸、氯苯吡胺以及它们的药学上可接受的盐中的至少1种，而且将该液体制剂即含有二丁基羟基甲苯的制剂收容在注出部的内部空间的壁面和/或盖部中与注出部的注出口面对的壁面由包含聚对苯二甲酸丁二醇酯的树脂构成的容器中。
在本发明的稳定化方法中，关于液体制剂中含有的(A)～(C)成分的种类、含量、其他可配合的成分的种类、含量、液体制剂的用途等，与前述含有BHT的制品中使用的液体制剂的情况相同。此外，关于本发明的稳定化方法中使用的容器，也与前述含有BHT的制品中使用的容器的情况相同。
关于本发明的稳定化方法，在含有二丁基羟基甲苯、和普拉洛芬和/或其盐的液体制剂中，通过提高二丁基羟基甲苯的热稳定性，同时抑制二丁基羟基甲苯向容器的吸附，从而能够有效地抑制二丁基羟基甲苯的含量下降，提高二丁基羟基甲苯的保存稳定性，因此也可以作为该液体制剂的保存方法来实施。
实施例
以下举出实施例来具体地说明本发明，但本发明不受这些实施例的任何限定。
试验例1：二丁基羟基甲苯的含量的经时变化的评价
对调制表2所示的液体制剂并收容在各种容器中保存时的二丁基羟基甲苯的含量的经时变化进行了测定。具体而言，按照常规方法调制表2所示的液体制剂，收容在表1所示的各容器中，进行密闭，在40℃、75％RH、遮光条件下进行2周静置，从而进行了保存。此时，在容器2和容器3的情况下，使液体制剂的收容量为10mL，在容器1的情况下，使液体制剂的收容量为5mL。此外，在容器2和容器3的情况下，以盖部分在上面、容器主体部的底部在下面那样、使容器以正立的状态进行了静置。在保存开始前、保存开始后1周和保存开始后2周，以容器中的液体制剂不接触(日文原文：接液)喷嘴的方式进行取样，利用HPLC测定液体制剂中的二丁基羟基甲苯的含量，由此评价了二丁基羟基甲苯的热稳定性。关于二丁基羟基甲苯的稳定性，具体而言，算出保存后的二丁基羟基甲苯含量相对于保存前的二丁基羟基甲苯含量的比例作为残存率(％)。需要说明的是，容器3是以往广泛使用的滴眼容器的例子。此外，已知玻璃不容易吸附一般的药物，容器1是不容易吸附二丁基羟基甲苯的容器的例子。
[表1]
#110mL容量的聚对苯二甲酸乙二醇酯制的滴眼容器
#2聚对苯二甲酸丁二醇酯制喷嘴(滴眼容器用喷嘴；商品名“ノバデュラン(注册商标)
5010R5X”，三菱ェンジニアリングプラスチツク株式会社制)
#3聚乙烯制喷嘴(低密度聚乙烯树脂制的滴眼容器用喷嘴；商品名“ノバテツク
(注册商标)LD LJ808”，日本ポリエチレン株式会社制)
#4聚丙烯制的盖
将所得的结果示于表2。由对照组的结果可知，如果使二丁基羟基甲苯和普拉洛芬在液体制剂中共存，则二丁基羟基甲苯含量的下降变得显著。此外，确认了：如果在二丁基羟基甲苯和普拉洛芬中组合萘甲唑啉盐酸盐或新斯的明甲基硫酸盐，不能充分地抑制二丁基羟基甲苯含量的下降、或者引起二丁基羟基甲苯含量的进一步下降(比较例1和2)。与此相对，对于在二丁基羟基甲苯和普拉洛芬中组合色甘酸钠、尿囊素、甘草酸二钾或氯苯吡胺马来酸盐、且收容在安装了聚对苯二甲酸丁二醇酯制喷嘴的容器2中的液体制剂而言，能够有效地抑制二丁基羟基甲苯含量的下降(实施例1～5)。
[表2]
表中，各成分的含量的单位是“w/v％”。
参考试验例1：二丁基羟基甲苯的含量的经时变化的评价
按照常规方法调制表3和表4所示的液体制剂，利用与前述试验例1同样的方法，收容在表1所示的各容器中并保存，利用HPLC测定了液体制剂中的二丁基羟基甲苯的含量。基于所得的测定值，利用与前述试验例1同样的方法，算出了二丁基羟基甲苯的残存率(％)。
将所得的结果示于表3和表4中。该结果表明，对于比较例3～16而言，不能充分地抑制在使二丁基羟基甲苯和普拉洛芬共存时发生的二丁基羟基甲苯含量的下降，或者使二丁基羟基甲苯含量进一步下降。即，从本结果确认了：二丁基羟基甲苯和普拉洛芬共存时发生的二丁基羟基甲苯含量的下降的抑制效果是通过选择色甘酸、尿囊素、甘草酸、和/或其盐并将其配合而实现的特有的效果。
[表3]
表中，各成分的含量的单位是“w/v％。
[表4]
表中，各成分的含量的单位是“w/v％”。
符号说明
1 容器主体部
2 注出部
3 盖部
4 抽出部的内部空间
5 抽出部的内部空间的壁面
6 盖部中与注出部的注出口面对的壁面。

Claims (12)

1.一种含有二丁基羟基甲苯的制品，其特征在于，是含有下述(A)、(B)和(C)的液体制剂被收容在容器中而成的含有二丁基羟基甲苯的制品，
(A)二丁基羟基甲苯，
(B)普拉洛芬和/或其药学上可接受的盐，
(C)选自色甘酸、尿囊素、甘草酸、氯苯吡胺以及它们的药学上可接受的盐中的至少1种，
所述容器具备容器主体部、注出部和盖部，所述容器主体部收容所述液体制剂，所述注出部具有将收容在所述容器主体部中的液体制剂注出的注出口，所述盖部将所述注出口堵塞，
所述注出部的内部空间的壁面、和所述盖部中与所述注出口面对的壁面中的至少一者是由包含聚对苯二甲酸丁二醇酯的树脂构成的。
2.根据权利要求1所述的含有二丁基羟基甲苯的制品，所述注出部是将所述液体制剂以液滴状注出的喷嘴，该喷嘴的内部空间的壁面是由包含聚对苯二甲酸丁二醇酯的树脂构成的。
3.根据权利要求1或2所述的含有二丁基羟基甲苯的制品，所述容器主体部是由包含聚对苯二甲酸乙二醇酯的树脂构成的。
4.根据权利要求1～3中任一项所述的含有二丁基羟基甲苯的制品，所述液体制剂还含有硼酸缓冲剂。
5.根据权利要求1～4中任一项所述的含有二丁基羟基甲苯的制品，在所述液体制剂中，含有所述(A)成分0.00001～0.005w/v％、所述(B)成分
0.005～0.5w/v％、以及所述(C)成分0.0005～5w/v％。
6.根据权利要求1～5中任一项所述的含有二丁基羟基甲苯的制品，所述液体制剂是滴眼剂。
7.一种稳定化方法，是含有(A)二丁基羟基甲苯、和(B)普拉洛芬和/或其药学上可接受的盐的液体制剂中的二丁基羟基甲苯的稳定化方法，其特征在于，
向所述液体制剂中配合(C)选自色甘酸、尿囊素、甘草酸、氯苯吡胺以及它们的药学上可接受的盐中的至少1种，
并且在下述容器中收容所述液体制剂：具备容器主体部、注出部和盖部，所述容器主体部收容液体制剂，所述注出部具有将收容在所述容器主体部中的液体制剂注出的注出口，所述盖部将所述注出口堵塞，所述注出部的内部空间的壁面、和所述盖部中与所述注出口面对的壁面中的至少一者是由包含聚对苯二甲酸丁二醇酯的树脂构成的。
8.根据权利要求7所述的稳定化方法，所述注出部是将所述液体制剂以液滴状注出的喷嘴，该喷嘴的内部空间的壁面是由包含聚对苯二甲酸丁二醇酯的树脂构成的。
9.根据权利要求7或8所述的稳定化方法，所述容器主体部是由包含聚对苯二甲酸乙二醇酯的树脂构成的。
10.根据权利要求7～9中任一项所述的稳定化方法，所述液体制剂还含有硼酸缓冲剂。
11.根据权利要求7～10中任一项所述的稳定化方法，在所述液体制剂中，含有所述(A)成分0.00001～0.005w/v％、所述(B)成分0.005～0.5w/v％、以及所述(C)成分0.0005～5w/v％。
12.根据权利要求7～11中任一项所述的稳定化方法，所述液体制剂是滴眼剂。
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