MXPA04006875A - Sistema de gel polimerico para suministro controlado de cofarmacos. - Google Patents

Sistema de gel polimerico para suministro controlado de cofarmacos.

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Abstract

La presente invencion se refiere a composiciones implantables, inyectables, insertables, o de otra forma administrables que forman hidrogeles, cuando se implantan, inyectan, insertan, o administran dentro o sobre tejidos vivientes que comprende un compuesto farmaceuticamente efectivo en donde el compuesto farmaceuticamente efectivo es un cofarmaco, o sal o profarmaco del mismo farmaceuticamente aceptable en mezcla con un compuesto formador de hidrogel. El compuesto farmaceuticamente aceptable puede ser cualquier compuesto que es soluble en fluidos corporales, o que forma aductos solubles en fluidos corporales cuando se expone a fluidos corporales. Los compuestos ejemplares incluyen compuestos analgesicos, anti-inflamatorios y antibioticos. El compuesto formador de hidrogel es una sustancia biologicamente tolerada que forma un hidrogel en la exposicion a fluidos corporales, tal como el fluido intersticial que circunda o esta dentro de una articulacion.

Description

SISTEMA DE GEL POLIMERICO PARA SUMINISTRO CONTROLADO DE COFARMACOS Campo de la Invención La presente invención se refiere a un nuevo sistema de suministro de fármaco. En particular, la presente invención se refiere a una composición de suministro de fármaco implantable, inyectable, insertable o de otra forma administrable que forma un hidrogel en un tejido viviente, y un método de uso de la composición para tratar un tejido viviente en necesidad de tal tratamiento. Antecedentes de la Invención Para que un fármaco sea efectivo, una cierta concentración se debe mantener por un cierto período de tiempo en ubicaciones específicas. Los fármacos sistémicamente administrados pueden realizar los primeros dos objetivos, pero en una forma ineficiente y con el potencial de efectos laterales tóxicos. La administración local de formulaciones de liberación controlada realiza todos estos objetivos con una utilización más eficiente del fármaco y puede reducir los efectos laterales. Sin embargo, el suministro local de compuestos de fármaco a tejido viviente presenta un número de problemas, entre los mismos está el problema de suministrar efectivamente el fármaco a tejidos en necesidad de Ref. 156740 tratamiento terapéutico y el problema de inestabilidad in vivo de varios agentes potencialmente terapéuticos. Ciertos agentes terapéuticos muestran promesas remarcables in vi tro, pero no son estables en ambientes acuosos, tal como son típicos in vivo. Mientras que es posible introducir ciertos agentes terapéuticos a loci específicos en vehículos no acuosos, tales como aceites, tales métodos terapéuticos sufren limitaciones adicionales. Diversos vehículos no acuosos no son tolerados por todas las sub-poblaciones de pacientes. De hecho, algunos pacientes son especialmente sensibles a ciertos vehículos no acuosos tal como aceite de cacahuate. Además, el uso de un vehículo líquido no acuoso no resuelve el problema de suministro de fármacos que son hidrofílieos y relativamente inestables en solución acuosa. Permanece una necesidad de una composición de suministro de fármaco inyectable, implantable, insertable, o de otra forma administrable , mejorada que proporcione liberación de un compuesto farmacéuticamente activo a un te ido biológico en necesidad de tal tratamiento, en donde la composición generalmente es bien tolerada por la población de pacientes objetivo. Estas y otras necesidades se cumplen por las modalidades de acuerdo con la presente invención, como se describe en la presente.
Breve Descripción" de la Invención La presente invención proporciona nuevas composiciones implantables , inyectables, insertables, o de otra forma administrables para el tratamiento de un paciente en necesidad de suministro de uno o más compuestos de fármaco a un tejido biológico. Las composiciones de acuerdo con la presente invención comprenden un cofármaco en mezcla con un compuesto formador de hidrogel in vivo. Los presentes inventores han descubierto que cuando un cofármaco se combina con un compuesto que forma un hidrogel en un tejido biológico viviente, la composición resultante se puede inyectar directamente dentro o sobre un tejido biológico viviente sin formar primero el hidrogel previo a la implantación, inyección, inserción, o administración. Los presentes inventores han encontrado que cuando un cofármaco se combina con un compuesto formador de hidrogel, la composición resultante, la cual está sustancialmente libre de agua, se puede insertar, inyectar, o implantar dentro o sobre un tejido viviente, tal como una articulación o los alrededores de la misma, donde el compuesto formador de hidrogel se hinchará con agua del tejido viviente circundante cuando forma un hidrogel. Los inventores también han descubierto una composición de un cofármaco combinado con un compuesto formador de hidrogel que también se puede hidratar previo a la inyección, implantación, inserción, o administración.
La ¦ velocidad de liberación de un compuesto farmacéuticamente aceptable se puede ajustar cambiando el cofármaco o compuesto formador de hidrogel usado en la composición y/o ajustando la porosidad del hidrogel resultante. La porosidad del hidrogel se puede seleccionar ajustando las concentraciones relativas del compuesto formador de hidrogel y el cofármaco. De esta manera, la persona experta en la técnica puede preparar composiciones biológicamente toleradas que gradualmente liberarán tiempo extra compuestos farmacéuticamente activos dentro o sobre un tejido biológico viviente. Alternativamente, los cofármacos se pueden formular con un compuesto formador de hidrogel de modo que la liberación de un compuesto farmacéuticamente activo del sistema es gobernada grandemente por la disolución del cofármaco dentro del hidrogel y no por la difusión de los compuestos farmacéuticamente activos a través del hidrogel. En tal sistema, el coeficiente de difusión de un ion o molécula de fármaco a través del hidrogel es sustancialmente el mismo como aquel a través del agua. En todavía otros sistemas, el compuesto formador de hidrogel puede actuar para incrementar la velocidad de hidratación de la composición de suministro de fármaco e incrementar la velocidad de liberación de fármaco. Breve Descripción de las Figuras La figura 1 es una gráfica de la liberación extra de acetonida de triamcinolona ( "AT" ) y 5-fluorouracilo ("5FU") de una " composición de cofármaco de AT-5FU/ácido hialurónico ( "AH" ) . La figura 2 es una gráfica de la liberación extra de ketorolaco de una composición de cofármaco de ketorolaco- ketorolaco/AH . La figura 3 es una gráfica de la liberación extra de diclofenaco de una composición de cofármaco de diclofenaco-diclofenaco/AH. La figura 4 es una gráfica de perfiles de liberación de morfina in vitro para formulaciones subcutáneas. La figura 5 es una gráfica de perfiles de liberación de morfina in vitro para formulaciones intra- articulares . Descripción Detallada de la Invención Un aspecto de la invención proporciona una composición farmacéutica que comprende un cofármaco, o una sal o profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo, en mezcla con un compuesto formador de hidrogel , en donde el cofármaco comprende: a) al menos dos porciones de constituyente, cada porción es un residuo de un compuesto biológicamente activo o un profármaco del mismo, incluyendo una primera porción de constituyente y una segunda porción de constituyente; y b) un enlace que enlaza covalentemente al menos dos porciones de constituyente para formar el cofármaco, en donde el enlace se escinde bajo condiciones fisiológicas para regenerar las porciones de constituyente. En algunas modalidades, la primera porción de constituyente se selecciona de compuestos analgésicos, compuestos anti- inflamatorios esteroides (corticoesteroides) , compuestos anti -inflamatorios no esteroides (NSAID) , compuestos antibióticos, compuestos anti-fúngicos, compuestos antivirales, compuestos antiproliferativos , compuestos antiglaucoma , compuestos inmunomoduladores , agentes que impiden la movilidad/transporte celular, citocinas y péptidos/proteínas , alfa bloqueadores , anti -andrógenos , anti-colinérgicos , adrenérgicos , purinérgicos , dopaminérgicos , anestésicos locales, vaniloides, agentes anti-angiogénicos, inhibidores de óxido nitroso, agentes anti -apoptóticos , inhibidores de activación de macrófagos, y compuestos antimetabolitos . En ciertas modalidades, la segunda porción de constituyente se selecciona de compuestos analgésicos, compuestos anti-inflamatorios esteroides (corticoesteroides) , compuestos anti-inflamatorios no esteroides (NSAID) , compuestos antibióticos, compuestos anti-fúngicos, compuestos antivirales, compuestos antiproliferativos , compuestos antiglaucoma, compuestos inmunomoduladores, agentes que impiden la movilidad/transporte celular, citocinas y péptidos/proteínas, alfa bloqueadores, anti-andrógenos, anti- colinérgicos-, adrenérgicos, purinérgicos, dopaminérgicos, anestésicos locales, ' vaniloides, agentes anti-angiogénicos, inhibidores de óxido nitroso, agentes anti-apoptóticos, inhibidores de activación de macrófagos , y compuestos antimetabolitos . En algunas modal idades , el cofármaco t iene la siguiente fórmula estructural : Ri-L- (R2 ) n en donde la primera porción de constituyente es Ri ; la segunda porción de constituyente es R2 ; Ri y R2 cada uno representa , independientemente , un residuo de un compuesto seleccionado de compuestos analgésicos , compuestos anti - inf lamatorios esteroides (cort icoesteroides ) , compuestos anti- inflamatorios no esteroides (NSAID) , compuestos antibióticos, compuestos anti-fúngicos, compuestos antivirales, compuestos antiproliferativos, compuestos antiglaucoma, compuestos inmunomoduladores , agentes que impiden la movilidad/transporte celular, citocinas y pépt idos /proteínas, alfa bloqueadores, anti-andrógenos, anti-colinérgicos, adrenérgicos, purinérgicos, dopaminérgicos, anestésicos locales, vaniloides, agentes anti-angiogénicos , inhibidores de óxido nitroso , agentes anti -apoptóticos , inhibidores de activación de macrófagos , y compuestos antimetabolitos ; n es un número entero de 1 a 4 ; y L se selecciona de un enlace directo y un grupo enlazante .
En ' otras modalidades, el cofármaco tiene la siguiente fórmula estructural : R!--(L-R2)n en donde la primera porción de constituyente es R1(- la segunda porción de constituyente es R2 ; Ri y ¾ cada uno representa, independientemente, un residuo de un compuesto seleccionado de compuestos analgésicos, compuestos anti-inflamatorios esteroides (corticoesteroides) , compuestos anti-inflamatorios no esteroides (NSAID) , compuestos antibióticos, compuestos anti-fúngicos, compuestos antivirales, compuestos antiproliferativos , compuestos antiglaucoma, compuestos inmunomoduladores , agentes que impiden la movilidad/transporte celular, citocinas y péptidos/proteínas, alfa bloqueadores, anti-andrógenos, anti-colinérgicos , adrenérgicos , purinérgicos , dopaminérgicos , anestésicos locales, vaniloides, agentes anti -angiogénicos , inhibidores de óxido nitroso, agentes anti-apoptóticos, inhibidores de activación de macrófagos, y compuestos antimetabolitos ,- n es un número entero de 1 a 4 ; y L se selecciona de un enlace directo y un grupo enlazante . En todavía otras modalidades, el cofármaco tiene la siguiente f rmula estructural : (Ri-L)mR2 (L2-R3)n en donde la primera porción de constituyente es Rlf- la segunda porción de constituyente es R2; la tercera porción de constituyente es R3; Ri, R2, y R3 cada uno representa, independientemente, un residuo de un compuesto seleccionado de compuestos analgésicos, compuestos ant -inflamatorios esteroides (cort icoesteroides) , compuestos anti - inflamatorios no esteroides (NSAID) , compuestos antibióticos, compuestos anti-fúngicos, compuestos antivirales, compuestos antiproliferat ivos , compuestos antiglaucoma , compuestos inmunomoduladores , agentes que impiden la movilidad/transporte celular, citocinas y péptidos/proteínas , alfa bloqueadores , anti-andrógenos, anti-colinérgicos, adrenérgicos, purinérgicos , dopaminérgicos , anestésicos locales, vaniloides, agentes anti -angiogénicos , inhibidores de óxido nitroso, agentes anti-apoptóticos, inhibidores de activación de macrófagos, y compuestos antimetabolitos ; m es un número entero de 1 a 4 ; n es un número entero de 1 a ; y L y L2 cada uno se selecciona independientemente de un enlace directo y un grupo enlazante. En algunas modalidades, R y/o R2 es un residuo de diclofenaco, etodolaco, ketorolaco, indometacina, ácido salicílico, sulindac, tolmetina, nabumetona, piroxicam, acetaminofeno, fenoprofeno, flurbiprofeno , ibuprofeno, cetopxofeno, napróxeno, oxaprozin, aspirina, trisalicilato de colina magnesio,' diflunisal, ácido meclofenámico, ácido mefenámico, fenilbutazona, o análogo, derivado, o sal de los mismos. En otras modalidades, Rx es un residuo de alitretinoin (ácido 9-cis-retinoico) ; amifostina; bexaroteno (ácido 4- [1- (5,6,7,8-tetrahidro-3,5,5,8,8-pentametil-2-naftalenil) etenil] benzoico) ; bleomicina; capecitabina (5'-desoxi-5-fluoro-citidina) ; clorambucilo ; bleomicina; BCNU; cladribina; citarabina; daunorrubicina; docetaxel ; doxorrubicina; epirrubicina, estramustina; etopósido; exemestano (6-metilenandrosta- 1 , 4 -dien-3 , 17-diona) ; fludarabina ; 5-fluorouracilo ; gemcitabina ; hidroxiurea ; idarrubicina ; irinotecan; melfalan; metotrexato; mitoxantrona ; paclitaxel; pentoestatina; estreptozocina ; temozolamida ; tenipósido; tomudex; topotecan; valrrubicina (N-trifluoroacetiladriamicin-14-valerato) ; vinorelbina ; o análogo, derivado, o sal de los mismos. En ciertas modalidades, R2 es un residuo de: en donde Rl es =0, -OH, o - (CH2) i-4Cl ; R2 es H, alquilo de Ci-4, Cl , o Br; R4 es H", F, o Cl ; R5 es H, F, Cl , CH3, o -CHO; R6 es H, OH, o Cl ; R7 es H, OH, CH3, 0-COCH3, O (CO) OCH2CH3 , O-(C0)-2- furanilo, o O-C (O) - (CH2) 2CH3 ; R8 es H, CH3, OH, =CH2, o conjuntamente R7 y R8 forman, conjuntamente con los átomos de carbono adyacentes a los cuales los mismos están unidos: R9 es CH3, CH2OH, CH20(CO)CH3, CH2-0-alquilo de C1-4, CH2C1, -0CH2C1, -CH2-N- (N' -metil) piperazinilo, -CH2-0- (CO) -CH2-N(Et)2, etilo, CH2SH, CH2O CO) alquilo de Ca_4, CH2(C0)C(2-propil) -NH (CO) C6H5 o -S-CH2-F; y en donde los enlaces indicados por , s ya sea son enlaces dobles o sencillos. En algunas modalidades, R2 es un residuo de 21-acetoxipregnenolona, alclometasona, algestona, amcinonida, beclometasona, betametasona, budesonida, cloroprednisona, clobetasol, clocortolona, cloprednol, corticoesterona, cortisona, cortivazol, deflazacort, desonida, desoximetasona, dexametasona, diflorasona, diflucortolona , difuprednato, enoxolona, fluazacort, fucloronida, flumetasona, flunisolido, acetonida de fluocinolona, fluocinonida, fluocortin butilo, fluocortolona, fluorometolona, acetato de fluperolona, acetato de fluprednideno, fluprednisolona , flurandrenolida , propionato de fluticasona, formocortal, halcinonida, propionato de halobetasol, halometasona, hidrocortisona, etabonato de loteprednol, mazipredona, medrisona, meprednisona, metilprednisolona, furoato de mometasona, parametasona, prednicarbato, prednisolona, 25- dietilaminoacetato de prednisolona, fosfato sódico de prednisolona, prednisona, prednival , prednilideno, rimexolona, tixocortol, triamcinolona , acetonida de triamcinolona, benetonida de triamcinolona, hexacetonida de triamcinolona, o análogo, derivado, o sal de los mismos. En ciertas modalidades, la primera porción de constituyente es la misma como la segunda porción de constituyente. En otras modalidades, la primera porción de constituyente es diferente de la segunda porción de constituyente . En algunas modalidades, la composición farmacéutica comprende menos de 15% en peso de agua. En otras modalidades, la composición farmacéutica contiene menos de 10% en peso de agua, o menos de 5% en peso de agua. En ciertas modalidades, la composición farmacéutica comprende desde aproximadamente 5% en peso a aproximadamente 90% en peso de cofármaco. En algunas modalidades, la composición farmacéutica comprende desde aproximadamente 30% en peso a aproximadamente 80% en peso de cofármaco, más preferiblemente desde aproximadamente 50% en peso a aproximadamente 70% en peso de cofármaco. En algunas modalidades, el compuesto formador de hidrogel forma un gel físico. En ciertas modalidades, el compuesto formador de hidrogel es ácido hialurónico o un derivado del mismo. En algunas modalidades, el compuesto formador de hidrogel forma un gel químico. En algunas modalidades, la composición farmacéutica se hidrata previo a la implantación, inyección, inserción, o administración . En algunas modalidades, la composición está en la forma de una pelotilla, tableta, comprimido, o cápsula implantable, inyectable, insertable, o de otra forma administrable . En ciertas modalidades, la composición está en la forma de una pelotilla implantable, inyectable, insertable, o de otra forma administrable. En algunas modalidades, la pelotilla tiene un diámetro de aproximadamente 0.1 mm a aproximadamente 5.0 mm, preferiblemente de aproximadamente 0.5 nm a aproximadamente 2.4 nm, más preferiblemente de aproximadamente 0.8 mm a aproximadamente 2.0 mm. En algunas modalidades, la pelotilla tiene una longitud desde aproximadamente 0.3 mm a aproximadamente 3.0 mm, preferiblemente de aproximadamente 0.3 m a aproximadamente 2.5 nm, más preferiblemente de aproximadamente 0.7 mm a aproximadamente 2 mm. En ciertas modalidades, la pelotilla se dimensiona para la administración con agujas de tamaño estándar, por ejemplo, una aguja de calibre 16 ó 18. En algunas modalidades, la pelotilla pesa desde aproximadamente 0.5 g a aproximadamente 5.0 g, preferiblemente de aproximadamente 1.0 a aproximadamente 2.0g. En ciertas modalidades, la composición farmacéutica comprende adicionalmente un vehículo, excipiente, solvente, adyuvante, aditivo, diluyente, dispersante, o tensioactivo farmacéuticamente aceptable. En algunas modalidades, el vehículo farmacéuticamente aceptable comprende un polímero biocompatible . En algunas modalidades, el polímero se selecciona de colágeno, carbopol, hidroxipropilmetil celulosa ("HPMC") , polianhidrido, ácido poliláctico, poli (etilenglicol) ("PEG"), y poli (etilen-co-acetato de vinilo) . En ciertas modalidades, el aditivo farmacéuticamente aceptable se selecciona de alginato de sodio, estearato de magnesio, y CaHP04. En algunas modalidades, la composición farmacéutica está en una forma de dosis única implantable, inyectable, insertable, o de otra forma administrable . En algunas modalidades, la composición farmacéutica está en una forma de dosificación parcial implantable, inyectable, insertable, o de otra forma administrable. En ciertas modalidades, más de una forma de dosificación parcial se implanta, inyecta, inserta, o administra para proporcionar una cantidad terapéuticamente " efectiva de al menos una porción de constituyente de un cofármaco. Una forma de dosificación única o dosificación parcial puede estar en la forma de una pelotilla, tableta, comprimido, o cápsula implantable, inyectable, insertable, o de otra forma administrable . El número y tamaño de las pelotillas, tabletas, comprimidos, o cápsulas administrados dependerán de una variedad de factores tales como la cantidad de cofármaco incluida en cada unidad, la cantidad terapéuticamente efectiva de al menos una porción de constituyente de un cofármaco, la enfermedad, trastorno, o condición a ser tratada, la articulación o tejido a ser tratado, etc. En algunas modalidades, desde aproximadamente 5 a aproximadamente 40 unidades se administran dentro o sobre una articulación o tejido, más preferiblemente de aproximadamente 10 a aproximadamente 30 unidades. En algunas modalidades, la composición farmacéutica cuando se coloca en el cuerpo se hidrata para liberar el fármaco de modo que la velocidad de liberación del fármaco se controla por la disolución del cofármaco dentro del hidrogel. En ciertas modalidades, la composición farmacéutica se hidrata cuando se coloca en el cuerpo y libera el fármaco de modo que un coeficiente de difusión de los iones o moléculas del fármaco a través del hidrogel es sustancialmente el mismo como el coeficiente de difusión de los iones o moléculas del fármaco a través del fluido corporal circundante.
¡ En algünas modalidades, el compuesto formador de hidrogel se dispersa antes de que aproximadamente 30% a aproximadamente 50% del cofármaco en la composición se libere. En ciertas modalidades, las primera y segunda porciones de constituyente se enlazan directamente a través de un enlace covalente formado entre un grupo funcional de la primera porción de constituyente y un grupo funcional de la segunda porción de constituyente. En otras modalidades, las primera y segunda porciones de constituyente se enlazan entre si vía un grupo enlazante que se enlaza covalentemente a las primera y segunda porciones de constituyente vía grupos funcionales en éstas. En ciertas modalidades, la primera porción de constituyente es un compuesto NSAID. En algunas modalidades, la segunda porción de constituyente es un compuesto analgésico. En ciertas modalidades, la primera porción de constituyente es diclofenaco o ketorolaco y la segunda porción de constituyente es morfina. En ciertas modalidades, la primera porción de constituyente es un agente antiproliferativo y la segunda porción de constituyente es un NSAID, con la condición que la primera porción de constituyente no sea floxuridina, y con la condición adicional que cuando la primera porción de constituyente es 5-fluorouracilo, la segunda porción de constituyente no sea flurbiprofeno o indometacina .
En algunas modalidades, la primera porción de constituyente es un agente antiproliferativo y la segunda porción de constituyente es un agente corticoesteroide , con la condición que cuando el agente antiproliferativo sea 5- fluorouracilo, el corticoesteroide no sea acetonida de fluocinolona, triamcinolona, acetonida de triamcinolona, desoximetasona, o hidrocortisona-17-butirato, y con la condición adicional que el agente antiproliferativo no sea un derivado de ?-ß-arabinofuranosilcitosina. En ciertas modalidades., un cofármaco, o una sal o profármaco del mismo farmacéuticamente aceptable, se distribuye como partículas dentro de un compuesto formador de hidrogel . En otras modalidades, un cofármaco, o una sal o profármaco del mismo farmacéuticamente aceptable, se disuelve en un compuesto formador de hidrogel . Otro aspecto de la invención proporciona un método de tratamiento, que comprende administrar a un paciente en necesidad del mismo una cantidad terapéuticamente efectiva de al menos una porción de constituyente en una composición que comprende un cofármaco, o una sal o profármaco del mismo farmacéuticamente aceptable, en mezcla con un compuesto formador de hidrogel, en donde el cofármaco comprende: a) al menos dos porciones de constituyente, cada porción es un residuo de un compuesto biológicamente activo o ? un profármaco del mismo, incluyendo una primera porción de constituyente y una segunda porción de constituyente; y b) un enlace que enlaza covalentemente al menos dos porciones de constituyente para formar el cofármaco, en donde el enlace se escinde bajo condiciones fisiológicas para regenerar las porciones de constituyente. En algunas modalidades, la cantidad terapéuticamente efectiva es una cantidad efectiva para producir un efecto analgésico, anti-inflamatorio, antibiótico, anti-fúngico, antiviral, y/o antiproliferativo en el paciente. En ciertas modalidades, el método de administración de una composición farmacéutica de la invención comprende implantar la formulación de cofármaco dentro de una articulación sinovial, una articulación fibrosa, o una articulación cartilaginosa, o los tejidos que circundan la articulación. En otras modalidades, el método de administración de una composición farmacéutica de la invención comprende inyectar la formulación de cofármaco dentro de una articulación sinovial, o los te idos que circundan la articulación. En algunas modalidades, el método de administración de una composición farmacéutica de la invención comprende insertar la formulación de cofármaco dentro de una articulación sinovial, una articulación fibrosa, o una articulación cartilaginosa, o los tejidos que circundan la articulación. En algunas modalidades, la articulación sinovial es de una mandíbula, hombro, rodilla, codo, cadera, tobillo, muñeca, dedo, o dedo del pie. En algunas modalidades, la articulación cartilaginosa es un disco vertebral. En algunas modalidades, el método de administración de una composición farmacéutica de la invención comprende implantar, inyectar, o insertar la formulación de cofarmaco en la envoltura de la bolsa o tendón. En algunas modalidades, el método de administración de un agente biológicamente activo a un paciente, comprende implantar, inyectar, o insertar una composición farmacéutica que comprende un cofármaco, o una sal o profármaco del mismo farmacéuticamente aceptable, en mezcla con un compuesto formador de hidrogel, para la administración de al menos una porción biológicamente activa, el cofármaco comprende: a) al menos dos porciones de constituyente, cada porción es un residuo de un compuesto biológicamente activo o un profármaco del mismo, incluyendo una primera porción de constituyente y una segunda porción de constituyente; y b) un enlace que enlaza covalentemente al menos dos porciones de constituyente para formar el cofármaco, en donde el enlace se escinde bajo condiciones fisiológicas para regenerar las porciones de constituyente; en donde la composición se implanta en una articulación sinovial, una articulación fibrosa, o una articulación- cartilaginosa, o los tejidos que circundan la articulación . En ciertas modalidades, el método de inhibición de proliferación celular en un paciente en necesidad del tratamiento comprende implantar, inyectar, o insertar una composición farmacéutica que comprende un cofármaco, o una sal o profármaco del mismo farmacéuticamente aceptable, en mezcla con un compuesto formador de hidrogel, para la administración de al menos una porción biológicamente activa, el cofármaco comprende: a) al menos dos porciones de constituyente, cada porción es un residuo de un compuesto biológicamente activo o un profármaco del mismo, incluyendo una primera porción de constituyente y una segunda porción de constituyente; y b) un enlace que enlaza covalentemente al menos dos porciones de constituyente para formar el cofármaco, en donde el enlace se escinde bajo condiciones fisiológicas para regenerar las porciones de constituyente; en donde la composición incluye una cantidad terapéuticamente efectiva de al menos una porción de constituyente de un cofármaco, o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable. En algunas modalidades, el método de inhibición de inflamación en un paciente en necesidad del tratamiento comprende implantar una composición farmacéutica que comprende un cofármaco, o una sal o profármaco del mismo farmacéuticamente" aceptable, en mezcla con un compuesto formador' de hidrogel, para la administración de al menos una porción biológicamente activa, el cofármaco comprende: a) al menos dos porciones de constituyente, cada porción es un residuo de un compuesto biológicamente activo o un profármaco del mismo, incluyendo una primera porción de constituyente y una segunda porción de constituyente; y b) un enlace que enlaza covalentemente al menos dos porciones de constituyente para formar el cofármaco, en donde el enlace se escinde bajo condiciones fisiológicas para regenerar las porciones de constituyente; en donde la composición incluye una cantidad terapéuticamente efectiva de al menos una porción de constituyente de un cofármaco, o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable. En algunas modalidades, el método comprende implantar, inyectar, o insertar una composición farmacéutica de la invención en una articulación sinovial, una articulación fibrosa, o una articulación cartilaginosa, o los tejidos que circundan la articulación antes mencionada. En ciertas modalidades, el paciente se trata para una enfermedad autoinmune, dolor, o inflamación. En algunas modalidades, la enfermedad autoinmune es artritis reumatoide. Todavía otro aspecto de la invención proporciona un método de elaboración de una composición farmacéutica, que comprende proporcionar un cofármaco, o una sal o profármaco del mismo farmacéuticamente aceptable, en donde el cofármaco comprende : a) al menos dos porciones de constituyente, cada porción es un residuo de un compuesto biológicamente activo o un profármaco del mismo, incluyendo una primera porción de constituyente y una segunda porción de constituyente; y b) un enlace que enlaza covalentemente al menos dos porciones de constituyente para formar el cofármaco, el enlace se escinde bajo condiciones fisiológicas para regenerar las porciones de constituyente; y combinar el cofármaco con un compuesto formador de hidrogel . En ciertas modalidades, el método de preparación de una composición farmacéutica de acuerdo con la invención comprende combinar un polvo, incluyendo un cofármaco, con un compuesto ormador de hidrogel . En algunas modalidades, al menos una porción de constituyente del cofármaco, tomada sola, es efectiva para tratar una enfermedad autoinmune. En ciertas modalidades, al menos una porción de constituyente del cofármaco, tomada sola, es efectiva para tratar artritis reumatoide u osteoartritis . En ciertas modalidades, al menos una porción de constituyente del cofármaco, tomada sola, es efectiva para tratar dolor. En ciertas modalidades, al menos una porción de constituyente del cofármaco, tomada sola, es efectiva para tratar inflamación. En ciertas modalidades, las porciones de constituyente son esteroides . En algunas modalidades, la primera porción de constituyente es morfina. En ciertas modalidades, el segundo constituyente es vitamina E o ácido etacrínico. En algunas modalidades, la composición farmacéutica comprende adicionalmente un polímero biocompatible. En algunas modalidades, el polímero biocompatible es poli (etilenglicol) . En algunas modalidades, la composición farmacéutica comprende más de un compuesto formador de hidrogel . En algunas modalidades, la composición farmacéutica comprende más de un polímero. Aún otro aspecto de la invención proporciona una composición farmacéutica que comprende un cofármaco de diclofenaco covalentemente enlazado a morfina, ácido hialurónico, y poli (etilenglicol) . En ciertas modalidades, el cofármaco comprende de aproximadamente 5% en peso a aproximadamente 90% en peso de la composición farmacéutica, el ácido hialurónico o un derivado del mismo comprende de aproximadamente 10% en peso a aproximadamente 90% en peso de la composición farmacéutica, y el polímero biocompatible comprende de aproximadamente 0% en peso ' a aproximadamente 50% en peso de la composición farmacéutica . Un aspecto todavía adicional de la invención proporciona una pelotilla inyectable que comprende una composición farmacéutica de acuerdo con la invención, en donde la pelotilla forma un hidrogel in vivo. Aún otro aspecto de la invención proporciona un kit que comprende una composición farmacéutica de acuerdo con la invención, en asociación con instrucciones (escritas y/o ilustradas) que describen el uso de la composición para el tratamiento o prevención de enfermedad autoinmune, dolor, o inflamación y opcionalmente, advertencias de posibles efectos laterales e interacciones fármaco-fármaco. En modalidades preferidas, el compuesto formador de hidrogel es ácido hialurónico ( "AH" ) que tiene un peso molecular promedio de aproximadamente 5.0xl05 Daltons; más preferiblemente un peso molecular entre 1.5xl05 y 3xl06 Daltons; aún más preferiblemente entre 3xl05 y 2.6xl06 Daltons; y muy preferiblemente el peso molecular del AH está entre 3.5xl05 y lxlO6 Daltons. Como se usa en la presente, el término "AH" significa ácido hialurónico y cualquiera de sus sales de hialuronato. Preferiblemente, el HA usado en la composición de la invención es hialuronato de sodio. En ciertas modalidades, las composiciones farmacéuticas de la presente invención se administran previo ( a la -cirugía, durante la cirugía, o después de la cirugía. En algunas i modalidades, las composiciones farmacéuticas se administran de entre 1 a 5 días previo a la cirugía o después de la cirugía. En algunas modalidades, la cirugía incluye artroscopia, endoscopia, o laparoscopia, etc. En ciertas modalidades, las composiciones farmacéuticas se administran a través del canal del artroscopio, endoscopio, laparoscopio . I. Definiciones El término "ED50" significa la concentración de un fármaco que produce 50% de su efecto o respuesta máxima. El término "IC50" significa la dosis de un fármaco que inhibe una actividad biológica por 50%. El término "LDS0" significa la dosis de un fármaco que es letal en 50% de los sujetos de prueba. El término "índice terapéutico" se refiere al índice terapéutico de un fármaco definido como LD5o/ED5o. El término "activa" como se usa en la presente significa terapéuticamente o farmacológicamente activa. Una enfermedad "autoinmune" se entiende que es una donde el objetivo de la enfermedad es "propio" o "autoantígeno" . Existe un número de enfermedades que se cree que involucran inmunidad de célula T dirigida a autoantígenos , incluyendo (pero no limitado a) esclerosis múltiple (EM) , diabetes tipo I, y artritis reumatoide (AR) . Otras enfermedades autoinmunes incluyen pero no se limitan a granulornatosis dé Wegener, enfermedad de Crohn y lupus eritematoso sistémico (lupus) . Una sustancia "biocompatible" , cuando el término se usa en la presente, es una que no tiene efectos dañinos o tóxicos médicamente inaceptables en la función biológica. El término "tejido biológico" significa cualquier te ido en un organismo viviente. El término incluye tejidos suaves, tal como músculo, tendones, bolsas, ligamentos, tejidos conectivos, médula ósea, tejidos de órgano abdominal, etc., así como tejido esquelético, tal como hueso y cartílago. En una modalidad de acuerdo con la presente invención, el tejido biológico es una articulación sinovial, tal como una articulación de mandíbula, dedo del pie, dedo, rodilla, codo, hombro, cadera, o muñeca. Como se usa en la presente, el término "cofármaco" significa una primera porción de constituyente químicamente enlazada a al menos otra porción de constituyente que es la misma, o diferente de, la primera porción de constituyente. Las porciones de constituyente individuales se reconstituyen como las formas farmacéuticamente activas de las mismas porciones, o cofármacos de las mismas, previo a la conjugación. Las porciones de constituyente se pueden enlazar conjuntamente vía enlaces covalentes reversibles tales como enlaces de éster, amida, carbamato, carbonato, cetal cíclico, tioéster, tioamida, tiocarbamato, tiocarbonato, xantano y éster de fosfato", de modo que en el sitio requerido en el cuerpo ios mismos se escinden para generar las formas activas de los compuestos de fármaco. Como se usa en la presente, el término "porción de constituyente" significa una o dos o más porciones farmacéuticamente activas enlazadas así para formar un cofármaco de acuerdo con la presente invención como se describe en la presente. En algunas modalidades de acuerdo con la presente invención, dos moléculas de la misma porción de constituyente se combinan para formar un dímero (el cual puede o no puede tener un plano de simetría) . En el contexto donde la forma libre, no conjugada de la porción es referida, el término "porción de constituyente" significa una porción farmacéuticamente activa, ya sea antes de que se combine con otra porción f rmacéuticamente activa para formar un cofármaco, o después de que el cofármaco se ha hidrolizado para remover el enlace entre las dos o más porciones de constituyente. En tales casos, las porciones de constituyente son químicamente las mismas como las formas farmacéuticamente activas de las mismas porciones, o cofármacos de las mismas, previo a la conjugación. El término "fármaco" , se refiere a un compuesto farmacéuticamente activo para el tratamiento de un tejido biológico en necesidad de tratamiento terapéutico. En algunas modalidades de acuerdo con la presente invención, los fármacos adecuados incluyen preparaciones farmacéuticas solubles en agua, preparaciones farmacéuticas inestables en agua, y preparaciones farmacéuticas que son tanto solubles en agua como inestables en agua. El término "compuesto formador de hidrogel" como se usa en la presente, se refiere a materiales que absorben solventes (tales como agua) , sufren de hinchamiento rápido sin disolución discernible, y mantienen sistemas de tres dimensiones capaces de la deformación reversible. El término "compuesto formador de hidrogel" se aplica tanto a sus formas hidratada como no hidratada, por ejemplo, antes y después de que un compuesto logra las características de un hidrogel. Los compuestos formadores de hidrogel pueden ser no reticulados o reticulados. Los compuestos formadores de hidrogel no reticulados son capaces de absorber agua pero no se disuelven debido a la presencia de regiones hidrofóbicas e hidrofílicas . Los sistemas covalentemente reticulados de polímeros hidrofílicos , incluyendo polímeros solubles en agua, tradicionalmente se denotan como hidrogeles en el estado hidratado. Un número de hidrogeles acuosos se ha usado en varias aplicaciones biomédicas, tales como, por ejemplo, lentes de contacto suaves, manejo de la herida, y suministro de fármaco. La síntesis, caracterización, y la formación de hidrogeles se describe, por ejemplo, en Sawhney et al., "Bioerodible Hydrogels Base don Photopolymerized Poly ('ethylenéglycbl) -co-poly (a-hydroxy acid) Diacrylate Macromers" , Macromolecules , 26:581-587 (1993). Los hidrogeles se pueden formar de polímeros naturales tales como glicosaminoglicanos , polisacáridos , y proteínas. Los materiales poliméricos hidrofílicos adecuados para el uso en la formación de hidrogeles incluyen poli (hidroxialquilmetacrilato) , poli (complejos electrolitos), poli (vinilacetato) reticulado con enlaces hidrolisables, polisacáridos de N-vinil lactamas hinchables en agua, goma natural, agar, azarosa, alginato de sodio, carragenano, fucoidano, furcellarano , laminaran, hipnea, eucheuma, goma arábiga, goma ghatti, goma Baraya, goma de tragacanto, goma de algarrobilla, arabinogalactano, pectina, amilopectina, gelatina, carboximetilcelulosa , etilcelulosa, metilcelulosa, hidropropil metil celulosa, coloides hidrofílicos tales como goma de carboximetilcelulosa o goma de alginato reticulada con un poliol tal como propilenglicol , y sales y derivados del mismo. Diversas formulaciones de hidrogeles previamente conocidos se describen en las Patentes U.S. Nos. 3,640,741 de Etes, 3,865,108 de Hartop, 3,992,562 de Denzinger et al., 4,002,173 de Manning et al., 4,014,335 de Arnold, 4,207,893 de Michaels, y en el Manual de Polímeros Comunes, (Scott and Roff, Eds . ) Chemical Rubber Company, Cleveland, Ohio. El hidrogel se puede categorizar como químico o físico, basado en la naturaleza de las fuerzas de reticulación que mantienen las moléculas formadoras de hidrogei juntas. Los geles químicos tienen reticulaciones covalentes de punto estable, mientras que los geles físicos son sistemas de tres dimensiones en los cuales las cadenas de polímeros forman zona de unión a través de la interacción no covalente. Los compuestos formadores de hidrogei adecuados incluyen ácido hialurónico. El ácido hialurónico es un mucopolisacárido de alta viscosidad, natural compuesto de unidades de disacárido repetidas de N-acetil -glucosamina y ácido D-glucurónico, el cual forma un sistema de tres dimensiones a concentraciones arriba de 1 mg/ml de agua debido al alargamiento de las moléculas de polímero individuales. Por debajo de una concentración de 1 mg/ml, el ácido hialurónico existe como moléculas únicas. El AH está presente en la mayoría de los sistemas biológicos, incluyendo el cordón umbilical, humor vitreo, y fluido sinovial. Las concentraciones más altas de AH ocurren en los tejidos conectivos suaves, donde es un componente principal de la matriz extracelular, y en el cuerpo vitreo de los ojos. También está presente en cartílago hialino, en fluido de articulación sinovial (el fluido lubricante viscoso transparente secretado por una membrana de una articulación, bolsa, o envoltura de tendón) , y en el tejido de piel - tanto dermis como epidermis. La concentración de ácido hialurónico en el cuerpo humano varía de menos de 1 Mg/ml de plasma /' sanguíneo humano a aproximadamente 4 mg/ml en el cordón umbilical. El ácido hialurónico juega muchos papeles importantes tal como lubricación de articulaciones y regulación de equilibrio de agua en tejidos, y se remueve de tejidos ya sea por degradación local por hialuronidasa lisosomal, ß-glucuronidasa y ß-?-acetilglucosaminidasa o por drenaje linfático. Los términos "fármaco" y "preparación farmacéutica" son intercambiables como se usa en la presente y tienen sus significados reconocidos en la técnica. La frase "vehículo farmacéuticamente aceptable" como se usa en la presente significa un material, composición, o vehículo farmacéuticamente aceptable, tal como un filtro líquido, diluyente, excipiente, solvente, o material de encapsulado, involucrado en la portación o transportación de los reguladores sujeto de un órgano, o porción del cuerpo, a otro órgano, o porción del cuerpo. Cada vehículo debe ser "aceptable" en el sentido de ser compatible con otros ingredientes de la formulación y no dañino al paciente. Algunos ejemplos de materiales los cuales pueden servir como vehículos farmacéuticamente aceptables incluyen (1) azucares, tal como lactosa, glucosa, y sucrosa; (2) almidones, tal como almidón de maíz y almidón de papa; (3) celulosa, y sus derivados, tal como carboximetilcelulosa de sodio, etil celulosa, y acetato de celulosa; (4) tragacanto en polvo; · (5) " malta (6) gelatina; (7) talco; (8) excipientes, tal como manteca de cacao y ceras para supositorio; (9) aceites, tal como aceite de cacahuate, aceite de semilla de algodón, aceite de cártamo, aceite de sésamo, aceite de oliva, aceite de maíz, y aceite de soya; (10) glicoles, tal como propilenglicol ; (11) polioles, tal como glicerina, sorbitol, manitol, y polietilenglicol ; (12) esteres tal como oleato de etilo y laurato de etilo; (13) agar; (14) agentes de amortiguamiento, tal como hidróxido de magnesio e hidróxido de aluminio; (15) ácido algínico; (16) agua libre de pirógenos; (17) solución salina isotónica; (18) alcohol etílico; (19) soluciones amortiguadoras de fosfato; y (20) otras sustancias compatibles no tóxicas empleadas en formulaciones farmacéuticas. "Sal farmacéuticamente aceptable" se refiere a una sal catiónica formada en cualquier grupo ácido (por ejemplo, ácido hidroxámico o carboxílico) , o una sal aniónica formada en cualquier grupo básico (por ejemplo, amino o guanidino) . Tales sales son bien conocidas en la técnica. Véase por ejemplo, Publicación de PCT 87/05297, incorporada en la presente para referencia. Tales sales se hacen por métodos conocidos por uno de experiencia ordinaria en la técnica. Se reconoce que el artesano experto puede preferir una sal sobre otra para solubilidad mejorada, estabilidad, facilidad de formulación, precio, y similares. La determinación y optimización de tales sales están dentro de la incumbencia de la práctica del artesano experto. Las sales farmacéuticamente aceptables pueden por si mismas tener actividad farmacéutica. Los aniones preferidos incluyen haluros (tal como cloruro) , sulfonatos, carboxilatos , fosfatos, carboxilatos terapéuticamente activos, y similares. Las "condiciones fisiológicas" describen las condiciones dentro de un organismo, por ejemplo, in vivo. Las condiciones fisiológicas incluyen los ambientes ácidos y básicos de los órganos y cavidades del cuerpo, escisión enzi ática, metabolismo, y otros procesos biológicos, y preferiblemente se refieren a condiciones fisiológicas en un vertebrado, tal como un mamífero. El término "profármaco" se propone que incluya compuestos que, bajo condiciones fisiológicas, se convierten en agentes terapéuticamente activos de la presente invención. Un método común para hacer un profármaco es incluir porciones seleccionadas, tales como ésteres, que son hidrolizadas bajo condiciones fisiológicas para convertir el profármaco a una porción biológica activa. En otras modalidades, el profármaco se convierte por una actividad enzimática del animal hospedero. Los profármacos típicamente se forman por modificación química de una porción biológicamente activa. Los procedimientos convencionales para la selección y preparación de derivados de profármaco adecuados se i describen, por ejemplo, en Design of Prodrugs, ed. H. Bundgaard, Elsevier, 1985. En el contexto de referencia al cofármaco de acuerdo con la presente invención, el término "residuo de una porción de constituyente" significa que la parte de un cofármaco que se deriva estructuralmente de una porción de constituyente aparte del grupo funcional a través del cual la porción se enlaza a otra porción de constituyente. Por ejemplo, donde el grupo funcional es - H2, y el grupo constituyente forma un enlace de amida (- H-CO-) con otra porción de constituyente, el residuo de la porción de constituyente es esta parte de la porción de constituyente que incluye el -NH- de la amida, pero excluyendo el hidrógeno (H) que se pierde cuando el enlace de amida se forma. En este sentido, el término "residuo" como se usa en la presente es análogo al sentido de la palabra "residuo" como se usa en la química de péptido y proteína para referirse a un residuo de un aminoácido en un péptido. Por "liberación sostenida" se entiende para propósitos de la presente invención que el medicamento terapéuticamente activo se libera de la formulación a una velocidad controlada de modo que los niveles terapéuticamente benéficos (pero por debajo de niveles tóxicos) del medicamento se mantiene durante un periodo de tiempo extendido. Los intervalos no limitantes ejemplares pueden ser de aproximadamente varias horas a dos semanas, por consiguiente, proporcionan, por ejemplo, una forma de dosificación de dos semanas. El término "sujeto" se refiere tanto a humanos como animales. El término "síntomas" se propone que incluya cualquiera y todos los síntomas. Donde se dice que un síntoma es "reducido" se indica que el grado de tal síntoma (tal como el grado de dolor de la articulación o la cantidad de células inflamatorias en las articulaciones) se diminuye. La presente invención no se limita a cualquier nivel cuantitativo particular. Más importantemente, la presente invención no se limita a la eliminación completa de síntomas. Los términos "método de tratamiento o prevención" , "método de tratamiento" , y "método de prevención" cuando se usa en conexión con estas enfermedades, trastornos, o condiciones significan la mejora, prevención, o alivio de los síntomas y/o efectos asociados con estas enfermedades, trastornos, o condiciones. El término "prevención" es reconocido en la técnica, y cuando se usa en relación con una condición, tal como una recurrencia local (por ejemplo, dolor), una enfermedad tal como cáncer, un complejo de síndrome tal como insuficiencia cardiaca o cualquier otra condición médica, está bien entendido en la técnica, e incluye la administración de una composición la cual reduce la frecuencia, o retarda el principio, de síntomas de una condición médica en un sujeto relativo a un sujeto el cual no recibe la composición. Por consiguiente, la prevención de cáncer incluye, por ejemplo, reducir el número de crecimientos cancerosos detectables en una población de pacientes que reciben un tratamiento profiláctico relativo a una población de control no tratada, y/o retardar la apariencia de crecimientos cancerosos detectables en una población tratada contra una población de control no tratada, por ejemplo, por una cantidad estadísticamente y/o clínicamente significativa. La prevención de una infección incluye, por ejemplo, reducir el número de diagnosis de la infección en una población tratada contra una población de control no tratada, y/o retardar el principio de los síntomas de la infección en una población tratada contra una población de control no tratada. La prevención de dolor incluye, por ejemplo, reducir la frecuencia, o alternativamente retardar, las sensaciones de dolor experimentadas por los sujetos en una población tratada contra una población de control no tratada . El término "tratamiento" se refiere a: invertir, aliviar, mejorar, reducir, inhibir el progreso, o prevención de una enfermedad, trastorno, o condición; estabilizar una enfermedad, trastorno, o condición, por ejemplo, deteniendo su desarrollo, -y aliviando uno o más síntomas de la enfermedad, trastorno, o condición, por ejemplo, originando la regresión de la enfermedad, trastorno, y/o condición. El término "tratamiento", significa inversión, alivio, mejora, reducción, inhibición, prevención, estabilización, profilaxis, ayuda, o cura de una enfermedad, trastorno, o condición. Los síntomas de enfermedad no limitantes, ejemplares incluyen dolor e inflamación. Las condiciones de enfermedad no limitantes, ejemplares incluyen osteoartritis , artritis reumatoide, neoplasia, infección microbiana, y angiogénesis . La frase "cantidad terapéuticamente efectiva" como se usa en la presente significa aquella cantidad de un compuesto, material, o composición que comprende un compuesto de la presente invención la cual es efectiva para producir algún efecto terapéutico deseado a una relación de beneficio/riesgo razonable aplicable a cualquier tratamiento médico . Un "paciente" o "sujeto" a ser tratado por el método sujeto puede significar cualquier humano o animal no humano. El paciente que recibe este tratamiento puede ser cualquier animal en necesidad, incluyendo primates, particularmente humanos, otros mamíferos tales como equinos, ganado, puerco, y oveja, aves de corral, y mascotas en general .
El término "unidad" como se usa en la presente significa una pelotilla, tableta, comprimido, cápsula, etc. individual . Una "sustitución" o "sustituyente" en una molécula orgánica pequeña generalmente se refiere a una valencia en un átomo multivalente ocupado por una porción diferente de hidrógeno, por ejemplo, una posición en una cadena o anillo exclusivo de los átomos de miembro de la cadena o anillo. Tales porciones incluyen aquellas definidas en la presente y otras como se conoce en la técnica, por ejemplo, halógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, azida, haloalquilo, hidroxilo, carbonilo (tal como carboxilo, alcoxicarbonilo, formilo, cetona, o acilo) , tiocarbonilo (tal como tioéster, tioacetato, o tioformiato) , alcoxilo, fosforilo, fosfonato, fosfinato, amina, amida, amidina, imina, ciano, nitro, azido, sulfhidrilo, alquiltio, sulfato, sulfonato, sulfamoilo, sulfonamido, sulfonilo, sililo, éter, cicloalquilo, heterociclilo, heteroalquilo, heteroalquenilo, y heteroalquinilo , heteroaralquilo, aralquilo, arilo o heteroarilo. Se entenderá por aquellos expertos en la técnica que ciertos sustituyentes , tal como arilo, heteroarilo, policiclilo, alcoxi, alquilamino, alquilo, cicloalquilo, heterociclilo, alquenilo, alquinilo, heteroalquilo, heteroalquenilo, y heteroalquinilo, pueden por si mismos ser sustituidos, si es apropiado. Esta invención no se propone para -ser limitada en cualquier manera por los sustituyentes permisibles de compuestos orgánicos. Se entenderá que 'sustitución' o 'sustituido con' incluye la condición implícita que tal sustitución sea de acuerdo con la valencia permitida del átomos sustituido y el sustituyente , y que la sustitución resulte en un compuesto estable, por ejemplo, el cual no sufre espontáneamente la transformación tal como por re-arreglo, ciclización, eliminación, hidrólisis, etc. Los términos 'amina' y 1 amino' son reconocidos en la técnica y se refieren tanto a aminas no sustituidas como sustituidas así como sales de amonio, por ejemplo como se puede representar por la fórmula general : en donde Rg, Rio, y R'io cada uno representa independientemente hidrógeno o un sustituyente de hidrocarburo, o R9 y Ri0 tomados conjuntamente con el átomo de N al cual los mismos están unidos completan un heterociclo que tiene de 4 a 8 átomos en la estructura de anillo. En modalidades preferidas, ninguno de R9, R10, y R'io es acilo, por ejemplo, R9, Ri0, y R'10 se seleccionan de hidrógeno, alquilo, heteroalquilo, arilo, heteroarilo, alifático carbocíclico, y alifático heterocíclico . El término ' alquilamina' como se usa en la presente significa un grupo amina, como se definió anteriormente, que tiene al menos un alquilo sustituido o no sustituido unido a este. Los grupos amino que se cargan positivamente (por ejemplo, R'io está presente) son preferidos como grupo 'amonio'. En grupos aminos diferentes de grupos amonio, la amina preferiblemente es básica, por ejemplo, su ácido conjugado tiene una pK¾ arriba de 7. Los términos 'amido' y x amida' son reconocidos en la técnica como un carbonilo sustituido con amino, tal como una porción que se puede representar por la fórmula general : en donde R9 y io son como se definió anteriormente. En ciertas modalidades, la amida incluirá imidas. En general, cuando el oxígeno de la fórmula anterior se reemplaza por azufre, la fórmula representa una 'tioamida'. El término 'carbonilo' es reconocido en la técnica e incluye tales porciones como se puede representar por la fórmula general : en donde X es un enlace o representa un oxígeno o un azufre, y Rn representa un hidrógeno, sustituyente de hidrocarburo, o una sal farmacéuticamente aceptable, Rn, representa un i hidrógeno o sustituyente de hidrocarburo. Donde X es un oxígeno y RX1 o Ru- no es hidrógeno, la fórmula representa un 'éster' . Donde X es un oxígeno, y R1X es como se definió anteriormente, la porción es referida en la presente como un grupo carboxilo, y particularmente cuando RX1 es un hidrógeno, la fórmula representa un 'ácido carboxílico' . Donde X es un oxígeno, y Rir es hidrógeno, la fórmula representa un ' formiato' . En general, donde el átomo de oxígeno de la fórmula anterior se reemplaza por azufre, la fórmula representa un grupo 1 tiocarbonilo' . Donde X es un azufre y Ru o Ru' no es hidrógeno, la fórmula representa un 'tioéster'. Donde X es un azufre y Ru es hidrógeno, la fórmula representa un 'ácido tiocarboxílico' . Donde X es un azufre y Ru- es hidrógeno, la fórmula representa un 1 tioformiato' . Por otra parte, donde X es un enlace, Ru no es hidrógeno, y el carbonilo se enlaza a un hidrocarburo, la fórmula anterior representa un grupo 'cetona' . Donde X es un enlace, Ru es hidrógeno, y el carbonilo se enlaza a un hidrocarburo, la fórmula anterior representa un grupo 'aldehido' o 'formilo'. arbaraato' se refiere al grupo que tiene la siguiente estructura general en donde R representa hidrógeno o un sustituyente hidrocarburo .
Un ' tidcarbamato' se refiere a una variante del grupo anterior en donde el oxígeno del carbonilo se reemplaza por azufre. 'Carbonato' se refiere al grupo que tiene la siguiente estructura general de Un ' tiocarbonato' se refiere a una variante de la estructura anterior en donde el oxígeno del carbonilo se reemplaza por azufre. 'Cetal cíclico' se refiere a un grupo alifático cíclico que incluye dos átomos de oxígeno, tales como porciones que tienen una · de las siguientes estructuras generales : en donde los sustituyentes, tal como uno representado en C1, también podrían, alternativamente o adicionalmente , estar presentes en cualquiera de las otras posiciones en el anillo, tal como en C2 o C3, y/o dos sustituyentes pueden estar presentes en la misma posición del anillo. Dos carbonos de los tres carbonos, C1, C2, y C3, con untamente pueden estar incluidos en otra estructura de anillo que tiene de 4 a 8 átomos en la estructura de anillo. * Ester de fosfato' se refiere a un grupo que tiene ctura general en donde cada uno de los grupos unidos a los oxígenos puede ser hidrógeno, hidrocarburo, o un contraion (tal como sodio) u otros sustituyentes como se definió anteriormente. Un éster de fosfato cíclico tiene la siguiente estructura general en donde los sustituyentes, tal como uno representado en C1 , también podrían, alternativamente o adicionalmente , estar presentes en cualquiera de las otras posiciones en el anillo, tal como en C2 o C3 , y/o dos sustituyentes pueden estar presentes en la misma posición del anillo. Dos carbonos de los tres carbonos, C1, C2 , y C3 , conjuntamente pueden ser incluidos en otra estructura de anillo que tiene de 4 a 8 átomos en la estructura de anillo.
' Guanidino' se refiere a un grupo que tiene siguiente fórmula estructural en donde cada R puede ser, independientemente para cada caso, un hidrógeno o un sustituyente de hidrocarburo. Dos R tomados conjuntamente pueden formar un anillo. La estructura general, por consiguiente, puede ser parte de un anillo o una estructura policíclica. Las 'amidas' se representan por la fórmula general y son grupos básicos en donde cada R puede ser, independientemente para cada caso, un hidrógeno o un sustituyente de hidrocarburo. Dos R tomados conjuntamente pueden formar un anillo. Los ' sustituyentes de hidrocarburo' son porciones que incluyen al menos un enlace C-H, e incluyen grupos tales como grupos alquilo, heteroalquilo, arilo, heteroarilo, alifático carbocíclico, y alifático heterocíclico . 'Heteroátomo' se refiere a un átomo no carbono multivalente , tal como un átomo de boro, fósforo, silicio, nitrógeno, azufre, u oxígeno, preferiblemente un átomo de nitrógeno, azufre, u oxígeno. Los grupos que contienen más de un heteroátomo pueden contener diferentes heteroátomos .
El "anillo alifático heterocíclico" es un anillo saturado o insaturado no aromático que contiene carbono y de 1 a aproximadamente 4 heteroátomos en el anillo, en donde ninguno de los dos heteroátomos son adyacentes en el anillo y preferiblemente ningún carbono en el anillo unido a un heteroátomo también tiene un grupo hidroxilo, amino, o tiol unido a este. Los anillos alifáticos heterocíclicos son onocíclicos , o son sistemas de anillo bicíclico fusionado o puenteado. Los anillos alifáticos heterocíclicos monocíclicos contienen de aproximadamente 4 a aproximadamente 10 átomos de miembro (carbono y heteroátomos) , preferiblemente de 4 a 7 , y más preferiblemente de 5 a 6 átomos de miembro en el anillo. Los anillos alifáticos heterocíclicos bicíclicos contienen de 8 a 12 átomos de miembro, preferiblemente 9 ó 10 átomos de miembro en el anillo. Los anillos alifáticos heterocíclicos pueden ser sustituidos o no sustituidos con desde 1 a aproximadamente 4 sustituyentes en el anillo. Los sustituyentes del anillo alifático heterocíclico monocíclico incluyen halo, ciano, alquilo inferior, heteroalquilo, haloalquilo, fenilo, fenoxi, o cualquier combinación de los mismos. Los sustituyentes más preferidos incluyen halo y haloalquilo. Los grupos heterociclilo incluyen, por ejemplo, tiofeno, tiantreno, furano, pirano, isobenzofurano, cromeno santeño, fenoxatina, pirrol, imidazol, pirazol, isotiazol, isoxazol, piridina, pirazina, pirimidina, piridazina, indolizina, isoindol, indol indazol, purina, quinolizina, isoquinolina, hidantoina, oxazolina, imidazolintriona , triazolinona, quinolina, ftalazina, naftiridina, quinoxalina, quinazolina, quinolina, pteridina, carbazol, carbolina, fenantridina, acridina, fenantrolina, fenazina, fenarsazina, fenotiazina, furazan, fenoxazina, pirrolidina, oxolano, tiolano, oxazol, piperidina, piperazina, morfolina, lactosas, lactamas tales como azetidinonas y pirrolidinonas, sultamas, sultonas, y similares. Los anillos alifáticos heterocíclicos preferidos incluyen piperazilo, morfolinilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidropiranilo , y piperidilo. Los heterociclos también pueden ser policiclos. El 'heteroalquilo' es una cadena saturada o insaturada de átomos de carbono y al menos un heteroátomo, en donde ninguno de los dos heteroátomos están adyacentes. Las cadenas de heteroalquilo contienen de 1 a 18 átomos de miembro (carbono y heteroátomos) en la cadena, preferiblemente 1 a 12, más preferiblemente 1 a 6, aún más preferiblemente 1 a 4. Las cadenas de heteroalquilo pueden ser rectas o ramificadas. Los heteroalquilo ramificados preferidos tienen una o dos ramificaciones, preferiblemente una ramificación. Los heteroalquilo preferidos son saturados. Los heteroalquilo insaturados tienen uno o más enlaces dobles y/o uno o más enlaces triples. Los heteroalquilo insaturados preferidos tienen uno o dos enlaces dobles o un enlace triple, más preferiblemente un enlace doble. Las cadenas de heteroalquilo pueden ser sustituidas o insustituidas con desde 1 a aproximadamente 4 sustituyentes a menos que se especifique de otra forma. Los heteroalquilo preferidos son insustituidos . Los sustituyentes de heteroalquilo preferidos incluyen halo, arilo (por ejemplo, fenilo, tolilo, alcoxifenilo, alcoxicarbonilfenilo, halofenilo) , heterociclilo, heteroarilo. Por ejemplo, las cadenas de alquilo sustituidas con los siguientes sustituyentes son heteroalquilo:alcoxi (por ejemplo, metoxi, etoxi, propoxi, butoxi, pentoxi) , ariloxi (por ejemplo, fenoxi, clorofenoxi, toliloxi, metoxifenoxi , benciloxi, alcoxicarbonilfenoxi , aciloxifenoxi) , aciloxi (por ejemplo, propioniloxi , benzoiloxi, acetoxi) , carbamoiloxi , carbox , mercapto, alquiltio, aciltio, ariltio (por ejemplo, feniltio, clorofeniltio , alquilfeniltio, alcoxifeniltio, benciltio, alcoxicarbonilfeniltio) , amino (por ejemplo, amino, mono-, y di-alquilamino de C1-C3, metilfenilamino, metilbencilamino, alquilamido de C1-C3, carbamamido, ureido, guanidino) . Un "xantano" se refiere al grupo que tiene la siguiente estructura general en donde R representa un sustituyente de hidrocarburo. II. Vista general de Cofármacos Los cofármacos se pueden formar de dos o más porciones de constituyente covalentemente enlazadas conjuntamente ya " sea directamente o a través de un grupo enlazante. Los enlaces covalentes entre los residuos incluyen una estructura de enlace tal como: en donde Z es 0, N, -CH2-, -CH2-0- o -CH2-S-, Y es 0, o N, y X es O o S . La proporción de escisión de las porciones de constituyentes individuales se puede controlar por el tipo de enlace, la elección de las porciones de constituyente, y la forma física del cofármaco. La inestabilidad del tipo de enlace seleccionado puede ser específica a la enzima. En algunas modalidades de acuerdo con la presente invención, el enlace es selectivamente inestable en la presencia de una esterasa. En otras modalidades de la invención, el enlace es químicamente inestable, por ejemplo, a hidrólisis catalizada por ácido o base. En modalidades preferidas de acuerdo con la presente invención, el grupo enlazante L no incluye un grupo azúcar, azúcar reducida, pirofosfato, o fosfato. El enlace fisiológicamente inestable puede ser cualquier enlace que es inestable bajo las condiciones que se aproximan a aquellas encontradas en los fluidos fisiológicos. El enlace puede ser un enlace directo (por ejemplo, enlace de éster, amida, carbamato, carbonato, cetal cíclico, tioéster, tioamida, tiocarbamato, tiocarbonato, xantano, éster de fosfato, sulfonato, o un sulfamato) o puede ser un grupo enlazante (por ejemplo, un dialcohol de Ci - C12 , ácido hidroxialcanoico de C1 - C12 , hidroxialquilamina de C1 - C12 , diácido de C1 - C12 , aminoácido de C1 - C12 , o diamina de Ci - C12 ) · Los enlaces especialmente preferidos son enlaces directos de amida, éster, carbonato, carbamato, y sulfamato, y los enlaces vía ácido succínico, ácido salicílico, ácido diglicólico, oxa ácidos, oxametileno, y haluros de los mismos. Los enlaces son inestables bajo condiciones fisiológicas, lo cual generalmente significa pH de aproximadamente 6 a aproximadamente 8. La inestabilidad de los enlaces depende del tipo particular de enlace, el pH exacto y resistencia iónica del fluido fisiológico, y la presencia o ausencia de enzimas que tiende a catalizar las reacciones de hidrólisis in vivo. En general, la inestabilidad del enlace in vivo se mide con relación a la estabilidad del enlace cuando el cofármaco no se ha solubilizado en un fluido fisiológico. Por consiguiente, mientras que algunos cofármacos de acuerdo con la presente invención pueden ser relativamente estables en algunos fluidos fisiológicos, no obstante, son relativamente vulnerables a la hidrólisis in vivo (o in vitro, cuando se disuelven en fluidos fisiológicos, si naturalmente ocurre o se estimula) cuando se compara cuando los mismos son puros o se disuelven eñ fluidos no fisiológicos (por ejemplo, solventes no acuosos tal como acetona) . Por consiguiente, los enlaces inestables son tal que, cuando el cofármaco se disuelve en una solución acuosa, la reacción se lleva a los productos hidrólisis, los cuales incluyen las porciones de constituyente descritas anteriormente. Los cofármacos para la preparación de un dispositivo de suministro de fármaco de acuerdo con la presente invención se pueden sintetizar de la manera ilustrada en uno de los esquemas de reacción sintéticos posteriores. En general, donde las primera y segunda porciones de constituyente serán enlazadas directamente, la primera porción se condensa con la segunda porción bajo condiciones adecuadas para formar un enlace que es inestable bajo condiciones fisiológicas. En algunos casos, es necesario bloquear algunos grupos reactivos en una, la otra, o ambas porciones. Donde las porciones de constituyente serán covalentemente enlazadas vía un enlazante, tal como oxametileno, ácido succínico, o ácido diglicólico, es ventajoso primero condensar la primera porción de constituyente con el enlazante. En algunos casos es ventajoso realizar la reacción en un solvente adecuado, tal como acetonitrilo, en la presencia de catalizadores adecuados, tales como cabodiimidas incluyendo EDCI (l-etil-3- (3-dimetilaminopropil) -carbodiimida) y DCC . (DCC: diciclohexilcarbo-diimida) , o bajo condiciones adecuadas para impulsar fuera el agua de condensación u otros productos de reacción (por ejemplo, tamices moleculares o reflujo) , o una combinación de dos o más de los mismos. Después de que la primera porción de constituyente se condensa con el enlazante, la primera porción de constituyente combinada y enlazante luego se puede condensar con la segunda porción de constituyente. De nuevo, en algunos casos es ventajoso realizar la reacción en un solvente adecuado, tal como acetonitrilo, en la presencia de catalizadores adecuados, tales como carbodiimidas incluyendo EDCI y DCC, o bajo condiciones adecuadas para impulsar fuera el agua de condensación u otros productos de reacción (por ejemplo, tamices moleculares o reflujo) , o una combinación de dos o más de los mismos. Donde uno o más grupos activos se han bloqueado, puede ser ventajoso remover los grupos de bloqueo bajo condiciones selectivas, sin embargo también puede ser ventajoso, donde el producto de hidrólisis del grupo de bloqueo y el grupo bloqueado es fisiológicamente benigno, para dejar los grupos activos bloqueados. La persona que tiene experiencia en la técnica reconocerá que, mientras que los diácidos, dialcoholes, aminoácidos, etc., se describen como que son enlazantes adecuados, otros enlazantes son contemplados como que están dentro de la presente invención. Por ejemplo, mientras que el producto de hidrólisis de un cofármaco de acuerdo con la presente invención puede comprender un diácido, el reactivo actual usado para hacer el enlace puede ser, por ejemplo, un haluro de acilo tal como cloruro de succinilo. La persona que tiene experiencia en la técnica reconocerá que otros posibles derivados de ácido, alcohol, amino, sulfato, y sulfamoilo se pueden usar como reactivos para hacer el enlace correspondiente . Conde las primera y segunda porciones de constituyente serán enlazadas directamente vía un enlace covalente, esencialmente el mismo proceso se conduce, excepto que en este caso no hay necesidad de una etapa de adición de un enlazante. Las primera y segunda porciones de constituyente solamente se combinan bajo condiciones adecuadas para formar el enlace covalente. En algunos casos puede ser deseable bloquear ciertos grupos activos en una, la otra, o ambas porciones de constituyente. En algunos casos, puede ser deseable usar un solvente adecuado, tal como acetonitrilo, un catalizador adecuado para formar el enlace directo, tales como carbodiimidas incluyendo EDCI y DCC, o condiciones designadas para impulsar fuera el agua de condensación (por ejemplo, reflujo) u otros subproductos de reacción. La persona que tiene experiencia en la técnica reconocerá que, mientras que en la mayoría de los casos las primera y segunda" porciones se pueden enlazar directamente en su forma original, es posible que los grupos activos se deriven para incrementar su reactividad. Por ejemplo, donde la primera porción es un ácido y la segunda porción es un alcohol (es decir, tiene un grupo hidroxilo libre) , la primera porción se puede derivar para formar el haluro de ácido correspondiente, tal como un cloruro de ácido o un bromuro de ácido. La persona que tiene experiencia en la técnica reconocerá que otras posibilidades existen para incrementar el rendimiento, disminuir los costos de producción, mejorar la pureza, etc. del cofármaco de acuerdo con la presente invención usando materiales de partida convencionalmente derivados para hacer los cofármacos de acuerdo con la presente invención. Los esquemas de reacción ejemplares de acuerdo con la presente invención se ilustran en los esquemas de reacción 1-4, posteriores. Estos esquemas de reacción se pueden generalizar sustituyendo otros agentes terapéuticos que tienen al menos un grupo funcional que puede formar un enlace covalente a otro agente terapéutico que tiene un grupo funcional similar o diferente, ya sea directamente o indirectamente a través de un enlazante farmacéuticamente aceptable. La persona de experiencia en la técnica apreciará que estos esquemas de reacción también se pueden generalizar usando otros enlazantes apropiados.
Esquema de reacción 1 Ri - COOH + R2 - OH -> Rx-COO-R2 = R1-h-R2 en donde L es un enlazante éster -C00-, y Ri y R2 son los residuos de las primera y segunda porciones de constituyente o porciones farmacológicas, respectivamente. Esquema de reacción 2 Ri - COOH + R2 - NH2 - Rx-CONH-R2 = Ri-L-R2 en donde L es el enlazante amida -CONH-, y Ri y R2 tienen los significados dados anteriormente. Esquema de reacción 3 Etapa 1: Rx-COOH + HO-L-CO-Prot Ri-COO-L-CO-Prot en donde Prot es un grupo protector reversible, adecuado. Etapa 2 : Ri-COO-L-CO-Prot -> Ri-COO-L-COOH Etapa 3: R^COO-L-COOH + R2-OH Ra.-C00-L-COOR2 en donde Rlt L, y R2 tienen los significados descritos anteriormente . Esquema de reacción 4 en donde Ri y R2 tienen los significados descritos anteriormente y G es un enlace directo, y alquileno de Ci-C4, alquenileno de C2-C4, alquinileno de C2-C4, o un anillo 1,2-fusionado, y G conjuntamente con el grupo anhídrido completa un anhídrido cíclico. Los anhídridos adecuados incluyen anhídrido succínico, anhídrido glutámico, anhídrido maleico, anhídrido diglicólico, y anhídrido ftálico. Los compuestos farmacéuticos adecuados para el uso en las composiciones de cofármaco de la presente invención incluyen compuestos anti-inflamatorios, analgésicos, anti- angiogénicos , antivirales, y antibióticos. En algunas modalidades de acuerdo con la presente invención, los cofármacos son inestables en agua, significando que su capacidad para ser aplicados intravenosamente u oralmente se limita severamente debido a su corto período de vida en soluciones acuosas y tejidos biológicos. Las concentraciones de cofármaco adecuadas varían de aproximadamente 1% en peso a aproximadamente 99% en peso de la composición farmacéutica. En algunas modalidades de la invención, la concentración de un cofármaco varía de aproximadamente 5% en peso a aproximadamente 90% en peso de la composición farmacéutica. En ciertas modalidades, la concentración de un cofármaco varía de aproximadamente 10% en peso a aproximadamente 85% en peso, más preferiblemente de aproximadamente 30% en peso a aproximadamente 80% en peso, aún más preferiblemente de aproximadamente 50% en peso a aproximadamente 70% en peso, de la composición farmacéutica. Las composiciones de acuerdo con la presente invención también pueden contener uno o más aditivos biológicamente inertes o benignos tales como excipientes, rellenadotes , vehículos, etc. Los aditivos inertes o benignos adecuados incluyen estearato de magnesio, alginato de sodio, CaHP04í etc. Tales aditivos pueden incluir compuestos o sales que, cuando se disuelven en agua, forman una solución amortiguada que tiene un pH en el intervalo de aproximadamente 7.0 a aproximadamente 7.6, preferiblemente de aproximadamente 7.4. En algunas modalidades de acuerdo con la presente invención, tales aditivos pueden constituir de aproximadamente 0% en peso a aproximadamente 50% en peso de la composición farmacéutica, preferiblemente hasta aproximadamente 10% en peso de la composición. Las composiciones de acuerdo con la presente invención comprenden uno o más compuestos formadores de hidrogel, tal como ácido hialurónico. Los compuestos formadores de hidrogel adecuados son aquellos que forman geles bíodegradables , preferiblemente gel físico, que son no tóxicos. En algunas modalidades de la presente invención, los compuestos formadores de hidrogel son compuestos formadores de gel físico. En ciertas modalidades, los compuestos formadores de hidrogel comprenden ácido hialurónico. Ciertas composiciones de acuerdo con la presente invención sustancialmente excluyen agua antes de que las mismas se inyecten dentro o sobre el tejido viviente. Por "agua sustancialmente excluida", se entiende que las composiciones de la invención contienen menos de aproximadamente 15% en peso de agua antes de que las mismas se inyecten dentro o sobre el te ido biológico viviente. En algunas modalidades de acuerdo con la presente invención, las composiciones de la invención contienen menos de aproximadamente 12% en peso de agua. En ciertas modalidades las composiciones de la invención contienen menos de aproximadamente 10% en peso de agua. Sin embargo, la persona experta en la técnica reconocerá que en algunos casos, las formas cristalinas de cofármaco se pueden usar, y que tales formas cristalinas pueden contener uno o más equivalentes mol de agua como parte de la matriz cristalina. El agua que es parte de una forma cristalina de un compuesto es referida como el agua de cristalización. Cuando se calcula el por ciento de agua en una mezcla de compuesto formador de hidrogel y cofármaco, el agua de cristalización no está incluida en el cálculo, cuando el agua de cristalización se considera apropiadamente en el peso molecular del cofármaco. Ciertas composiciones de acuerdo con la presente invención sustancialmente excluyen el agua hasta que las mismas se hidratan previo a la implantación, inyección, inserción, o administración. Las composiciones de acuerdo con la presente invención se pueden preparar en varias formas físicas, incluyendo polvos, tabletas comprimidas, comprimidos, y cápsulas. Las composiciones se pueden preparar como polvos, tabletas, comprimidos o cápsulas por métodos reconocidos en la técnica, tal como mezclando los polvos secos, o preparando una solución del compuesto formador de hidrogel y un cofármaco en un solvente relativamente volátil y luego remover el solvente por evaporación, liofilización, o secado por aspersión. En algunas modalidades de acuerdo con la invención, el compuesto formador de hidrogel se puede combinar con un cofármaco como polvos secos, los cuales se mezclan. Las composiciones de acuerdo con la presente invención se pueden preparar en forma de dosificación única, 0 en cualquier forma de dosificación, tal como una forma de dosificación parcial, que los artesanos expertos pueden administrar convenientemente a un paciente en necesidad de tratamiento con un cofármaco. La cantidad de la composición de la invención en la forma de dosificación única generalmente se elegirá para estar en el intervalo de aproximadamente 0.001 g a aproximadamente 1.0 g, con aproximadamente 0.002 g a aproximadamente 0.008 g siendo preferido, sin embargo las dosificaciones mayores, hasta aproximadamente 10 g se pueden elegir para la implantación, inyección, inserción, o administración dentro o sobre ciertos tejidos, tal como la cavidad peritoneal, mientras que dosificaciones mucho menores, tan bajas como aproximadamente 1 mg, se pueden elegir para articulaciones pequeñas, tal como articulaciones de muñeca o nudillo. La proporción de cofármaco a compuesto formador de hidrogel será elegida para optimizar las características de liberación de un cofármaco. La implantación, inyección, inserción, o administración de las composiciones terapéuticas de acuerdo con la invención se puede realizar por medios generalmente conocidos por aquellos expertos en la técnica. Generalmente, la cantidad de composición terapéutica usada dependerá del sitio específico del cuerpo a ser tratado. Para algunas aplicaciones, una administración única frecuentemente será suficiente para inhibir la inflamación en el sitio deseado. Sin embargo, donde se experimenta dolor crónico o continúo (por ejemplo, en inflamación de articulación) , las aplicaciones repetidas se pueden usar sin efecto adverso. La administración local se prefiere vía una jeringa de acuerdo con técnicas bien establecidas, por ejemplo, usando una aguja que tiene un tamaño de calibre capaz de extruir efectivamente la formulación mientras se minimiza la agresividad del procedimiento . III. Porciones de Constituyente Ejemplares Las porciones de constituyente pueden ser cualquiera de las porciones biológicamente activas que poseen uno o más grupos funcionales que pueden formar enlaces hidrolizables con si mismos (por ejemplo, dímeros, trímeros, etc.), otras porciones biológicamente activas, o con un enlace si se usa uno. Las porciones de constituyente pueden ser, -por ejemplo", compuestos analgésicos tal como morfina, lidocaína, benzodiazepam, tramadol, y compuestos relacionados; compuestos anti-inflamatorios esteroides (corticoesteroides) ; compuestos anti -inflamatorios no esteroides (NSAID) tal como diclofenaco, naproxeno, ketorolaco, flurbiprofeno, e indometacina ; compuestos antibióticos; compuestos anti-fúngicos tal como fluconazol y compuestos relacionados; compuestos antivirales tal como foscarnet sodio, trifluorotimidina, aciclovir, ganciclovir, didesoxiinosina (ddl) , didesoxicitidina (ddC) ; compuestos antiproliferativos tal como 5FU, adriamcina y compuestos relacionados; compuestos inmunomoduladores tal como dipéptido de muramilo y compuestos relacionados; agentes que impiden la movilidad/transporte celular- tal como colquicina, vincristina citocalsian B, y compuestos relacionados; citocinas y péptidos/proteínas tal como ciclosporina, insulina, factor de crecimiento y hormonas de crecimiento; etc. Los agentes antiproliferativos ejemplares incluyen antraciclinas , vincaalcaloides, análogos de purina, análogos de pirimidina, inhibidores de biosíntesis de pirimidina, y/o agentes de alquilación, y/o análogos, derivados, y sales de los mismos. Los compuestos antiproliferativos adecuados como una o más porciones de constituyente en la presente invención incluye: adriamicina, alitretinoina (ácido 9-cis-retinoico) ; amifostina; arabinosil 5-azaciclosina; arabinosil citosina; -aza-2 ' -desoxicitidina; 6-azacitidina; 6-azauridina; azaribina; 6-azacitidina; 5-aza-2 ' -desoxicitidina; bexaroteno (ácido 4-[l-(5,6,7, 8 -tetrahidro-3 , 5,5,8, 8-pentametil -2 - naftalenil) etenil] benzoico) ; bleomicina; capecitabina (5'- desoxi-5-fluoro-citidina) ; clorambucil ; cladribina; citarabina; ciclocitidina ,· daunorrubicina; 3 -desazauridina ; 2 ' -desoxi-5-fluorouridina ; 5 ' -desoxi-5-fluorouridina, docetaxel; doxorrubicina; epirrubicina ; estramustina; etopósido; exemestano (6-metilenandrosta- 1 , 4 -dien-3 , 17-diona) ; fludarabina; fosfato de fludarabin; fluorocitosina; 5-fluorouracilo (5FU) ; 5-fluorouridina; 5-fluoro-2'-desoxiuridina (FUDR) ; gemcitabina ; hidroxiurea; idarrubicina ; irinotecan; melfalan; metotrexato; 6-mercaptopurina; mitoxantrona ; paclitaxel; pentostatina ; ácido N-fosfonoacetil -L-aspártico; prednimustina ; pirazofurina; estreptocina ; temozolomida; tenipósido; 6-tioguanina; tomudex; topotecan; 5-trifluorometil-2 ' -desoxiuridina; valrrubicina (N-trifluoroacetiladriaraicin- 14 -valerato) ; vinorelbina; otros nucleosidos y nucleótidos modificados, y/o análogos, derivados, o sales de los anteriores. Los agentes antiproliferativos preferidos son paclitaxel, docetaxel, metotrexaro, 5FU, y/o análogos, derivados, y sales de los mismos. Cada uno de estos compuestos antiproliferativos posee uno o más grupos funcionales como se definió anteriormente, y todos por consiguiente son capaces de ser enlazados a uno o más 'del mismo compuesto antiproliferativos , un compuesto antiproliferativo diferente, o un compuesto farmacéuticamente activo diferente, que tiene un grupo funcional similar o diferente, ya sea directamente o indirectamente a través de un enlazante farmacéuticamente aceptable. Los corticoesteroides adecuados para el uso como una o más porciones de constituyente de acuerdo con la presente invención incluyen: 21-acetoxipregnenolona, alclometasona , algestona, amcinonida, beclometasona, betametasona, budesonida, cloroprednisona , clobetasol, clobetasona, clocortolona, cloprednol, corticoesterona, cortisona, cortivazol, deflazacort, desonida, desoximetasona, dexametasona, diflorasona, diflucortolona, dif prednato, enoxolona, fluazacort, flucloronida , flumetasona, flunisolido, acetonida de fluocinolona , fluocinonida, fluocortin butilo, fluocortolona , fluorometolona, acetato de fluperolona, acetato de luprednideno, fluprednisolona, flurandrenolida, propionato de fluticasona, formocortal, halcinonida, propionato de halobetasol, halometasona, hidrocortisona, etabonato de loteprednol, mazipredona, medrisona, meprednisona, metilprednisolona, aceponato de metilprednisolona , furoato de mometasona, parametasona, prednicarbato, prednisolona, 25-dietilaminoacetato de prednisolona, fosfato sódico de prednisolona, prednisona, prednival , prednilideno, rimexolona, rofleponida, tixocortol, triamcinolona, ácetonida de triamcinolona, benetonida de triamcinolona , y hexacetonida de triamcinolona, y/o análogos, derivados, o sales de los mismos. Cada una de estas porciones de corticoesteroide poseen uno o más grupos funcionales como se definió anteriormente, y por consiguiente todos son capaces de ser enlazados a uno o más del mismo corticoesteroide, corticoesteroide diferente, o una porción farmacéuticamente activa diferente. Las porciones de corticoesteroide preferidas para la preparación de cofármacos de acuerdo con la presente invención incluyen porciones de la fórmula: en donde Rl es =0, -OH, o - (CH2) i-4Cl ; R2 es H, alquilo de Ci-4, Cl, o Br; R4 es H, F, o Cl; R5 es H, F, Cl , CH3, o -CHO; R6 es H, OH, o Cl ; R7 es H, OH, CH3, 0-C0CH3, O (CO) OCH2CH3 , O- (CO) -2-furanilo, o 0-C(0) - (CH2)2CH3; R8 es H, CH3, OH, =CH2, o conjuntamente R7 y R8 forman, junto con los átomos de carbono adyacentes a los cuales los mismos se unen: R9 es CH3 , CH2OH , CH2O(C0) CH3 , CH2-0- Ci-4alquilo, CH2C1 , 0CH2C1, -CH2-N- (N' -metil) piperazinilo, -CH2-0- (C0) -CH2-N (Et) 2, etilo, CH2SH , CH20 ( CO ) C1-4alquilo, CH2 ( CO ) C (2 -propil ) -NH(CO)C6H5, o -S-CH2-F; y en donde los enlaces indicados por son ya sea enlaces dobles o sencillos. Un experto en la técnica reconocerá que la clase de compuestos de corticoesteroides es una clase distinta de esteroides que no incluyen estrogenos o androgenos. Los ejemplos ilustrativos de antibióticos de ß-lactama adecuados incluyen, amoxicilina, ampicilina, amilpenicilina , apalcilina, azidocilina, azlocilina, aztreonam, bacampicilina, ácido bencilpenicilínico , biapenem, cefaclor, cefadroxil, cefamandol, cefatrizina, cefazedona, cefazolina, cefbuperazona, cefcapeno, pivoxil, cefclidina, cefdinir, cefditoren, cefepima, cefetamet, cefixima, cefmenoxima, cefmetazol, cefminox, cefodizima, cefonicid, cefoperazona , ceforanida, cefotaxima, cefotetan, cefotiam, cefoxitina, cefozopran, cefpimizol, cefpiramida, cefpiroma, cefpodoxima proxetil, cefprozil, cefroxadina, cefsolodina, ceftazidima, cefteram, ceftezol, ceftibuten, ceftiofur, ceftizoxima, ceftriáxona, cefuroxima, cefuzonam, ácido cefacetrílico , cefalexina, cefaloglicina, cefaloridina, cefalosporina C, cefalotina, cefamicinas, ácido cefapirínico, cefradina, clometocilina, cloxacilina, ciclacilina, dicloxacilina, fenbenicilina , flomoxef, floxacilina, hetacilina, imipenem, lenampicilina, loracarbef, meropenem, metampicilina , moxalactama, norcadicinas (por ejemplo, norcadicina A) , oxazilina, panipenem, penicilina G, penicilina N, penicilina O, penicilina S, penicilina V, feneticilina, piperacilina, pivampicilina, pivcefalexina, propicilina, sulbenicilina, sultamicilina, talampicilina , temocilina, ticarcilina, y tigemonam, y/o análogos, derivados, y sales de los mismos. Cada uno de los antibióticos de ß-lactama identificados anteriormente poseen al menos un grupo funcional capaz de formar un enlace covalente a al menos otra porción farmacéuticamente efectiva que tiene al menos un grupo funcional, ya sea directamente o vía un enlazante inestable. Los compuestos antibióticos adecuados como una de más porciones constituyentes en la presente invención incluyen: metronidazol , ciprofloxacina , amikacina, tobramicina, quinolonas, etc., y/o análogos, derivados, y sales de los mismos. Los compuestos anti-inflamatorios no esteroide (NSAID) que son adecuados para R2 poseen uno o más grupos funcionales que 'pueden reaccionar con ya sea un grupo funcional en Rx o una unión para formar un enlace. Los grupos funcionales ejemplares poseídos por R2 incluyen grupos hidroxi, grupos amina, grupos carboxilato (incluyendo ésteres y ácidos carboxílicos) , grupos de ácido anhídrido, grupos tiol, grupos sulfonil haluro, etc. Los grupos funcionales preferidos son grupos -OH, -NH2, -C02H (incluyendo -C02) , (los guiones indican el enlace al residuo del compuesto antiproliferativo) . Los compuestos NSAID adecuados como una o más porciones constituyentes en la presente invención incluyen: acetaminofeno, aspirina, trisalicilato de colina magnesio, diclofenaco, diflunisal, etodolaco, fenoprofeno, flurbiprofeno, ibuprofeno-, indometacina, ketorolaco, cetoprofeno, ácido meclofenámico, ácido mefenámico, naproxeno, nabumetona, nabumetona, oxaprozin, piroxicam, fenilbutazona, ácido salicílico, sulindac, y tolmetin, y/o análogos, derivados, y sales de los mismos. Cada uno de los compuestos NSAID anteriores posee al menos un grupo funcional capaz de formar un enlace directo o indirecto a otra porción que tiene uno o más grupos funcionales, y todos por consiguiente son capaces de ser enlazados a uno o más del mismo NSAID, un NSAID diferente, o una porción farmacéuticamente activa diferente. Los NSAID preferidos para producir cofármacos de acuerdo con la presente invención son diclofenaco, · flu'rbiprofeno, naproxeno, y cetoprofeno. Las salidas preferidas incluyen sales de sodio y potasio. Los compuestos analgésicos adecuados para el uso como una o más porciones de constituyente de acuerdo con la presente invención incluyen: benzodiazepam, buprenorfina , butorfanol, codeína, desmorfina, dezocina, dihidromorfina , dimepbeptanol , eptazocina, etilmorfina, fentanilo, glafenina, hidromorfona, isoladol, cetobenidona , p-lactofetido, levorfanol, lidocaína, moptazinol, matazocin, meperidina, metadona, metopon, morfina, nalbufina, nalmefeno, nalorfina, naloxona, norlevorfanol , normorfina, oxicodona, oximorfona, pentazocina, fenperidina, fenilramidol , propoxifeno, tramadol, y viminol, y/o análogos, derivados, y sales de los mismos. Cada uno de estos compuestos analgésicos posee uno o más grupos funcionales como se definió anteriormente, y todos son analgésicos capaces de ser enlazados a uno o más del mismo analgésico, un analgésico diferente, o una porción farmacéuticamente activa diferente. Los compuestos antiandrogenos adecuados como una o más porciones de constituyente en la presente invención incluyen agonistas de hormona de liberación de hormona luteinizante (HLHL) o agentes progestivos, bicalutamida, bifluranol, ciproterona, flutamida, nilutamida, osaterona, oxendolona, etc., y/o análogos, derivados, y sales de los mismos. Cada uno de estos compuestos antiandrogenos posee uno o más grupos funcionales como se definió anteriormente, y todos son antiandrógenos capaces de ser enlazados a uno o más del mismo antiandrógeno , un antiandrógeno diferente, o una porción farmacéuticamente activa diferente. Los compuestos alfa bloqueadores adecuados como una o más porciones de constituyente en la presente invención incluyen naftopidol y análogos de fenoxibenzamina y prazosin, y/o análogos, derivados, y sales de los mismos. Cada uno de estos compuestos alfa bloqueadores posee uno o más grupos funcionales como se definió anteriormente, y todos son alfa bloqueadores capaces de ser enlazados a uno o más del mismo alfa-bloqueador, un alfa-bloqueador diferente, o una porción farmacéuticamente activa diferente. Los compuestos anti -colinérgicos adecuados como una o más porciones de constituyente en la presente invención incluyen biperideno, prociclidina, clorhidrato de trihexilfenidilo, atropina, bromuro de ipratropio, bromuro de oxitropio, etc., y/o análogos, derivados, y sales de los mismos. Cada uno de estos compuestos anti -colinérgicos posee uno o más grupos funcionales como se definió anteriormente, y todos son anti -colinérgicos capaces de ser enlazados a uno o más del mismo anti-colinérgico, un anti-colinérgico diferente, o una porción farmacéuticamente activa diferente. Los compuestos adrenérgicos adecuados como una o más porciones de constituyente en la presente invención incluyen acebutolol, atenolol , betaxolol, timolol, etc., y/o análogos, derivados, y sales de los mismos. Cada uno de estos compuestos adrenérgicos posee uno o más grupos funcionales como se definió anteriormente, y todos son adrenérgicos capaces de ser enlazados a uno o más del mismo adrenérgico, un adrenérgico diferente, o una porción farmacéuticamente activa diferente. Los compuestos anestésicos locales adecuados como una o más porciones de constituyente en la presente invención incluyen ambucaína, benzocaína, butamben, procaína, oxibuprocaína , tetracaína, etc., y/o análogos, derivados, y sales de los mismos. Cada uno de estos compuestos anestésicos locales posee uno o más grupos funcionales como se definió anteriormente, y todos son anestésicos locales capaces de ser enlazados a uno o más del mismo anestésico local, un anestésico local diferente, o una porción f rmacéuticamente activa diferente. Un cofármaco se puede administrar en la forma de una suspensión o partículas suspendidas en un gel que se inyecta, inserta, o implanta; disolver en matriz polimérica y se inyecta, inserta, o implanta; aplicar tópicamente tal como una solución, crema o atomizador; inyectar dentro/alrededor de la vejiga, próstata, metástasis de hueso, cerebro, u otro sitio de tumor o sitio de tumor extirpado; incorporar en dispositivo prostético (por ejemplo, cadera o rodilla de plástico) o stent; revestir sobre dispositivos prostéticos, tornillos para hueso, placas metálicas, etc.; administrar intraauditi amente ; aplicar para cualquier condición dolorosa localizada o condición que produce dolor; o impregnar en gasas, envolturas, vendas o vendajes. En modalidades particulares de acuerdo con la presente invención, una cantidad terapéuticamente efectiva de una porción, sal o composición biológicamente activa de acuerdo con la presente invención suministrará una cantidad local por al menos 24 horas, y aún más preferiblemente puede ser por al menos 72 horas, 100, 250, 500 o aún 750 horas. En algunas modalidades, una cantidad local se suministra durante al menos una semana, más preferiblemente dos semanas, o aún más preferiblemente al menos tres semanas. En ciertas modalidades, una cantidad local se suministra durante al menos un mes, más preferiblemente dos meses, y aún más preferiblemente seis meses. Los niveles de dosificación actuales de los ingredientes activos en las composiciones farmacéuticas de esta invención se pueden variar para obtener una cantidad del ingrediente activo la cual es efectiva para lograr la respuesta terapéutica deseada para una composición y paciente particular, sin ser tóxica al paciente. El nivel de dosificación seleccionado dependerá de una variedad de factores que incluyen la actividad de los fármacos constituyentes del cofármaco particular empleado en un dispositivo de suministro de fármaco de la presente invención, o el éster, sal, o amida del mismo, el tiempo de administración, la velocidad de excreción del cofármaco particular (y/o sus fármacos constituyentes) que se emplea, la duración del tratamiento, otras porciones biológicamente activas, materiales usados en combinación con el cofármaco particular empleado, la edad, especies, sexo, peso, condición, salud general e historia médica previa del paciente que es tratado, y factores similares bien conocidos en las técnicas médicas. Un médico o veterinario que tiene experiencia ordinaria en la técnica puede determinar y preescribir fácilmente la cantidad efectiva del cofármaco requerido. Por ejemplo, el médico o veterinario podría emplear dosis de los cofármacos de la invención empleados en el dispositivo de suministro de fármaco a niveles inferiores que aquellos requeridos para lograr el efecto terapéutico deseado y gradualmente incrementar la dosificación hasta que se logre el efecto deseado. JV. Composiciones Ejemplares Los dispositivos de suministro de fármaco de acuerdo con la presente invención son adecuados para la implantación, por ejemplo, implantación a través de medios quirúrgicos, agujas, cánulas, catéteres, etc. Puede ser ventajoso formular las composiciones sujeto en forma unitaria de dosificación para facilidad de administración y uniformidad de dosificación. La 'forma unitaria de dosificación' como se usa en la especificación y reivindicaciones en la presente se refiere a unidades físicamente discretas adecuadas como dosificaciones unitarias, cada unidad contiene una cantidad predeterminada de ingrediente activo calculada para producir el efecto terapéutico deseado en asociación con el vehículo farmacéutico requerido. Los ejemplos de tales formas unitarias de dosificación son espaciadores, pelotillas, y múltiples segregados de los mismos. Algunas modalidades de un dispositivo de suministro de fármaco de acuerdo con la presente invención se pueden presentar convenientemente- en formas de dosificación unitarias y se pueden preparar por cualquiera de los métodos bien conocidos en la técnica. La cantidad de cofármaco la cual se puede combinar con un material para producir una forma de dosificación única generalmente será determinada a partir de la cantidad de ingrediente activo (liberado del cofármaco) la cual produce un efecto terapéutico. Algunas modalidades de un dispositivo de suministro de fármaco de acuerdo con la presente invención se pueden presentar en forma de dosificación parcial o única e hidratar previo a la implantación, inyección, inserción, o administración.
Los métodos de preparación de estos dispositivos incluyen poner en asociación un cofármaco con un material de vehículo y, opcionalmente, uno o más ingredientes de accesorio. En algunas modalidades, las formulaciones se preparan poniendo en asociación uniformemente e íntimamente un cofármaco con vehículos líquidos, o vehículos sólidos finamente divididos, o ambos, y luego, si es necesario, embarcar el producto. Los cofármacos se pueden preparar en forma libre, o se pueden preparar como sales, tales como ácido mineral, ácido carboxílico, hidróxido de amonio o sales de amina de los mismos . Los cofármacos se pueden preparar como formas amorfas o cristalinas, y pueden estar en la forma de anhidratos o hidratos. Los cofármacos se pueden presentar como profármacos, tales como ésteres. En cada uno de estos casos, una característica es que un cofármaco es estable bajo algunas condiciones diferentes de las condiciones fisiológicas, y es capaz de descomponerse bajo condiciones fisiológicas para formar primera y segunda porciones de constituyente, las porciones pueden ser las mismas o diferentes, como se discutió anteriormente. Como se describió anteriormente, ciertos cofármacos pueden contener un grupo funcional básico, tal como amino o alquilamino, y son, por consiguiente, capaces de formar sales farmacéuticamente aceptables con ácidos farmacéuticamente aceptables. El término "sales farmacéuticamente aceptables" a este respecto, se refiere a las sales de adición de ácido inorgánico y orgánico relativamente no tóxico de cofármacos . Estas sales se pueden preparar in situ durante la purificación y aislamiento final de los cofármacos, o haciendo reaccionar separadamente un cofármaco purificado de la invención en su forma de base libre con un ácido orgánico o inorgánico adecuado, y aislar la sal así formada. Las sales representativas incluyen sales de bromhidrato, clorhidrato, sulfato, bisulfato, formiato, borato, fosfato, nitrato, acetato, valerato, oleato, palmitato, estearato, laurato, benzoato, lactato, fosfonato, tosilato, citrato, maleato, fumarato, succinato, tartrato, naftilato, mesilato, glucoheptonato, lactobionato, y laurilsulfonato y similares. (Véase, por ejemplo, Berge et al. (1977) "Pharmaceutical Salts", J. Pharm. Sci . 66:1-19). Las sales farmacéuticamente aceptables de cofármacos incluyen las sales no tóxicas convencionales o sales de amonio cuaternario de los cofármacos, por ejemplo, de ácidos orgánicos o inorgánicos no tóxicos. Por ejemplo, tales sales no tóxicas convencionales incluyen aquellas derivadas de ácidos inorgánicos tales como clorhidrato, bromhídrico, sulfúrico, sulfámico, fosfórico, nítrico, y similares; y las sales preparadas de ácidos orgánicos tales como acético, propionico, succínico, glicólico, esteárico, láctico, málico, tartárico, cítrico, ascórbico, plamítico, maleico, hidroximaleico, fenilacético, glutámico, benzoico, salicíclico, sulfanílico, 2 -acetoxibenzoico, fumárico, toluensulfónico, metansulfónico, etandisulfónico, oxálico, isotionico, y similares. En otros casos, los cofármacos pueden contener uno o más grupos funcionales ácidos y, por consiguiente, son capaces de formar sales farmacéuticamente aceptables con bases farmacéuticamente aceptables. El término "sales farmacéuticamente aceptables" en estos ejemplos se refiere a sales de adición de base orgánica e inorgánica, relativamente no tóxicas de cofármacos. Estas sales pueden de manera similar ser preparadas in si tu durante la purificación y aislamiento final de los cofármacos, o haciendo reaccionar separadamente el cofármaco purificado en su forma de ácido libre con una base adecuada, tal como el hidróxido, carbonato o bicarbonato de un catión metálico farmacéuticamente aceptable, con amoníaco, o con una amina primaria, secundaria o terciaria orgánica, farmacéuticamente aceptable. Las sales álcali o alcalinotérreas representativas incluyen las sales de litio, sodio, potasio, calcio, magnesio, y aluminio y similares. Las aminas orgánicas representativas útiles para la formación de sales de adición de base incluyen etilamina, dietilamina, etilendiamina, etanolamina, dietanolamina, piperazina y similares. (Véase, por ejemplo, Berge et al., supra) . i En ciertas modalidades de la presente invención, la composición farmacéutica comprende adicionalmente un polímero. El polímero puede ser no bioerosionable o bioerosionable . Los polímeros bioerosionables ejemplares incluyen polianhidrido, ácido poliláctico (APL) , ácido poliglicólico, poliortoéster, polialquilcianoacrilato, y derivados y copolímeros de los mismos. Los polímeros no bioerosionables ejemplares incluyen poliuretano, polisilicona, poli (etilen-co-vinil acetato) (EVA) , alcohol polivinílico, y derivados y copolímeros de los mismos. Otros polímeros adecuados incluyen poli (etilenglicol ) , colágeno, carbopol , hidroxipropilmetil celulosa ( "HPMC" ) , polipropileno, poliéster, óxido de polietileno (OPE) , óxido de polipropileno, ácidos policarboxílieos , polialquilacrilatos , éteres de celulosa, silicona, poli (di - lactido-co glicólido) , varios Eudragrits (por ejemplo, NE30D, RS PO y RL PO) , copolímeros de polialquil -alquilacrilato, copolímeros de bloque de poliéster-poliuretano, copolímeros de bloque de poliéter-poliuretano, polidioxanona, poli- (ß-hidroxibutirato) , policaprolactona, copolímeros de OPE-APL, etc. La lista proporcionada anteriormente es ilustrativa pero no limitante. Los ejemplos de antioxidantes farmacéuticamente aceptables incluyen: (1) antioxidantes solubles en agua, tal como ácido ascórbico, clorhidrato de cisteína, bisulfato de sodio, metabisulfito de sodio, sulfito de sodio, y similares; (2) antioxidantes solubles en aceite, tal como palmitato de ascorbilo, hidroxianisol butilado (HAB) , hidroxitolueno butilado (HTB) , lecitina, galato de propilo, alfa-tocoferol, y similares; y (3) agentes guelantes metálicos, tal como ácido cítrico, ácido etilendiamintetraacético (EDA) , sorbitol, ácido tartárico, ácido fosfórico, y similares. Una vez administrado, en algunas modalidades, el dispositivo da un suministro continuo del cofármaco al sitio deseado de actividad sin necesariamente requerir penetraciones agresivas adicionales en estas regiones. En su lugar, el dispositivo puede permanecer en el cuerpo y servir como una fuente continua del cofármaco para el área afectada. En algunas modalidades, el dispositivo de acuerdo con la presente invención permite liberación prolongada de fármacos durante un período específico de días, semanas, meses (por ejemplo, aproximadamente 3 meses a aproximadamente 6 meses) o años (por ejemplo, aproximadamente 1 año a aproximadamente 20 años, tal como desde aproximadamente 5 años a aproximadamente 10 años) hasta que el cofármaco se consume. En algunas modalidades, los cofármacos se disuelven lentamente en fluidos fisiológicos, pero en disolución, son relativamente rápidamente disociados en al menos un compuesto farmacéuticamente activo. En algunas modalidades, la velocidad de disolución del cofármaco está en el intervalo de aproximadamente 0.001 pg/día a aproximadamente 100 g/día. En ciertas modalidades, los cofármacos tienen velocidades de disolución en el intervalo de aproximadamente 0.01 a aproximadamente 1 g/día. En modalidades particulares, los cofármacos tienen velocidades de disolución de aproximadamente 0.1 µg/d£a. La patente U.S. No. 5,773,019, patente U.S. No. 6,001,386, y patente U.S. No. 6,051,576 describen fármacos y dispositivos de liberación controlada implantables y se incorporan en sus totalidades en la presente para referencia . Como se usa con respecto al cofármaco farmacéutico de baja solubilidad, el término "baja solubilidad" se refiere a la solubilidad de un cofármaco farmacéutico en fluidos biológicos, tal como plasma sanguíneo, fluido linfático, fluido peritoneal, etc. En general, "baja solubilidad" significa que el cofármaco farmacéutico solamente es muy ligeramente soluble en soluciones acuosas que tienen pH en el intervalo de aproximadamente 5 a aproximadamente 8 , y en particular a soluciones fisiológicas, tal como sangre, plasma sanguíneo, etc. Algunos cofármacos de baja solubilidad de acuerdo con la presente invención tendrán solubilidades de menos de aproximadamente 1 mg/ml, menos de aproximadamente lOpg/ml, preferiblemente menos de aproximadamente 20 g/ml, más preferiblemente menos de aproximadamente 15 g/ml , y más preferiblemente menos de aproximadamente 10 pg/ml . La solubilidad es medida en agua a una temperatura de 25 °C de acuerdo con los procedimientos descritos en la 1995 USP, a menos que se establezca de otra forma. Esto incluye compuestos los cuales son compuestos ligeramente solubles (aproximadamente 10 mg/ml a aproximadamente 1 mg/ml) , muy ligeramente solubles (aproximadamente 1 mg/ml a aproximadamente 0.1 mg/ml) y prácticamente insolubles o insolubles (menos de aproximadamente 0.1 mg/ml). Equivalentes Aquellos expertos en la técnica reconocerán, o serán capaces de averiguar, usando no más que experimentación de rutina, numerosos equivalentes a las porciones biológicamente activas específicas, métodos, diluyentes, polímeros y sales descritas en la presente. Tales equivalentes se consideran que están dentro del alcance de esta invención. Ejemplificación La presente invención se puede apreciar adicionalmente en consideración de los siguientes ejemplos ilustrativos y no limitantes. La descripción escrita anterior se propone para ilustrar los principios de la invención, y no se propone para ser limitante. Un experto en la técnica apreciará fácilmente que otras modalidades son posibles dentro del alcance de la presente invención, como se describió anteriormente y en las siguientes reivindicaciones. Todas las referencias citadas en la presente, incluyendo patentes, solicitudes de patente y literatura de no patente, son explícitamente incorporadas en la presente para referencia. En los siguientes ejemplos, el agente bioactivo se usa como con el mismo significado con el compuesto farmacéuticamente activo. Ej emplos Los siguientes ejemplos se proponen para ilustrar un sistema de suministro de fármaco inyectable para agentes bioactivos sensibles a agua que serán localmente suministrados, tal como una articulación, y permanecen intactos durante el suministro. Debido a que el ácido hialurónico es un componente natural del fluido de articulación sinovial, es un vehículo ilustrativo. Se prepararon tabletas que contienen polvo de ácido hialurónico seco, el agente bioactivo, y otros excipientes. Después de la inyección de cada tableta en una articulación, el ácido hialurónico se hincha en los fluidos biológicos circundantes y forma un gel físico con el agente bioactivo incorporado en éste. El perfil de liberación de un agente activo de las tabletas se determinó por los siguientes estudios in vi tro, lo cual reveló que, dependiendo de los componentes de las tabletas, la duración de liberación varia de aproximadamente 60 a aproximadamente 200 horas. Ejemplo 1 Se combinó hialuronato de sodio (900 mg) con TC-32 (cofármaco de acetonida de triamcinolona y 5-fluorouracilo, 108 mg) y estearato de magnesio (5 mg) para formar una mezcla. Las tabletas de 50 mg de masa y 4.5 mm de diámetro se comprimieron a mano usando la mezcla. Cada tableta luego se colocó en un tubo de diálisis que contiene 0.5 mi de amortiguador de fosfato 0.1 M a pH 7.4. El estudio de liberación se comenzó colocando cada tubo de diálisis sellado en 100 mi de amortiguador de fosfato 0.1 M, pH 7.4 (dializado) a 37°C. Las muestras del dializado se tomaron periódicamente volviendo a colocar parcialmente o completamente el dializado con amortiguador fresco. La cantidad de TC-32 o sus subproductos de hidrólisis (AT y 5-FU) liberados en el dializado se determinó por CLAR cuantitativa . Ejemplo 2 Se combinó hialuronato de sodio (200 mg) con alginato de sodio (80 mg) , CaHP04 (80 mg) , TC-32 (40 mg) y estearato de magnesio (2.0 mg) para formar una mezcla. Las tabletas de 50 mg de masa y 4.5 mm de diámetro se comprimieron a mano. Cada tableta luego se colocó en un tubo de diálisis que contiene 1.0 mi de amortiguador de fosfato 0.1 M, pH 7.4. El estudio de liberación se comenzó colocando cada tubo de diálisis sellado en 100 mi de amortiguador de fosfato 0.1 M, pH 7.4 (dializado) a 37°C. La cantidad de TC-32 o sus subproductos de hidrólisis (AT y 5-FU) liberados en el dializado se determinó por CLAR cuantitativa (véase figura 1) . Ejemplo 3 Se combinó hialuronato de sodio (350 mg) con CaHP04 (150 mg) , TC-32 (50 mg) , y estearato de magnesio (2.5 mg) y se mezclaron para formar una mezcla. Las tabletas de 50 mg de masa y 4.5 mm de diámetro, se comprimieron a mano usando la mezcla. Cada tableta luego se colocó en un tubo de diálisis que contiene 1.0 mi de amortiguador de fosfato 0.1 M, pH 7.4. El estudio de liberación se comenzó colocando cada tubo de diálisis sellado en 100 mi de amortiguador de fosfato 0.1 M, pH 7.4 (dializado) a 37°C. Las muestras se tomaron periódicamente volviendo a colocar parcialmente o completamente el dializado con amortiguador fresco. La cantidad de TC-32 liberado en el dializado se determinó por CLAR cuantitativa. Ejemplo 4 270.3 mg de AH, 30.1 mg de cofármaco 5-TC- 112.1 (cofármaco de ketorolaco covalentemente enlazado a ketorolaco vía una porción de dioxolona) y 1.5 mg de estearato de magnesio se mezclaron completamente para formar una mezcla.
Las tabletas de 25 mg, 3.0 mm de diámetro, se comprimieron a mano. Las tabletas luego se colocaron cada una en un tubo de diálisis que contiene 1.0 mi de amortiguador de fosfato 0.1 M, pH 7.4. El estudio de liberación se realizó colocando el tubo de diálisis sellado en 100 mi de amortiguador de fosfato 0.1 M, pH 7.4 a 37°C. Las muestras se tomaron periódicamente volviendo a colocar parcialmente o completamente el dializado con amortiguador fresco. El fármaco (productos de hidrólisis del cofármaco) liberado en el medio se determinó por CLAR (véase figura 2) . Ejemplo 5 100 mg de AH y 100 mg de cofármaco 5-TC-152.1 (cofármaco de diclofenaco covalentemente enlazado a diclofenaco vía una porción de dioxolona) se mezclaron completamente para formar una mezcla. La mezcla se deformó en una tableta de 1.25 cm y se molió en gránulos pequeños, los cuales se mezclaron con 1.0 mg de estearato de magnesio. Las pelotillas de 8.0 mg, 2.0 mm de diámetro, se comprimieron a mano. Las tabletas luego se colocaron cada una en un tubo de diálisis que contiene 1.0 mi de amortiguador de fosfato 0.1M, pH 7.4. Un estudio de liberación se realizó colocando el tubo de diálisis sellado en 100 mi de amortiguador de fosfato 0.1M, pH 7.4 a 37°C. Las muestras se tomaron periódicamente volviendo a colocar parcialmente o completamente el dializado con amortiguador fresco. El fármaco (productos de hidrólisis del fármaco) liberado en el medio se determinó por CLAR (véase figura 3) . Ejemplo 6: Preparaciones y composiciones de pelotilla Muchos lotes diferentes de granulación y pelotillas que contienen diferentes composiciones y con varias relaciones se prepararon. Las composiciones (en % en peso) para 16 formulaciones seleccionadas se listan en la siguiente tabla.
MMD: cofármaco de raaleato de morfina-diclofenaco HA-Na: hialuronato de sodio HA-ácido: ácido hialurónico PEG 3350, 4500, y 8000: polietilenglicol con peso molecular promedio de 3350, 4500, y 8000. Generalmente, las composiciones [maleato de morfina-diclofenaco (MMD) , AH y/u otros excipientes] de formulación individual se mezclaron completamente y se granularon agregando 90% de etanol seguido por secado con aire. Los gránulos secos se molieron a un tamaño de partícula deseado (juicio visual) , si se desea, se mezclan con composición no incluida en la granulación, seguido por mezclado con 0.2% (en peso) de estearato de magnesio. Usando la mezcla, las pelotillas se prepararon con una prensa de pelotilla a mano que contiene un conjunto de troquel y punzón de 0.9 mm. El peso promedio de la pelotilla fue 1.6 mg . Estudio de liberación Cada pelotilla se colocó en una bolsa de diálisis que contiene 1.0 mi de medio de liberación, y la bolsa se selló. La bolsa luego se sumergió en 10 mi de medio de liberación. Los estudios de liberación se realizaron a 37°C. Las primeras muestras se tomaron dos veces diariamente y las últimas muestras una vez diaria. El medio de liberación completo se reemplazo después de cada muestra. Las cantidades de morfina, diclofenaco, y M D en el medio de liberación se determinaron por CLAR. Ningún MMD intacto fue detectable en el medio de liberación. Debido a su enlace de proteína pesado, es difícil cuantificar la cantidad de diclofenaco en el medio de liberación; ninguno de los datos de diclofenaco se muestra en los perfiles de liberación. El medio de liberación que consiste de una mezcla de plasma y amortiguador de fosfato 0.1 M a pH 7.4 en una relación 1:1 se uso para evaluar formulaciones propuestas para el estudio subcutáneo en animal (figura 4). La siguiente tabla resume sus composiciones (% en peso) .
De los resultados mostrados en la figura 4, fue claro que para todas las formulaciones excepto D, más de 75% de morfina se liberó dentro de dos días. La formulación C se seleccionó para una prueba subcutánea experimental en rata. Una mezcla 1 a 9 de plasma y amortiguador de fosfato 0.1M (pH 7.4) que contiene 2.5 mg/ml de AH se uso en los estudios de liberación in vitro para evaluar las formulaciones designadas para los estudios en animales intra-articulares ("IA") (figuras 5). Las composiciones para las formulaciones se muestran en la tabla abajo. * se uso PEG 8000 El fluido sinovial de plasma diferente no está comercialmente disponible pero se averiguó que concentraciones de la mayoría de las proteínas en el plasma fueron aproximadamente 10 veces mayores que en el fluido sinovial . Por otra parte, el fluido sinovial tuvo una concentración mayor de AH (> 2.5 mg/ml) mientras que ningún AH está en el plasma. Los perfiles de liberación en la figura 5 no mostraron diferencia significativa en la liberación entre las formulaciones F, G y H. Se detectó más de 74% del total de carga de morfina en el medio de liberación durante 7 días. Aproximadamente 60% de la morfina se liberó de la formulación E durante el mismo período de tiempo. El peso molecular de PEG no afectó el perfil de liberación (comparar las formulaciones F y H) . La formulación H se seleccionó para el estudio en animales de AI . Ejemplo 7: Este estudio experimental se realizó para determinar las farmacocinéticas y toxicidad de MMD después de una instilación intra-articular única en perros Beagle. El estudio incluyó un grupo de seis perros Beagle macho. En el día 1 (7/23/02) cada perro se tranquilizó y anestesió ligeramente con una combinación de atropina y medetomidina, y el área de la articulación de la babilla derecha se recortó de todo el pelo y se lavó apropiadamente para procedimientos estériles subsiguientes. Viales que contienen aproximadamente 20 mg de pelotillas de MMD fueron recibidos del promotor en condición estéril. En el día 1, las pelotillas se cargaron en catéteres individuales usando técnica aséptica. Casi previo a la dosificación, las pelotillas se transfirieron en una aguja de implante de semilla de calibre 18, de 20 cm. Para cada perro, el limbo posterior derecho se extendió completamente y el tendón supra-patelar se examinó. La aguja se introdujo en la articulación y el estilete se hizo avanzar para suministrar las pelotillas. Después de que el estilete se removió, un flujo de 0.5 mi de solución salina se suministró a través de la aguja de implante. Los animales se monitorearon durante el estudio con observaciones clínicas diarias y mediciones de peso corporal previo a la dosificación y necropsia. Las muestras se colectaron de cada animal previo al tratamiento y previo a la necropsia para análisis de- patología clínica (hematología, química de suero, coagulación, y urinálisis) . Para deducir adicionalmente cualquier efecto potencial de MMD en perfiles de coagulación, muestras para este parámetro también se colectaron a l, 4, y 24 horas después de la dosificación. Para las farmacocinéticas , la sangre se colectó de cada animal a 5, 15, 30 minutos, 1, 2, 4, y 24 horas después de la dosificación, y en los días 4, 8, y 11 (animales restantes) . Las muestras fueron procesaron luego de la práctica después de la colección (generalmente dentro de cinco minutos) y se transfirieron al departamento de Química Bioanalítica para análisis. Dos animales por punto de tiempo se sometieron a eutanasia en los días 4, 8, y 11 y se sometieron a colección de fluido sinovial y una necropsia limitada. El fluido sinovial también se transfirió al departamento de Química Bioanalítica para análisis. La condición total de las articulaciones se describió y las articulaciones de control tratadas y contralaterales de cada animal se rescataron en fijador para posible análisis futuro. La instilación de pelotillas de MMD se realizó para cada animal en el día 1 como por protocolo. El peso actual de las pelotillas de MMD administradas por animal como se lista en el envase para cada vial como se recibe del promotor se da posteriormente : Animal No. Peso etiquetado 1001 17.7 mg 1002 17.8 mg 1003 17.9 mg 1004 18.4 mg 1005 18.4 mg 1006 18.3 mg Las observaciones clínicas se limitaron a eritema de la piel presente en la cara de todos los perros en el día 1. Esto se considera una reacción posible a la tranquilización . Además, dos perros mostraron hinchamiento ligero del limbo posterior derecho (Animal No. 1004 en los días 4 a 8; Animal No. 1005 en los días 4 a 11) . No existieron cambios remarcables en el peso corporal o en los parámetros de patología clínica (hematología, química de suero, coagulación, y urinálisis) como un resultado del tratamiento. La necropsia total limitada reveló descubrimientos solamente en dos perros. En el día 8, el animal no. 1003 tuvo un foco rojo y decoloración canela en el sitio de implante de articulación de babilla, y en el día 8 el animal no. 1004 tuvo un foco moteado en el músculo esquelético en el área del sitio de implante. El análisis de muestras de plasma para concentraciones de morfina, diclofenaco, y cofármaco reveló los siguiente: la morfina fue detectable en los perros tan temprano como 5 minutos post dosis como tan tardío como el día 8 (nota: algunas concentraciones de morfina presentes en las muestras de pre-tratamiento estuvieron cerca de los niveles inferiores de detección y puede haber sido debido a la suma anterior en el ensayo) . El diclofenaco también fue detectable en el plasma desde aproximadamente 5 a 15 minutos post dosis al día 11. El cofármaco se detectó en el plasma de un perro (animal no. 1002) entre 15 minutos y 2 horas post dosis; sin embargo, los resultados estuvieron cerca de los límites inferiores del ensayo. El diclofenaco y el cofármaco estuvieron presentes en el fluido sinovial de ambos perros en el día 4 (animales nos. 1001 y 1002) . La morfina también se detectó en el fluido sinovial del animal no. 1001. La morfina, diclofenaco y cofármaco fueron detectados en el fluido sinovial en el día 8 del animal no. 1003; sin embargo, solamente el diclofenaco se detectó en el fluido sinovial del animal no. 1004 en el día 8. El diclofenaco pero no el cofármaco se detectó en el fluido sinovial de los animales nos. 1005 y 1006 en el día 11. La morfina también se detectó en el fluido sinovial del animal no. 1005. En conclusión, la instilación de las pelotillas de MMD en la articulación de babilla de perros beagle macho fue exitosa en este estudio experimental . El procedimiento fue bien tolerado por los perros, y el análisis de fluido sinovial y plasma indicó niveles detectables de morfina, diclofenaco y cofármaco. Los ejemplos anteriores demuestran que una composición de la presente invención liberará un compuesto biológicamente activo, tal como TC-32, gradualmente tiempo extra en un ambiente acuoso. La persona que tiene experiencia en la técnica apreciará que este principio es aplicable generalmente a varios fármacos de solubilidades de agua variantes, varias inestabilidades de agua, etc. La persona que tiene experiencia en la técnica reconocerá que los ejemplos anteriores están presentes solamente para propósitos ilustrativos, para auxiliar a la persona experta en la técnica en la práctica de la invención reivindicada, y no se proponen para ser limitantes. La persona experta en la técnica adicionalmente reconocerá que otras modalidades son posibles dentro del alcance de la descripción anterior y las siguientes reivindicaciones . Todas las referencias citadas en la presente son incorporadas expresamente para referencia. Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el que resulta claro de la presente descripción de la invención.

Claims (71)

  1. REIVINDICACIONES Habiéndose descrito la invención como antecede se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes reivindicaciones : 1. Composición farmacéutica, caracterizada porque comprende un cofármaco, o una sal o profármaco del mismo farmacéuticamente aceptable, en mezcla con un compuesto formador de hidrogel , en donde el cofármaco comprende : a) al menos dos porciones de constituyente, cada porción es un residuo de un compuesto biológicamente activo o un profármaco del mismo, incluyendo una primera porción de constituyente y una segunda porción de constituyente; y b) un enlace que enlaza covalentemente al menos dos porciones de constituyente para formar el cofármaco, en donde el enlace se escinde bajo condiciones fisiológicas para regenerar las porciones de constituyente.
  2. 2. Composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque la primera porción de constituyente se selecciona de compuestos analgésicos, compuestos anti-inflamatorios esteroides (corticoesteroides) , compuestos anti-inflamatorios no esteroides (NSAID) , compuestos antibióticos, compuestos anti-fúngicos, compuestos antivirales, compuestos antiproliferativos , compuestos antiglaucoma, compuestos inmunomoduladores , agentes que impiden la movilidad/transporte celular, citocinas y péptidos/proteínas , alfa bloqueadores , anti-andrógenos, anti-colinérgicos , adrenérgicos, purinérgicos, dopaminérgicos, anestésicos locales, vaniloides, agentes anti-angiogénicos, inhibidores de óxido nitroso, agentes anti-apoptóticos , inhibidores de activación de macrófagos, y compuestos antimetabolitos .
  3. 3. Composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 2, caracterizada porque la segunda porción de constituyente se selecciona de compuestos analgésicos, compuestos anti -inflamatorios esteroides (corticoesteroides) , compuestos anti -inflamatorios no esteroides (NSAID) , compuestos antibióticos, compuestos anti-fúngicos, compuestos antivirales, compuestos antiproliferativos , compuestos antiglaucoma, compuestos inmunomoduladores , agentes que impiden la móvil idad/transporte celular, citocinas y péptidos/proteínas, alfa bloqueadores, anti-andrógenos, anti-colinérgicos, adrenérgicos, purinérgicos, dopaminérgicos, anestésicos locales, vaniloides, agentes anti-angiogénicos, inhibidores de óxido nitroso, agentes anti-apoptóticos, inhibidores de activación de macrófagos, y compuestos antimetabolitos.
  4. 4. Composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque el cofármaco tiene la siguiente fórmula estructural : Rx-L-(R2)n en donde la primera porción de constituyente es Rlf- la segunda porción de constituyente es R2; i y R2 cada uno representa, independientemente, un residuo de un compuesto seleccionado de compuestos analgésicos, compuestos anti-inflamatorios esteroides (corticoesteroides) , compuestos anti-inflamatorios no esteroides (NSAID) , compuestos antibióticos, compuestos anti- fúngicos, compuestos antivirales, compuestos antiproliferativos , compuestos antiglaucoma , compuestos inmunomoduladores , agentes que impiden la movilidad/transporte celular, citocinas y péptidos/proteínas, alfa bloqueadores, anti-andrógenos , anti-colinérgicos, adrenérgicos , purinérgicos , dopaminérgicos , anestésicos locales, vaniloides, agentes anti-angiogénicos, inhibidores de óxido nitroso, agentes anti-apoptóticos, inhibidores de activación de macrófagos, y compuestos antimetabolitos ; n es un número entero de 1 a 4 ; y L se selecciona de un enlace directo y un grupo enlazante .
  5. 5. Composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque el cofármaco tiene la siguiente fórmula estructural : i-(L-R2)n en donde la primera porción de constituyente es Rlf- la segunda porción de constituyente es R2; Ri y R2 cada uno representa, independientemente, un ¦ residuo de un compuesto seleccionado de compuestos analgésicos, compuestos anti-inflamatorios esteroides (corticoesteroides) , compuestos anti-inflamatorios no esteroides (NSAID) , compuestos antibióticos, compuestos anti-fúngicos, compuestos antivirales, compuestos antiproliferativos, compuestos antiglaucoma, compuestos inmunomoduladores, agentes que impiden la movilidad/transporte celular, citocinas y péptidos/proteínas, alfa bloqueadores, anti-andrógenos, ani-colinérgicos, adrenérgicos, purinérgicos, dopaminérgicos, anestésicos locales, vaniloides, agentes anti-angiogénicos, inhibidores de óxido nitroso, agentes anti-apoptóticos, inhibidores de activación de macrófagos, y compuestos antimetabolitos ; n es un número entero de 1 a 4 ; y L se selecciona de un enlace directo y un grupo enlazante .
  6. 6. Composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque el cofármaco tiene la siguiente fórmula estructural : (Rl-L) mR.2 (L2-R3) n en donde la primera porción de constituyente es Rx; la segunda porción de constituyente es R2 la tercera porción de constituyente es R3; Rlf R2, y R3 cada uno representa, independientemente, un residuo de un compuesto seleccionado de compuestos analgésicos, compuestos anti-inflamatorios esteroides (corticoesteroides) , compuestos anti-inflamatorios no esteroides (NSAID) , compuestos antibióticos, compuestos anti - fúngicos , compuestos antivirales, conpuestos antiproliferativos, compuestos antiglaucoma, compuestos inmunomoduladores, agentes que impiden la movilidad/transporte celular, citocinas y péptidos/proteínas, alfa bloqueadores, an i-andrógenos, anti-colinérgicos, adrenérgicos, purinérgicos, dopaminérgicos, anestésicos locales, vaniloides, agentes anti-angiogénicos, inhibidores de óxido nitroso, agentes anti -apoptóticos, inhibidores de activación de macrófagos, y compuestos antimetabolitos ; m es un número entero de 1 a 4 ; n es un número entero de 1 a ; y L y L2 cada uno se selecciona independientemente de un enlace directo y un grupo enlazante.
  7. 7. Composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 4, 5, ó 6, caracterizada porque Ri es un residuo de diclofenaco, etodolaco, ketorolaco, indometacina, ácido salicílico, sulindac, tolmetina, nabumetona, piroxicam, acetaminofeno, fenoprofeno, flurbiprofeno, ibuprofeno, cetoprofeno, naproxeno, oxaprozin, aspirina, trisalicilato de colina magnesio, diflunisal, ácido meclofenámico, ácido mefenámico, fenilbutazona, o sales de los mismos.
  8. 8. Composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 4, 5, ó 6, caracterizada porque R2 es un residuo de diclofenaco, etodolaco, ketorolaco, indometacina, ácido salicílico, sulindac, tolmetina, nabumetona, piroxicam, acetaminof eno, fenoprofeno, f lurbiprof eno, ibuprofeno, cetoprofeno, naproxeno, oxaprozin, aspirina, trisalicilato de colina magnesio, diflunisal, ácido meclof enámico, ácido mefenámico, f enilbutazona, o sales de los mismos.
  9. 9. Composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 4, 5, ó 6, caracterizada porque Ri es un residuo de alitretinoin (ácido 9-cis-retinoico) ; amifostina; bexaroteno (ácido 4 - [1- (5 , 6 , 7 , 8 - tetrahidro-3 , 5 , 5 , 8 , 8 -pentametil-2-naftalenil)etenil]benzoico) ; bleomicina; capecitabina (5' -desoxi-5-fluoro-citidina) ; clorambucilo; bleomicina; BC U; cladribina; citarabina; daunorrubicina; docetaxel; doxorrubicina; epirrubicina, estramustina; etopósido; exe estano (6-metilenandrosta-l,4-dien-3, 17-diona) ; fludarabina; 5-fluorouracilo; gemcitabina; hidroxiurea; idarrubicina; irinotecan; melfalan; metotrexato; mitoxantrona; paclitaxel; pentoestatina; estreptozocina; temozolamida ; tenipósido; tomudex; topotecan; valrrubicina (N-trif luoroacetiladriamicin-14 -valerato) ; o vinorelbina.
  10. 10. Composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 4, 5, ó 6, caracterizada porque R2 es un residuo de: en donde Rl es =0, -OH, o - (CH2) 1-4C1 ; R2 es H, alquilo de Ci-4, Cl, o Br; R4 es H, F, o Cl ; R5 es H, F, Cl , CH3, o -CHO; R6 es H, OH, o Cl ; Rl es H, OH, CH3, 0-C0CH3, 0 (CO) OCH2CH3 , 0-(C0)-2-furanilo, o 0-C (O) - (CH2) 2CH3; R8 es H, CH3> OH, =CH2, o conjuntamente R7 y R8 forman, conjuntamente con los átomos de carbono adyacentes a los cuales los mismos están unidos: R9 es CH3, CH20H, CH20(CO)CH3, CH2-0-alquilo de C1-4, CH2C1, -OCH2CI, -CH2-N- (?' -metiDpiperazinilo, -CH2-0- (CO) -CH2-N(Et)2, etilo, CH2SH, CH20 (CO) alquilo de C1-4, CH2(CO)C(2-propil) - H(CO) C6H5, o -S-CH2-F; y en donde los enlaces indicados por ya sea son enlaces dobles o sencillos.
  11. 11. Composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 4, 5, ó 6, caracterizada porque R2 es un residuo de 21-acetoxipregnenolona, alclometasona, algestona, amcinonida, beclometasona, betametasona, budesonida, cloroprednisona, clobetasol, clocortolona, cloprednol, corticoesterona, cortisona, cortivazol, deflazacort. desonida, desoximetasona, dexametasona, diflorasona, diflucortolona, difuprednato, enoxolona, fluazacort, fucloronida, flumetasona, flunisolido, acetonida de fluocinolona , fluocinonida, fluocortin butilo, fluocortolona, fluorometolona, acetato de fluperolona, acetato de fluprednideno, fluprednisolona, flurandrenolida, propionato de fluticasona, formocortal, halcinonida, propionato de halobetasol, halometasona, hidrocortisona, etabonato de loteprednol, mazipredona, medrisona, meprednisona, metilprednisolona, furoato de mometasona, parametasona, prednicarbato, prednisolona, 25-dietilaminoacetato de prednisolona, fosfato sódico de prednisolona, prednisona, predni al, prednilideno, rimexolona, tixocortol, triameinolona, acetonida de triamcinolona, benetonida de triameinolona, hexacetonida de triameinolona, y sales de los mismos.
  12. 12. Composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque la primera porción de constituyente es la misma como la segunda porción de constituyente .
  13. 13. Composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque la primera porción de constituyente es diferente de la segunda porción de constituyente .
  14. 14. Composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque la composición farmacéutica comprende menos de 15% en peso de agua.
  15. 15. Composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 1 ó 14, caracterizada porque la composición farmacéutica contiene menos de 10% en peso de agua.
  16. 16. Composición farmacéutica de conformidad con alguna de las reivindicaciones 1-6, caracterizada porque la composición farmacéutica comprende desde aproximadamente 5% en peso a aproximadamente 90% en peso de cofármaco.
  17. 17. Composición farmacéutica de conformidad con alguna de las reivindicaciones 1-6, caracterizada porque el compuesto formador de hidrogel forma un gel físico.
  18. 18. Composición farmacéutica de conformidad con alguna de las reivindicaciones 1-6, caracterizada porque la composición farmacéutica se hidrata previo a la implantación, inyección, inserción, o administración.
  19. 19. Composición farmacéutica de conformidad con alguna de las reivindicaciones 1-6, caracterizada porque el compuesto formador de hidrogel es ácido hialurónico o un derivado del mismo.
  20. 20. Composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque la composición está en una forma de dosificación única implantable, inyectable, insertable, o de otra forma administrable .
  21. 21. Composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque la composición está en una forma de dosificación parcial implantable, inyectable, insertable, o de otra forma administrable.
  22. 22. Composición farmacéutica de conformidad con alguna de las reivindicaciones 1-6, 20, y 21, caracterizada porque la composición está en la forma de una pelotilla, tableta, comprimido, o cápsula implantable, inyectable, insertable, o de otra forma administrable .
  23. 23. Composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 22, caracterizada porque la composición está en la forma de una pelotilla implantable, inyectable, insertable, o de otra forma administrable.
  24. 24. Composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 23, caracterizada porque la pelotilla tiene un diámetro de aproximadamente 0.1 mm a aproximadamente 5.0 mm.
  25. 25. Composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 23, caracterizada porque la pelotilla tiene una longitud desde aproximadamente 0.3 nm a aproximadamente 3.0 mm.
  26. 26. Composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 23, caracterizada porque la pelotilla se ditnensiona para la administración con una aguja de calibre 18.
  27. 27. Composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 23, caracterizada porque la pelotilla pesa desde aproximadamente 0.5 g a aproximadamente 5 g.
  28. 28. Composición farmacéutica de conformidad con alguna de las reivindicaciones 1-6 ó 16, caracterizada porque comprende adicionalmente un vehículo, excipiente, solvente, adyuvante, aditivo, diluyente, dispersante, o tensioactivo farmacéuticamente aceptable.
  29. 29. Composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 28, caracterizada porque el vehículo farmacéuticamente aceptable comprende un polímero biocompatible.
  30. 30. Composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 29, caracterizada porque el polímero se selecciona de colágeno, carbopol, hidroxipropilmetil celulosa ("HPMC"), polianhidrido, ácido poliláctico, poli (etilenglicol) ("PEG"), y poli (etilen-co-acetato de vinilo) .
  31. 31. Composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 28, caracterizada porque el aditivo farmacéuticamente aceptable se selecciona de alginato de sodio, estearato de magnesio, y CaHP04.
  32. 32. Composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque cuando se coloca en el cuerpo se hidrata para liberar el fármaco de modo que la velocidad de liberación del fármaco se controla por la disolución del cofármaco dentro del hidrogel.
  33. 33. Composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque se hidrata cuando se coloca en el cuerpo y libera el fármaco de modo que un coeficiente de difusión de los iones o moléculas del fármaco a través del hidrogel es sustancialmente el mismo como el coeficiente de difusión de los iones o moléculas del fármaco a través de un fluido corporal circundante.
  34. 34. Composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque las primera y segunda porciones de constituyente se enlazan directamente a través de un enlace covalente formado entre un grupo funcional de la primera porción de constituyente y un grupo funcional de la segunda porción de constituyente.
  35. 35. Composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque las primera y segunda porciones de constituyente se enlazan entre sí vía un grupo enlazante que se enlaza covalentemente a las primera y segunda porciones de constituyente vía grupos funcionales en éstas.
  36. 36. Composición farmacéutica de conformidad con alguna de las reivindicaciones 1-6, caracterizada porque la primera porción de constituyente es un compuesto NSAID.
  37. 37. Composición farmacéutica de conformidad con alguna de las reivindicaciones 1-6, caracterizada porque la segunda porción de constituyente es un compuesto analgésico.
  38. 38. Composición farmacéutica de conformidad con alguna de las reivindicaciones 1-6, caracterizada porque la primera porción de constituyente es diclofenaco o ketorolaco y la segunda porción de constituyente es morfina.
  39. 39. Composición farmacéutica de conformidad con alguna de las reivindicaciones 1-6, caracterizada porque la primera porción de constituyente es un agente antiproliferativo y la segunda porción de constituyente es un NSAID, con la condición que la primera porción de constituyente no sea floxuridina, y con la condición adicional que cuando la primera porción de constituyente es 5-fluorouracilo, la segunda porción de constituyente no sea flurbiprofeno o indometacina .
  40. 40. Composición farmacéutica de conformidad con alguna de las reivindicaciones 1-6, caracterizada porque la primera porción de constituyente es un agente antiproliferativo y la segunda porción de constituyente es un agente corticoesteroide , con la condición que cuando el agente antiproliferativo sea 5-fluorouracilo, el corticoesteroide no sea acetonida de fluocinolona, triamcinolona, acetonida de triamcinolona, desoximetasona, o hidrocortisona- 17-butirato, y con la condición adicional que el agente antiproliferativo no sea un derivado de 1-ß-arabinofuranosilcitosina .
  41. 41. Composición farmacéutica de conformidad con alguna de las reivindicaciones 1-6, caracterizada porque el cofármaco, o una sal o profármaco del mismo farmacéuticamente aceptable, se distribuye como partículas dentro de un compuesto formador de hidrogel.
  42. 42. Composición farmacéutica de conformidad con alguna de las reivindicaciones 1-6, caracterizada porque el cofármaco, o una sal o profármaco del mismo farmacéuticamente aceptable, se disuelve en un compuesto formador de hidrogel.
  43. 43. Uso de un cofármaco, o una sal o profármaco del mismo farmacéuticamente aceptable, en mezcla con un compuesto formador de hidrogel, para la preparación de una composición farmacéutica para el tratamiento de dolor, inflamación, infección bacterial, infección fúngica, y/o un trastorno proliferativo en un paciente, en donde el cofármaco comprende: a) al menos dos porciones de constituyente, cada porción es un residuo de un compuesto biológicamente activo o un profármaco del mismo, incluyendo una primera porción de constituyente y una segunda porción de constituyente; y b) un enlace que enlaza covalentemente al menos dos porciones de constituyente para formar el cofármaco, en donde el enlace se escinde bajo condiciones fisiológicas para regenerar las porciones de constituyente.
  44. 44. Uso de conformidad con la reivindicación 43, en donde el cofármaco está presente en una cantidad efectiva para producir un efecto analgésico, anti-inflamatorio, antibiótico, anti-fúngico, antiviral, y/o antiproliferativo en el paciente.
  45. 45. Uso de una composición farmacéutica de conformidad con alguna de las reivindicaciones 1-6, para la elaboración de un medicamento adecuado para la implantación en una articulación sinovial, una articulación fibrosa, o una articulación cartilaginosa, o los tejidos que circundan la articulación para el tratamiento de dolor, inflamación, infección bacterial, infección fúngica, y/o un trastorno proliferativo en un paciente.
  46. 46. Uso de una composición farmacéutica de conformidad con alguna de las reivindicaciones 1-6, para la elaboración de un medicamento adecuado para la inyección en una articulación sinovial, una articulación fibrosa, o una articulación cartilaginosa, o los tejidos que circundan la articulación para el tratamiento de dolor, inflamación, infección bacterial, infección fúngica, y/o un trastorno proliferativo en un paciente.
  47. 47. Uso de conformidad con la reivindicación 43, 45, ó 46, en donde desde aproximadamente 5 a aproximadamente 40 pelotillas, tabletas, comprimidos, o cápsulas se administran en una articulación sinovial, una articulación fibrosa, o una articulación cartilaginosa, o los tejidos que circundan la articulación.
  48. 48. Uso de un agente biológicamente activo para el tratamiento de dolor, inflamación, infección bacterial, infección fúngica, y/o un trastorno proliferativo en un paciente, que comprende implantar, inyectar, o insertar una composición farmacéutica que comprende un cofármaco, o una sal o profármaco del mismo farmacéuticamente aceptable, en mezcla con un compuesto formador de hidrogel , para la administración de al menos una porción biológicamente activa, el cofármaco comprende: a) al menos dos porciones de cons ituyente, cada porción es un residuo de un compuesto biológicamente activo o un profármaco del mismo, incluyendo una primera porción de constituyente y una segunda porción de constituyente; y b) un enlace que enlaza covalentemente al menos dos porciones de constituyente para formar el cofármaco, en donde el enlace se escinde bajo condiciones fisiológicas para regenerar las porciones de constituyente; en donde la composición se implanta, inyecta, inserta, o administra en una articulación sinovial, una articulación fibrosa, o una articulación cartilaginosa, o los tejidos que circundan la articulación.
  49. 49. Uso de un cofármaco, o una sal o profármaco del mismo f rmacéuticamente aceptable, en mezcla con un compuesto formador de hidrogel en el elaboración de un medicamento para el tratamiento de un trastorno proliferativo, el cofármaco comprende : a) al menos dos porciones de constituyente, cada porción es un residuo de un compuesto biológicamente activo o un profármaco del mismo, incluyendo una primera porción de constituyente y una segunda porción de constituyente; y b) un enlace que enlaza covalentemente al menos dos porciones de constituyente para formar el cofármaco, en donde el enlace se escinde bajo condiciones fisiológicas para regenerar las porciones de constituyente; en donde la composición incluye una cantidad terapéuticamente efectiva de al menos una porción de constituyente de un cofármaco, o una sal del mismo f rmacéuticamente aceptable.
  50. 50. Uso de un cofármaco, o una sal o profármaco del mismo farmacéuticamente aceptable, en mezcla con un compuesto formador de hidrogel en la elaboración de un medicamento para el tratamiento de inflamación, el cofármaco comprende: a) al menos dos porciones de constituyente, cada porción es un residuo de un compuesto biológicamente activo o un profármaco del mismo, incluyendo una primera porción de constituyente y una segunda porción de constituyente; y b) un enlace que enlaza covalentemente al menos dos porciones de constituyente para formar el cofármaco, en donde el enlace se escinde bajo condiciones fisiológicas para regenerar las porciones de constituyente; en donde la composición incluye una cantidad terapéuticamente efectiva de al menos una porción de constituyente de un cofármaco, o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable.
  51. 51. Uso de conformidad con la reivindicación 45 ó 46, en donde la articulación sinovial es de una mandíbula, hombro, rodilla, codo, cadera, tobillo, muñeca, dedo, o dedo del pie.
  52. 52. Uso de conformidad con la reivindicación 43, en donde el paciente será tratado para una enfermedad autoinmune, dolor, o inflamación.
  53. 53. Uso de conformidad con la reivindicación 52, en donde la enfermedad autoinmune es artritis reumatoide.
  54. 54. Método de elaboración de una composición farmacéutica, caracterizado porque comprende proporcionar un cofármaco, o una sal o profármaco del mismo farmacéuticamente aceptable, en donde el cofármaco comprende: a) al menos dos porciones de constituyente, cada porción es un residuo de un compuesto biológicamente activo o un profármaco del mismo, incluyendo una primera porción de constituyente y una segunda porción de constituyente; y b) un enlace que enlaza covalentemente al menos dos porciones de constituyente para formar el cofármaco, el enlace se escinde bajo condiciones fisiológicas para regenerar las porciones de constituyente; y combinar el cofármaco con un compuesto formador de hidrogel .
  55. 55. Método de preparación de una composición farmacéutica de conformidad con alguna de las reivindicaciones 1-6, caracterizado porque comprende combinar un polvo, incluyendo un cofármaco, con un compuesto formador de hidrogel .
  56. 56. Composición farmacéutica de conformidad con alguna de las reivindicaciones 1-6, caracterizada porque al menos una porción de constituyente del cofármaco, tomada sola, es efectiva para tratar una enfermedad autoinmune.
  57. 57. Composición farmacéutica de conformidad con alguna de las reivindicaciones 1-6, caracterizada porque al menos una porción de constituyente del cofármaco, tomada sola, es efectiva para tratar artritis reumatoide u osteoartritis .
  58. 58. Composición farmacéutica de conformidad con alguna de las reivindicaciones 1-6, caracterizada porque al menos una porción de constituyente del cofármaco, tomada sola, es efectiva para tratar dolor.
  59. 59. Composición farmacéutica de conformidad con alguna de las reivindicaciones 1-6, caracterizada porque al menos una porción de constituyente del cofármaco, tomada sola, es efectiva para tratar inflamación.
  60. 60. Composición farmacéutica de conformidad con alguna de las reivindicaciones 1-6, caracterizada porque las porciones de constituyente son esteroides .
  61. 61. Composición farmacéutica de conformidad con alguna de las reivindicaciones 1-6 y 20, caracterizada porque comprende adicionalmente un polímero biocompatible.
  62. 62. Composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 61, caracterizada porque el cofármaco comprende de aproximadamente 5% en peso a aproximadamente 90% en peso de la composición farmacéutica, el compuesto formador de hidrogel comprende de aproximadamente 10% en peso a aproximadamente 90% en peso de la composición farmacéutica, y el polímero biocompatible comprende de aproximadamente 0% en peso a aproximadamente 50% en peso de la composición farmacéutica .
  63. 63. Composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 62, caracterizada porque la composición sustancialmente excluye agua.
  64. 64. Composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 62, caracterizada porque el polímero biocompatible se selecciona de colágeno, carbopol , idroxipropilmetil celulosa ("HPMC"), polianhidrido, ácido poliláctico, poli (etilenglicol) , y poli (etilen-co-acetato de vinilo) .
  65. 65. Composición farmacéutica, caracterizada porque comprende poli (etilenglicol ) , ácido hialurónico, y un cofármaco de diclofenaco covalentemente enlazado a morfina.
  66. 66. Composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 65, caracterizada porque un cofármaco de diclofenaco-morfina comprende de aproximadamente 5% en peso a aproximadamente 90% en peso de la composición farmacéutica, el ácido hialurónico o un derivado del mismo comprende de aproximadamente 10% en peso a aproximadamente 90% en peso de la composición farmacéutica, y el poli (etilenglicol ) comprende de aproximadamente 0% en peso a aproximadamente 50% de la composición farmacéutica.
  67. 67. Composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque la composición comprende más de un compuesto formador de hidrogel .
  68. 68. Composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque la composición comprende más de un polímero.
  69. 69. Pelotilla inyectable que comprende una composición farmacéutica de conformidad con alguna de las reivindicaciones 1-6 ó 65-66, caracterizada porque la pelotilla forma un hidrogel in vivo.
  70. 70. Método de conformidad con alguna de las reivindicaciones 43, 45, 46, 48, 49, y 50, caracterizado porque la composición farmacéutica se hidrata previo a la implantación, inyección, inserción, o administración.
  71. 71. Kit, caracterizado porque comprende una composición farmacéutica de conformidad con alguna de las reivindicaciones 1-6, 18, ó 64-65, en asociación con instrucciones (escritas y/o ilustradas) que describen el uso de la composición para el tratamiento o prevención de enfermedad autoinmune, dolor, o inflamación y opcionalmente , advertencias de posibles efectos laterales e interacciones fármaco- fármaco .
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