TW201540291A - 二丁基羥基甲苯的穩定化方法（三） - Google Patents

二丁基羥基甲苯的穩定化方法（三） Download PDF

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Abstract

本發明之目的在於提供一種針對含有二丁基羥基甲苯與普拉洛芬及/或其鹽之液劑，提高二丁基羥基甲苯的熱穩定性並抑制其含量經時降低的技術。 藉由在含有二丁基羥基甲苯與普拉洛芬及/或其鹽的液劑中，混合雙胍化合物及/或其藥學上容許之鹽，並且收容的容器採用含聚對苯二甲酸丁二酯的樹脂作為構成該容器內壁面(注出部之內部空間壁面及/或蓋部中與注出部之注出口相對之壁面等)的樹脂，即能夠在提高液劑中二丁基羥基甲苯之熱穩定性的同時，抑制二丁基羥基甲苯對容器的吸附，而可抑制其含量的經時低減。

Description

二丁基羥基甲苯的穩定化方法(三) 發明領域
本發明係有關於一種製品，其可在含有二丁基羥基甲苯與普拉洛芬及/或其鹽的液劑中，使二丁基羥基甲苯維持穩定。再者，本發明係有關於一種含二丁基羥基甲苯與普拉洛芬及/或其鹽之液劑的穩定化方法。
發明背景
近年，在醫藥、食品、香妝品等領域中，開發出具有各種效能的製劑。在此等製劑中，為了防止所含成分的氧化，與抗氧化劑的搭配遂為所求。
迄今，已知有二丁基羥基甲苯(BHT)作為脂溶性之抗氧化劑的代表性化合物。亦已知有生育酚、丁基羥基苯甲醚等作為脂溶性之抗氧化劑，但二丁基羥基甲苯與其他脂溶性抗氧化劑相較，其抗氧化作用強，故廣泛使用在醫藥、食品、香妝品等領域中。
又，亦有報告關於利用二丁基羥基甲苯之製劑技術。例如，已有報告利用二丁基羥基甲苯來謀求普拉洛芬(pranoprofen)及/或其鹽的穩定化(參照專利文獻1)。然而，在專利文獻1，係著眼於普拉洛芬及/或其鹽的穩定性，並 未檢討關於二丁基羥基甲苯的穩定性。又有報告指出，含有普拉洛芬及/或其鹽與二丁基羥基甲苯的水性組成物，雖熱穩定性低下，但藉由進一步混合磺胺劑，能夠抑制黃變(參照專利文獻2)。然而，專利文獻2乃著眼於水性組成物的黃變抑制，亦未檢討關於二丁基羥基甲苯本身的穩定性。
另一方面，在醫藥、食品、香妝品等領域中，一般使用裝有聚乙烯製噴嘴作為收容製劑的容器。然而，已有報告指出，目前汎用之裝有聚乙烯製注出部(噴嘴、內栓噴嘴、開孔內栓等)及蓋部的塑膠製容器中，一旦收容含二丁基羥基甲苯的液劑，則液劑中的二丁基羥基甲苯會吸附、蓄積於前述注出部(專利文獻3)。因此，在專利文獻3中報告，藉由採用聚對苯二甲酸丁二酯等特定樹脂，作為構成收容含二丁基羥基甲苯之液劑的容器內壁面(注出部內部空間之壁面及/或蓋部中與注出部之注出口相對之壁面等)的樹脂，能夠抑制二丁基羥基甲苯對該內壁面的吸附，並能穩定維持液劑中二丁基羥基甲苯的含量。
先行技術文獻 專利文獻
專利文獻1：日本專利公開案特開平7-304670號公報
專利文獻2：日本專利公開案特開2011-98960號公報
專利文獻3：國際公開第2013/99861號
發明概要
本發明人，以含二丁基羥基甲苯與普拉洛芬及/或其鹽之液劑的實用化為目標進行檢討的結果，面臨新的課題：若將該液劑收容在目前汎用的容器中，則二丁基羥基甲苯含量的經時降低會相當顯著。又，專利文獻2雖報告，藉由混合磺胺劑，能夠改善含普拉洛芬及/或其鹽與二丁基羥基甲苯之水性組成物對熱的穩定性，而抑制該水性組成物的黃變，但水性組成物的黃變與二丁基羥基甲苯本身的熱不穩定化是不同的現象，專利文獻2並未揭示提升二丁基羥基甲苯本身之熱穩定性的技術。
又，在含二丁基羥基甲苯與普拉洛芬及/或其鹽之液劑中，亦可藉增加二丁基羥基甲苯的添加量來補償其含量的經時降低量，但由於二丁基羥基甲苯混合量的增加，在點眼劑等適用於黏膜之液劑的情況時會成為刺激的原因，故並不實際。因此，對於含二丁基羥基甲苯與普拉洛芬及/或其鹽的液劑，有必要開發能夠制止二丁基羥基甲苯含量降低的技術。
於是，本發明之目的即在於提供一種針對含有二丁基羥基甲苯與普拉洛芬及/或其鹽之液劑，制止二丁基羥基甲苯含量經時降低的技術。
本發明者為解決前述課題而致力進行開發的結果，發現下述之知見：藉由在含有二丁基羥基甲苯與普拉洛芬及/或其鹽的液劑中，混合雙胍化合物及/或其藥學上容 許之鹽，並且收容的容器採用含聚對苯二甲酸丁二酯的樹脂作為該容器構成內壁面(注出部之內部空間壁面及/或蓋部中與注出部之注出口相對之壁面等)的樹脂，即能夠在提高液劑中二丁基羥基甲苯之熱穩定性的同時，抑制二丁基羥基甲苯對容器的吸附，而有效抑制其含量的經時低減。本發明為基於此一知見，經進一步反覆檢討而完成者。
即，本發明提供如下所揭態樣的含二丁基羥基甲苯之製品、以及穩定化方法。
項1. 一種含二丁基羥基甲苯之製品，其係將液劑收容於容器中而成者，該液劑含有：(A)二丁基羥基甲苯、(B)普拉洛芬及/或其藥學上容許之鹽、(C)雙胍化合物及/或其藥學上容許之鹽，而前述容器具有：容器本體部，其收容前述液劑；注出部，其具有可將收容於前述容器本體部之液劑注出的注出口；以及蓋部，其封塞前述注出口，並且前述注出部之內部空間壁面以及前述蓋部中與前述注出口相對之壁面中的至少一者是由含有聚對苯二甲酸丁二酯之樹脂所構成。
項2. 如項1之含二丁基羥基甲苯之製品，其中前述(C)成分是選自於由聚己雙胍、洛赫西定(chlorhexidine)及其等之藥學上容許之鹽所構成之群組中至少1種。
項3. 如項1或2之含二丁基羥基甲苯之製品，其中前述注出部是將前述液劑以液滴狀注出的噴嘴，該噴嘴內部空 間壁面是由含聚對苯二甲酸丁二酯之樹脂構成。
項4. 如項1至3中任一項之含二丁基羥基甲苯之製品，其中前述容器本體部是以含聚對苯二甲酸乙二酯之樹脂所構成。
項5. 如項1至4中任一項之含二丁基羥基甲苯之製品，其中前述液劑進一步包含硼酸緩衝劑。
項6. 如項1至5中任一項之含二丁基羥基甲苯之製品，於前述液劑之中，含有前述(A)成分0.00001~0.005w/v%、前述(B)成分0.005~0.5w/v%、及前述(C)成分0.0000001~0.05w/v%。
項7. 如項1至6中任一項之含二丁基羥基甲苯之製品，其中前述液劑為點眼劑。
項8. 一種穩定化方法，其係將含有(A)二丁基羥基甲苯與(B)普拉洛芬及/或其藥學上容許之鹽之液劑中的二丁基羥基甲苯穩定化之方法，其特徵在於：於前述液劑中混合(C)雙胍化合物及/或其藥學上容許之鹽，並且將前述液劑收容於下述容器中：具有收容液劑之容器本體部、具有將收容於前述容器本體部之液劑注出之注出口的注出部、及封塞前述注出口之蓋部，且前述注出部之內部空間壁面、及前述蓋部中與前述注出口相對之壁面的至少一者是由含聚對苯二甲酸丁二酯之樹脂所構成。
項9. 如項8之穩定化方法，其中前述(C)成分是選自於 由聚己雙胍、洛赫西定及其等之藥學上容許之鹽所構成之群組中至少1種。
項10. 如項8或9之穩定化方法，其中前述注出部為將前述液劑以液滴狀注出的噴嘴，且該噴嘴之內部空間壁面是以含聚對苯二甲酸丁二酯之樹脂所構成。
項11. 如項8至10中任一項之穩定化方法，其中前述容器本體部是以含聚對苯二甲酸乙二酯之樹脂所構成。
項12. 如項8至11中任一項之穩定化方法，其中前述液劑進一步包含硼酸緩衝劑。
項13. 如項8至12中任一項之穩定化方法，其中於前述液劑之中，含有前述(A)成分0.00001~0.005w/v%、前述(B)成分0.005~0.5w/v%、及前述(C)成分0.0000001~0.05w/v%。
項14. 如項8至13中任一項之穩定化方法，其中前述液劑為點眼劑。
依據本發明，能夠在含有二丁基羥基甲苯與普拉洛芬及/或其鹽的同時，讓二丁基羥基甲苯之熱穩定性的改善及其對容器的吸附抑制性成為可能，而可穩定保持二丁基羥基甲苯的含量。
又，在點眼劑或點鼻劑等中，二丁基羥基甲苯是設為與發揮抗氧化作用所需閥值量貼近的低含量，而習知技術中，在與普拉洛芬及/或其鹽共存下，二丁基羥基甲苯的熱穩定性會顯著降低、其含量低減所致抗氧化效果的喪失變得顯著的傾向。與之相對，依據本發明，可克服此類 習知技術的缺點，在點眼劑或點鼻劑等液劑中，即便是使二丁基羥基甲苯與普拉洛芬及/或其鹽共存的情形，仍能有效抑制其含量的低減，而可有效維持液劑中的抗氧化作用。
1‧‧‧容器本體部
2‧‧‧注出部
3‧‧‧蓋部
4‧‧‧抽出部之內部空間
5‧‧‧抽出部之內部空間的壁面
6‧‧‧蓋部中與注出部之注出口 相對的壁面
圖1顯示本發明所使用之點眼容器之一態樣例的剖面圖。
圖2顯示圖1所示點眼容器的部分擴大剖面圖。
圖3顯示本發明所使用之點眼容器之一態樣例的剖面圖。
圖4顯示本發明所使用之點眼容器之一態樣例的剖面圖。
圖5顯示圖4所示點眼容器的部分擴大剖面圖。
圖6顯示本發明所使用之洗眼容器之一態樣例的剖面圖。
較佳實施例之詳細說明
在本說明書中，二丁基羥基甲苯之「穩定化」或「穩定性」意指將二丁基羥基甲苯因分解或對容器的吸附等而在液劑中含量的經時低減予以抑制，並使該含量保持穩定，亦或此種特性。又，本說明書中，二丁基羥基甲苯的「熱穩定性」意指對熱所致之二丁基羥基甲苯的分解加以抑制的特性。再者，本說明書中，「含二丁基羥基甲苯之製品」是指含後述(A)~(C)成分之液劑呈收容於容器中之狀態之物，亦簡稱「含BHT製品」。又，本說明書，單位「w/v%」是指第十六次修訂版日本藥典中質量對體積之百分率，其與g/100mL同義。
1.含BHT製品
本發明之含BHT製品，特徵在於，在注出部之內部空間壁面及/或蓋部中與注出部之注出口相對之壁面是以含聚對苯二甲酸丁二酯之樹脂所構成的容器中，收容著含有下述之液劑：(A)二丁基羥基甲苯、(B)普拉洛芬及/或其藥學上容許之鹽、及(C)雙胍化合物及/或其藥學上容許之鹽。以下，就本發明之含BHT製品予以詳述。
液劑
本發明之含BHT製品中，收容於容器中的液劑含有二丁基羥基甲苯(亦表記為(A)成分)。二丁基羥基甲苯亦稱為2,6-二-第三丁基-4-甲基酚、BHT、DBPC等，是作為抗氧化劑而周知的化合物。該液劑中，二丁基羥基甲苯是如下述的成分：在謀求普拉洛芬及/或其鹽之熱穩定性提升的同時，在液劑中發揮抗氧化作用，並亦有助於視需要添加之藥理成分或添加劑等之穩定性的提升。
該液劑中的(A)成分的含量方面，並無特別限制，視該液劑之用途等作適當設定即可，可舉例如0.00001~0.005w/v%，宜為0.00005~0.005w/v%，更佳為0.0001~0.005w/v%。
本發明所使用之液劑，更含有普拉洛芬及/或其鹽(亦表記為(B)成分)。在該液劑中，普拉洛芬及/或其鹽是利用二丁基羥基甲苯以求對光穩定性的提升。
普拉洛芬，亦稱α-甲基-5H-[1]苯并哌喃[2,3-b]吡啶-7-醋酸，在眼科領域中是已知具有消炎作用的公知化合 物。
又，普拉洛芬的鹽方面，以藥學上容許者為限度並無特別限制，惟可舉例如鈉鹽、鉀鹽、鈣鹽、鎂鹽、鋁鹽等金屬鹽；三乙基胺鹽、二乙基胺鹽、嗎福林鹽、哌鹽等有機鹽基鹽等。此等普拉洛芬之鹽，可單獨使用1種，抑或將2種以上組合使用。
本發明所使用之液劑中，作為(B)成分，可從普拉洛芬及其鹽中選擇1種而單獨使用，亦可將2種以上組合使用。惟在(B)成分中，宜為如普拉洛芬。
該液劑中(B)成分的含量方面，並無特別限制，視該液劑之用途等而適當設定即可，惟可舉例如0.005~0.5w/v%，宜為0.05~0.1w/v%，更佳為0.05w/v%。
本發明所使用之液劑，更包含雙胍化合物及/或其藥學上容許之鹽(亦表記為(C)成分)。本發明所使用之液劑，藉由混合該(C)成分並收容於後述之特定容器，對於在普拉洛芬及/或其鹽存在下引起的二丁基羥基甲苯含量的顯著低減，能夠有效予以抑制。
所謂雙胍化合物，是分子中具有1個以上之下述式(1)所示構成單元的化合物。
[化1]-NH-C(=NH)-NH-C(=NH)-NH- 式(1)
本發明所使用的雙胍化合物，以藥學上容許範圍為限度，並無特別限制，惟作為適宜之例，可舉如聚己雙胍、洛赫西定(chlorhexidine)。洛赫西定，亦稱為N,N”-雙 (4-氯苯基)-3,12-二醯亞胺-2,4,11,13-四氮雜十四烷二醯亞胺醯胺，是在醫藥領域中已知具有防腐作用的公知化合物。又，聚己雙胍，亦稱為聚六亞甲基雙胍、PHMB，是已知具有界面活性作用與防腐作用的公知化合物。
又，作為雙胍化合物的鹽，以藥學上容許者為限度，並無特別限制，有機酸鹽、無機酸鹽等之任一者均可。
更具體地，作為洛赫西定的鹽，可舉如葡萄糖酸鹽、醋酸等有機酸鹽；鹽酸鹽等無機酸鹽等。該等洛赫西定的鹽之中，適當的可舉如有機酸鹽，更佳為葡萄糖酸鹽。該等洛赫西定的鹽，可單獨使用1種，又亦可將2種以上組合使用。
又，作為聚己雙胍的鹽，具體上可舉如鹽酸鹽、磷酸鹽等無機酸鹽；醋酸、葡萄糖酸等有機酸鹽等。該等聚己雙胍的鹽之中，適宜的可舉如無機酸鹽，更佳如鹽酸鹽。該等聚己雙胍的鹽，可單獨使用1種，亦可將2種以上組合使用。
本發明所使用的液劑之中，作為(C)成分，可從雙胍化合物及其藥學上容許之鹽之中選擇1種單獨使用，亦可將2種以上組合使用。又，該等(C)成分之中，從更進一步有效抑制二丁基羥基甲苯的含量低減的觀點看來，適當的是例如聚己雙胍、洛赫西定、及其藥學上容許之鹽，更佳如聚己雙胍、及其藥學上容許之鹽，特佳如聚己雙胍的鹽酸鹽。
本發明所使用之液劑中(C)成分的含量方面，可 舉例如0.0000001~0.05w/v%，宜如0.000001~0.005w/v%。更具體地，(C)成分各種類的含量方面可舉如以下的範圍。
在使用洛赫西定及/或其鹽時：宜為0.0001~0.05w/v%，更佳為0.0005~0.01w/v%，特佳為0.001~0.005w/v%。
在使用聚己雙胍及/或其鹽時：宜為0.0000001~0.002w/v%，更佳為0.0000005~0.001w/v%，特佳為0.000001~0.0005w/v%。
本發明所使用之液劑中，除了前述成分外，為使其具有緩衝作用，亦可含有緩衝劑。作為緩衝劑，沒有特別限制，惟可舉例如：硼酸緩衝劑、磷酸緩衝劑、檸檬酸緩衝劑、酒石酸緩衝劑、醋酸緩衝劑、Tris緩衝劑、胺基酸(麩胺酸等)等。此等緩衝劑，可單獨使用1種，抑或將2種以上組合使用。此等緩衝劑之中，硼酸緩衝劑在能夠溶解普拉洛芬及/或其鹽的pH區間具有緩衝能，適合用於本發明。
本發明所使用之液劑中的緩衝劑含量方面，可因應所用緩衝劑的種類在能提供所欲緩衝作用的範圍下作適當設定，可為例如0.001~5w/v%，較佳可與如0.05~3w/v%，更佳為0.1~2w/v%。
再者，本發明所使用之液劑，除前述成份外，亦可包含螯合劑。藉由含有螯合劑，能夠更進一步有效抑制二丁基羥基甲苯的含量低減。
螯合劑具體而言，可舉例如乙二胺四醋酸、檸檬酸、琥珀酸、抗壞血酸、三羥甲基胺基甲烷、氮基三乙酸、1-羥基-乙烷-1,1-二膦酸、多磷酸、偏磷酸、六偏磷酸、或 其等之藥學上容許之鹽。此等螯合劑可單獨使用1種，亦或將2種以上組合使用。在此等螯合劑中，從更進一步有效抑制二丁基羥基甲苯之含量低減的觀點來看，較佳可舉如乙二胺四醋酸及其藥學上容許之鹽。又，乙二胺四醋酸的藥學上容許之鹽，可舉例如鈉鹽、鉀鹽等鹼金屬鹽；鈣鹽、鎂鹽等鹼土類金屬鹽等。
在本發明所使用之液劑含有螫合劑的情形時，其含量方面，視該液劑之用途等而適當設定即可，惟可為例如0.0005~0.5w/v%，較佳可舉如0.001~0.2w/v%，更佳為0.005~0.13w/v%。
本發明所用之液劑，除了上述成分之外，可因應該液劑的用途而含有藥理成分。所使用之藥理成分並沒有特別限制，例如可從下列習知藥理成分中適當選擇而予以使用：血管收縮劑、抗膽鹼酯酶抑制劑、抗炎劑、角膜上皮障害治療藥、消炎鎮痛藥、化療藥、抗生素、抗病毒劑、荷爾蒙劑、維生素、胺基酸類、抗白內障藥、血管生成抑制劑、免疫抑制劑、蛋白酶抑制劑、醛糖還原酶抑制劑、抗組織胺藥、抗過敏劑、抗焦慮劑、抗精神疾病藥物、抗生素類、抗腫瘤劑、抗高血脂藥、鎮咳祛痰藥、肌肉鬆弛劑、抗癲癇藥、抗潰瘍藥、抗憂鬱藥、強心劑、心律不整治療劑、血管擴張劑、高血壓利尿劑、糖尿病治療劑、抗結核藥物、麻醉拮抗劑、皮膚疾病用藥、齒科口腔用藥、診斷用藥、公共衛生用藥等。
在此等藥理成分中，若為點眼劑、洗眼劑、點鼻 劑、點耳劑等眼科或耳鼻科領域中所使用之製劑時，具體而言，可舉如下列成分：甘草酸二鉀、尿囊素、ε-胺基己酸、溴芬酸(bromfenac)、三木甲胺克妥洛(ketorolac tromethamine)、奈帕芬胺(nepafenac)、氯化小糵鹼、硫酸小糵鹼、薁磺酸鈉、硫酸鋅、乳酸鋅、溶菌酶鹽酸等消炎劑；氯菲安明馬來酸鹽、雙苯羥基胺鹽酸鹽等抗組胺酸劑；色甘酸鈉、富馬酸酮替芬鹽(Ketotifen Fumarate)、阿扎司特(Acitazanolast)、氨來呫諾(amlexanox)、吡嘧司特鉀(Pemirolast Potassium)、曲尼司特(Tranilast)、異丁司特(Ibudilast)等抗過敏劑；諾弗洒欣(Norfloxacin)、氧氟沙星(ofloxacin)、洛美沙星(lomefloxacin)、左氧氟沙星(levofloxacin)、慶大黴素、加替沙星(gatifloxacin)等抗菌劑；抗壞血酸、黃素腺嘌呤二核昔酸鈉、氰鈷胺、吡哆醇鹽酸鹽、生育酚乙酸酯、視黃醇乙酸酯、視黃醇棕櫚酸酯、泛醯醇、泛酸鈣、泛酸鈉等維生素類；天冬胺酸、牛磺酸、軟骨素硫酸鈉等胺基酸類；新斯狄格明(neostigmine)甲基硫酸鹽等抗膽鹼酯酶劑；萘甲嘧唑啉(naphazoline)、四氫唑、腎上腺素、麻黃素、去氧腎上腺素、dl-甲基麻黃鹼等血管收縮劑；透明質酸鈉等角結膜上皮障害治療劑；胺嘧啶(sulfadiazine)、磺胺異噁唑(sulfisoxazole)、磺胺二甲嘧啶(sulfisomidine)、磺胺二甲氧嘧啶(sulfadimethoxine)、磺胺甲氧噠嗪(sulfamethoxypyridazine)、磺胺甲異噁唑(sulfamethoxazole)、球磺胺(sulfaethidole)、磺胺甲氧甲嘧啶(sulfamethomidine)、磺胺苯吡唑(sulfaphenazole)、磺胺 胍(sulfaguanidine)、苯二甲醯磺胺噻唑(phthalylsulfathiazole)、琥珀醯磺胺噻唑(succinylsulfathiazole)等磺胺劑等。在此例示之化合物是以藥學上容許的情況作為限度，可以是鹽形態，亦可以是其它鹽的形態。
該等藥理成分的含量方面，可因應藥理成分的種類或液劑的用途等來作適當設定。
又，本發明所使用之液劑中，除了前述成分以外，視需要亦可含有等張化劑、溶解補助劑、黏性基劑、清涼化劑、pH調整劑、防腐劑、穩定化劑、界面活性劑等添加劑。
作為等張化劑，可舉如山梨糖醇、葡萄糖和甘露糖醇等醣類；甘油、丙二醇等多元醇類；氯化鈉等鹽類；硼酸等。該等等張化劑，可單獨使用1種，亦可將2種以上組合使用。
作為溶解補助劑，可舉例如聚氧乙烯山梨糖醇酐單油酸酯、聚氧乙烯氫化蓖麻油、四丁酚醛、PLURONIC®等非離子性界面活性劑；甘油、聚乙二醇(macrogol)等多元醇等。該等溶解補助劑，可單獨使用1種，亦可將2種以上組合使用。
作為黏性基劑，可舉例如聚乙烯基吡咯烷酮、聚乙二醇、聚乙烯醇、羧乙烯基聚合物、黃原膠、軟骨素硫酸酯鈉、透明質酸鈉、藻酸或其鹽等水溶性高分子；羥丙甲纖維素(Hypromellose)、羥乙基纖維素、甲基纖維素、羥 丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉等纖維素類等。該等黏性基劑，可單獨使用1種，亦可將2種以上組合使用。
作為清涼化劑者可舉例如，1-薄荷醇、冰片、樟腦、桉樹油等。該等清涼化劑，可單獨使用1種，亦可將2種以上組合使用。
作為pH調整劑者可舉例如氫氧化鈉、氫氧化鉀和硼砂等鹼類；醋酸、檸檬酸、鹽酸、磷酸、酒石酸、硼酸等酸類。
作為防腐劑，可舉例如山梨酸或其鹽、苯甲酸或其鹽、對羥基苯甲酸甲酯、對羥基苯甲酸乙酯、對羥基苯甲酸丙酯、氯丁醇、硼酸、脫氫乙酸或其鹽、醋酸或其鹽、氯化芐烷銨、氯化芐索氯銨、芐醇、氯化鋅、對-氯-間-二甲苯酚、氯甲酚、苯乙醇、泊利氯銨(Polidronium chloride)、乙汞硫柳酸鹽(thimerosal)等。該等防腐劑，可單獨使用1種，亦可將2種以上組合使用。
作為穩定化劑，可舉例如聚乙烯基吡咯烷酮、亞硫酸鹽、單乙醇胺、甘油、丙二醇、環糊精、葡聚醣、抗壞血酸、乙二胺四醋酸鹽、牛磺酸、生育酚等。該等穩定化劑，可單獨使用1種，亦可將2種以上組合使用。
作為界面活性劑，可舉例如四丁酚醛(tyloxapol)，聚氧乙烯氫化蓖麻油、聚氧乙烯聚氧丙烯嵌段共聚物、聚氧乙烯去水山梨醇脂肪酸酯，辛苯昔醇(octoxynol)等非離子性界面活性劑；烷基二胺基乙基甘氨酸、月桂基二甲基胺 基乙酸甜菜鹼等兩性界面活性劑；烷基硫酸鹽，N-醯基牛磺酸鹽，聚氧乙烯烷基醚磷酸鹽，聚氧乙烯烷基醚硫酸鹽等陰離子性界面活性劑；烷基吡啶鎓鹽，烷基銨鹽等陽離子性界面活性劑等。此等界面活性劑亦可1種單獨使用，亦可2種以上組合使用。
該等添加劑的濃度方面，可因應添加劑的種類或液劑的用途等作適當設定。
本發明所使用之液劑的形態，只要是含有水作為基劑即可，可為例如水溶液狀、懸濁液狀、乳液狀等任一者均可，較佳可舉如水溶液狀。
又，本發明所使用之液劑的pH方面，並無特別限制，視該液劑之用途等而適當設定即可，惟可舉例如5.0~9.0，宜為6.5~8.5。
本發明所使用之液劑的用途方面，亦無特別限制，可舉例如醫藥、隱形眼鏡護理用品等。醫藥方面，具體而言，可舉如點眼劑(包含配戴隱形眼鏡時也能點眼睛的隱形眼鏡用點眼劑)、洗眼劑等眼科用液劑；點鼻劑、點耳劑等耳鼻科用液劑；內服劑、注射劑、外用劑等。又，隱形眼鏡護理用品方面，具體而言，可舉如隱形眼鏡安裝液、隱形眼鏡用多功能溶液等。此等液劑用途之中，較佳可舉如眼科用液劑、耳鼻科用液劑、及隱形眼鏡護理用品，更佳可舉如點眼劑。
又，本發明所使用的液劑，可填充於多劑量型容器中(即填充多次份量的使用量而可重覆使用)；亦可填充於 1次用完的單劑量型容器中。
本發明所使用之液劑，可視其形態或用途等，依據本身公知的調製法來製造即可，例如，可藉由在水、生理食鹽水等水性基劑中混合各成分來調製。例如，在醫藥的情形時，可採用第十六修訂版日本藥典製劑總則中所記載的方法來製造。
容器
本發明之含BHT製品中，係使用下述溶液以用於收容前述液劑：具有容器本體部、注出部及蓋部，且前述注出部之內部空間的壁面及/或蓋部中與注出部之注出口相對向的壁面，是以含聚對苯二甲酸丁二酯之樹脂所構成。
<容器的構造>
用以構成前述容器之容器本體部，為收容前述液劑的部位。該容器本體部的形狀、大小方面並沒有特別限制，可因應所收容之液劑的種類及容量而作適宜設定。
構成前述容器的注出部為下述之部位：具有用以連通容器本體部與容器外部二者間的內部空間，且具備有將收容於容器本體部內的液劑注出之注出口，前述注出口是被設成與容器本體部之開口部相連通，並使得被收容在該容器本體部之液劑通過該內部空間而由該注出口注出到容器外部(排出)。該注出部只要是構製成可將收容於容器本體部內的液劑自注出口注出到容器外部即可，在構造上並沒有特別的限制，例如，可構製成可將液劑以液滴狀注出者，或構製成可將液劑以非液滴狀流出者。由讓本發明之 效果可進一步地達成之觀點看來，前述注出部宜構製成可將液劑以液滴狀注出之噴嘴。又，於該注出部，亦可例如設有諸如內蓋噴嘴、多孔內蓋之類的內栓。
前述注出部之部份或全部亦可為與容器本體部一體成型者。再者，前述注出部亦可為插入至容器本體部之開口部內腔或是裝設於其外側而配置者。
又，構成前述容器之蓋部，是封塞住前述注出口的部位。該蓋部亦可具有與容器本體部及/或注出口相嵌合之構造。更具體而言，在本發明之含BHT製品為多劑量型的情形時，可為能夠裝卸容器本體部及/或注出口的嵌合構造；又，在本發明之含BHT製品為單劑量型的情形時，其可為能自容器本體部及/或注出脫離的嵌合構造。能夠裝卸容器本體部及/或注出口的嵌合構造之一理想實例可舉如下：對容器本體部及/或注出部，藉由螺絲嵌合以可裝卸的方式裝配的蓋部。在藉由螺絲嵌合來使蓋部與容器本體部及/或注出部以可裝卸方式裝配的情形時，在蓋部亦可設有一與容器本體部及/或注出部螺絲部相螺合的螺絲部。
前述容器的形狀，可因應所收容之含BHT製品的用途來作適當設定。具體而言，可舉如點眼容器、洗眼容器、點鼻容器等。
本發明所使用容器的具體態樣之實例顯示於圖1~6。
圖1為點眼容器之一態樣的剖面圖；圖2為圖1所示之點眼容器的局部放大剖面圖。在圖1所示之點眼容器中， 在容器本體部1之開口部的內腔中，插著能以液滴狀注出前述液劑的注出部2；並且蓋部3藉螺絲嵌合而可裝卸地裝配於容器本體部1，封塞了注出部2的注出口。在該點眼容器中，已收容在容器本體部1之液劑是通過注出部2的內部空間4從注出口注出到容器外部。圖1所示之點眼容器，雖亦可用於收容單劑量型液劑，惟適宜使用在收容多劑量型液劑。
圖3為點眼容器之一態樣的剖面圖。圖3所示之點眼容器中，容器本體部1與注出部2不利用接著或機械式接合，而是利用同一材料形成為一體，可將前述液劑通過注出部2之內部空間4而從注出口以液滴狀注出到容器外部。在圖3中，省略了蓋部，為方便起見而插入了假想線(虛線)。圖3所示之點眼容器中，在假想線下方的容器部材相當於容器本體部1，在假想線上方的容器部分則相當於注出部2。圖3所示之點眼容器，雖亦可用於收容單劑量型液劑，惟適宜使用於收容多劑量型液劑。
圖4為點眼容器之一態樣的剖面圖；圖5為圖4所示之點眼容器的局部放大剖面圖。在圖4所示之點眼劑中，容器本體部1、注出部2及蓋部3為一體成型。注出部2與蓋部3雖是呈相連的狀態，使用時藉由將其等斷開，收容在容器本體1中的前述液劑就可以通過注出部2之內部空間4而從注出口注出到容器外部。在圖4及5上，為便宜行事，插入了假想線(虛線)。在圖4及5中，2個假想線之間的容器部材是相當於注出部2，2個假想線之間的空間相當於注出部2 之內部空間4。圖4所示之點眼容器適合用於收容單劑量型的液劑。
圖6為洗眼容器之剖面圖。在圖6所示之洗眼容器中，容器本體部1與注出部2之一部分為一體成形。在該洗眼容器中，被收容在容器本體部1中之前述液劑，是通過注出部2之內部空間4而從注出口注出到容器外部。在圖6上，為便宜行事，插入了假想線(虛線)。
圖1~6中列舉了點眼容器及洗眼容器的具體態樣，但本發明並不限定於此等構造或形狀，又，即使是點眼容器及洗眼容器以外的容器只要具有所述特徴亦可使用。
<容器的構成材料>
前述容器的下述至少一者是由含聚對苯二甲酸丁二酯(PBT)之樹脂所構成：前述注出部之內部空間的壁面，及在前述蓋部中與前述注出口相對的壁面。在此，所謂「蓋部中與前述注出口相對的壁面」，是相當於將蓋部安裝到容器本體部及/或注出部之際，封塞注出口之蓋部的內壁部分。具體而言，以圖2為例，符號5所示之面部分是相當於「注出部之內部空間的壁面」；符號6所示之面部分則相當於「蓋部中與前述注出口相對的壁面」。
如是藉由含聚對苯二甲酸丁二酯之樹脂來構成注出部之內部空間的壁面及/或在蓋部中與注出部之注出口相對的壁面，並與前述液劑所採用的特定組成相輔相成，即能有效地抑制二丁基羥基甲苯對該注出部及/或蓋部的吸附和蓄積，使得液劑中二丁基羥基甲苯的含量保持穩 定。
構成前述壁面(即前述注出部之內部空間的壁面、及/或前述蓋部中與注出部之注出口相對的壁面)之樹脂可為聚對苯二甲酸丁二酯單獨構成者，亦可為聚對苯二甲酸丁二酯與其他聚合物的摻合聚合物所構成者。構成前述壁面(即前述注出部之內部空間的壁面、及/或前述蓋部中與注出部之注出口相對的壁面)之樹脂，在使用聚對苯二甲酸丁二酯與其他聚合物的摻合聚合物時，在達成本發明效果的限度之下，其等的混合比並沒有特別的限制，惟理想的是，相對於該摻合聚合物之總量，聚對苯二甲酸丁二酯是占50w/w%以上，宜為60w/w%以上，較佳為70w/w%以上，更佳為80w/w%以上，特佳為90w/w%以上。
在前述容器中，注出部之內部空間的壁面、及/或蓋部中與注出部之注出口相對的壁面的任何至少一者，含有聚對苯二甲酸丁二酯即可。例如，若採用以液滴狀注出液劑的注出部(例如，經構型以使液滴呈液滴狀滴下的噴嘴)，則由可更為有效地抑制二丁基羥基甲苯之含量低減的觀點來看，宜為至少注出部之內部空間的壁面是以含聚對苯二甲酸丁二酯之樹脂構成，較佳為注出部之內部空間的壁面、以及蓋部中與注出部之注出口相對的壁面均以含聚對苯二甲酸丁二酯之樹脂構成。此外，若採用例如以非液滴狀流出液劑的注出部，則由可更為有效地抑制二丁基羥基甲苯之含量低減的觀點來看，宜為至少蓋部中與注出部之注出口相對的壁面是由含聚對苯二甲酸丁二酯之樹脂構 成，更佳的是注出部之內部空間的壁面、與蓋部中與注出部之注出口相對的壁面均以含聚對苯二甲酸丁二酯之樹脂構成。
只要注出部之內部空間的壁面、及/或蓋部中與注出部之注出口相對的壁面，是由含聚對苯二甲酸丁二酯之樹脂所構成即可，該等壁面以外的部位在構成材料上並沒有特別的限制。例如，該等壁面以外的部位可為以含聚對苯二甲酸丁二酯之樹脂所構成者，亦可由聚對苯二甲酸丁二酯以外的材料所構成。
前述容器在容器本體部與注出部為一體成型的情形時，容器本體部是由與注出部相同的樹脂所構成。
又，若前述容器，是在前述容器本體部之開口部的內腔插入安裝前述注出部、或是在前述容器本體部之開口部的外側裝設安裝前述注出部，則容器本體部雖為玻璃製或塑膠製均可，惟宜為例如塑膠製。在所述態樣的容器中，在將容器本體部作成塑膠製的情形時，形成容器本體部之樹脂種類方面，並沒有特別限制，惟可舉例如聚對苯二甲酸乙二酯、聚對苯二甲酸丁二酯、聚苯乙烯、丙烯腈-丁二烯-苯乙烯等。其等之中，聚對苯二甲酸乙二酯由於具備優良的成形性並且能夠抑制二丁基羥基甲苯的吸附，故適審使用作為形成容器本體部的樹脂。
2.穩定化方法
本發明之二丁基羥基甲苯的穩定化方法，其特徵在於，在含有(A)二丁基羥基甲苯、(B)普拉洛芬及/或其藥學上容 許之鹽的液劑中，混合(C)雙胍化合物及/或其藥學上容許之鹽，並且將前述液劑(即含二丁基羥基甲苯之製劑)收容在下述容器中：注出部之內部空間的壁面、及/或蓋部中與注出部之注出口相對的壁面，是以含聚對苯二甲酸丁二酯之樹脂所構成的容器。
本發明之穩定化方法中，令液劑含有之(A)~(C)成分的種類或含量、其他可搭配合成分的種類含量、及液劑的用途等方面，係與前述使用在含BHT製品之液劑的情形相同。又，本發明之穩定化方法中所使用的容器方面，亦與使用在前述含BHT製品之容器相同。
本發明之穩定化方法，是針對含有二丁基羥基甲苯與普拉洛芬及/或其鹽之液劑，藉由提高二丁基羥基甲苯的熱穩定性、且同時抑制二丁基羥基甲苯對容器的吸附，而能夠有效抑制二丁基羥基甲苯的含量低減、並使二丁基羥基甲苯的保存穩定性提升，故亦可作為該液劑的保存方法來實施。
實施例
以下咸舉實施例以具體說明本發明，但本發明並不受到此等實施例之任何限制。
試驗例1：二丁基羥基甲苯含量之經時變化的評價
調製表2所示之液劑，測定其已收容保存於各種容器時的二丁基羥基甲苯含量之經時變化。具體上，依通常方法調製表2所示液劑，收容於表1所示各容器中並加以密閉， 在40℃、75%RH及遮光條件下，靜置2週，藉此予以保存。此時，在容器2及3的情形，液劑的收容量設為10mL；而在容器1的情形，液劑的收容量設為5mL。又，在容器2及3的情形時，以蓋部分為上面、容器本體部之底部為下面的方式，使容器呈正立狀態靜置。於保存開始前、自保存開始起1週後及2週後，以噴嘴不接觸液體的方式對容器中的液劑取樣，利用HPLC測定液劑中二丁基羥基甲苯的含量，藉此評價二丁基羥基甲苯的熱穩定性。二丁基羥基甲苯的穩定性，具體上是計算保存後二丁基羥基甲苯含量對保存前二丁基羥基甲苯含量的比率，作為殘留率(%)。此外，容器3為目前泛用的點眼容器之一例。又，已知玻璃不易吸附一般藥物，故容器1為不易吸附二丁基羥基甲苯的容器之一例。
所得結果顯示於表2。如對照組的結果所表明，可顯知一旦使二丁基羥基甲苯與普拉洛芬共存在液劑中，二丁基羥基甲苯含量的低減即為顯著。又，即便於二丁基 羥基甲苯與普拉洛芬中組合作為防腐劑的山梨酸鉀、對羥基苯甲酸甲酯或芐烷銨氯化物，則結果仍無法充分抑制二丁基羥基甲苯含量的低減，或反倒加劇二丁基羥基甲苯量的低減(比較例1~3)。與之相對，於二丁基羥基甲苯與普拉洛芬中組合了葡萄糖酸洛赫西定或鹽酸聚己雙胍、並且收容在裝設了聚對苯二甲酸丁二酯製噴嘴之容器2的液劑，能夠有效抑制二丁基羥基甲苯含量的低減(實施例1~5)。
試驗例2：二丁基羥基甲苯含量之經時變化的評價(低濃度二丁基羥基甲苯的情形)
依通常方法調製表3及4所示液劑，以和前述試驗例1相同的方法，收容並保存於表1所示之各容器中，以HPLC測 定液劑中二丁基羥基甲苯的含量。根據所得之測定值，以和前述試驗例1相同的方法，算出二丁基羥基甲苯的殘留率(%)。
所得結果顯示於表3及4。由該結果確認了，即便在二丁基羥基甲苯為0.0001w/v%或0.00001w/v%的情況下，藉由於液劑中混合鹽酸聚己雙胍、並收容於裝設了聚對苯二甲酸丁二酯製噴嘴的容器2中，仍能有效抑制在普拉洛芬共存下的二丁基羥基甲苯含量的低減。
表4
參考試驗例1：二丁基羥基甲苯含量之經時變化的評價
依通常方法調製表5及6所示液劑，並以和前述試驗例1相同的方法，收容並保存於表1所示之各容器中，以HPLC測定液劑中二丁基羥基甲苯的含量。根據所得之測定值，以和前述試驗例1相同的方法，算出二丁基羥基甲苯的殘留率(%)。
所得結果顯示於表5及6。由該結果可顯知，在比較例4~15中，無法充分抑制在使二丁基羥基甲苯與普拉洛芬共存時所產生的二丁基羥基甲苯含量的低減，、且反使二丁基羥基甲苯含量進一步下降。亦即，從本結果確認了，在使二丁基羥基甲苯與普拉洛芬共存時產生的二丁基羥基甲苯含量低減的抑制效果，是藉由選擇洛赫西定、聚己雙胍及/或其等之藥學上容許之鹽並將其混入從而展現的特 殊效果。
1‧‧‧容器本體部
2‧‧‧注出部
3‧‧‧蓋部

Claims (14)

  1. 一種含二丁基羥基甲苯之製品，其特徵在於：該製品係將液劑收容於容器中而成者，該液劑含有：(A)二丁基羥基甲苯、(B)普拉洛芬及/或其藥學上容許之鹽、(C)雙胍化合物及/或其藥學上容許之鹽，而前述容器具有：容器本體部，其收容前述液劑，注出部，其具有可將收容於前述容器本體部之液劑注出的注出口，及蓋部，其封塞前述注出口，並且，前述注出部之內部空間壁面以及前述蓋部中與前述注出口相對之壁面中的至少一者是由含有聚對苯二甲酸丁二酯之樹脂所構成。
  2. 如請求項1之含二丁基羥基甲苯之製品，其中前述(C)成分是選自於由聚己雙胍、洛赫西定(chlorhexidine)及其等之藥學上容許之鹽所構成之群組中至少1種。
  3. 如請求項1或2之含二丁基羥基甲苯之製品，其中前述注出部是將前述液劑以液滴狀注出的噴嘴，該噴嘴內部空間壁面是由含聚對苯二甲酸丁二酯之樹脂構成。
  4. 如請求項1至3中任一項之含二丁基羥基甲苯之製品，其中前述容器本體部是以含聚對苯二甲酸乙二酯之樹脂所構成。
  5. 如請求項1至4中任一項之含二丁基羥基甲苯之製品，其中前述液劑進一步包含硼酸緩衝劑。
  6. 如請求項1至5中任一項之含二丁基羥基甲苯之製品，其中於前述液劑之中，含有前述(A)成分0.00001~0.005w/v%、前述(B)成分0.005~0.5w/v%、及前述(C)成分0.0000001~0.05w/v%。
  7. 如請求項1至6中任一項之含二丁基羥基甲苯之製品，其中前述液劑為點眼劑。
  8. 一種穩定化方法，其係將含有(A)二丁基羥基甲苯與(B)普拉洛芬及/或其藥學上容許之鹽之液劑中的二丁基羥基甲苯穩定化之方法，其特徵在於：於前述液劑中混合(C)雙胍化合物及/或其藥學上容許之鹽，並且將前述液劑收容於下述容器中：具有收容液劑之容器本體部、具有將收容於前述容器本體部之液劑注出之注出口的注出部、及封塞前述注出口之蓋部，且前述注出部之內部空間壁面、及前述蓋部中與前述注出口相對之壁面的至少一者是由含聚對苯二甲酸丁二酯之樹脂所構成。
  9. 如請求項8之穩定化方法，其中前述(C)成分是選自於由聚己雙胍、洛赫西定及其等之藥學上容許之鹽所構成之群組中至少1種。
  10. 如請求項8或9之穩定化方法，其中前述注出部為將前述液劑以液滴狀注出的噴嘴，且該噴嘴之內部空間壁面是 以含聚對苯二甲酸丁二酯之樹脂所構成。
  11. 如請求項8至10中任一項之穩定化方法，其中前述容器本體部是以含聚對苯二甲酸乙二酯之樹脂所構成。
  12. 如請求項8至11中任一項之穩定化方法，其中前述液劑進一步包含硼酸緩衝劑。
  13. 如請求項8至12中任一項之穩定化方法，其中於前述液劑之中，含有前述(A)成分0.00001~0.005w/v%、前述(B)成分0.005~0.5w/v%、及前述(C)成分0.0000001~0.05w/v%。
  14. 如請求項8至13中任一項之穩定化方法，其中前述液劑為點眼劑。
TW104107428A 2014-03-10 2015-03-09 二丁基羥基甲苯的穩定化方法（三） TW201540291A (zh)

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