CN105343891A - 聚电解质复合物及其用途 - Google Patents

Abstract

本发明属于生物技术领域，公开了一种聚电解质复合物，其化学式表示如下：RC(O)O-间隔键-N+R1R2R3X-；其中，RC(O)是具酰基或羧基的非甾体类抗炎药，间隔键是烷基键，间隔键数为1～18的整数，R₁为烷基CnH_2n+1，且n为1～12的整数，R₂为烷基CnH_2n+1，且n为1～12的整数，R₃为烷基CnH_2n+1或苄基，且n为1～12的整数，X^-为糖胺聚糖GAGs。本发明还公开了聚电解质复合物用于药物缓释剂的配方中，及用于医疗器械的表面涂层。

Description

聚电解质复合物及其用途

技术领域

本发明涉及生物医药技术领域，特别涉及一种聚电解质复合物。

背景技术

聚电解质复合物(PEC)由于静电相互作用，结构上耦合不同的正、负电砌块而形成的复合物，已被广泛研究。其最有吸引力的是用它作为药物递送系统的配方，这可以是简单的药物载体系统或药物靶向系统。

药物缓释剂以注射形式或植入固体形式进入人体治疗全身或局部疾病时，所面临的挑战是药物的载体与人体的血液或体液不相容的情况。身体对外来物质的反应可能是具攻击性的，如果配方是使用在血液中，可能导致血栓(血凝块)的形成；在其他组织则可能会有炎症反应。具药物释放作用的药物缓释剂或药械结合医疗器械以注射形式或植入固体形式进入人体，人体对这些外来物的生物反应是一样的，药物释放系统或药械结合器械的功能往往因这些生物本身反应而效力减低或失效。

将多种药物纳入一个药物传递系统的策略已经经过广泛探索，其目的是要有多个药物同时递送释放出来，使每一种药物都有发挥自己的功效。这种方法的例子在文献中较多，如加肝素的抗再狭窄药物涂层支架；或结合糖皮质激素与透明质酸在眼科中的应用。

一种药物递送组合物，通常包括：聚合物和一种或多个药物，和一种具有生物活性的聚电解质复合物。分散在聚合物中的聚电解质复合物可调节从聚合物释放的药物。具有生物活性的聚电解质复合物，包括聚电解质和带相反电荷的组件，其中聚电解质和/或相反带电组分都具体生物活性。本专利发明教的是如何制作由非甾体类抗炎药(NSAID)季氨前药和糖胺聚糖(GAG)组成的聚电解质复合物(PEC)。

非甾体类抗炎药(NSAID)是一组多元的药物(包括阿司匹林)，用于炎症治疗。大多数非甾体类抗炎药都是易迅速吸收的有机酸且易与蛋白质结合。非甾体类抗炎药的主要生理作用是通过减少前列腺素的合成抑制环氧合酶(COX)。前列腺素在全身，以及局部炎症反应都发挥重要作用。而口服非甾体类抗炎药，常产生较多的副作用，使许多患者易患消化性溃疡。未解决现有技术的上述缺陷，本发明由此而来。

发明内容

本发明的所要解决的技术问题是利用非甾体抗炎药的羧基转化为非甾体抗炎药的季铵衍生物，非甾体抗炎药的季铵衍生物是带正电荷的阳离子；且将该非甾体类抗炎药的季铵衍生物与糖胺聚糖(GAG)结合，制备成聚电解质复合物(PEC)，该聚电解质复合物(PEC)同时具有抗炎性及抗血栓性；本发明的聚电解质复合物可以用在药物缓释剂的配方中，此外，该聚电解质复合物可以涂覆在医疗器械的表面。

为解决上述问题，本发明第一方面提供一种聚电解质复合物(PEC)，其化学式表示如下：由非甾体抗炎药的季铵衍生物与糖胺聚糖(GAG)结合制备得到，

RC(O)O-间隔键-N⁺R₁R₂R₃X^-；

i)RC(O)是具酰基或羧基的非甾体类抗炎药，

ii)间隔键是烷基键，

iii)间隔键数为1～18的整数，

iv)R₁为烷基CnH_2n+1，且n为1～12的整数，

v)R₂为烷基CnH_2n+1，且n为1～12的整数，

vi)R₃为烷基CnH_2n+1或苄基，且n为1～12的整数，

vii)X^-为糖胺聚糖(GAGs)。

本发明优选的一技术方案中，所述非甾体类抗炎药选自(A)水杨酸类：(B)乙酸类，(C)丙酸类，(D)灭酸类，E)吲哚类。

本发明优选的一技术方案中，所述非甾体类抗炎药选自：水杨酸，阿司匹林，水杨酰胺氧乙酸，水杨酸水杨酸酯，吲哚美辛，托美汀，双氯灭痛钠，依托度酸，三苯唑酸；芬氯酸(Fenclofenac)，阿氯芬酸(Alclofenac)，氯苯酰二甲基吡咯乙酸，布洛芬，萘普生，酮洛芬，非诺洛芬，舒洛芬，氟比洛芬，酮咯酸，卡洛芬，奥沙普秦，酮洛芬，氟诺洛芬，吡咯洛，普拉洛芬，吲哚洛芬，甲灭酸，甲氯灭酸，氮氟灭酸，氨基苯酰基苯乙酸，溴芬酸，丙磺舒，环氯茚酸，氨甲叶酸。

本发明优选的一技术方案中，所述非甾体类抗炎药选自水杨酸，阿司匹林，水杨酰胺氧乙酸，水杨酸水杨酸酯，布洛芬，萘普生，酮洛芬，非诺洛芬，舒洛芬。

本发明优选的一技术方案中，所述糖胺聚糖(GAGs)选自硫酸肝素、硫酸乙酰肝素；硫酸软骨素，硫酸皮肤素；硫酸角质素，透明质酸。

本发明优选的一技术方案中，聚电解质复合物化学式为RC(O)O-间隔键-N⁺R₁R₂R₃X^-；

i)RC(O)是具酰基或羧基的非甾体类抗炎药，

ii)间隔键是烷基键，

iii)间隔键数为1～12的整数，

iv)R₁为烷基CnH_2n+1，且n为1～8的整数，

v)R₂为烷基CnH_2n+1，且n为1～8的整数，

vi)R₃为烷基CnH_2n+1或苄基，且n为1～8的整数，

vii)X^-为糖胺聚糖(GAGs)。

本发明的第三方面是提供本发明的聚电解质复合物(PEC)的应用，该聚电解质复合物用于药物缓释剂的配方中，所述药物缓释剂为注射液体剂型或凝胶剂或是固体剂型。

发明的第四方面是提供本发明的聚电解质复合物(PEC)用于与人体血液或组织接触的医疗器械的表面涂层。

糖胺聚糖(GAGs)是动物组织中的天然多糖。肝素，硫酸软骨素是最丰富的硫酸化糖胺聚糖。其他的聚糖是硫酸乙酰肝素，硫酸钠和硫酸皮肤素。由于硫酸寡糖为重复单位砌块，GAGs是带高度负电荷的阴离子型聚电解质。用GAG形成的聚电解质复合物(PEC)如用作抗血栓的肝素复合物，常用于医疗器械。Gott博士在石墨塑料表面用苯扎氯铵及肝素处理，制备了抗血栓的材料。TDMAC肝素涂层已泛用于与血液接触的器械表面。

非甾体抗炎药NSAID大多为有机酸，与血浆蛋白有高度结合力，从而增加药物在炎症部位的浓度而发挥作用。至少具有一个羧基的非甾体抗炎药都可以以前述的方式作成该药的季氨前药：至少具有一个羧基的非甾体抗炎药包括：水杨酸类，如阿司匹林：乙酸类，如双氯芬酸钠(扶他林)；丙酸类，如布洛芬-芳基丙酸，萘普生；灭酸类，如甲芬那酸，氯灭酸；吲哚类，如吲哚美辛(消炎痛)，奇诺力(舒林酸)。

本发明中，术语“季铵”，又称为季铵盐(quaternary-amine)，为铵离子中的四个氢原子都被烃基取代而生成的化合物，通式R4N+X-，4个碳原子通过共价键直接与氮原子相连,四个烃基R可以相同，也可不同。X多是卤素负离子(F、Cl、Br、I).

本发明中，术语“糖胺聚糖(GAGs)”是长链的多糖聚合物，由双糖单位(己糖醛酸(角质素除外)-己糖胺)m重复组成，m随种类而异，一般在30到250之间。糖胺聚糖具有高极性和亲水性。

聚电解质复合物的制备：

将非甾体类抗炎药(NSAID)季氨前药溶解在有机溶剂如甲苯，溶于水中的GAG如肝素钠，将此二个溶液摇晃混合，形成的聚电解质复合物(PEC)通过过滤后收集，真空烘干。

收集的聚电解质复合物可以用在药物缓释剂的配方中，药物缓释剂可以是注射形式或凝胶或是植入固体形式。收集的聚电解质复合物也可以溶于有机溶剂，涂覆到医疗器械如支架等直接与人体血液或组织接触的医疗器械的表面涂层，将含有抗发炎物质和抗血栓物质的活性组递送到病变位置，用于抑制血管狭窄或再狭窄，传递到病变位置进行治疗。此外此聚电解质复合物亦可作为药物传递组合物。

为尽量减少胃肠道的糜烂已经作出了不同的尝试，其中包括将羧基功能换转为其酯衍生物作为前药。非甾体抗炎药的前药为换转其羧基成烷基或芳基酯。

本发明涉及以非甾体抗炎药为带正电荷的离子，聚电解质的糖胺聚糖(GAGs)为带负电荷的离子，二者合成聚电解质复合物(PEC)。本发明的PEC对期望同时具抗炎和抗血栓性的靶向药物传递特别有用。本发明公开了制备此类聚电解质复合物及其应用。

具体实施方式：

为进一步理解本发明，下面结合具体实施例对本发明优选方案进行描述，但是应当理解，这些描述只是为进一步说明本发明的特征和优点，而不是对本发明权利要求的限制。

实施例萘普生制备得到非甾体抗炎药(NSAID)季氨烷基酯

以萘普生和烷基键长为12的中间键与季胺合成为例，(烷基中间键链的长度是可以变化的，季铵上的3个取代基的碳键长可从2到18)，合成制作成萘普生前药I。其他非甾体抗炎药物的前药可以以同样方式制成，以最终制备得到非甾体抗炎药(NSAID)季氨烷基酯。

萘普生

萘普生季铵前药I

同理，非甾体抗炎药季铵衍生物，以萘普生为例，萘普生与中间烷基键为12(烷基链的长度可以变化的)，而季铵上的3个取代基的碳键可从1到6，及苄基，分子图如下。其他非甾体抗炎药物的季铵衍生物前药都可以以同样方式制成。

萘普生季铵前药II

至少具有一个羧基的非甾体抗炎药都可以以前述的方式制备成该药的季铵衍生物。

至少含有一个羧基的非甾体抗炎药转化为非甾体抗炎药的季铵衍生物，至少具有一个羧基的非甾体抗炎药包括如下种类：

(A)水杨酸类，如阿司匹林：

(B)乙酸类，如双氯芬酸钠(扶他林)；

(C)丙酸类，如布洛芬-芳基丙酸，萘普生；

(D)灭酸类，如甲芬那酸，氯灭酸；

(E)吲哚类，如吲哚美辛(消炎痛)，奇诺力(舒林酸)。

如：

GroupA：

GroupB：ArylaceticAcid

GroupC：ArylpropionicAcids：

GroupD)FenamicAcids：

实施例聚电解质复合物的制备：

聚电解质复合物(PEC)，由非甾体抗炎药的季铵衍生物与糖胺聚糖(GAG)结合制备得到，具体步骤为：非甾体类抗炎药(NSAID)季氨季铵衍生物溶解在有机溶剂如甲苯。溶于水中的GAG如肝素钠，将此二个溶液摇晃混合。形成的聚电解质复合物(PEC)通过过滤后收集，真空烘干。

萘普生制备得到非甾体抗炎药(NSAID)季氨烷基酯

萘普生

M＝0,n＝2-6，R₁,R₂,R₃＝Me,X＝I

萘普生(50mmol)和8.9克的N，N-羰基二咪唑(N,N-carbonyldiimidazole)(55mmol)在四氢呋喃(100毫升)中室温搅拌1-2小时(溶液A)。另外在(100毫升)四氢呋喃中溶解制备所需的氨基链乙醇基(w-N,N-dimethylaminoethanol)(50mmol)及正丁基锂(n-butyllithium)(溶液B)。将溶液B一滴一滴地加入溶液A。由此产生的混合物在室温下搅拌2小时，然后将四氢呋喃挥发。残渣用300毫升无水乙醚稀释，再用水洗(5x200毫升)和盐水(2x200毫升)洗。有机提取物残渣经过滤，蒸发，干燥后得到一个厚厚的油状物，在高真空下过夜干燥。得到中间酯，将中间酯溶于200-500毫升乙醚，加入甲基碘(Iodomethane150mmol)在室温下搅拌一夜后，由此产生的厚厚的白色沉淀物经过滤后收集，加乙醚洗涤，置空气干燥，避光保护。由此产生的固体进一步在10毫米汞柱真空下干燥，得到萘普生季铵前药III。

n＝2，R₁,R₂,R₃＝Me,X＝I

萘普生季铵前药III,熔点195℃,分子式C₁₉H₂₆NO₃I,MW＝443

取萘普生季铵前药III6.3克溶于200毫升甲苯，置于500毫升分液漏斗内。另取肝素钠2.7克溶于100毫升水。将肝素钠液注入分液漏斗，充分摇晃混合后，静置至甲苯与水分离，将下层水液弃去，甲苯液内含聚电解质复合物萘普生季铵-肝素。再注入100毫升水，充分摇晃混合后，静置至甲苯与水分离，将下层水液弃去，收集甲苯液，高真空下过夜干燥，得聚电解质复合物。

本发明的技术内容及技术特征已揭示如上，然而熟悉本领域的技术人员仍可能基于本发明的教示及揭示而作种种不背离本发明精神的替换及修饰，因此，本发明保护范围应不限于实施例所揭示的内容，而应包括各种不背离本发明的替换及修饰，并为本专利申请权利要求所涵盖。

Claims (7)

1.一种聚电解质复合物PEC，其化学式表示如下：RC(O)O-间隔键-N⁺R₁R₂R₃X^-；

i)RC(O)是具酰基或羧基的非甾体类抗炎药，

ii)间隔键是烷基键，

iii)间隔键数为1～18的整数，

iv)R₁为烷基CnH_2n+1，且n为1～12的整数，

v)R₂为烷基CnH_2n+1，且n为1～12的整数，

vi)R₃为烷基CnH_2n+1或苄基，且n为1～12的整数，

vii)X^-为糖胺聚糖GAGs。

2.根据权利要求1所述的聚电解质复合物PEC，其特征在于，所述非甾体类抗炎药选自(A)水杨酸类：(B)乙酸类，(C)丙酸类，(D)灭酸类，E)吲哚类。

3.根据权利要求1所述的聚电解质复合物PEC，其特征在于，所述非甾体类抗炎药选自：水杨酸，阿司匹林，水杨酰胺氧乙酸，水杨酸水杨酸酯，吲哚美辛，托美汀，双氯灭痛钠，依托度酸，Fenelorac，三苯唑酸；芬氯酸，阿氯芬酸，氯苯酰二甲基吡咯乙酸，布洛芬，萘普生，酮洛芬，非诺洛芬，舒洛芬，氟比洛芬，酮咯酸，卡洛芬，奥沙普秦，酮洛芬，氟诺洛芬，吡咯洛，普拉洛芬，吲哚洛芬，oraflex，甲灭酸，甲氯灭酸，氮氟灭酸，氨基苯酰基苯乙酸，溴芬酸，丙磺舒，环氯茚酸，氨甲叶酸。

4.根据权利要求1所述的聚电解质复合物PEC，其特征在于，所述糖胺聚糖GAGs选自硫酸肝素、硫酸乙酰肝素；硫酸软骨素/硫酸皮肤素；硫酸角质素，透明质酸。

5.如权利要求1-4所述的聚电解质复合物用于药物缓释剂的配方中。

6.根据权利要求5所述的用途，其特征在于，所述药物缓释剂为注射液体剂型或凝胶剂或是固体剂型。

7.如权利要求1-4所述的聚电解质复合物PEC用于医疗器械的表面涂层。