KR20210015779A

KR20210015779A - 디부틸히드록시톨루엔의 함량 저하가 억제된 안과용 액제

Info

Publication number: KR20210015779A
Application number: KR1020207032658A
Authority: KR
Inventors: 게이이치 마츠히사
Original assignee: 센주 세이야꾸 가부시키가이샤
Priority date: 2018-05-31
Filing date: 2019-05-31
Publication date: 2021-02-10
Also published as: JP2024038475A; CN112533636A; WO2019230971A1; JPWO2019230971A1

Abstract

항산화제로서 안과용 액제에 배합되는 디부틸히드록시톨루엔은, 그 휘발성, 흡착성 및 분해성 등 때문에, 안과용 액제 중에서 함량 저하된다. 디부틸히드록시톨루엔과, 잔탄검, 젤라틴 및 카라기난으로 이루어진 군에서 선택되는 1종 이상의 증점제를 배합함으로써, 디부틸히드록시톨루엔의 함량 저하가 억제된 안과용 액제를 제공한다.

Description

디부틸히드록시톨루엔의 함량 저하가 억제된 안과용 액제

본 발명은, 안과용 액제 중의 디부틸히드록시톨루엔(BHT)의 함량 저하가 억제된, 증점제 및 디부틸히드록시톨루엔을 함유하는 안과용 액제에 관한 것이다.

디부틸히드록시톨루엔은 지용성의 항산화제의 대표적인 화합물로서 알려져 있고, 유효 성분을 안정화하는 것을 목적으로, 점안액 등 안과용 수성 액제에 배합되고 있다(특허문헌 1 : 일본 특허 공개 평07-304670호).

한편, 잔탄검 등의 다당류는, 물과 혼합함으로써 점성을 항진할 수 있고, 증점제로서 이용되고 있다. 잔탄검은, 식품이나 화장품에서 사용되고 있고 안전성이 확인되었다. 또한, 의약품에서도, 증점 안정화제로서 잔탄검 등의 천연 고분자가 조성물에 배합되고 있지만, 이들 조성물에서는 주로 유효 성분을 안정화시키는 것을 목적으로 하고 있다(특허문헌 2 : 일본 특허 공개 제2008-195714호). 이러한 의약 조성물은, 여러가지 제제로 제형되지만, 높은 점성을 이용한 젤리제나 액제로 제형된다. 잔탄검과 디부틸히드록시톨루엔을 배합한 조성물로는, 피부에 적용하는 퍼스널 케어 조성물이 알려져 있지만(특허문헌 3 : US/2010/0150971), 안과용 액제로의 제형은 행해지지 않았다.

특허문헌 1 : 일본 특허 공개 평07-304670호 공보 특허문헌 2 : 일본 특허 공개 제2008-195714호 공보 특허문헌 3 : 미국 특허 출원 공개 제2010/0150971호 명세서

디부틸히드록시톨루엔의 함량 저하가 억제된 안과용 액제를 개발하는 것을 과제로 한다.

본 발명자들이, 디부틸히드록시톨루엔의 함량 저하가 억제된 안과용 액제를 얻기 위해 예의 검토한 바, 잔탄검, 젤라틴 및 카라기난으로 이루어진 군에서 선택되는 증점제를 배합함으로써, 디부틸히드록시톨루엔의 함량 저하를 달성할 수 있는 것을 발견하여 본 발명에 이르렀다.

따라서, 본 발명은 이하의 발명에 관한 것이다 :

[1] (A) 디부틸히드록시톨루엔과, (B) 잔탄검, 젤라틴 및 카라기난으로 이루어진 군에서 선택되는 1종 이상의 증점제를 함유하는 안과용 액제.

[2] 또한 (C) 비이온성 계면 활성제를 함유하는 항목 1에 기재된 안과용 액제.

[3] (C) 비이온성 계면 활성제가, 폴리솔베이트 80, 폴리옥시에틸렌 경화 피마자유 60 및 모노스테아르산폴리에틸렌글리콜로 이루어진 군에서 선택되는 1종 이상의 계면 활성제인 항목 2에 기재된 안과용 액제.

[4] (B) 증점제의 농도가 0.03∼0.3 w/v%인 항목 1∼3 중 어느 한 항에 기재된 안과용 액제.

[5] (B) 증점제의 농도가 0.05∼0.3 w/v%인 항목 4에 기재된 안과용 액제.

[6] (A) 디부틸히드록시톨루엔의 농도가 0.0005∼0.005 w/v%인 항목 1∼5 중 어느 한 항에 기재된 안과용 액제.

[7] (B) 증점제가 잔탄검인 항목 1∼6 중 어느 한 항에 기재된 안과용 액제.

[8] 회전수 10 rpm으로 측정한 경우의 점도가 2∼100 mPa·s인 항목 1∼7 중 어느 한 항에 기재된 안과용 액제.

[9] pH가 6∼8인 항목 1∼8 중 어느 한 항에 기재된 안과용 액제.

[10] 상기 안과용 액제가 수성 액제인 항목 1∼9 중 어느 한 항에 기재된 안과용 액제.

[11] (A) 0.0005∼0.005 w/v%의 디부틸히드록시톨루엔과,

(B) 0.05∼0.3 w/v%의 잔탄검, 젤라틴 및 카라기난으로 이루어진 군에서 선택되는 1종 이상의 증점제와,

(C) 0.01∼0.5 w/v%의 폴리솔베이트 80, 폴리옥시에틸렌 경화 피마자유 60 및 모노스테아르산폴리에틸렌글리콜로 이루어진 군에서 선택되는 1종 이상의 비이온성 계면 활성제를 함유하고,

pH가 6∼8인

안과용 액제.

[12] 회전수 10 rpm으로 측정한 경우의 점도가 2∼100 mPa·s인 항목 11에 기재된 안과용 액제.

[13] 항목 1∼12 중 어느 한 항에 기재된 안과용 액제가,

액제를 수용하는 용기 본체부와, 상기 용기 본체부에 수용된 액제를 주출하는 주출구를 갖는 주출부와, 상기 주출구를 막는 덮개부를 구비하고,

상기 주출부의 내부 공간의 벽면, 및 상기 덮개부에서 상기 주출구와 대향하는 벽면 중 적어도 한쪽이, 폴리부틸렌테레프탈레이트를 포함하는 수지로 구성되어 있는 용기에 수용된 안과용 액제 제품.

[14] 디부틸히드록시톨루엔을 함유하는 안과용 액제에 있어서, 잔탄검, 젤라틴 및 카라기난으로 이루어진 군에서 선택되는 1종 이상의 증점제를 배합하는 것을 특징으로 하는 디부틸히드록시톨루엔의 함량 저하 억제 방법.

디부틸히드록시톨루엔과, 잔탄검, 젤라틴 및 카라기난으로 이루어진 군에서 선택되는 증점제를 함유하는 안과용 액제에서는, 디부틸히드록시톨루엔의 함량 저하를 억제할 수 있다.

본 발명은, (A) 디부틸히드록시톨루엔과, (B) 잔탄검, 젤라틴 및 카라기난으로 이루어진 군에서 선택되는 1종 이상의 증점제를 함유하는 안과용 액제에 관한 것이다.

본 발명에서 안과용 액제란, 눈에 투여되는 제제라면 임의의 제제이면 되며, 일례로서, 점안제, 세안제(洗眼劑) 등을 들 수 있다. 안과용 액제로서 제형하는 관점에서, 제제에 포함되는 성분이 전부 용해되어 있는 것이 바람직하고, 또한 수성 액제인 것이 바람직하다. 안과용 액제로는, 액제에 포함되는 성분의 안정성을 달성할 수 있는 관점에서 허용 가능한 임의의 pH로 조제할 수 있고, 예컨대 pH 3∼9의 범위에서 조제할 수 있다. 또한, 눈에 대한 자극성의 관점에서, 상한은 pH 8.5 이하가 바람직하고, 더욱 바람직하게는 pH 8 이하이며, 한편, 하한은 pH 4 이상이 바람직하고, 더욱 바람직하게는 pH 5 이상이며, 보다 더 바람직하게는 pH 6 이상으로 할 수 있다. 안과용 액제에는, 액제의 pH를 전술한 범위로 하기 위해 완충제를 이용해도 좋다.

(A) 디부틸히드록시톨루엔(BHT)은, 2,6-디-tert-부틸-4-메틸페놀이라고도 칭해진다. 디부틸히드록시톨루엔은, 유효 성분을 안정화하는 화합물로서 안과용 액제에 배합되며, 그 함량은 제제에 따라 임의로 선택할 수 있다. 안과용 액제로서 배합하는 관점에서는, 0.00001∼2.0 w/v%의 범위에서 배합할 수 있다. 한편, 자극성의 관점에서, (A) 디부틸히드록시톨루엔의 함유량은, 0.01 w/v% 이하가 바람직하고, 보다 바람직하게는 0.005 w/v% 이하이다. 항산화제로서의 효력을 충분히 발휘하는 관점에서, (A) 디부틸히드록시톨루엔의 함유량은, 0.0005 w/v% 이상이 바람직하고, 보다 바람직하게는 0.0025 w/v% 이상이다.

(A) 디부틸히드록시톨루엔(BHT)은 지용성의 항산화제로서 알려져 있고, 다른 지용성의 항산화제, 예컨대 토코페롤이나 부틸히드록시아니솔 등에 비하여 항산화력이 높은 것이 알려져 있다. 바꾸어 말하면, 디부틸히드록시톨루엔은 반응성이 높고, 제제 중에서 자연 분해에 의해 그 함량이 저하된다. 또한, 안과용 액제를 수용하는 용기로서, 추출구(노즐)를 구비한 용기가 일반적으로 사용되지만, 용기나 추출구의 재료나 형상에 따라, 디부틸히드록시톨루엔의 흡착이나 휘발이 생긴다. 자연 분해뿐만 아니라 흡착이나 휘발도, 디부틸히드록시톨루엔의 함량 저하의 하나의 원인으로 생각되고 있다. 디부틸히드록시톨루엔은, 일반적으로 유리에 대해서는 흡착성이 낮은 한편, 플라스틱제 용기에서는 흡착성이 높다고 생각되고 있다. 또한, 노즐의 재질은, 디부틸히드록시톨루엔의 휘발에 관여한다고 생각된다.

디부틸히드록시톨루엔은 액제 중에서 현저하게 함량 저하되는 것이 알려져 있다. 따라서, 액제를 수용하는 용기 내부의 내벽면에, 폴리부틸렌테레프탈레이트 등의 특정한 폴리머를 사용하는 것에 의해, 디부틸히드록시톨루엔의 용기에 대한 흡착을 억제하고, 제제 중의 디부틸히드록시톨루엔 함량을 안정적으로 유지할 수 있는 것이 개시되어 있다(일본 특허 공개 제2014-196349호). 또한, 유기 아민 또는 시트르산염을 배합하고, 또한 상기 특정한 용기를 사용함으로써, 수성 조성물 중의 디부틸히드록시톨루엔의 열안정성을 높임과 더불어, 용기의 내벽면에, 폴리부틸렌테레프탈레이트를 포함하는 수지를 채용함으로써, 용기에 대한 흡착을 억제하고, 함유량의 경시적인 저하를 효과적으로 억제할 수 있는 것이 개시되어 있다(일본 특허 공개 제2015-187102호).

(B) 증점제로는, 잔탄검, 젤라틴 및 카라기난을 들 수 있다. 이들 물질은, 단독으로 또는 조합하여 배합되어도 좋다. 증점제의 농도는, 디부틸히드록시톨루엔의 함량 저하를 억제할 수 있는 범위에서 임의로 선택할 수 있다. 안과용 액제로서 배합하는 관점에서는, 0.005∼1.0 w/v%의 범위에서 배합할 수 있다. 한편, 안과용 액제의 사용감의 관점에서, 증점제는 0.6 w/v% 이하가 바람직하고, 더욱 바람직하게는 0.3% w/v% 이하에서 이용된다. 디부틸히드록시톨루엔의 함량 저하를 억제하는 효력을 발휘하는 관점에서, 증점제는 0.05 w/v% 이상이 바람직하고, 보다 바람직하게는 0.1 w/v% 이상이다. 증점제의 농도의 하한치는, 사용하는 용기에 따라서 변경할 수 있다. PE 노즐이나 PBT 노즐을 구비한 PET 용기를 이용하는 경우, 그 하한치는 0.05 w/v% 이상인 것이 바람직하다.

(B) 증점제를 안과용 액제에 첨가함으로써 액제의 점도가 증가한다. 액제의 점도는, 일례로서 제17개정 일본 약방 일반 시험법 점도 측정법 제2법 회전 점도계법의 2.1.3 원추-평판형 회전 점도계(콘플레이트형 점도계)에 의해 측정할 수 있다. 액제의 점도는 증점제의 용해 조건에 따라 변화할 수 있지만, 측정 온도 20℃(±0.1℃), 사용 로터 0.8°×R24, 회전수 10 rpm의 조건으로 측정한 경우에, 본 발명의 안과용 액제의 점도는 통상 2∼100 mPa·s이다. 안과용 액제의 사용감의 관점 또는 배합하는 증점제의 비율의 관점에서, 점도 범위의 하한치는 2 mPa·s이며, 바람직하게는 3 mPa·s, 보다 바람직하게는 10 mPa·s, 보다 더 바람직하게는 33 mPa·s로 할 수 있다. 점도 범위의 상한치는 100 mPa·s이며, 바람직하게는 80 mPa·s, 보다 바람직하게는 60 mPa·s, 보다 더 바람직하게는 50 mPa·s, 특히 바람직하게는 41 mPa·s로 할 수 있다. 하한치와 상한치를 임의로 선택하여 수치 범위를 결정할 수 있다. 일례로서, 증점제로서 잔탄검을 0.3 w/v% 배합한 경우, 30∼50 mPa·s, 특히 33∼41 mPa·s의 점도가 될 수 있다. 원하는 점도를 얻을 수 없는 경우에는, 본 발명의 증점제 이외의 증점제, 점조화제 또는 점조제 등, 예컨대 콘드로이친 황산나트륨 등을 추가할 수도 있다.

본 발명에서, (A) 디부틸히드록시톨루엔(BHT)과 (B) 증점제의 함량 질량비는, BHT의 함량 저하를 억제할 수 있다면 임의의 비이면 되고, 당업자가 임의로 설정할 수 있다. 일례로서, (A) 디부틸히드록시톨루엔(BHT)/(B) 증점제로서, 0.00001∼400을 이용할 수 있고, BHT의 함량 저하를 억제하는 관점에서, 0.001∼10이 바람직하다. 함량 질량비의 하한으로는, BHT의 함량 저하를 억제하는 관점에서 1/60이 보다 바람직하고, 더욱 바람직하게는 1/30이다. 함량 질량비의 상한으로는, BHT의 함량 저하를 억제하는 관점에서, 1이 바람직하고, 더욱 바람직하게는 1/10이다.

잔탄검은, 글루코스, 만노스, 글루쿠론산으로 주로 구성되는 다당류이며, 전분을 세균(크산토모나스 캄페스트리스(Xanthomonas campestris) 등)에 의해 발효시킴으로써 생성된다. 잔탄검은 제품에 따라 다르며, 200만∼5000만 Da의 분자량을 가지며, 물에 용해되면 증점성, 유화·현탁 안정성, 의소성(擬塑性) 등의 성질을 부여한다. 잔탄검에는, 정제 방법에 따라서, 무기 염기와의 염이어도 좋고, 칼륨염, 나트륨염, 마그네슘염 및/또는 칼슘염이 포함될 수 있다. 잔탄검은 의소성을 갖기 때문에, 안과용 액제에 배합되면, 점안후의 사용감의 점에서 바람직하다.

젤라틴은, 동물의 뼈, 피부, 인대 또는 힘줄을 산 또는 알칼리로 처리하여 얻은 조(粗) 콜라겐을 가열 추출하여 정제할 수 있고, 증점제로서 사용된다.

카라기난은, 돌가사리과 등의 홍조류로부터 추출하여 얻어지는 다당류를 말하며, D-갈락토스와 황산으로 주로 구성된다. 카라기난은, 홍조류를 묽은 알칼리의 열수 또는 알콜로 추출하는 것에 의해 얻어진다. 카라기난은, 원료가 되는 홍조의 종류에 따라서 κ, ι, λ 카라기난으로 불리고 있다. 본 발명에서는, 겔화하지 않고 증점 작용만을 갖는 특징 때문에, λ 카라기난을 사용하는 것이 바람직하다.

(A) 디부틸히드록시톨루엔은 지용성이기 때문에 수용성이 낮다. 디부틸히드록시톨루엔을 함유하는 안과용 액제를 조제함에 있어서, 또한 (C) 비이온성 계면 활성제를 포함하는 것이 바람직하다. (C) 비이온성 계면 활성제는, 안과용 액제로서 배합하는 관점에서, 0.001∼5 w/v%의 범위에서 배합할 수 있다. 한편, 본 발명에서는 디부틸히드록시톨루엔의 용해 보조제로서 효과의 관점에서, (C) 비이온성 계면 활성제의 함유량의 상한은, 1 w/v% 이하가 바람직하고, 보다 바람직하게는 0.5 w/v% 이하이며, 하한은, 0.01 w/v% 이상이 바람직하고, 보다 바람직하게는 0.1 w/v% 이상이다.

(C) 비이온성 계면 활성제로는, 디부틸히드록시톨루엔의 함량 저하를 야기하지 않는 한 임의로 선택할 수 있고, 예컨대, 폴리솔베이트 80, 폴리옥시에틸렌 경화 피마자유 60, 모노스테아르산폴리에틸렌글리콜(40E.O.) 등을 사용할 수 있다.

본 발명의 안과용 액제는, (A) 디부틸히드록시톨루엔, (B) 증점제 및 (C) 비이온성 계면 활성제 외에, 안과용 액제에 이용되는 임의의 성분을 포함해도 좋다. 안과용 액제에 이용되는 임의의 성분은, 유효 성분, 수성 기제, 완충제, 등장화제, 용해 보조제, 점조화제, 점조제, 청량화제, pH 조정제, 안정화제, 방부제, 킬레이트제 등을 들 수 있지만, 이러한 것에 한정되는 것을 의도하는 것은 아니다.

본 발명의 안과용 액제에 이용되는 유효 성분으로는, 안정제로서 디부틸히드록시톨루엔을 이용할 수 있는 임의의 성분을 배합할 수 있다. 배합할 수 있는 유효 성분의 일례로서, 프라노프로펜, 아피게닌, 미녹시딜, 염화칼프로늄, L-아스코르빈산-2-O-말레산-α-토코페롤에스테르 또는 그 염, 수크랄로스, 프라빈아데닌 디뉴클레오티드(FAD), 피리독신, 비타민 A 등을 들 수 있지만, 이러한 것에 한정되는 것을 의도하는 것은 아니다.

본 발명의 안과용 액제가 수용되는 용기는, 액제를 수용하는 용기 본체부와, 용기 본체부에 수용된 액제를 주출하는 주출구를 포함하는 주출부와, 주출부를 막는 덮개부로 구성된다. 주출부는, 관통 구멍을 마련하여 추출구를 형성하고, 관통 구멍을 통해 용기 내부의 액제가 용기 외부로 주출된다. 추출부는, 노즐 형상을 하고 있어, 용기를 반전시키더라도 액제는 누출되지 않지만, 반전 상태로 용기에 대하여 압력을 가하는 것에 의해, 관통 구멍으로부터 액제가 유출되어 액적으로서 낙하한다. 덮개부는, 추출부의 관통 구멍을 접촉하여 덮을 수 있고, 그것에 의해 액제의 누출 및 휘발을 억제함과 더불어, 외부로부터의 물질이나 균의 침입을 억제할 수 있다. 주출부는, 본체부와 동일 재료로 일체로 형성되어도 좋지만, 통상은 본체부와는 상이한 재료로 형성되며, 용기 본체부에 부착되어 있어도 좋다. 덮개부는, 일반적으로 추출부와 동일한 재료로 형성되어도 좋고, 취급을 용이하게 하기 위해, 상이한 재료로 형성된 덮개 외곽을 포함해도 좋다. 본 발명에서 안과용 액제가 수용되는 용기는, 폴리에틸렌테레프탈레이트를 포함하는 수지로 구성될 수 있다. 또한, BHT의 함량 저하를 억제하는 관점에서, 추출부의 내부 공간의 벽면, 및 상기 덮개부에서 상기 주출구와 대향하는 벽면 중 적어도 한쪽 또는 양쪽이, 폴리부틸렌테레프탈레이트를 포함하는 수지로 구성되어 있는 것이 바람직하다.

본 발명의 또 다른 양태에서는, 본 발명은, 디부틸히드록시톨루엔을 함유하는 안과용 액제에서 디부틸히드록시톨루엔의 함량의 저하를 억제하는 방법에 관한 것이다. 본 발명의 방법은, 잔탄검, 젤라틴 및 카라기난으로 이루어진 군에서 선택되는 1종 이상의 증점제를 배합하는 것을 포함한다. 본 발명의 BHT 함량 저하 억제 방법은, 또한 계면 활성제를 배합하는 것을 포함한다. 또한, 증점제는, 용기 벽면에 대한 BHT의 흡착을 억제한다고 생각되기 때문에, 액제를 넣기 전에, 용기에 대하여, 증점제를 포함하는 수용액을 적용하는 공정을 포함해도 좋다. 본 발명의 BHT 함량 저하 억제 방법에서 사용되는 디부틸히드록시톨루엔, 증점제 및 계면 활성제의 농도로서, 본 명세서 중에 기재되는 사용되는 안과용 액제에 이용되는 농도를 적절하게 사용할 수 있다.

본 명세서 중에서, 단위 「w/v%」란, 질량 대 용량 백분률을 말하며, g/100 ml와 동의이다. 또한, 안과용 액제의 밀도는, 통상의 물의 밀도와 다르지 않기 때문에 w/w%와 동의이다. 본 명세서에서 사용하는 처방에 관해, 거품이 일기 쉬운 처방에 관해서는 w/w%로 조제하는 경우도 있다.

본 명세서에서 언급되는 모든 문헌은 그 전체가 인용에 의해 본 명세서에 포함된다.

이하에 설명하는 본 발명의 실시예는 예시만을 목적으로 하며, 본 발명의 기술적 범위를 한정하는 것은 아니다. 본 발명의 기술적 범위는 특허청구범위의 기재에 의해서만 한정된다. 본 발명의 취지를 일탈하지 않는 것을 조건으로, 본 발명의 변경, 예컨대 본 발명의 구성 요건의 추가, 삭제 및 치환을 할 수 있다.

실시예

시험예 1 : 디부틸히드록시톨루엔(BHT)을 배합하는 안과용 액제에서의 잔탄검에 의한 BHT의 함량 저하 억제 효과

온탕 하에 디부틸히드록시톨루엔(BHT)(와코쥰야쿠 공업 주식회사 제조), 폴리솔베이트 80(니치유 주식회사 제조)을 용해하여 BHT 함유 용액을 조제했다. 별도로 붕사 및 잔탄검(XA)(에코검 T, DSP 고쿄 푸드&케미컬 주식회사 제조)을 고온 하에 정제수에 용해시키고 냉각시킨 후 붕산을 가하여 조제한 것을 잔탄검 용액, 또한 붕사 및 히프로멜로스(HPMC)(65SH4000, 신에츠 화학 공업 주식회사 제조)를 고온 하에 정제수에 용해시킨 후 냉각시킨 후 붕산을 가하여 조제한 것을 히프로멜로스 용액, 붕산 및 붕사를 용해시킨 것을 기제 용액으로 했다. 모든 액제의 밀도는 약 1 g/㎤이다.

잔탄검 용액, 히프로멜로스 용액 및 기제 용액에 각각 규정의 농도가 되도록 BHT 함유 용액을 가하고, pH를 조정하여 실시예 1∼3 및 비교예 1∼6의 각 시험액을 얻었다.

이들 시험액을 각각 유리 앰플에 충전하여 시험 검체로 했다. 각 시험 검체를 60℃ 하에 2주간 보관한 후, HPLC를 이용하여 각각의 BHT 함량을 측정했다. 각각의 시험 검체의 측정 결과의 4℃ 보관품의 BHT 함량에 대한 60℃ 보관품의 함량에 대한 비율을 잔존율(%)로서 나타냈다. 결과를 하기의 표 2에 나타낸다.

각 pH(pH 6∼8)에서, 히프로멜로스가 BHT 함량 저하 억제 효과를 갖지 않는 한편, 잔탄검이 매우 높은 BHT 함량 저하 억제 효과를 나타냈다.

시험예 2 : 디부틸히드록시톨루엔(BHT)을 배합하는 안과용 액제에서의 디부틸히드록시톨루엔의 농도에 의한 BHT의 함량 저하 억제 효과

[시험예 1]의 조제 방법에 준하여 표 3에 나타내는 각 시험액을 조제 및 용기 충전하여 시험 검체로 했다.

이들 시험액을 각각 유리 앰플에 충전하여 시험 검체로 했다. 각 시험 검체를 60℃ 하에 2주간 또는 4주간 보관한 후, HPLC를 이용하여 각각의 BHT 함량을 측정했다. 각각의 시험 검체의 측정 결과의 4℃ 보관품의 BHT 함량에 대한 60℃ 보관품의 함량에 대한 비율을 잔존율(%)로서 나타냈다. 결과를 하기의 표 4에 나타낸다.

BHT 농도가 0.0005%보다 높은 농도에서, 잔탄검에 의한 BHT의 함량 저하를 억제하는 효과가 발휘된다.

시험예 3 : 디부틸히드록시톨루엔(BHT)을 배합하는 안과용 액제에서의 잔탄검의 농도에 의한 BHT의 함량 저하 억제 효과

[시험예 1]의 조제 방법에 준하여 표 5에 나타내는 각 시험액을 조제 및 용기 충전하여 시험 검체로 했다.

각 시험 검체를 60℃ 하에 2주간 및 4주간 보관한 후, 각각의 BHT 함량을 HPLC를 이용하여 측정했다. 각각의 시험 검체의 측정 결과의 4℃ 보관품의 BHT 함량에 대한 60℃ 보관품의 함량에 대한 비율을 잔존율(%)로서 나타냈다.

0.005% BHT를 포함하는 액제에서, 잔탄검은 0.05%(w/v) 이상에서 BHT의 함량 저하를 억제하는 효과를 발휘하고, 농도 의존성에서 이러한 효과도 높아졌다. BHT의 함량 저하 억제는, BHT의 10배량 이상의 잔탄검을 배합했을 때에 확인되었다.

시험예 4 : BHT를 배합하는 안과용 액제에서의 증점제의 종류에 의한 BHT의 함량 저하 억제 효과

[시험예 1]의 조제 방법에 준하여, 표 7에 나타내는 각 시험액을 조제하여 시험 검체로 했다. 시험 검체를 유리 앰플에 충전했다. 젤라틴은 나카라이 테스크 주식회사 제조, 알긴산나트륨은 후나코시 주식회사 제조, 카라기난은 도쿄 화성 공업 주식회사 제조, 젤란검은 간토 화학 주식회사 제조의 것을 이용했다.

참고예 1은 정량용 검체가 겔화했기 때문에 측정할 수 없었다. 각 시험 검체를 60℃ 하에 2주간 및 4주간 보관한 후, 각각의 BHT 함량을 HPLC를 이용하여 측정했다. 각각의 시험 검체의 측정 결과의 4℃ 보관품의 BHT 함량에 대한 60℃ 보관품의 함량에 대한 비율을 잔존율(%)로서 나타냈다.

증점제 전반이 BHT의 함량 저하를 억제하는 효과를 나타내지만, 특히 잔탄검, 젤라틴, 카라기난은 BHT의 함량 저하의 억제 효과가 높았다.

시험예 5 : BHT 및 잔탄검을 배합하는 안과용 액제를 봉입하는 용기의 선택

[시험예 1]의 조제 방법에 준하여, 표 9에 나타내는 각 시험액을 조제하고, 유리, 폴리에틸렌(PE) 노즐을 갖춘 폴리에틸렌테레프탈레이트(PET) 용기 및 폴리부틸렌테레프탈레이트(PBT) 노즐을 갖는 PET 용기에 충전하여 시험 검체로 했다.

유리 바이알에서는, 잔탄검의 농도가 0.1%(w/v) 이상에서 BHT 안정화 효과가 보였다. 한편, PE 노즐을 갖춘 PET 용기나, PBT 노즐을 갖춘 PET 용기에서는, 0.05%(w/v) 이상에서 BHT의 함량 저하를 억제하는 효과가 보였다. 노즐의 재질에 따라, BHT의 함량 저하를 억제하는 효과가 변동하며, PBT 노즐을 갖춘 PET 용기가 BHT의 안정화 효과의 점에서 가장 우수했다.

시험예 6 : BHT 및 잔탄검을 배합하는 안과용 액제에서의 계면 활성제의 선택

[시험예 1]의 조제 방법에 준하여, 실시예 2의 폴리솔베이트 80을, 동일한 비이온성 계면 활성제인 폴리옥시에틸렌 경화 피마자유 60(HCO-60으로 약칭) 또는 모노스테아르산폴리에틸렌글리콜(40E.O.)(MYS-40으로 약칭)로 치환하여, 실시예 17 및 실시예 18의 시험액을 조제했다. 이들을 PET제 용기에 폴리부틸렌테레프탈레이트(PBT)제 노즐을 부착한 용기에 충전하여 시험 검체로 했다. HCO-60 및 MYS-40은 모두 닛코 케미컬즈 주식회사 제조를 이용했다. 각 시험 검체를 60℃ 하에 4주간 보관한 후, 각각의 BHT 함량을 HPLC를 이용하여 측정했다. 각각의 시험 검체의 측정 결과의 4℃ 보관품의 BHT 함량에 대한 60℃ 보관품의 함량에 대한 비율을 잔존율로서 나타냈다. 그 결과, 60℃ 4주간 보존 후의 BHT의 잔존율은, HCO-60을 첨가한 실시예 17에서는 101.6%, MYS-40을 첨가한 실시예 18에서는 93.0%이며, 비이온성 계면 활성제로서 HCO-60이나 MYS-40을 이용하더라도 폴리솔베이트 80을 사용했을 때와 마찬가지로, 잔탄검에 의한 BHT의 안정화 효과가 확인되었다.

시험예 7 : BHT 및 잔탄검을 배합하는 안과용 액제에서의 점도

[시험예 1]의 조제 방법에 준하여, 표 11에 나타내는 실시예 2, 11, 10 및 19를 조제하고, 일본 약국 일반 시험법 점도 측정법 제2법 회전 점도계법의 2.1.3. 원추-평판형 회전 점도계(콘플레이트형 점도계, TV-25형, 도키 산업)에 의해 회전 점도를 측정했다. 다만, 측정 온도는 20℃(±0.1℃), 사용 로터는 (0.8°×R24), 회전수는 10 rpm으로 했다. 콘드로이친 황산나트륨은 마루하니치로 주식회사 제조를 이용했다.

시험예 8 : 약물 존재 하에서의 잔탄검에 의한 BHT의 함량 저하 억제 효과

[시험예 1]의 조제 방법에 준하여, 또한 활성 성분을 배합하여, 하기의 표 12에 나타내는 각 시험액을 조제했다. 프라노프로펜은, 주식회사 에이피아이 코포레이션제를 이용했다. 크로모글리코산나트륨은 페르미온사 제조를 이용했다. 실시예 20 및 21 및 비교예 26의 각 시험액을 PET제 용기에 폴리부틸렌테레프탈레이트(PBT)제 노즐을 부착한 용기에 충전하여, 4℃ 하 및 60℃ 하에 4주간 보관한 후, 각각의 BHT 함량을 HPLC를 이용하여 측정했다. 4℃ 보관품의 BHT 함량에 대한 60℃ 보관품의 함량에 대한 비율을 잔존율(%)로서 나타냈다. 그 결과, 약물로서 프라노프로펜을 함유시킨 경우에도, 잔탄검의 배합에 의해 BHT의 안정화 효과를 확인할 수 있었다.

시험예 9 : BHT 및 잔탄검을 배합하는 안과용 액제에서의 점도

붕사를 용해시킨 수용액을 약 80℃로 가온하고, 잔탄검을 가하여 1시간 또는 히프로멜로스를 가하여 2시간에 걸쳐 용해시켰다. 액온을 약 30℃로 냉각시킨 후, 붕산, 폴리솔베이트 80 및 디부틸히드록시톨루엔을 첨가하여 용해시킨 후에 pH를 조정하여, 실시예 22 및 비교예 27, 28의 각 시험액으로 했다. 이들 시험액을 각각 유리 앰플에 충전하여 시험 검체로 했다. 각 시험 검체를 4℃ 하에 7주간 보관한 후, 시험예 7의 점도 측정 방법에 준하여 회전 점도를 측정했다. 다만, 회전수는 100 rpm 및 10 rpm으로 했다.

Claims

(A) 디부틸히드록시톨루엔과, (B) 잔탄검, 젤라틴 및 카라기난으로 이루어진 군에서 선택되는 1종 이상의 증점제를 함유하는 안과용 액제.
제1항에 있어서, (C) 비이온성 계면 활성제를 추가로 함유하는 안과용 액제.
제2항에 있어서, (C) 비이온성 계면 활성제가, 폴리솔베이트 80, 폴리옥시에틸렌 경화 피마자유 60 및 모노스테아르산폴리에틸렌글리콜로 이루어진 군에서 선택되는 1종 이상의 계면 활성제인 안과용 액제.
제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, (B) 증점제의 농도가 0.03∼0.3 w/v%인 안과용 액제.
제4항에 있어서, (B) 증점제의 농도가 0.05∼0.3 w/v%인 안과용 액제.
제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, (A) 디부틸히드록시톨루엔의 농도가 0.0005∼0.005 w/v%인 안과용 액제.
제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, (B) 증점제가 잔탄검인 안과용 액제.
제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 회전수 10 rpm으로 측정한 경우의 점도가 2∼100 mPa·s인 안과용 액제.
제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, pH가 6∼8인 안과용 액제.
제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 안과용 액제가 수성 액제인 안과용 액제.
(A) 0.0005∼0.005 w/v%의 디부틸히드록시톨루엔과,
(B) 0.05∼0.3 w/v%의 잔탄검, 젤라틴 및 카라기난으로 이루어진 군에서 선택되는 1종 이상의 증점제와,
(C) 0.01∼0.5 w/v%의 폴리솔베이트 80, 폴리옥시에틸렌 경화 피마자유 60 및 모노스테아르산폴리에틸렌글리콜로 이루어진 군에서 선택되는 1종 이상의 비이온성 계면 활성제를 함유하고,
pH가 6∼8인
안과용 액제.
제11항에 있어서, 회전수 10 rpm으로 측정한 경우의 점도가 2∼100 mPa·s인 안과용 액제.
제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 기재된 안과용 액제가,
액제를 수용하는 용기 본체부와, 상기 용기 본체부에 수용된 액제를 주출하는 주출구를 갖는 주출부와, 상기 주출구를 막는 덮개부를 구비하고,
상기 주출부의 내부 공간의 벽면, 및 상기 덮개부에서 상기 주출구와 대향하는 벽면 중 적어도 한쪽이, 폴리부틸렌테레프탈레이트를 포함하는 수지로 구성되어 있는 용기에 수용된 안과용 액제 제품.
디부틸히드록시톨루엔을 함유하는 안과용 액제에 있어서, 잔탄검, 젤라틴 및 카라기난으로 이루어진 군에서 선택되는 1종 이상의 증점제를 배합하는 것을 특징으로 하는 디부틸히드록시톨루엔의 함량 저하 억제 방법.