CN105377229A - 获得透明质酸和游离形式维生素c和/或它们的盐的稳定凝胶的方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种制备包含透明质酸、维生素C和选自偏亚硫酸氢盐的稳定剂的含水凝胶的方法。根据本发明，这样的方法包括以下步骤：a)制备一种混合物，所述混合物包含摩尔质量为1000Da至10MDa的交联或非交联透明质酸和/或其盐、0.1wt％-20.0wt％的酸形式的维生素C或其衍生自维生素C盐的抗坏血酸盐形式的等价物、0.01wt％-1.00wt％的选自偏亚硫酸氢盐的稳定剂以及为了形成水凝胶加入的使得透明质酸含量为0.01mg/ml-100mg/ml的水溶液，和b)在正在形成的水凝胶完全溶胀之前将混合物脱气。

Description

获得透明质酸和游离形式维生素C和/或它们的盐的稳定凝胶的方法
发明领域
本发明涉及一种交联或非交联透明质酸或称为透明质酸盐的其至少一种盐，和维生素C或称为抗坏血酸盐的其盐的能存储数月无任何显著降解且优选不泛黄的稳定水凝胶形式的可注射含水组合物的获得方法。更具体地说，本发明涉及一种可通过这种方法获得的交联或非交联透明质酸或其盐，和酸形式的维生素C或其衍生自维生素C盐的抗坏血酸盐形式的等价物的水凝胶形式的可注射含水组合物。
根据本发明的组合物可尤其用于美容或治疗目的。
现有技术方案
通常以可注射凝胶的形式使用透明质酸组合物。在美容医学或再生医学中，为了能够填充皱纹和细纹、重塑面部或嘴唇，可在皮肤下注射透明质酸凝胶。这些凝胶也在治疗医学中使用并尤其应用于眼科领域，其中，在角膜移植或青光眼或白内障手术后凝胶能够使眼睛获得水分并缓解角膜疼痛。为了减少关节疼痛，特别是风湿病，也可在关节中注入凝胶。
通过使用添加剂可对这些凝胶进行改进，尤其是其效果的持续时间和在体内的抗降解性。
这些添加剂也可具有通过注射透明质酸增强治疗效果的补充性效果。这样的添加剂，例如能延长期望效果的持续时间、优化所注入产品的分布、限制注射过程中的疼痛并提供补充性作用，尤其是抗瘀斑性、抗氧化性或生成透明质酸或胶原的刺激性。
在可以使用的各种添加剂中，L-抗坏血酸或维生素C由于其抗氧化性、抗衰老及胶原促进性，因此是特别有利的。
然而，已证明，将游离形式维生素C和/或其盐-即以酸形式或衍生自维生素C盐的抗坏血酸盐形式-与透明质酸凝胶组合不可能生成足够稳定的凝胶。实际上，加入维生素C使透明质酸降解并导致凝胶的液化和溶液的泛黄。在加热消毒这些组合物时，它们快速降解的情况下，这种变质是特别不希望的。此外，维生素C分子本身不是很稳定且快速降解。因此，这样的组合物不容易生产、存储备用或灭菌。
透明质酸凝胶和维生素C的降解导致凝胶粘度和粘弹性的显著降低，即在完全分解成液体之前早期降解的迹象，伴随出现深黄色。
从文献US2001/0171286、WO2011/086458和US2012/0225842已知结合透明质酸凝胶和抗坏血酸衍生物的可能包含添加稳定剂的稳定组合物。然而，只有当使用维生素C衍生物，特别是抗坏血酸磷酸镁或抗坏血酸磷酸钠和抗坏血酸-2-葡糖苷(AA2G)时，这样的组合物才是稳定的。实际上，当使用游离形式的维生素C和/或其盐时，当在高压釜中对组合物灭菌时，透明质酸凝胶迅速降解。在高压釜中处理后，凝胶泛黄且降解。本领域技术人员也知道透明质酸的这种降解。例如，文献WO95/29683和FR2900575描述了当透明质酸凝胶与游离形式的维生素C或其盐结合时，透明质酸凝胶的稳定性问题。
此外，人们普遍接受的是，使用抗坏血酸酯，特别是棕榈酸酯或其他维生素C衍生物-例如，脂肪酸抗坏血酸盐、抗坏血酸-2-葡糖苷或抗坏血酸磷酸盐提供比直接使用游离形式维生素C或其盐更少的效果。
因此，需要一种包含透明质酸和游离形式的维生素C和/或一种其盐的可注射凝胶，其足够稳定以能够在高压釜中加热灭菌，即凝胶的粘度和/或粘弹性不会显著降低、凝胶不会降解成液体形式且不会泛黄。
发明目的
本发明的目的尤其在于克服现有技术的这些缺点。
更准确地说，本发明的一个目的是实施包含交联或非交联透明质酸或称为透明质酸盐的其至少一种盐、游离形式的维生素C和/或称为抗坏血酸盐的其盐和选自偏亚硫酸氢盐的稳定剂的含水凝胶的获得方法。
在其实施方案的至少一个中，本发明的另一个目的是提供一种包含交联或非交联透明质酸或对应透明质酸盐，和游离形式的维生素C和/或称为抗坏血酸盐的其盐的含水凝胶。在凝胶或其组分，特别是维生素C无任何显著降解的情况下，为了存储数月，优选至少6个月，凝胶必须足够稳定以能够在高压釜中灭菌并包装。
在其实施方案的至少一个中，本发明的另一个目的是将透明质酸注射剂的优点和以游离形式使用的维生素C和/或其盐的抗氧化作用、抗衰老作用以及胶原促进作用结合。
本发明的另一个目的是含有酸或盐形式的交联或非交联透明质酸；游离形式，即酸或抗坏血酸盐形式的维生素C和/或其盐，特别是抗坏血酸钠；以及选自偏亚硫酸氢盐的稳定剂的制剂(formula)在化妆品领域中的用途。
本发明的另一个目的是包含酸或盐形式的交联或非交联透明质酸；游离形式的维生素C或其盐，特别是抗坏血酸钠；以及选自偏亚硫酸氢盐的稳定剂的可注射凝胶在美容目的、再生目的或治疗目的的用途。
发明描述
根据具体实施方案，本发明涉及一种制备包含透明质酸、维生素C和选自偏亚硫酸氢盐的稳定剂的含水凝胶的方法。
根据本发明，这样的方法包括下述步骤：
a)制备一种混合物，所述混合物包含摩尔质量为1000Da至10MDa的交联或非交联透明质酸和/或其盐、0.1wt％-20.0wt％的酸形式的维生素C或其衍生自维生素C盐的抗坏血酸盐形式的等价物、0.01wt％-1.00wt％的选自偏亚硫酸氢盐的稳定剂以及为了形成水凝胶加入的使得透明质酸含量为0.01mg/ml-100mg/ml的水溶液；
b)在正在形成的水凝胶完全溶胀之前将混合物脱气。
本发明的一般原理是基于加入选自偏亚硫酸氢盐的稳定剂，所述加入与在制备凝胶过程中的组合物脱气步骤结合。令人惊讶的是，发明人发现，当加入稳定剂与在制备凝胶过程中的组合物脱气步骤结合时，获得凝胶的稳定性，即，至少6个月的时间内或在高压釜内处理时没有降解，且没有出现泛黄。所述稳定性对应于透明质酸凝胶本身关于其粘弹性的稳定性和维生素C的稳定性两者，后者也导致所述凝胶不存在泛黄。
在凝胶的组合物中使用稳定剂。这种稳定剂必须与医学应用或化妆品应用，特别是注射剂相容。所述稳定剂选自按质量计0.01％-1％的浓度，优选0.08％-1％的浓度下使用的还原剂或抗氧化剂。这种稳定剂选自偏亚硫酸氢盐，优选地选自碱金属偏亚硫酸氢盐和碱土金属偏亚硫酸氢盐，更优选地选自碱金属偏亚硫酸氢盐，最优选地选自偏亚硫酸氢钾和偏亚硫酸氢钠。优选的稳定剂是偏亚硫酸氢钠。
因此，本发明是基于将使用偏亚硫酸氢盐形式的稳定剂与脱气步骤结合的完全新颖和具有创造性的方法。事实上,如果加入稳定剂使得防止凝胶液化,但出人意料的是,即使在高浓度稳定剂下,其也不可能防止凝胶泛黄。例如，浓度为0.08wt％-1wt％的稳定剂不可能防止凝胶的泛黄。为了防止透明质酸凝胶的泛黄，有必要在制备凝胶过程中进行脱气步骤。
特别是，本发明人通过制备包含摩尔质量为1000Da至10MDa(107Da)，优选50KDa至5MDa，或更优选200KDa至3MDa的交联或非交联透明质酸或其盐的胶凝化含水组合物解决了这些降解和变色问题，过高摩尔质量使凝胶难以处理，而1000Da以下的摩尔质量使组合物太稀。胶凝化含水组合物还包含0.1wt％-20.0wt％，优选2wt％-10wt％的酸形式的维生素C或其衍生自维生素C盐的抗坏血酸盐形式的等价物；0.01wt％-1.00wt％，优选0.08wt％-1.00wt％的、选自偏亚硫酸氢盐，优选地选自碱金属偏亚硫酸氢盐和碱土金属偏亚硫酸氢盐，更优选地选自碱金属偏亚硫酸氢盐，最优选地选自偏亚硫酸氢钠和偏亚硫酸氢钾的稳定剂(优选的稳定剂是偏亚硫酸氢钠)；以及加入的使得透明质酸含量在0.01mg/ml-100mg/ml，优选在2mg/ml-50mg/ml的水溶液。
将使用术语透明质酸以无差别地描述交联或非交联透明质酸或相应的透明质酸盐。优选地，透明质酸盐是钠盐。
根据期望的应用，可以使用交联和非交联透明质酸的混合物。事实上，交联透明质酸允许获得较高的粘度和稳定性。相反，非交联透明质酸允许获得更流态的组合物。交联剂优选是二醇，其特别可选自1,4-丁二醇二缩水甘油醚、1,4-双(2,3-环氧丙氧基)丁烷、1,4-双缩水甘油氧丁烷、1,2-双(2,3-环氧丙氧基)乙烯和1-(2,3-环氧丙基)-2,3-环氧环己烷。
由于这些原因，在制造植入物中组合交联透明质酸和非交联透明质酸可以是有利的。透明质酸特别在Allergan公司的商标Juvederm下或MedicisAesthetics公司的商标Restylane下出售。
术语维生素C可被解释为涵盖游离形式的抗坏血酸，即左旋酸形式或称为抗坏血酸盐的其盐形式的抗坏血酸。
本领域技术人员可基于公知常识选择用于制备透明质酸凝胶的水相以使其与可注射凝胶的应用相容。
可注射凝胶应优选具有不太酸性的pH以便其与凝胶的各种应用相容。根据本发明使用的水相优选是pH为约5至约8的缓冲水溶液。水相可含有本领域技术人员已知的且与允许例如改进凝胶、增加其抗性或防止注射过程中的疼痛的应用相容的任何有用的添加剂。
术语“在正在形成的水凝胶完全溶胀之前将混合物脱气”旨在表明透明质酸通常不会瞬间溶胀的事实。这意味着，在固态透明质酸和水的混合与获得粘性凝胶之间，考虑到凝胶通过吸收周围的水逐渐溶胀，存在溶液变得太粘之前，更容易对溶液进行脱气的一段时间。
有利地，根据本发明的方法是这样的，步骤a)中的混合物包含2wt％-10wt％的酸形式和/或至少一种抗坏血酸盐形式的维生素C，和0.08wt％-1wt％的选自偏亚硫酸氢盐的稳定剂。
因此，发明人出人意料地发现这些范围的浓度允许获得满意的稳定效果。
根据本发明的优选实施方案，根据本发明的方法是这样的，在混合步骤a)过程中，将交联或非交联透明质酸和/或其盐、酸形式的维生素C或其衍生自维生素C盐的抗坏血酸盐形式的等价物和选自偏亚硫酸氢盐的稳定剂以固体形式使用，然后与水溶液混合。
由此允许随后获得均匀凝胶和便于混合物脱气的操作。
根据上述供选择的实施方案，根据本发明的方法是这样的，预先制备包含酸形式的维生素C或其衍生自维生素C盐的抗坏血酸盐形式的等价物和选自偏亚硫酸氢盐的稳定剂的水溶液,然后使用该水溶液以溶胀交联或非交联透明质酸和/或其盐的预先制备的、部分溶胀凝胶。供选择地，预先制备酸形式的维生素C或其衍生自维生素C盐的抗坏血酸盐形式的等价物的水溶液，然后使用该水溶液来溶胀包含选自偏亚硫酸氢盐的稳定剂的交联或非交联透明质酸和/或其盐的预先制备的、部分溶胀凝胶。
词语“部分溶胀”旨在表明以下的事实，透明质酸凝胶在无液化、分散或导致上清液出现的情况下仍然可“吸收”为形成符合预期应用的粘弹性的凝胶而加入的水相。
由此允许随后获得均匀凝胶和便于混合物脱气的操作。
这两种供选择实施方案或将两种供选择实施方案结合的任何方法允许获得均匀透明质酸凝胶并允许便于混合物的随后脱气。
为了避免与凝胶过快溶胀有关的任何问题，当以部分溶胀凝胶的形式使用透明质酸时，对每一种制剂，即水相和透明质酸，以及含固体的体积(solidcontainingvolume)进行脱气，然后在受控和惰性气氛下进行混合是有利的。
根据有利的实施方案，根据本发明的方法是这样的，利用超声和/或抽吸和加入惰性气体的交替循环，优选抽吸和加入氮气的交替循环进行脱气步骤。
根据有利的实施方案，根据本发明的方法是这样的，将碱，优选碳酸盐或碳酸氢盐，更优选碳酸氢盐，最优选碳酸氢钠，加入到所述混合物中。
因此，将诸如碳酸盐或碳酸氢盐，优选碳酸氢盐等碱加入到包含维生素C的混合物中允许原位形成对应的抗坏血酸盐。此外，将碳酸氢盐或碳酸盐，优选碳酸氢盐和酸在水溶液中结合致使二氧化碳排出，其提高了组合物的脱气。
然后，使用诸如钠盐等抗坏血酸盐是有利的。可将所述盐原样加入或通过在抗坏血酸上结合诸如碳酸氢钠等碱来原位形成所述盐，在第二种情况下形成的盐允许酸/碱反应过程中释放二氧化碳，也有利于溶液的脱气。
根据有利的实施方案，根据本发明的方法是这样的，将选自麻醉剂、抗瘀斑剂、刺激透明质酸生成的试剂和刺激胶原生成的试剂的至少一种添加剂加入到混合物中。
因此，使用这种添加剂允许限制与根据本发明的凝胶的注射相关的诸如疼痛、瘀斑、发炎后色素沉着等副作用。
根据前述两个实施方案的有利实施，根据本发明的方法是这样的，在混合步骤a)过程中，使交联或非交联透明质酸和/或其盐、酸形式的维生素C或其衍生自维生素C盐的抗坏血酸盐形式的等价物、选自偏亚硫酸氢盐的稳定剂、和碳酸盐或碳酸氢盐优选碳酸氢盐以固体形式使用，然后与水溶液混合。有利的是，除非在凝胶或水相中已经存在可能的添加剂否则可能的添加剂也是固体。
因此，为了制备而使用固体，更特别是粉末形式的固体，便于其处理，更容易允许储存固态稳定而溶液中不稳定的诸如维生素C等不稳定组分，也使脱气更容易。
根据前述实施方案的供选择实施，根据本发明的方法是这样的，在混合步骤a)过程中，预先制备水溶液，且水溶液包含酸形式的维生素C或其衍生自维生素C盐的抗坏血酸盐形式的等价物、选自偏亚硫酸氢盐的稳定剂、可能的添加剂和碳酸氢盐；然后使用水溶液来溶胀交联或非交联透明质酸和/或其盐的预先制备的、但部分溶胀的凝胶。
因此，这样的实施允许在需要不能容纳这样的使用的设备的工业过程的情况下避免以固体形式使用透明质酸。
根据有利的实施，根据本发明的方法是这样的，其包括下述附加步骤：
c.将如此获得的凝胶保持在惰性气氛中；
d.使凝胶完全溶胀；
e.对凝胶灭菌。
根据前述实施方案的有利实施，根据本发明的方法是这样的，其包括用于包装凝胶的附加步骤f)，所述步骤f)是在步骤e)之后或发生在步骤d)和步骤e)之间；优选地，附加步骤f)发生在步骤d)和步骤e)之间。
因此，这种实施方案使得凝胶能够在例如包装在无菌注射器中之后使用和出售。
根据前述实施方案的有利实施，根据本发明的方法是这样的，在高压釜中对凝胶灭菌。
因此，在高压釜中灭菌具有不复杂和更容易实施的优点。
根据本发明的方法允许获得足够稳定以能够在高压釜中进行灭菌且随着时间也稳定的凝胶，这种性质导致凝胶不会液化也不会泛黄。在美容和/或治疗应用的情况下，获得的凝胶与注射，例如与注射器相容。
其也表明，在高压釜中处理这种制剂对包含于凝胶中的维生素C的浓度无显著影响，并因此对其稳定性无显著影响，所述维生素C在灭菌后不降解且随着时间是稳定的。
本发明还涉及可通过根据本发明的方法获得的凝胶化含水组合物。发明人出人意料地发现，可通过根据本发明的方法获得的凝胶化含水组合物足够稳定以能够通过在高压釜中处理灭菌并包装以便在凝胶或其组分，更具体是维生素C无显著降解的情况下，存储数月，优选至少六个月，这使凝胶化含水组合物与通过其他方法获得的已知组合物区别开来。
另外,本发明涉及这样的组合物作为可注射丰盈凝胶在美容医学和再生医学中的用途以及作为可注射凝胶在对抗风湿病关节问题中的用途。
根据本发明的可注射凝胶也可包含附加成分，特别是包含麻醉剂(尤其是利多卡因)、抗瘀斑剂、刺激透明质酸生成的试剂、刺激细胞增殖的试剂和/或刺激胶原生成的试剂。为了给出非限制性实例，这些用于刺激胶原生成的附加试剂可选自氨基酸，特别是脯氨酸、甘氨酸、羟脯氨酸、赖氨酸和通过氨基酸偶合获得的肽衍生物。
最后，所述凝胶化含水组合物也用注射器包装。
附图列表
图1是代表在酸化环境温度下存储的透明质酸凝胶后以抗坏血酸形式测量的抗坏血酸盐含量的曲线图；
图2是代表在酸化7℃存储的透明质酸凝胶后以抗坏血酸形式测量的抗坏血酸盐含量的曲线图；
图3是代表在两个不同温度(7℃和环境温度(AT))下，根据本发明的方法补充有维生素C的透明质酸凝胶以时间为函数的pH值演变曲线的曲线图。
本发明的至少一种实施方式的描述
对本领域技术人员清楚的是，本发明并不限于下面说明和描述的实施例。本发明包括每一个新的特征及其组合。
稳定性研究
对商用凝胶进行为期6个月的稳定性研究。在高压釜中对样品灭菌，然后将样品在7℃和环境温度下存储6个月。通过测定剩余维生素C分析凝胶样品中维生素C含量。还通过目测凝胶的感官特征评价凝胶的外观及其稳定性。
与对照样品相比，视觉检查凝胶的特征。通过HPLC测定维生素C的含量。
所测试的批料由商用单相透明质酸凝胶生产，将其纯化以便不再含有任何溶剂或诸如利多卡因等添加剂。
通过至少将化学计量的量的碳酸氢钠加入至抗坏血酸原位生成相当于10wt％维生素C的一定量抗坏血酸钠；也加入0.08wt％偏亚硫酸氢钠，最后加入必要量的水。利用本领域技术人员已知的脱气方法，例如，利用超声或实现真空/氮气循环的方法，对制剂进行脱气。然后，在容器放置在温度为121℃的高压釜15分钟之前，允许凝胶在密闭容器中在受控气氛中溶胀。
实施例1(对比例)：对不加入维生素C的溶胀的交联凝胶灭菌
在25mlDURAN烧瓶中放置商用单相交联凝胶的5个注射器的内容物。在温度为121℃的高压釜中对凝胶灭菌15分钟。
灭菌后获得的凝胶是半透明、无色的并保留与其在高压釜中处理之前具有的相似的外观。凝胶不存在因缺乏组合物中维生素C导致的降解。
实施例2(对比例)：对加入维生素C的透明质酸凝胶灭菌
在25mlDURAN烧瓶中放置0.5g抗坏血酸和5ml水。将抗坏血酸和水混合直至完全溶解，之后加入从商业源获得的并以固体纯化的HA的固体形式预分离的194mg透明质酸(HA)。
将含有制剂的烧瓶完全密闭并缓慢搅拌3小时，然后在环境温度下搁置2天直至凝胶完全溶胀，然后在121℃下，在高压釜中处理15分钟，以便进行灭菌。
在高压釜中处理后，凝胶已经降解成具有明显黄色的澄清溶液。
实施例3：对在固相中加入维生素C和偏亚硫酸氢盐且未进行脱气 步骤的透明质酸凝胶灭菌
如上所述，但未脱气制备凝胶。
(*)HA：透明质酸；NaHCO3：碳酸氢钠；Na2S2O5：偏亚硫酸氢钠
1％m/v对应于1g每100ml的质量浓度。
这两种情况下，与商用凝胶相比，凝胶保持其凝胶状外观，而无质地(texture)明显视觉差异。然而，在高压釜中处理后，其泛黄。
在2次测试之间使偏亚硫酸氢盐浓度增加12.5倍，未解决这个问题。
实施例4(对比例)：对加入维生素C、未加入偏亚硫酸氢盐、进行 脱气步骤的透明质酸凝胶灭菌
实施例4 抗坏血酸 NaHCO3 Na2S2O5 固体HA 水
含量 1.0g 0.5g - 302mg 8.44ml
wt％ 9.76 4.88 - 2.95 82.41
将1.0g抗坏血酸、0.5g碳酸氢钠和从商用凝胶中分离的302mg固体HA放置在25mlDURAN烧瓶中。加入8.44ml水，直接关闭烧瓶。一加入水就观察到气体的释放。直接关闭烧瓶并搁置直到反应物溶解。为了排空与CO2释放关联的过量压力，迅速地微微打开烧瓶两次，并利用已知的常规方法继续脱气，在此之后，将如此脱气的密闭的样品搁置以在环境温度下溶胀2天。一旦溶胀，在121℃的温度下，在高压釜中对凝胶灭菌15分钟的持续时间。
在高压釜中处理后，与商用凝胶相比，凝胶保持其外观，而无质地明显视觉差异。然而，凝胶泛黄。
实施例5(本发明)：对加入维生素C和0.08wt％浓度的偏亚硫酸氢 盐并在溶胀和经高压釜处理之前脱气的透明质酸凝胶灭菌
实施例5 抗坏血酸 NaHCO3 Na2S2O5 固体HA 水
含量 1.0g 0.5g 8.0mg 300mg 8.44ml
wt％ 9.76 4.88 0.08 2.93 82.36
将1g抗坏血酸、0.5g碳酸氢钠、8mg偏亚硫酸氢钠和从商用凝胶中分离的300mg固体HA放置在25mlDURAN烧瓶中。快速加入8.44ml水。一加入水就发生气体的释放。直接关闭烧瓶直到反应物溶解。为了排空与CO2释放关联的过量压力，迅速地微微打开烧瓶两次，利用常规方法继续脱气，在此之后，在环境温度下将脱气且密闭的样品搁置使凝胶完全溶胀的时间，在这种情况下，即4个小时。一旦溶胀，在121℃的温度下，在高压釜中对凝胶灭菌15分钟的持续时间。
在高压釜中处理后，与商用凝胶相比，凝胶保持其外观，而无质地明显视觉差异。凝胶也是无色的且无泛黄。
实施例6(本发明)：加入维生素C和偏亚硫酸氢盐并在高压釜中处 理之前脱气的透明质酸凝胶的稳定性
按照实施例5中所描述，制备多个凝胶样品并在环境温度和7℃下测定其稳定性。
在密闭烧瓶中存储6个月之后，先灭菌并在7℃或环境温度下存储的凝胶，在这两种情况下保持稳定，并且与初始凝胶相比，保持其凝胶状外观，而无质地明显视觉差异且无任何泛黄发生。
在酸化样品后以抗坏血酸形式测量的抗坏血酸盐含量保持稳定，并在这些条件下证实了活性成分的稳定性(图1和2)。
在高压釜中处理不会引起外观或维生素C浓度的任何显著变化。
在两种温度条件下存储5个月后，剩余维生素C的百分比大于97％。然而，在最后一个月过程中观察到轻微的，不是很显著的降低，与方法关联的3％的最大可变性，93％左右的残留百分比。
注意的是，在整个6个月期间，凝胶的pH值没有发生变化，其显示出存在于凝胶中的活性成分的稳定性(图3)。
6个月后，没有观察到外观(颜色、粘度、质地等)有质的变化且pH值也没有显著改变。在前5个月，维生素C的浓度保持稳定，在最后一个月的过程中看起来略微降低，6个月后，在7℃和环境温度下残留率分别为大于94％和92％。

Claims (15)

1.一种制备包含透明质酸、维生素C和选自偏亚硫酸氢盐的稳定剂的含水凝胶的方法，所述方法包括下列步骤：
a)制备一种混合物，所述混合物包含摩尔质量为1000Da至10MDa的交联或非交联透明质酸和/或其盐、0.1wt％-20.0wt％的酸形式的维生素C或其衍生自维生素C盐的抗坏血酸盐形式的等价物、0.01wt％-1.00wt％的选自偏亚硫酸氢盐的稳定剂以及为了形成水凝胶加入的使得透明质酸含量为0.01mg/ml-100mg/ml的水溶液；
b)在正在形成的水凝胶完全溶胀之前将所述混合物脱气。
2.根据权利要求1所述的方法，其中步骤a)的所述混合物包含2wt％-10wt％的酸形式的维生素C或其衍生自维生素C盐的抗坏血酸盐形式的等价物和0.08wt％-1wt％的选自偏亚硫酸氢盐的稳定剂。
3.根据权利要求1-2中任一项所述的方法，其中在所述混合步骤a)过程中，所述交联或非交联透明质酸和/或其盐、酸形式的所述维生素C或其衍生自维生素C盐的抗坏血酸盐形式的所述等价物和选自偏亚硫酸氢盐的所述稳定剂以固体形式使用，然后与所述水溶液混合。
4.根据权利要求1-2中任一项所述的方法，其中预先制备包含酸形式的维生素C或其衍生自维生素C盐的抗坏血酸盐形式的等价物和选自偏亚硫酸氢盐的所述稳定剂的水溶液，然后使用所述水溶液以溶胀交联或非交联透明质酸和/或其盐的预先制备的、部分溶胀凝胶。
5.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中利用超声和/或抽吸和加入惰性气体的交替循环进行所述脱气步骤。
6.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中将碱，优选碳酸盐或碳酸氢盐加入到所述混合物中。
7.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中将选自麻醉剂、抗瘀斑剂、刺激透明质酸生成的试剂和刺激胶原生成的试剂中的至少一种添加剂加入到所述混合物中。
8.根据权利要求6-7中任一项所述的方法，其中在所述混合步骤a)过程中，所述交联或非交联透明质酸和/或其盐、酸形式的所述维生素C或其衍生自维生素C盐的抗坏血酸盐形式的所述等价物、选自偏亚硫酸氢盐的所述稳定剂、可能的添加剂和碳酸盐或碳酸氢盐以固体形式使用，然后与所述水溶液混合。
9.根据权利要求6-7中任一项所述的方法，其中在所述混合步骤a)过程中，预先制备所述水溶液，且所述水溶液包含酸形式的所述维生素C或其衍生自维生素C盐的抗坏血酸盐形式的所述等价物、选自偏亚硫酸氢盐的所述稳定剂、所述可能的添加剂和碳酸盐或碳酸氢盐；然后使用所述水溶液来溶胀交联或非交联透明质酸和/或其盐的预先制备的、部分溶胀凝胶。
10.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述方法包括下述附加步骤：
c.将所述如此获得的凝胶保持在惰性气氛中；
d.使所述凝胶完全溶胀；
e.对所述凝胶灭菌。
11.根据权利要求10所述的方法，其中在高压釜中对所述凝胶灭菌。
12.可通过前述权利要求中任一项所述的方法获得的凝胶化含水组合物。
13.根据权利要求12所述的凝胶化含水组合物作为可注射丰盈凝胶在美容医学或再生医学中的用途。
14.根据权利要求12所述的凝胶化含水组合物作为可注射凝胶在对抗风湿病关节问题中的用途。
15.根据权利要求12所述的凝胶化含水组合物，其包装在注射器中。
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