JP5178506B2 - ドラッグデリバリー組成物と関連する方法 - Google Patents

Description

背景技術
体内特定標的部位へ治療薬又は予防薬を制御して送達する能力は、制御された量の体内の薬剤が疾患予防や治療に最も有効な予防処置又は治療処置を提供するので、ドラッグデリバリー分野の目標であった。従って体内又は体上の特定部位に薬剤を送達するために種々の異なるタイプのドラッグデリバリー様式が開発されてきた。

例えばマトリックスドラッグデリバリーシステムでは、薬剤分子をポリマーマトリックスに溶解又は分散する。薬剤分子はポリマーマトリックスからマトリックス表面に拡散して外部環境に放出される。薬剤の放出速度は通常ドラッグデリバリーシステムに用いるポリマーに依存する。非生分解性ポリマーと生分解性ポリマーに関しては、放出速度は通常ポリマーに溶解した薬剤分子の拡散係数に比例する。生分解性ポリマーに関しては、薬剤放出速度は又ポリマーの分解速度に依存する。更に塩、金属カチオン及び脂質のような種々の添加物が薬剤放出をさらに制御するためにポリマーマトリックスに取り入れられてきた。

ドラッグデリバリーシステムは適切に薬剤を放出するが、ドラッグデリバリーシステムが長期にわたって組織や生体液と接触したままの場合、安定性や適合性に係わる合併症が起こることがある。例えば合成ポリマー含有ドラッグデリバリーシステムでは、血液や組織と接触すると重篤な凝固活性化、有害な細胞応答、体液性応答及び炎症反応を誘導することがある。血液／組織と材料との相互作用で起こるこれらの好ましくない応答は、移植された医療器具の安全性と有効性に大きく影響し、その移植された器具の目的を無にすることがある。

従って広範囲の治療量の薬剤が放出でき、血液及び／又は組織と好ましい適合性を有するポリマーマトリックスに対する継続的必要性がある。

発明の開示
簡単且つ一般論的には、種々の実施形態が薬剤放出を制御する薬剤デリバリー組成物に向けられている。一実施形態ではドラッグデリバリー組成物はポリマー、一つ以上の薬剤及びそのポリマー内に分散した生理活性高分子電解質錯体を含有し、この高分子電解質錯体はポリマーからの薬剤放出を制御する。生理活性高分子電解質錯体は高分子電解質および反対荷電成分を含み、該高分子電解質及び／又は反対荷電成分は生理活性である。

ドラッグデリバリー組成物以外に医療器具についての種々の実施形態がここに開示される。一実施形態ではその医療器具は一つ以上の表面を含み、少なくとも一つの表面は生体適合性ドラッグデリバリー組成物を含有する。ドラッグデリバリー組成物はポリマー、一つ以上の薬剤及びそのポリマー内に分散した生理活性高分子電解質錯体を含有し、この高分子電解質錯体はポリマーからの薬剤放出を制御する。生理活性高分子電解質錯体は一つの高分子電解質と一つの反対荷電成分を含み、該高分子電解質及び／又は反対荷電成分は生理活性である。

更に一つ以上の薬剤放出を制御する種々の方法がここに開示される。一方法によると一つ以上の薬剤及びポリマー内に分散した一つの生理活性高分子電解質錯体を含有するドラッグデリバリーシステムが提供される。高分子電解質錯体は荷電生物活性成分と反対荷電成分を含む。薬剤のドラッグデリバリーシステムからの放出速度は、生理活性高分子電解質錯体の濃度を調節して制御する。更に生理活性電解質錯体はドラッグデリバリーシステムから溶出して追加の治療効果や診断効果を提供する。

異なる様態と利点が種々の実施形態の様態が実施例を用いて示された付随図面と組み合わすことで、以下の詳細説明により明白になる。

発明を実施するための最良の形態
ここに開示される種々の実施形態は、生物活性物質（又ここでは“薬剤”とも云われる）放出が調節されたドラッグデリバリー組成物に向けられる。通常その組成はポリマーマトリックス内に溶解又は分散した生物活性物質と高分子電解質錯体を含む。高分子電解質錯体は高分子電解質錯体の相対的濃度を調整することにより薬剤溶出速度が制御可能に変化できる。高分子電解質錯体は初期放出と同様に生物活性物質の後続の持続的放出が可能である。更にこの高分子電解質錯体は生物活性であり、その結果好ましい血液及び／又は組織適合性を与える。更に生理活性高分子電解質錯体はポリマーマトリックスから放出でき、その結果生物活性物質とは独立して追加の予防効果又は治療効果を提供できる。高分子電解質錯体は又ポリマーマトリックスの物理物性を修正する。例えば高分子電解質錯体の存在によりそのポリマーはより柔軟になり、その結果屈曲と膨張が係わる用途への適性に寄与する。

通常、生物活性物質用のドラッグデリバリー組成物は少なくとも一つのポリマー、少なくとも一つの生理活性高分子電解質錯体（ＢＰＥＣ）及び少なくとも一つの治療薬を含み、一つ又は複数の治療薬はこのポリマーと高分子電解質錯体混合物に溶解又は分散する。一実施形態によると、改良された薬剤放出に適した生理活性高分子電解質錯体は、正荷電高分子電解質と負荷電高分子電解質で形成される。高分子電解質は二つ以上の荷電基を有する化合物と定義される。異なる態様では生理活性高分子電解質錯体は高分子電解質と反対荷電分子を含む。これらの種々の実施形態では、高分子電解質と反対荷電分子は錯体を形成し、該錯体はポリマーと組み合わされることができる。

ドラッグデリバリーシステムで用いる高分子電解質の非限定的な例としては、限定はされないが、二本鎖及び一本鎖ＤＮＡのナトリウム塩；限定はされないが硫酸デキストラン、コンドロイチン硫酸、デルマタン硫酸、デルマタン二硫酸、ヘパラン硫酸、ケラタン硫酸、ヒアルロン酸、ヘパリン類似物質、ヘパリンのようなグリコサンミノグリカン；陰イオン多糖類；キサンタンガム；カラギーナン；ポリアクリル酸；ポリスチレンスルホン酸；ポリ−（Ｌ−リシン）、ポリ−（Ｌ−アルギニン）、ポリ（グルタミン酸）、ポリ−（Ｌ−ヒスチジン）のようなポリアミノ酸；オリゴペプチド；インスリン；モノクローナル抗体；硫酸プロタミン；ポリヘキサメチレンビグアニド；キトサン；ポリエチレンイミン；塩化ポリジメチルジアリルアンモニウム；ポリ−（Ｎ−メチル−４−ビニルピリジニウム）、ポリ（イオネン−６，３）；ジメチルアミノエチルメタアクリレートの四級ポリマー又はコポリマー及び荷電基含有の他ポリマー又はコポリマーが挙げられる。

この生理活性高分子電解質錯体と組み合わせられる反対荷電を有する小分子の非限定的な例としては、限定はされないが、レチノイン酸、アミトリプチリン、ペニシリン、アモキシシリン、チラミン、臭化ヘキサジメスリン、トリドデシルアミン、塩化トリメチルテトラデシルアンモニウム、塩化アルキルジメチルベンジルアンモニウム、塩化トリドデシルメチルアンモニウムのようなアミノ官能基又はアミン官能基（例えば一級、二級、三級及び四級アミン類）含有化合物、その他のカチオン界面活性剤、アニオン界面活性剤及び両性界面活性剤が挙げられる。

上述のように高分子電解質錯体は、又ドラッグデリバリーシステムに備わる薬剤に関係なく、生物活性な少なくとも一つの成分を含有できる。従ってその高分子電解質及び／又は錯化剤は生理活性であることができる。例えばヘパリン、ヘパリン類似物質及びヘパラン硫酸は確立された抗凝固薬である。代わりにデルマタン硫酸を用いてヘパリン補助因子とトロンビン間の相互作用を促進しても良い。他の実施形態では、レチノイン酸を用いて上皮組織を増殖分化すると同様に悪性腫瘍を阻害しても良い。

以下はドラッグデリバリー組成物に用いられることのできる高分子電解質錯体の非限定的な具体例である。ビタミンＡ酸（レチノイン酸）とポリ−（Ｌ−リシン）との錯体、インスリンとポリ（メタアクリル酸）、インスリンとヒアルロン酸、及びヘパリンと塩化ジメチルアルキルベンジルアンモニウム。

上述のように組成物からの生物活性物質の制御された放出速度は、高分子電解質錯体の相対的濃度を変えることにより調節できる。ここで定義される生物活性物質の制御された放出とは、生理活性高分子電解質錯体含有ポリマーマトリックスからの生物活性物質の放出である。ポリマーマトリックス中の高分子電解質錯体の存在により、高分子電解質錯体を含有しないポリマーマトリックスに比べて、初期薬剤放出レベル、後続薬剤放出レベル、放出薬剤の全量及び／又は放出期間範囲のような薬剤放出特性の一つ以上を変えられる。

生物活性物質の物理物性（例えば溶解度）により、生理活性高分子電解質錯体は薬剤放出速度に異なる影響を与えられる。例えば水不溶性薬剤の放出速度は、生理活性高分子電解質錯体の存在により増加できる。反対に水溶性薬剤の放出速度は、生理活性高分子電解質錯体の存在により低下できる。技術の熟知者には判るように、ポリマーマトリックスからの生物活性物質の放出を調節し生体適合性を改良する生理活性高分子電解質錯体の適切な濃度は、ポリマー、高分子電解質錯体及び生物活性物質の物理物性と化学物性に依存する。一実施形態では生理活性高分子電解質錯体の適量は、おおよそ０．１％（重量／重量）からおおよそ９０％（重量／重量）の範囲である。しかし当業者は任意の範囲又は濃度の生理活性高分子電解質錯体がドラッグデリバリーシステムで使用できることが判る。

改良された生体適合性を提供し薬剤放出を調節することに加えて、生理活性高分子電解質錯体はポリマーマトリックスの物理物性も修正できる。例えば生理活性高分子電解質錯体をポリマーマトリックスに加えるとポリマーマトリックスのガラス転移温度が低下する。（以下の実施例６参照。）当業者には理解されるように、ポリマーマトリックスの物理物性の変化は移植片が移植中及び／又は移植後に動き、曲がり、振動又は延びる場合の用途に有用である。更に生理活性高分子電解質成分は又ポリマーが水溶性溶剤または有機溶剤により多く、またはより少なく適合（例えば膨潤可能、透過可能又はぬれ可能）するように、ポリマーマトリックスの親水性及び／又は疎水性を修正できる。更に生理活性高分子電解質錯体はポリマーマトリックスの拡散速度を変えられる。即ち生理活性高分子電解質錯体は薬剤のポリマーマトリックスからの拡散速度を増加又は減少できる。

ドラッグデリバリー組成物の他成分はポリマーマトリックスを含むポリマーである。通常生分解性でも非生分解性であれ高分子電解質錯体および薬剤と物理的に組み合わせ可能（例えば混合可能、溶解又は分散可能）な任意のポリマー又はポリマー混合物（例えばブレンド又はコポリマー）は、ここに開示されるドラッグデリバリー組成物に適する。適切な生分解性ポリマーとしては、限定はされないが、ポリ乳酸類、ポリグリコール酸類、ポリ（乳酸−コ−グリコール酸）類、ポリ酸無水物類、ポリオルソエステル類、ポリエーテルエステル類、ポリカプロラクトン、ポリエステルアミド類、それらのブレンド類とコポリマー類が挙げられる。非生分解性ポリマーとしては、限定はされないが、ポリオレフィン類、ポリスチレン、ポリ酢酸ビニル、アクリルポリマー類、ポリエーテル類、フルオロポリマー類、ポリエステル類、ポリアミド類、ポリウレタン類、シリコーンポリマー類、ポリジエン類、セルロースとその誘導体類、それらのブレンド類及びコポリマー類が挙げられる。他の例としてはポリエチレングリコール、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、ゼラチン及びデンプンのような架橋可能な水溶性ポリマー類が挙げられる。

以下はドラッグデリバリー組成物に用いられるポリマーの非限定的な具体例である。例えばホモポリマー類又はコポリマー類に基づくポリアルキルメタアクリレートを用いてポリマーマトリックスを形成できる。別法としては、ポリマーマトリックス形成に使用できる他ポリマー類としては、ポリ乳酸類、ポリ（乳酸−コ−グリコール酸）類、ポリアルキルメタアクリレート、エチレンー酢酸ビニルコポリマー及びスチレンとジエンコポリマー類が挙げられる。

ドラッグデリバリー組成物の他成分は、その組成物からの放出を制御できる生物活性物質又は薬剤である。ここで定義される生物活性物質とは生体内で治療特性、予防特性又は診断特性を有する物質である。適切な治療及び／又は予防生物活性物質としては、抗炎症薬、坑増殖薬、坑悪性腫瘍薬、有糸分裂阻害剤、坑遊走剤、細胞外基質産生組織化作用薬、治癒再内皮化促進薬、抗凝固薬、抗血栓薬、血管細胞成長促進物質、血管細胞成長阻害剤、コレステロール低下薬、血管拡張薬、麻酔薬、潤滑剤又は保湿剤、坑緑内障薬、坑白内障薬、坑痂皮化薬、鎮痛薬、抗喘息薬、抗生物質、抗うつ薬、坑糖尿病薬、抗真菌剤、降圧薬、抗ガン剤、抗不安剤、免疫抑制薬、偏頭痛薬、抗狭心症薬、抗精神病薬、抗躁病薬、抗関節炎剤、坑痛風薬、抗凝固薬、血栓溶解剤、線維素溶解薬、抗血小板薬、抗痙攣薬、坑パーキンソン病薬、抗ヒスタミン剤、坑ウイルス薬、抗菌剤、鎮静剤、ヘモレオロジー薬、気管支拡張薬、ステロイド化合物、血糖降下薬、脂質低下薬、タンパク質、核酸及びビタミンが挙げられる。診断薬としては非限定的な放射性同位元素、及び非限定的な放射線不透過物質のような造影剤が挙げられる。

以下はドラッグデリバリー組成物で使用できる非制限の薬剤の具体例としては、非限定的な例として、イブプロフェン、サリチル酸、チクロピジン、クロピドグレル、プラスグレル、糖タンパク質ＩＩｂＩＩＩａ阻害剤、スタチン、ヘパリン、ヒルジン、ウロキナーゼ、ストレプトキナーゼ、組織プラスミノゲン活性化因子、一酸化窒素、アンギオテンシン転換酵素阻害剤、デキサメダゾン、シロリムス、エバロリムス、ザタロリムス（ｚａｔａｒｏｌｉｍｕｓ）、ピメクロリムス、タクロリムス、バイオリムス、パクリタクセル、エストラジオール、トラニラスト、トリピダル（ｔｒｉｐｉｄａｌ）、アンジオペプチン、ブリモニジン、チミオロール、炭酸脱水酵素阻害剤、その類似体と誘導体が挙げられる。

当業者には理解されるように、有効量の生物活性物質がドラッグデリバリー組成物のポリマーマトリックス内に取り入れられる。生物活性物質の有効量とは、限定はしないが患者の体重、年齢、健康状態、治療目的、予防目的又は診断目的、使用物質のタイプ、使用ポリマーのタイプ及び所望放出速度（例えば初期放出及び後続放出速度）のような因子を考慮に入れて、技術の普通技術者が決定できる治療又は予防に有効な量として画定される。生物活性物質の適量は、おおよそ０．０１％（重量／重量）からおおよそ７０％（重量／重量）の範囲である。しかし当業者は具体的には列挙しない任意の範囲又は濃度の生物活性薬がドラッグデリバリーシステムに使用できることが判る。

ドラッグデリバリー組成物以外にここに開示される種々の実施形態は、生物活性物質の制御可能な送達ができる医療器具に向けられている。一実施形態ではドラッグデリバリー組成物が医療器具に取り入れられる。例えばドラッグデリバリー組成物は器具上のフィルム又は器具の一部であっても良い。別法として組成物は器具の一つ以上の表面に結合した塗膜であっても良い。通常患者身体に挿入可能又は埋め込み可能な器具の少なくとも一部はドラッグデリバリー組成物を含む。他の実施形態では、ドラッグデリバリー組成物は、それ自身、医療器具又は医療器具の一部を形成するために使用されることができる。

当業者には理解されるように、ドラッグデリバリー組成物は限定はされないが、コンタクトレンズ、眼内レンズ、口腔顔面移植片、骨セメント、ステント、ステントグラフト、尿路ステント、血管内バルーン又は脈管間バルーン、シャント、吻合器具、心臓弁、カテーテル、ガイドワイヤー、バルーン、フィルター、代用血管、血管パッチ又は管腔内ペイビング（ｉｎｔｒａｌｕｍｉｎａｌ ｐａｖｉｎｇ）システムのような医療器具に応用するか形成できる。

種々のドラッグデリバリー組成物形成法がここに開示される。ドラッグデリバリー組成物は通常溶剤蒸発プロセスで形成される。生理活性高分子電解質錯体と少なくとも一つの生物活性物質を含むポリマー溶液を型内でキャストするか、または器具の一つ以上の表面に塗布する。次いで溶剤を蒸発してポリマーマトリックス、生理活性高分子電解質錯体及び少なくとも一つの生物活性物質を含むドラッグデリバリー組成物を残す。当業者には理解されるように、生物活性物質、生理活性高分子電解質錯体及びポリマーの望まれる量は所望の薬剤放出量と薬剤放出の時間スパンにより変化できる。

一方法によるとドラッグデリバリー組成物は医療器具に形成される。この方法ではポリマーを溶液系に溶解しポリマー溶液を形成する。生理活性高分子電解質錯体をポリマー溶液に溶解又は分散する。次いで生物活性物質をポリマー溶液に溶解又は分散する。任意に生理活性高分子電解質錯体をポリマー溶液に加えるのと同時に生物活性物質をポリマー溶液に溶解又は分散しても良い。生理活性高分子電解質錯体と生物活性物質を含有するポリマー溶液を型内でキャストする。次いでポリマー溶液を固化し、生理活性高分子電解質錯体と生物活性物質分散物を含有するポリマーマトリックスを形成する。

他実施形態によると、適切なポリマーを溶剤に溶解しポリマー溶液を形成する。生理活性高分子電解質をポリマー溶液内に溶解又は分散する。当業者には理解されるように、高分子電解質錯体をポリマー溶液に溶解する適切な手段としては、ポリマーと高分子電解質錯体両者を共通溶剤に溶解して達成しても良い。別法として高分子電解質錯体をポリマー溶液に加え、次いで攪拌又は混合により高分子電解質錯体をポリマー溶液に分散することもできる。溶解法又は分散法のいずれでも高分子電解質錯体はポリマー溶液作成前、作成中或いは作成後に固体又は液体の形で加えても良い。別法として高分子電解質錯体を第二溶剤に溶解又は分散し、次いでこの溶液をポリマー溶液に加えても良い。当業者には理解されるように、第二溶剤はポリマー溶液と混和するならば適切である。

一方法によると、少なくとも一つの生物活性物質も、生理活性高分子電解質錯体の添加とは別にポリマー溶液に加える。一方法では生物活性物質は生理活性高分子電解質錯体含有ポリマー溶液に直接加える。他の方法では生物活性物質を、ポリマー溶液と混和する溶剤中に溶解又は分散し、次いでこの溶液をポリマー溶液と混合する。

当業者には理解されるように、ドラッグデリバリー組成物内に含有される薬剤は医療器具として移植されるか挿入により人又は他動物に投与できる。医療器具はドラッグデリバリー組成物で出来ても良い。別法として、ドラッグデリバリー組成物は皮下、筋肉内、腹腔内、皮内、静脈内、動脈内、髄腔内又は鼻腔内適用装置上のフィルム又は塗膜として用いても良い。例えばドラッグデリバリー組成物はステントのような血管内器具上に含浸又は塗布する。別法としてドラッグデリバリー組成物を患者に局所的に投与しても良い。ドラッグデリバリー組成物はクリーム、ヒドロゲル、パッチ又は類似物と一緒に含まれても良い。

使用時にはここに開示されるドラッグデリバリー組成物含有の移植片又は医療器具は、技術的に周知又は開発された任意のプロセスにより標的に送達される。例えばドラッグデリバリー組成物を有するステントがカテーテルにより脈管構造に送達する。一旦埋め込まれるとドラッグデリバリー組成物は物理的ストレス（例えば血流）と化学物質（例えは血液中に見られる種々の酵素とタンパク質）の両者に曝露される。ドラッグデリバリー組成物の各成分の相対的濃度により、本明細書の教示に従い計画した所望の薬剤溶出プロファイルに従い、生物活性物質と生理活性高分子電解質錯体が医療器具から放出される。

ここに開示の種々の実施形態が以下の実施例で示される。これら実施例は例証のために提供され、限定を意図するものではない。

実施例１
本実施例で用いる生理活性高分子電解質錯体（ＢＰＥＣ）はコンドロイチン硫酸と塩化アルキルジメチルベンジルアンモニウム間で形成した錯体である。水不溶性薬剤のパクリタキセルを生物活性物質のモデル化合物として用いた。適当量の非生分解性ポリブチルメタアクリレート、生理活性高分子電解質錯体及びパクリタキセルをトルエンとアルコールの溶剤系に溶解し、含量１５％の生理活性高分子電解質錯体を作成した。ポリブチルメタアクリレートとパクリタキセルを用いて、生理活性高分子電解質錯体を含有しない対照溶液を調整した。

ステンレススチールワイヤーを上記の各溶液で噴霧塗布した。各ワイヤーがほぼ同量のドラッグデリバリーマトリックスを含むように各ワイヤーへの噴霧溶液量を制御した。塗布ワイヤーを恒量になるまで乾燥した。乾燥工程完了後ステンレススチールワイヤー上にフィルムが形成された。

薬剤放出速度を測定するために、各々の塗布されたステンレススチールワイヤーを１％トゥイーン８０含有生理食塩水で３７℃で培養した。三試料を試験した。種々の時点で一定分量の培養溶液を放出薬剤量分析のために採取した。採取溶液量は新鮮な溶液で置換した。各時点で培養溶液に放出されたパクリタキセル量を高速液体クロマトグラフィ（サッペルコ社（Ｓｕｐｅｌｃｏ）のサッペルコシルＬＣＦ（ｓｕｐｅｌｃｏｓｉｌ ＬＣＦ）カラム、移動相としてアセトニトリルと水との混合物）で測定した。

生理活性高分子電解質錯体含量０％と１５％を有するドラッグデリバリーシステムで放出されたパクリタキセルの累積量を図１に示す。図１に示すように、生理活性高分子電解質錯体の存在により、生理活性高分子電解質錯体を含有しない対照試料に比べ、初期薬剤放出レベル、持続性薬剤放出レベル及び放出薬剤全量の増加が起こった。

実施例２
コンドロイチン硫酸をヘパリンに置換した以外は試料作成法と分析法は実施例１で記載のものと同じである。それぞれ１５％と２０％の生理活性高分子電解質錯体を有し、薬剤含量は７％と一定のままのドラッグデリバリーシステムを形成するために、適当量の非生分解性ポリブチルメタアクリレート、生理活性高分子電解質錯体及びパクリタキセルをトルエンとアルコールの溶剤系に溶解した。ポリブチルメタアクリレートとパクリタキセルを用いて、生理活性高分子電解質錯体を含有しない対照溶液を調整した。

ステンレススチールワイヤーを上記の各溶液で噴霧塗布した。塗布ワイヤーを恒量になるまで乾燥した。乾燥工程完了後ステンレススチールワイヤー上にフィルムが形成された。
各ワイヤーが以下に示すように同量のドラッグデリバリーマトリックスを含むように各ワイヤーへの噴霧溶液量を制御した。

０％、１５％及び２０％含有の組成物からの薬剤放出速度を図２に示す。図２に示すように生理活性高分子電解質錯体の存在により、生理活性高分子電解質錯体を含有しない対照試料に比べて、初期薬剤放出レベル、持続性薬剤放出レベル及び放出薬剤全量の増加が起こる。更に図２に示すように、高含有量（２０％）の生理活性高分子電解質錯体では、生理活性高分子電解質含有量が１５％のドラッグデリバリーシステムに比して、初期薬剤放出レベル、持続性薬剤放出レベル及び放出薬剤全量の増加を含む薬剤放出特性が増加した。

実施例３
エオシンＹを水溶性薬剤を表すモデル化合物として用いた以外は、溶液調整法は実施例２に記載のものと同じである。実施例２に記載と同じポリマーと類似法を用いて、アルミニウムディスクを生理活性高分子電解質錯体を含む場合と含まない場合とで、ポリマーマトリックス溶液で塗布した。

エオシンＹ放出速度を測定するために、各々の塗布されたディスクを１％トゥイーン８０含有の周知量の生理食塩水で培養した。培養液に放出されるエオシンＹの量を種々の時点で紫外／可視分光器で測定した。各時点で一定分量の培養溶液を採取しエオシンＹ含量を分析した。採取量は新鮮な溶液で置換した。ＢＰＥＣを含む場合と含まない場合でのポリマーマトリックスから放出されたエオシンＹ量を図３に示す。

図３に対照試料とＢＰＥＣを有する試料の差を示す。生理活性高分子電解質錯体が無い場合には、エオシンＹの全てがポリマーマトリックスから直ちに放出される。即ちポリマーのみを有するドラッグデリバリーシステムでは、薬剤放出の調節は起こらない。２６％の生理活性高分子電解質錯体を有するドラッグデリバリーシステムでは、初期エオシンＹ放出レベル、持続性エオシン放出レベル及びエオシンの放出全量は実質的に減少し、生理活性高分子電解質錯体の存在により調節される。更に生理活性高分子電解質錯体は水溶性薬剤と非水溶性薬剤に対し異なる効果を有する。図２と図３に示した放出速度を比較すると、ポリマーマトリックス中での生理活性高分子電解質錯体の存在により、水溶性薬剤の放出速度を減少し、水不溶性薬剤の放出速度を増加する。

実施例４
本実施例の試料はコンドロイチン硫酸塩をヘパリンで置換した以外は、実施例１で開示した方法と同じ方法で作成した。生理活性高分子電解質錯体も又薬剤、ポリマー及び生理活性高分子電解質錯体含有のドラッグデリバリーシステムから制御されて放出されることを示すために、各々の塗布されたステンレススチールワイヤーを１％トゥイーン８０含有生理食塩水で３７℃で培養した。異なる時点で一定分量の溶液を採取し、溶液に放出された生理活性高分子電解質錯体量を分析した。生理活性高分子電解質錯体の放出量を色素原基質Ｓ２２３７を用いてヘパリンの生物活性を測定して決定した。

生理活性高分子電解質錯体の放出速度を図４に示す。更に図４は生理活性高分子電解質錯体の存在は薬剤放出速度を調節するだけでなく（実施例１−３に示すように）、生理活性高分子電解質錯体自身が放出薬剤とは無関係に、治療機能を発揮するように長期にわたって制御されながら放出される。図４に示すように利用可能な生理活性高分子電解質錯体のおおよそ４０％が２００日後に放出された。

実施例５
生分解性ポリマーのドラッグデリバリー組成物との適合性と薬剤放出速度に対する異なるポリマーの効果を示すために、その組成物中のポリマーとしてポリ（ＤＬ−ラクチド−コ−グリコリド）又はポリ（Ｌ−ラクチド）を用いた。ポリ（ＤＬ−ラクチド−コ−グリコリド）又はポリ（Ｌ−ラクチド）をポリマーとして用いた以外は、試料調整法と薬剤放出速度測定法は実施例１と２に記載と同じである。図５に示すようにポリ（ＤＬ−ラクチドーコ−グリコリド）含有ドラッグデリバリー組成物はポリ（Ｌ−ラクチド）に比べて薬剤放出速度が増加した。

実施例６
ポリマーマトリックスの物理物性に対する生理活性高分子電解質錯体の効果を示すために、ポリブチルメタアクリレートのガラス転移温度を、ポリブチルメタアクリレートと、ヘパリン類似物質と塩化アルキルジメチルベンジルアンモニウムとで形成された錯体の混合比２：１の混合物のガラス転移温度を比較した。試料を−３０℃で５分間保持後、７５℃に２０℃／分で加熱した。試料を７５℃で５分間保持し−３０℃に急冷した。試料を−３０℃で５分保持後、７０℃に２０℃／分で窒素下で加熱した。試料はＩＳＯ１１３５７２−２によりＤＳＣサーモグラフィ分析にふした。

生理活性高分子電解質錯体含有試料では、その錯体を含有しない試料に比しガラス転移温度の大きな低下が示された。より具体的にはポリブチルメタアクリレートのみを含有する試料のガラス転移温度（ポリマー弾性の指標である）はおおよそ２１℃であった。ポリブチルメタアクリレートと生理活性高分子電解質錯体混合物のガラス転移温度はおおよそ１１℃であった。ガラス転移温度の低下はポリマー剛性が生理活性高分子電解質錯体の存在により低下することを示す。又単一のガラス転移温度は又生理活性高分子電解質錯体がポリブチルメタアクリレートと相溶性であることを示唆する（非相溶性成分は通常二つのガラス転移温度を生ずる）。

上述の種々の実施形態は説明目的のために提供され、請求の発明を制限すると見なしてはならない。当業者はここに示し記述した実施例実施形態と応用に従うことなしに、以下の請求項に示す請求の発明の真の精神と範囲に逸脱することなしに、請求の発明の種々の修正と変更が出来ることが容易に判る。
本発明はその実施態様として、以下を包含する。
実施態様１： 一つ以上の薬剤の放出制御方法であって、
一つ以上の薬剤とポリマーマトリックス内に分散した生理活性高分子電解質錯体を含むドラッグデリバリーシステムであって、該生理活性高分子電解質錯体が荷電を有する生物活性成分および反対荷電成分を含むものを提供し、
該生理活性高分子電解質錯体濃度を調整してドラッグデリバリーシステムからの薬剤放出速度を制御し、且つ
生理活性高分子電解質錯体をドラッグデリバリーシステムから溶出することを含む方法。
実施態様２： 更に生理活性高分子電解質錯体濃度を調節してポリマーマトリックスの一つ以上の物理特性を修正することを含む実施態様１記載の方法。
実施態様３： ポリマーマトリックスの一つ以上の物理特性の修正が、更に弾性、疎水性、親水性又は拡散速度の少なくとも一つを修正することを含む実施態様２記載の方法。
実施態様４： 放出速度の制御が更に薬剤の初期放出速度又は薬剤の持続性放出速度を調節することを含む実施態様１記載の方法。
実施態様５： 更に皮下、筋肉内、腹腔内、皮内、静脈内、動脈内、髄腔内又は鼻腔内投与を介する薬剤投与を含む実施態様１記載の方法。
実施態様６： 更にドラッグデリバリーシステムを含む塗膜又はフィルムを有する医療器具による患者への薬剤投与を含む実施態様１記載の方法。
実施態様７： 更に含浸したドラッグデリバリーシステムを有する医療器具による患者への薬剤投与を含む実施態様１記載の方法。
実施態様８： 生理活性高分子電解質錯体が陽イオン塩と組み合わされたグリコサミノグリカンを含む実施態様１記載の方法。
実施態様９： 薬剤濃度がおおよそ０．１％（重量／重量）からおおよそ７０％（重量／重量）の範囲である実施態様１記載の方法。
実施態様１０： 高分子電解質錯体濃度がおおよそ０．１％（重量／重量）からおおよそ９０％（重量／重量）の範囲である実施態様１記載の方法。
実施態様１１： ポリマーマトリックスがポリ乳酸類、ポリグリコール酸類、ポリ（乳酸−コ−グリコール酸）類、ポリ酸無水物類、ポリオルソエステル類、ポリエーテルエステル類、ポリカプロラクトン、ポリエステルアミド類、ポリオレフィン類、ポリスチレン類、ポリ酢酸ビニル、アクリルポリマー類、ポリエーテル類、フルオロポリマー類、ポリエステル類、ポリアミド類、ポリウレタン類、シリコーンポリマー類、ポリジエン類、セルロースおよびその誘導体類、架橋性水溶性ポリマー類、またはそれらのブレンド類及びコポリマー類を含む実施態様１記載の方法。
実施態様１２： ポリマー、
該ポリマー内に分散した一つ以上の薬剤、及び
ポリマーからの薬剤放出を制御する、ポリマー内に分散した生理活性高分子電解質錯体を含むドラッグデリバリー組成物であって、
該生理活性高分子電解質錯体が高分子電解質および反対荷電成分を含み、高分子電解質及び／又は反対荷電成分が生理活性であるドラッグデリバリー組成物。
実施態様１３： ポリマーがポリ乳酸類、ポリグリコール酸類、ポリ（乳酸−コ−グリコール酸）類、ポリ酸無水物類、ポリオルソエステル類、ポリエーテルエステル類、ポリカプロラクトン、ポリエステルアミド類、ポリオレフィン類、ポリスチレン類、ポリ酢酸ビニル、アクリルポリマー類、ポリエーテル類、フルオロポリマー類、ポリエステル類、ポリアミド類、ポリウレタン類、シリコーンポリマー類、ポリジエン類、セルロースおよびその誘導体類、架橋性水溶性ポリマー類、またはそれらのブレンド類及びコポリマー類を含む実施態様１２記載のドラッグデリバリー組成物。
実施態様１４： 生理活性高分子電解質錯体が陽イオン塩と組み合わされたグリコサミノグリカンを含む実施態様１２記載のドラッグデリバリー組成物。
実施態様１５： 高分子電解質錯体濃度がおおよそ０．１％（重量／重量）からおおよそ９０％（重量／重量）の範囲である実施態様１２記載のドラッグデリバリー組成物。
実施態様１６： 薬剤濃度がおおよそ０．１％（重量／重量）からおおよそ７０％（重量／重量）の範囲である実施態様１２記載の方法。
実施態様１７： 一つ以上の表面を有し、少なくとも一つの該表面が生体適合性ドラッグデリバリー組成物を含有する医療器具であって、
該組成物が、
ポリマー、
該ポリマー内に分散した一つ以上の薬剤、及び
ポリマーからの薬剤放出を制御する、ポリマー内に分散した生理活性高分子電解質錯体を含み、該生理活性高分子電解質錯体が高分子電解質および反対荷電成分を含み、高分子電解質及び／又は反対荷電成分が生理活性である医療器具。
実施態様１８：
ポリマーがポリ乳酸類、ポリグリコール酸類、ポリ（乳酸−コ−グリコール酸）類、ポリ酸無水物類、ポリオルソエステル類、ポリエーテルエステル類、ポリカプロラクトン、ポリエステルアミド類、ポリオレフィン類、ポリスチレン類、ポリ酢酸ビニル、アクリルポリマー類、ポリエーテル類、フルオロポリマー類、ポリエステル類、ポリアミド類、ポリウレタン類、シリコーンポリマー類、ポリジエン類、セルロースおよびその誘導体類、架橋性水溶性ポリマー類、またはそれらのブレンド類及びコポリマー類を含む実施態様１７記載の医療器具。
実施態様１９： 薬剤が抗炎症薬、坑増殖薬、坑悪性腫瘍薬、有糸分裂阻害剤、坑遊走剤、細胞外基質産生組織化作用薬、治癒再内皮化促進薬、抗凝固薬、抗血栓薬、血管細胞成長促進物質、血管細胞成長阻害剤、コレステロール低下薬、血管拡張薬、麻酔薬、潤滑剤又は保湿剤、坑緑内障薬、坑白内障薬、坑痂皮化薬、鎮痛薬、抗喘息薬、抗生物質、抗うつ薬、坑糖尿病薬、抗真菌剤、降圧薬、抗ガン剤、抗不安剤、免疫抑制薬、偏頭痛薬、抗狭心症薬、抗精神病薬、抗躁病薬、抗関節炎剤、坑痛風薬、抗凝固薬、血栓溶解剤、線維素溶解薬、抗血小板薬、抗痙攣薬、坑パーキンソン病薬、抗ヒスタミン剤、坑ウイルス薬、抗菌剤、鎮静剤、血液流動剤、気管支拡張薬、ステロイド化合物、血糖降下薬、脂質低下薬、タンパク質、核酸またはビタミンである実施態様１７記載の医療器具。
実施態様２０： 生理活性高分子電解質錯体が陽イオン塩と組み合わされたグリコサミノグリカンを含む実施態様１７記載の方法。
実施態様２１： 高分子電解質錯体濃度がおおよそ０．１％（重量／重量）からおおよそ９０％（重量／重量）の範囲である実施態様１７記載の医療器具。

図１に生理活性高分子電解質錯体を含まない対照試料からの水不溶性薬剤の放出速度と、生理活性高分子電解質錯体を含むドラッグデリバリー組成物の一実施形態での水不溶性薬剤の放出速度をグラフで示す。 図２に異なる生理活性高分子電解質錯体濃度のドラッグデリバリー組成物の種々の実施形態での薬剤放出速度をグラフで示す。 図３に生理活性高分子電解質錯体を含まない対照試料からの水溶性薬剤の放出速度と、生理活性高分子電解質錯体を含むドラッグデリバリー組成物の一実施形態での水溶性薬剤の放出速度をグラフで示す。 図４にドラッグデリバリー組成物の一実施形態での生理活性高分子電解質錯体の放出速度をグラフで示す。 図５に異なるタイプのポリマーを含むドラッグデリバリー組成物の二つの実施形態での水不溶性薬剤の放出速度をグラフで示す。

Claims (10)

1. 一つ以上の薬剤とポリマーマトリックス内に分散した生理活性高分子電解質錯体を含むドラッグデリバリーシステムであって、該生理活性高分子電解質錯体が荷電を有する生物活性成分および反対荷電成分を含むものを提供し、
   該生理活性高分子電解質錯体濃度を調整してドラッグデリバリーシステムからの薬剤放出速度を制御し、且つ
   生理活性高分子電解質錯体をドラッグデリバリーシステムから溶出することを含む一つ以上の薬剤の放出制御方法であって、
   該ポリマーマトリックスがポリ乳酸類、ポリグリコール酸類、ポリ（乳酸−コ−グリコール酸）類、ポリ酸無水物類、ポリオルソエステル類、ポリエーテルエステル類、ポリカプロラクトン、ポリエステルアミド類、ポリオレフィン類、ポリスチレン類、ポリ酢酸ビニル、アクリルポリマー類、ポリエーテル類、フルオロポリマー類、ポリエステル類、ポリアミド類、ポリウレタン類、シリコーンポリマー類、ポリジエン類、セルロースおよびその誘導体類、架橋性水溶性ポリマー類、またはそれらのブレンド類もしくはコポリマー類である薬剤の放出制御方法。
2. 更に生理活性高分子電解質錯体濃度を調節してポリマーマトリックスの一つ以上の物理特性を修正することを含む請求項１記載の方法。
3. 放出速度の制御が更に薬剤の初期放出速度又は薬剤の持続性放出速度を調節することを含む請求項１記載の方法。
4. 生理活性高分子電解質錯体が陽イオン塩と組み合わされたグリコサミノグリカンを含む請求項１記載の方法。
5. ポリマー、
   該ポリマー内に分散した一つ以上の薬剤、及び
   ポリマーからの薬剤放出を制御する、ポリマー内に分散した生理活性高分子電解質錯体を含むドラッグデリバリー組成物であって、
   該生理活性高分子電解質錯体が高分子電解質および反対荷電成分を含み、高分子電解質及び／又は反対荷電成分が生理活性であるドラッグデリバリー組成物であって、
   該ポリマーがポリ乳酸類、ポリグリコール酸類、ポリ（乳酸−コ−グリコール酸）類、ポリ酸無水物類、ポリオルソエステル類、ポリエーテルエステル類、ポリカプロラクトン、ポリエステルアミド類、ポリオレフィン類、ポリスチレン類、ポリ酢酸ビニル、アクリルポリマー類、ポリエーテル類、フルオロポリマー類、ポリエステル類、ポリアミド類、ポリウレタン類、シリコーンポリマー類、ポリジエン類、セルロースおよびその誘導体類、架橋性水溶性ポリマー類、またはそれらのブレンド類もしくはコポリマー類であるドラッグデリバリー組成物。
6. 生理活性高分子電解質錯体が陽イオン塩と組み合わされたグリコサミノグリカンを含む請求項５記載のドラッグデリバリー組成物。
7. 一つ以上の表面を有し、少なくとも一つの該表面が生体適合性ドラッグデリバリー組成物を含有する医療器具であって、
   該組成物が、
   ポリマー、
   該ポリマー内に分散した一つ以上の薬剤、及び
   ポリマーからの薬剤放出を制御する、ポリマー内に分散した生理活性高分子電解質錯体を含み、該生理活性高分子電解質錯体が高分子電解質および反対荷電成分を含み、高分子電解質及び／又は反対荷電成分が生理活性である医療器具。
8. ポリマーがポリ乳酸類、ポリグリコール酸類、ポリ（乳酸−コ−グリコール酸）類、ポリ酸無水物類、ポリオルソエステル類、ポリエーテルエステル類、ポリカプロラクトン、ポリエステルアミド類、ポリオレフィン類、ポリスチレン類、ポリ酢酸ビニル、アクリルポリマー類、ポリエーテル類、フルオロポリマー類、ポリエステル類、ポリアミド類、ポリウレタン類、シリコーンポリマー類、ポリジエン類、セルロースおよびその誘導体類、架橋性水溶性ポリマー類、またはそれらのブレンド類もしくはコポリマー類である請求項７記載の医療器具。
9. 薬剤が抗炎症薬、坑増殖薬、坑悪性腫瘍薬、有糸分裂阻害剤、坑遊走剤、細胞外基質産生組織化作用薬、治癒再内皮化促進薬、抗凝固薬、抗血栓薬、血管細胞成長促進物質、血管細胞成長阻害剤、コレステロール低下薬、血管拡張薬、麻酔薬、潤滑剤又は保湿剤、坑緑内障薬、坑白内障薬、坑痂皮化薬、鎮痛薬、抗喘息薬、抗生物質、抗うつ薬、坑糖尿病薬、抗真菌剤、降圧薬、抗ガン剤、抗不安剤、免疫抑制薬、偏頭痛薬、抗狭心症薬、抗精神病薬、抗躁病薬、抗関節炎剤、坑痛風薬、抗凝固薬、血栓溶解剤、線維素溶解薬、抗血小板薬、抗痙攣薬、坑パーキンソン病薬、抗ヒスタミン剤、坑ウイルス薬、抗菌剤、鎮静剤、血液流動剤、気管支拡張薬、ステロイド化合物、血糖降下薬、脂質低下薬、タンパク質、核酸またはビタミンである請求項７記載の医療器具。
10. 生理活性高分子電解質錯体が陽イオン塩と組み合わされたグリコサミノグリカンを含む請求項７記載の医療器具。

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