JP5259030B2 - 薬物を含有する化合物の制御放出用の無機物−ポリマー複合体 - Google Patents
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Description
本発明は、一般に、薬物を含む化合物の制御放出用の無機物−ポリマー複合体の生成および使用に関する。
骨髄炎だけでなく、失活組織、無血管性瘢痕組織、および血液供給が不充分な他の領域での感染の場合に、全身的な抗生物質治療は、しばしば、不充分である。抗生物質の血液レベルを高めることは、毒性を生じ得る。例えば、アミノグリコシドは、聴器毒性および腎毒性を生じ得る。抗生物質を用いた長期的な全身治療に伴う他の問題には、薬剤抵抗性の変異体の選択である。血管新生化が乏しい領域では、感染性微生物は、最低致死濃度より低い濃度に遭遇し得、これは、耐性形態の選択の機会を与える。また、大型動物の獣医学的診療では、全身的に使用するための抗生物質のコストは、課題であり得る。
本発明の目的は、薬物の制御放出を可能にする安全な再吸収性送達システムを提供することである。
本発明は、以下を包含する送達システムに関する:
a)水和および/または結晶化を受け得る無機化合物、および
b)マトリックスポリマー、および/または
c)複合体化剤。
本発明は、好ましい放出動態を有する再吸収性マトリックスに関する。CaSO4・1/2H2Oのような無機化合物は、薬物を含む生体活性薬剤に存在下で、バイオポリマーと合わせて、マトリックスを生成し得る。
(i)マトリックスポリマー、および/または(ii)複合体化剤、が存在する。本明細書中で使用する「マトリックスポリマー」との用語は、その腐食速度、設定時間を制御するのに供され、そしてこの送達システムの細孔およびチャンネルでの媒体の粘度を上げることにより、その放出プロフィールに影響を与えるポリマー(しばしば、バイオポリマー)を意味する。本明細書中で使用する「複合体化剤」との用語は、塩を形成するかまたはこの活性薬剤と結合するのに使用される試薬(しばしば、バイオポリマー)を意味し、これは、事実上、この活性薬剤の分子量を高め、その流出速度を低くする。この複合体化剤は、典型的には、凝集し得る低分子であり、これは、この活性薬剤に対して親和性を有する。薬理学的に受容可能な疎水性薬物複合体化剤には、タンパク質(例えば、アルブミン)、脂質またはシクロデキストリンが挙げられ、これらは、中性薬物分子または荷電分子(これは、無極性部分を含有する)と複合体化するのに、使用され得る。薬物を含有するリポソームは、この硫酸カルシウムマトリックス内に捕捉され得る。
薬物と共に使用するための本発明の送達システムは、以下の必要条件を満たさなければならない:
1.安全性−非毒性、非免疫原性、非発熱性、非アレルゲン性。
2.再吸収性−全ての成分は、同化可能であるか、または容易に排泄されるかのいずれかであるべきである。
3.安定性−このマトリックスは、滅菌可能であるべきであり、そして前駆体は、条件に合った貯蔵寿命を有するべきである。成型形態は、寸法的に安定であるべきである。
4.適合性−その材料および調製条件は、この薬物の化学的性質または活性を変えるべきではない。
5.プログラム可能性−その滞留時間および放出プロフィールは、調整可能であるべきである。
1.無機化合物、例えば、CaSO4・1/2H2O
2.マトリックスポリマー、例えば、ヒアルロン酸またはデキストラン
3.複合体化剤、例えば、コンドロイチン硫酸、カチオン性ポリペプチド、またはシクロデキストリン。
硫酸カルシウム・1/2H2O(半水和物)は、好ましい無機成分である。その半水和物は、水を吸収し、そしてより高次の水和物として結晶化する。純粋な硫酸カルシウムマトリックスは、乏しい薬剤放出プロフィールを示す。マトリックスポリマーおよび複合体化剤−活性薬剤複合体を用いると、この放出プロフィールは改良される。他の無機物は使用され得、例えば、ケイ酸カルシウム、アルミン酸カルシウム、水酸化カルシウムおよび/またはリン酸カルシウムがある(Reference Book of Inorganic Chemistry(1951) Latimer.W.H.,およびHildebrand.J.M.,Macmillan,New Yorkの72、95、327ページを参照のこと、この内容は本明細書中で参考として援用される)。
剤形からの活性薬剤(例えば、薬物)の流出を遅くするために、その粘度を高めるために、ポリマー(しばしば、バイオポリマー)がマトリックス中に含有される。ヒアルロン酸(例えば、1〜5%)、タンパク質、例えば、コラーゲン(ゼラチン)、フィブリノーゲン(これらは、粘稠溶液(例えば、1〜30%)を形成する)、およびデキストラン(例えば、1〜50%)は、例である。粘度は、時間の関数として、変わり得る。加水分解酵素(例えば、プロテアーゼ)は、時間の関数として粘度を低下させてその流出を速めるために、およびその薬物勾配の低下を補うため、含まれ得る。この特性は、望ましい放出プロフィールを与える。薬物使用のためには、バイオポリマー(生物学的起源のポリマー)が有利に使用される。
非経口マトリックスで使用するためのバイオポリマー−薬物複合体を製造するために、安全であることが公知であるポリマーが使用される。この目的に有用なポリマーには、以下が挙げられるが、これらに限定されない:
−グリコサミノグリカン(例えば、コンドロイチン硫酸、ヒアルロン酸)
−ポリヌクレオチド
−酸性タンパク質
−ポリグルタミン酸
−ポリアスパラギン酸
−ペントサンポリ硫酸
−デキストラン硫酸
これらのポリマーは、獣医学またはヒト医学で使用するために、同化可能であるべきである。
D ∝ 1/Mv
D=拡散係数
M=薬物の分子量
v=媒体の粘度
複合体化バイオポリマーを使用により、事実上、薬物の分子量は上昇する。このマトリックスバイオポリマーおよび薬物複合体化剤の両方の存在は、マトリックス内での粘度を増加し得、これは、拡散率を低くする。放出遅延の他の観点には、電気的な中性の維持が関与している。荷電した薬物がこの薬物複合体化剤から拡散するためには、まず、外部対イオンがこのマトリックスへと拡散し、そしてこの薬物を交換しなければならない。
は、1〜200mgの範囲であり、そしてこのマトリックスバイオポリマーは、0.4〜3mlの範囲である。このマトリックスバイオポリマーの濃度は、0.1〜50%の範囲である。
理想化した放出プロフィールは、3つの相を有する。その破裂相(burst phase)は、多くの薬剤には必須ではないが、麻酔剤および抗菌剤には、有利である。その維持(すなわちゼロ次)相は、この複合体化薬剤の遅延型放出の望ましい結果である。終局相と呼ばれる降下(drop−off)は、その生体腐食プロセスが結末を迎えるにつれて起こる。種々のサイズのビーズのサブバッチ、薬剤負荷、および放出プロフィールは、所望の放出プロフィールを得るためにブレンドされ得る。
速度=DA(d[m]/dx) (1)
D=拡散係数
A=表面積
d[m]/dx=薬物勾配
また、ストークスの法則によると:
D ∝ 1/Mv (2)
D=拡散係数
M=分子量
v=粘度
である。
この薬物複合体化剤の使用は、この薬物の有効分子量を変更する。このマトリックスの密度および組成は、この送達システムの内部粘度に影響を与える。
A=4πr2 (3)
球体の体積は、以下により示される:
V=4πr3/3 (4)
(3)と(4)とを組み合わせると、以下が得られる:
A/V=3/r (5)
等式(5)によれば、ビーズが小さくなるにつれて、一定体積の無機物−バイオポリマー複合体あたりの表面積は、大きくなる。小ビーズとして分散した1ccの無機物−バイオポリマー複合体マトリックスは、大ビーズとして分散した1ccのものよりも、速く薬剤を送達する。所望のゼロ次放出プロフィールは、種々のサイズのビーズの適当なブレンドを使用することによりアプローチされ得る。
(A.非タンパク質薬剤)
本明細書中で記述した送達システムは、以下のものの持続放出によく適している:鎮痛剤、麻酔剤、麻薬拮抗調製物(例えば、ナルトレキソン)、抗微生物剤、防腐剤(例えば、銀イオン、および銀スルファジアジン、過酸化カルシウム、次亜塩素酸カルシウム)、抗凝固剤、抗腫瘍剤、抗うつ剤、抗糖尿病剤、降圧剤、抗炎症剤、制吐剤、食欲抑制薬、抗潰瘍剤、心臓血管剤、軟骨保護剤、避妊薬、抗ヒスタミン剤、利尿薬、ホルモン/抗ホルモン、免疫抑制薬、麻薬解毒剤、尿酸排泄剤、および創傷治癒促進剤。
1.殺菌性(cidal)
2.広域スペクトル
3.局所組織に対する非毒性
4.溶解性および移動性(すなわち、炎症が起こった膜を容易に通過すること)
特に重要な抗感染剤には、ゲンタマイシン、クラリスロマイシン、ミノサイクリンおよびリンコマイシン、アミカシン、ペニシリン、セファゾリン、シプロフロキサシン、エンロフロキサシン、ノルフロキサシン、銀スルファジアジン、イミペネム、ピペラシリン、ナフシリン、セファレキシン、バンコマイシン、ナイスタチンならびにアンホテリシンBまたはそれらの塩が挙げられる。アミカシン−ピペラシリンおよびアミカシン−カプリル酸の塩は、より遅い放出を提示するという点で、有用である。さらに、アミカシンは、ピペラシリンおよび他のβ−ラクタムと相乗的に作用する。
本明細書中で使用される「薬物」との用語は、小分子だけでなく、タンパク質も包含する。「タンパク質」との用語は、天然に生じるタンパク質、組み換えタンパク質、タンパク質誘導体、化学的に合成したタンパク質、および合成ペプチドを包含する。対象発明で有用な薬物タンパク質には、コロニー刺激因子(CSF)(これには、G−CSF、GM−CSFおよびM−CSFが含まれる);エリスロポエチン;インターロイキン、IL−2、IL−4、IL−6など;インターフェロン;増殖因子(GF)(表皮−GF、神経−GFを含む);腫瘍壊死因子(TNF);ホルモン/生体活性ペプチド;ACTH;アンギオテンシン、心房性ナトリウム利尿ペプチド、ブラジキニン、ダイノルフィン/エンドルフィン/β−リポトロピンフラグメント、エンケファリン;胃腸ペプチド(ガストリンおよびグルカコン(glucacon)を含む);成長ホルモンおよび成長ホルモン放出因子;黄体形成ホルモンおよび放出ホルモン;メラニン細胞刺激ホルモン;ニューロテンシン;オピオイド(opiode)ペプチド;オキシトシン、バソプレシンおよびバソトシン;ソマトスタチン;サブスタンスP;凝固因子(例えば、第VIII因子);血栓溶解因子(例えば、TPAおよびストレプトキナーゼ);「代償療法」で使用する酵素(例えば、グルコセレブロシダーゼ、ヘキソサミニダーゼA);ならびに予防ワクチンおよび治療ワクチンで使用する抗原(例えば、破傷風トキソイドおよびジフテリアトキソイド)が挙げられる。特に重要な薬物タンパク質は、以下に見られる:
本発明のマトリックスの農業および工業用途がある。これらのポリマーは、必ずしも、生物学的起源ではない。例えば、このマトリックスポリマーは、以下から選択され得る:ポリエチレングリコール、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール、デンプン、キサンタン、セルロースおよびセルロース誘導体(例えば、カルボキシメチルセルロース)。非イオン性複合体化剤の例には、ポリオキシエチレンエステルおよびエーテル、および生物起源または非生物起源のいずれかの界面活性薬剤が挙げられる。イオン性複合体化剤の例には、ポリアクリル酸、アルギン酸、デキストラン硫酸、ポリビニルピリジン、ポリビニルアミン、ポリエチレンイミンおよび合成脂質化合物が挙げられる。
(実施例1)
(放射線不透過性ノルフロキサシン−無機物−バイオポリマー複合体の調製)
CaSO4・1/2H2Oを、120℃で4時間加熱することにより滅菌し、次いで、1gのアリコートに分割し、これらを、デシケータ中にて、個々のプラスチック容器に保存する。硫酸カルシウム(1g)、ノルフロキサシン50mg、およびヨージパミド110mgを、全て細かく粉砕し、充分に混合する。この混合物に、冷ヒアルロン酸溶液(2%)0.6mlを添加する。このスラリーを一様な粘稠度まで混合し、そしてスパチュラで、3ml注射器の容器へと装填する。そのプランジャーを交換し、そして空気を追い出す。この注射器に針を取り付け、そしてこの無機物−バイオポリマー複合体を、投与または金型内での成型用に準備する。
(リドカインマトリックスの調製)
硫酸カルシウム半水和物(1g)を、細かく粉砕したデキストラン(臨床グレード、0.2g)およびリドカイン(0.1g)と混合した。この固形混合物を、次いで、水0.6ml、またはそれ代わりに、HA(2%)0.6mlと共に攪拌した。このスラリーを、スクリューキャップバイアルに、各0.2mlで分配した。室温で24時間後、これらの試料を冷却した。この放出実験は、1バイアルあたり1mlの緩衝液を用いて、24時間間隔で変化させて、37℃で行った。この放出緩衝液は、0.1%アジ化ナトリウムを含有するPBSであった。リドカインの濃度は、分光光度的に測定した(260nm)。以下の表3を参照のこと。
(結合型アミカシンおよび遊離型アミカシンを含有する無機物−バイオポリマー複合体の調製)
コンドロイチン硫酸溶液(ナトリウム塩、5%)を、Dowex−50のカラムに通すことにより、その酸性形態に変換する。残渣分子量が500であると仮定して、0〜4℃で、化学量論量のアミカシン遊離塩基を添加する。pHを7に調整し、その生成物を凍結させる。あるいは、この生成物を凍結乾燥し、そしてデシケータにて保存する。その薬物複合体化剤としてコンドロイチン硫酸を用いて、この手順により、他の複合体が製造され得る。リドカイン、モルヒネ、ゲンタマイシン、クリンダマイシンおよびドキソルビシンは、例である。
(シスプラチンビーズの調製)
硫酸カルシウム(1g)を、細かく粉砕したシスプラチン(シス−ジアミンジクロロ白金)50mgと混合する。この混合物に、ヒアルロン酸溶液(2%)0.6mlを添加し、このスラリーを、実施例1で記述した3ml注射器に移す。20ゲージの鈍端針を用いて、この無機物−バイオポリマー複合体を、球形穴を有するテフロン金型(直径3.2mm)に注入する。室温で48時間後、この金型を割り、ビーズを、無菌条件下にて、歯科用探針(explorer)で取り出す。ビーズを、腫瘍の回りまたは腫瘍除去部位の回りに、再発防止の試みのために、外科的に作製したスリット内に置く。
(セファゾリン−無機物−バイオポリマー複合体の調製)
ポリミキシン硫酸溶液(10%)を0〜4℃に冷却する。化学量論量の水酸化バリウム溶液を添加して、ポリミキシンおよび不溶性硫酸バリウムの遊離塩基を生成する。4当量のセファゾリン(50%THFに溶解した)を添加する。粉末化後、この懸濁液を濾過して、この硫酸バリウムを除去する。その残留物を洗浄して、この結合物の全てを回収する。濾液および洗浄の合わせた溶媒をエバポレートし、そしてこのポリミキシン−セファゾリン塩を、その固体として、使用する。硫酸カルシウム(1g)を、ポリミキシン−セファゾリン塩100mgおよびセファゾリン−ナトリウム50mgと混合する。この固体混合物に、ヒアルロン酸(2%)0.6mlを添加する。このスラリーを直接投与するか、またはビーズまたは錠剤金型に入れる。他の塩基性ポリペプチドまたはアミノグリコシドがポリミキシンの代わりに、使用され得る。
(ペニシリンG−無機物−バイオポリマー複合体)
ペニシリンGを、カリウム塩として、プロカイン、ベンザチンおよびポリミキシンと同時に使用する。硫酸カルシウム2gに、ペニシリンG−カリウム100gと、プロカイン−ペニシリン100mg、ならびにポリミキシン−ペニシリンおよびアミカシン−ペニシリンの各々50mgとを添加する。充分に混合した後、20%デキストラン1.2mlを添加し、そしてこのスラリーを、上記のように取り扱う。
(抗炎症性無機物−バイオポリマー複合体)
以下の形態のヒドロコルチゾンと共に、無極性薬物複合体化剤(例えば、Polysorb 80)を使用する:
A=ヒドロコルチゾンヘミスクシネート−ナトリウム
B=ヒドロコルチゾン
C=ヒドロコルチゾン酢酸
D=ヒドロコルチゾンオクタン酸
硫酸カルシウム1gに、上記A、B、CおよびDの各々25mgを添加する。この混合物に、20%デキストラン(0.6ml)と、Polysorb 80(100μl)を添加する。このスラリーを、上記のように取り扱う。
(除草剤(ジノセブ(dinoseb))無機物−ポリマー複合材料)
Dinosebを、溶媒として水を用いて、ポリエチレンイミン(PEI)と結合させる。PEI溶液(10%)1mlに、ジノセブ200mgを添加し、そしてそのpHを、ほぼ中性に調整する。この混合物(600mg)を硫酸カルシウム1gと合わせ、そしてそのスラリーを、水非混和性媒体(例えば、ゴマ油)を用いて、ビーズを生成するのに使用する。長期持続根成長刺激剤を製造するために、ジノセブに代えて、ナフタレン酢酸が使用され得る。
(骨感染の処置)
3ヶ月齢の子ウマは、骨折があったが、感染(Enterobacter)が生じた時点まで、外科的に首尾よく処置した。ノルフロキサシン(表1の処方物A)を含有するマトリックスを、この感染を治療するのに使用した。その空洞の徹底的な壊死組織切除後、その空隙を、新たに調製したマトリックスで満たした。この治療後、外科的な処置は必要ではなかった。この感染を根絶し、1ヶ月後、跛行(lameness)の兆候はなかった。
(塩であるアミカシン−コンドロイチン硫酸の調製)
コンドロイチン硫酸(1g)を蒸留水4mlに溶解し、そして0〜4℃のTCA(1ml、32%)を、0℃で、攪拌しながら、添加する。この溶液を、冷エタノール20mlに注ぐ;沈殿物をフィルター上で集め、洗浄し、そして乾燥する。1当量の固形アミカシン(遊離塩基)を添加する。この溶液をpH7.4に調整する。それは、そのまま使用され得るか、またはアミカシン硫酸を補充され得る。
(銀スルファジアジンクリーム−局所抗感染剤の調製)
成分A−単一相(40〜50°)を形成するために暖めたPEG 400(520g)+PEG 3350(200g)
成分B−無水イソプロパノール170mlに溶解したPVP K−30(60g)
成分C−無水イソプロパノール30mlに懸濁した銀スルファジアジン(微細型)20g
調製:成分A、BおよびCを、45〜55°で攪拌しながら、混合する。この懸濁液に、攪拌しながら、硫酸カルシウム半水和物1kgを徐々に添加する。混合が完了した後、その生成物をポリプロピレン容器に移し、そして室温以下で保存する。この生成物は光から保護する。粘度は、PEG 3350に対するPEG 400の相対量を増やすことにより、低下され得る。その逆もまた、正しい。硫酸カルシウムの重量は、他の成分の重量を一定に保ちつつ、50%まで低下され得る。この生成物を、次いで、ノズル末端キャップおよびポリエチレンシール付きの32ml注射器にパッケージングする。
(銀スルファジアジンペースト−馬蹄の再構成のための局所抗感染剤)
成分A−銀スルファジアジンクリーム(上記)
成分B−50%アルコール(例えば、メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール)中の2%ヒドロキシプロピルメチルセルロース
調製:30〜40°で、2部の成分Aを1部の成分Bと混合して、濃厚ペーストを形成する。この生成物を、閉じたポリプロピレン桶で保存し、そして光から保護する。
(銀スルファジアジンビーズ−局所抗感染剤)
調製:硫酸カルシウム半水和物1gおよび銀スルファジアジン(USP.微細型)75mgを充分に混合する。溶液D(0.5ml)を用いて、スラリーを作製する。形成する固体を、粉末へと粉砕する。50ミクロン未満の粒径が、うまく作用する。溶液Dは、10%デキストラン硫酸(ナトリウム形態、USP,MW=8,000)であり、これは、滅菌濾過されている。
(銀スルファジアジンフィルム−局所抗感染剤)
これらのフィルムは、50%アルコール中の2%HPMCを用いて、成型する。上記銀スルファジアジンビーズ(1〜5重量%)を、このHPMC溶液に分散させ、そしてこの分散液を、ガラスまたはプラスチック面へと注ぐ。溶媒をエバポレーションにより、非常に強力なフィルムが得られる。他のフィルムを形成する技術もまた適用可能である。これらのフィルムは、創傷の包帯および帯具に組み込み得る。このフィルムは、空気中で安定であるが、水または湿った組織と接触すると、溶解する。一旦、湿気と接触すると、これらのマイクロビーズは、銀スルファジアジン(これは、広域スペクトルの細菌、酵母および真菌に対して、活性である)を放出し始める。
(多孔質整形外科充填剤)
この調製物は、摘出窩、歯周欠損、整形外科欠損、根管、および骨折修復後のネジチャンネルなどを満たすのに、使用され得る。多孔質により、骨細胞のような細胞の浸透が可能となる。生物活性薬剤(例えば、抗感染剤および骨形成性化合物)が包含されてこのマトリックスが再吸収される際に、無菌環境で、骨再吸収を促進し得る。
成分B=硫酸カルシウム半水和物
成分C=バイオポリマー溶液(例えば、実施例13の溶液D)
成分A(0.1〜0.3g)および成分B(0.7〜0.9g)を充分に混合する(全量=1g)。次いで、この固体混合物を、バイオポリマー溶液0.6mlとブレンドする。このスラリーを、直ちに、注入して、インサイチュで固化させる。アミカシン硫酸(50〜100mg)は、抗生物質として、含有し得る。
(無菌アミカシンマトリックスの調製)
硫酸カルシウム半水和物を、乾熱(120°で4時間)により滅菌する。溶液Aは、以下のようにして調製する。デキストラン硫酸(1g/CAS9011−18−1)を、アミカシン硫酸(CAS39831−55−5)3gと共に、水10mlに溶解する。この溶液を、無菌血清キャップバイアルへと濾過する(0.2ミクロンのフィルター)。硫酸カルシウム半水和物1gに、溶液A(0.5.〜0.7ml)を添加する。これらの成分を充分に混合して、均一なスラリーを生成する。このスラリーは、患者に直接注入し得、金型に注入し得、またはマイクロビーズを生成するのに使用し得る。混合およびその先を含む操作は、無菌空間で行う。3mmビーズ用の金型は、エチレンオキシド処理により、滅菌する。ミリング設備は、オートクレーブにかけるかまたはエチレンオキシドで処理することにより、滅菌する。
(ウマ関節敗血症の処置)
ウマの関節感染は、発熱、腫脹、触診/屈曲時の痛み、および跛行に特徴がある。全体的な洗浄または他の関節排液/フラッシング(flushing)技術の前に、アミカシンの使用を行う。アミカシンビーズを乳酸加リンガー溶液に懸濁し、そして18ga針で、動脈内注入する。投薬量は、100〜500mgの範囲である。補助剤として、全身性抗生物質を使用し得る。感受性を示す培養物は、明らかに望ましい。アミカシンビーズの必要が示されない場合、セファゾリンマトリックスを使用し得る。関節包内には、関節鏡またはカニューレを用いて、さらに大きなビーズ(3mm)が配置され得る。
症例1.遠位M3の露出を伴う脱臼したLR距毛。従来の治療(これは、広範囲に渡る関節フラッシング、および全身抗生物質処置からなる)は、不成功であった−永続性で明白な培養物(Staph.およびStep.)。アミカシンビーズ100mgを注入した結果、感染状態の回復が生じた−発赤、発熱、または明らかな培養菌はない。ウマは、健全な状態に戻った。
Claims (24)
- 活性薬剤の制御放出用の、固体硫酸カルシウム二水和物マトリックス全体に分散した活性薬剤およびマトリックスポリマーを含む固体組成物であって、該組成物は、
a)該活性薬剤;
b)硫酸カルシウム半水和物;および
c)該固体マトリックスからの該活性薬剤の放出を遅延させるマトリックスポリマーであって、該マトリックスポリマーは、コンドロイチン硫酸またはデキストランである、マトリックスポリマー
からなる水性混合物の水和反応生成物であり;
該組成物は、ビーズ、ウエハ、錠剤、球体、顆粒または円柱の形態である、
組成物。
- 前記マトリックスポリマーがデキストランである、請求項1に記載の組成物。
- 前記マトリックスポリマーがコンドロイチン硫酸である、請求項1に記載の組成物。
- 前記活性薬剤が薬物である、請求項1に記載の組成物。
- 前記薬物が、塩である、請求項4に記載の組成物。
- 前記薬物が、種々の無極性の特質の少なくとも2種の薬物である、請求項4に記載の組成物。
- 前記薬物が、1つより多い無極性特性を有する生体活性化合物のシリーズである、請求項6に記載の組成物。
- 前記シリーズが、ヒドロコルチゾン−スクシネート、ヒドロコルチゾン、ヒドロコルチゾン酢酸およびヒドロコルチゾンオクタン酸を含有する、請求項7に記載の組成物。
- 前記薬物が、薬剤前駆体である、請求項4に記載の組成物。
- 前記薬物が、タンパク質薬物である、請求項4に記載の組成物。
- 前記活性薬剤が抗生物質である、請求項1に記載の組成物。
- 前記抗生物質が、イミペネムである、請求項11に記載の組成物。
- 前記活性薬剤が骨形態形成タンパク質である、請求項1に記載の組成物。
- 前記活性薬剤が抗腫瘍剤である、請求項1に記載の組成物。
- 前記活性薬剤が麻酔剤である、請求項1に記載の組成物。
- 前記麻酔剤が、リドカインである、請求項15に記載の組成物。
- 前記活性薬剤が放射線不透過性物質または画像化物質である、請求項1に記載の組成物。
- 前記活性薬剤が薬物ではない化合物である、請求項1に記載の組成物。
- 前記薬物ではない化合物が、滅菌剤、フェロモン、除草剤、農薬、殺虫剤、殺真菌剤、殺藻剤、成長調節剤、殺線虫剤、忌避物質および栄養物からなる群から選択される、請求項18に記載の組成物。
- 前記活性薬剤が除草剤である、請求項1に記載の組成物。
- 前記活性薬剤が薬物であり、前記マトリックスポリマーがマトリックスバイオポリマーであり、該マトリックスポリマーは、コンドロイチン硫酸またはデキストランであり、そして水和した硫酸カルシウム半水和物1グラムあたり、1〜200mgの薬物、および0.4〜3mlのマトリックスバイオポリマーが存在する、請求項1に記載の組成物。
- 前記活性薬剤がワクチン抗原である、請求項1に記載の組成物。
- 複合体化剤をさらに含む、請求項1に記載の組成物。
- 前記組成物がマイクロビーズの形態である、請求項1に記載の組成物。
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