CN101141948A - 药物递送组合物及相关方法 - Google Patents

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Abstract

一种药物递送组合物，其包含：聚合物；分散在所述聚合物中的生物活性聚电解质复合物与一种或多种药物，其中所述聚电解质复合物调控药物从所述聚合物的释放。所述生物活性聚电解质复合物包含聚电解质与带相反电荷的成分，其中所述聚电解质和/或所述带相反电荷的成分是生物活性的。

Description

药物递送组合物及相关方法
发明背景
可控地将治疗或预防药物递送至体内特定靶位的能力已成为药物递送领域的一个目标，因为体内药物的控制水平提供对于预防或治疗疾病的最有效的预防或治疗处理。因此，已开发出多种不同类型的药物递送模式以递送药物至体内或机体上的特定部位。
例如，在基质药物递送系统内，药物分子溶解或分散在聚合物基质中。药物分子通过聚合物基质扩散至基质表面而被释放到外部环境。药物的释放速率通常依药物递送系统中所使用的聚合物而定。对于不可被生物降解和可被生物降解的聚合物，其释放速率通常与聚合物中溶解的药物分子的扩散系数成比例。对可被生物降解的聚合物而言，药物的释放速率也取决于聚合物的降解速率。此外，为进一步调控药物的释放，各种添加剂如盐、金属阳离子与脂质等已被引入聚合物基质中。
尽管药物递送系统可适当地释放药物，然而当药物递送系统持续长时间与组织或生物液接触时，可能产生与稳定性和相容性有关的并发症。例如，在与血液或组织接触时，含有合成的聚合物的药物递送系统可能会诱发严重的凝血激活作用、不利的细胞的、体液的和炎症性应答。这些由血液/组织及材料相互作用引起的不期望的反应可能严重影响植入医学装置的安全性与功效，并可能使植入的装置无法发挥效用。
因此，持续需要能够释放宽量程的治疗量的药物并具有期望的血液和/或组织相容性的聚合物基质。
发明概述
简单地说，通常，各种实施方案涉及调控药物释放的药物递送组合物。在一个实施方案中，所述药物递送组合物包含：聚合物和分散在所述聚合物中的生物活性聚电解质复合物与一种或多种药物，其中所述聚电解质复合物调控药物从所述聚合物的释放。所述生物活性聚电解质复合物含有聚电解质与带相反电荷的成分，其中所述聚电解质和/或相反电荷成份是生物活性的。
除药物递送组合物外，本文公开了医学装置的不同实施方案。根据一个实施方案，所述医学装置包含一个或多个表面，其中至少一个表面包含生物相容的药物递送组合物。所述药物递送组合物包含聚合物和分散在所述聚合物中的生物活性聚电解质复合物与一种或多种药物，其中所述聚电解质复合物调控药物从所述聚合物的释放。所述生物活性聚电解质复合物包含聚电解质与带相反电荷的成分，其中所述聚电解质和/或所述带相反电荷的成分是生物活性的。
另外，本文公开了调控一种或多种药物释放的多种方法。根据一种方法，提供了药物递送系统，其包含分散在聚合物基质中的生物活性聚电解质复合物与一种或多种药物。所述聚电解质复合物包含带电的生物活性成分与带相反电荷的成分。通过调节所述生物活性聚电解质复合物的浓度来调控药物从所述药物递送系统的释放速率。此外，从所述药物递送系统洗脱所述生物活性聚电解质复合物，以提供额外的治疗或诊断效果。
结合附图，通过下文的详述，其通过实施例说明了不同实施方案的特征，本发明的其他特征与优点会变得显而易见。
附图简述
图1图解描述不溶于水的药物从具有生物活性聚电解质复合物的药物递送组合物的一个实施方案的释放速率与不溶于水的药物从不具有生物活性聚电解质复合物的对照样品的释放速率的比较；
图2图解描述药物从具有不同生物活性聚电解质复合物浓度的药物递送组合物的不同实施方案的释放速率；
图3图解描述水溶性药物从具有生物活性聚电解质复合物的药物递送组合物的一个实施方案的释放速率与水溶性药物从不具有生物活性聚电解质复合物的对照样品的释放速率的比较；
图4图解描述生物活性聚电解质复合物从药物递送组合物的一个实施方案的释放速率；以及
图5图解描述水溶性药物从具有不同类型的聚合物的药物递送组合物的两个实施方案的释放速率。
发明详述
本文公开的各种实施方案涉及用于调节生物活性剂(本文也称为“药物”)释放的药物递送组合物。通常，所述组合物包含溶解或分散于聚合物基质中的生物活性剂与聚电解质复合物。通过调节聚电解质复合物的相对浓度，所述聚电解质复合物允许可控地改变药物释放速率。所述聚电解质复合物能调控所述生物活性剂的初始速释(burst)以及随后的持续释放。另外，所述聚电解质复合物是生物活性的，藉此提供期望的血液和/或组织相容性。此外，所述生物活性聚电解质复合物可从所述聚合物基质释放并从而额外提供与所述生物活性剂无关的预防或治疗效果。所述聚电解质复合物也改变所述聚合物基质的物理性质。例如，所述聚电解质复合物的存在使得所述聚合物更有弹性，故适用于需要弯曲与膨胀的应用中。
通常，用于生物活性剂的药物递送组合物包含至少一种聚合物、至少一种生物活性聚电解质复合物(BPEC)和至少一种治疗剂，其中所述治疗剂被溶解或分散在所述聚合物与所述聚电解质复合物的混合物中。根据一个实施方案，适用于调控药物释放的生物活性聚电解质复合物由带正电荷与带负电荷的聚电解质形成。聚电解质被定义为带有两个或多个带电基团的化合物。可选地，所述生物活性聚电解质复合物包含聚电解质与带相反电荷的分子。在这些不同的实施方案中，将聚电解质与带相反电荷的分子复合形成复合物，其可与聚合物结合。
药物递送系统使用的聚电解质的非限定性的实例包括但不限于双链和单链DNA的钠盐；糖胺聚糖例如但不限于硫酸右旋糖苷、硫酸软骨素、硫酸皮肤素、二硫酸软骨素、硫酸乙酰肝素、硫酸角质素、透明质酸、类肝素、肝素；阴离子多醣；黄原酸胶；角叉菜胶；聚丙烯酸；聚苯乙烯磺酸酯；聚氨基酸例如聚(L-赖氨酸)；聚(L-精氨酸)；聚谷氨酸；聚(L-组氨酸)；寡肽；胰岛素；单克隆抗体；硫酸鱼精蛋白；盐酸聚六亚甲基双胍；壳聚糖；聚乙烯亚胺；聚二甲基二烯丙基氯化铵；聚(N-甲基-4-乙烯基吡啶鎓)；聚(紫罗烯-6，3)；甲基丙烯酸二甲氨基乙酯的季铵化聚合物或共聚物；以及含有带电基团的其他聚合物或共聚物。
具有相反电荷、可与生物活性聚电解质复合物结合的小分子的非限定性的实例包括但不限于：视黄酸；含有氨基或胺官能团(如伯胺、仲胺、叔胺与季胺)的化合物，例如：阿米替林、青霉素、阿莫西林、酪胺、海美溴铵、三(十二烷基)胺、三甲基十四烷基氯化铵、烷基二甲基苄基氯化铵、三(十二烷基)甲基氯化铵或其他阳离子型、阴离子型和两性表面活性剂。
如前所述，所述聚电解质复合物也可具有至少一种与所述药物递送系统中提供的药物无关的生物活性成分。因此，所述聚电解质和/或复合剂可为生物活性的。举例来说，肝素、类肝素与硫酸乙酰肝素是确定的抗凝血剂。可选地，硫酸皮肤素可用于加速肝素辅因子与凝血酶间的相互作用。在另一实施方案中，视黄酸可用于增殖和分化上皮组织，以及抑制恶性肿瘤。
下列是可用于药物递送组合物中的特定的但非限定的聚电解质复合物的实例：维生素A酸(视黄酸)和聚(L-赖氨酸)的复合物；胰岛素和聚甲基丙烯酸的复合物；胰岛素和透明质酸的复合物，以及肝素和二甲基烷基苄基氯化铵的复合物。
如前所述，所述生物活性剂从所述组合物的控制释放速率可通过改变所述聚电解质复合物的相对浓度来调节。在此定义的生物活性剂的控制释放是生物活性剂从包含生物活性聚电解质复合物的聚合物基质中的释放。与不含聚电解质复合物的聚合物基质相比，聚电解质复合物在聚合物基质中的存在改变了一种或多种药物释放特性，例如：初始药物释放水平、随后的药物释放水平、药物释放总量和/或释放时间的长度。
根据生物活性剂的物理性质(如溶解度)，所述生物活性聚电解质复合物对药物释放速率可能有不同的影响。例如，在生物活性聚电解质复合物存在下，不溶于水的药物的释放速率可能增加。反之，在生物活性聚电解质复合物存在下，水溶性药物的释放速率可能降低。如本领域技术人员会理解的，会调整生物活性剂从聚合物基质的释放并改善生物相容性的生物活性聚电解质复合物的适当浓度取决于所述聚合物、所述聚电解质复合物与所述生物活性剂的物理性质与化学性质。在一个实施方案中，生物活性聚电解质复合物的适当量在约0.1％(w/w)到约90％(w/w)的范围内。然而，本领域技术人员会理解，在药物递送系统中可能使用任意范围或浓度的生物活性聚电解质复合物。
除了提供改善的生物相容性与调控药物释放外，所述生物活性聚电解质复合物也可改变聚合物基质的物理性质。例如，将生物活性聚电解质复合物引入聚合物基质中降低了所述聚合物基质的玻璃转化温度(见下文实施例6)。如本领域技术人员会理解的，聚合物基质物理性质的改变可能对植入期间和/或植入后的植入物移动、屈曲、振动或伸展的应用有用。此外，所述生物活性聚电解质成分也可改变聚合物基质的亲水性和/或疏水性，以使所述聚合物在水性溶剂或有机溶剂中更相容或更不相容(例如：可溶胀、可渗透或可润湿)。此外，所述生物活性聚电解质复合物可改变所述聚合物基质的扩散速率。即：所述生物活性聚电解质复合物可提高或降低药物从聚合物基质的扩散速率。
药物递送组合物另一成分为构成聚合物基质的聚合物。通常，不论是可被生物降解还是不可被生物降解的、与聚电解质复合物和药物可物理结合(例如：可混合的、溶解的或分散的)的任意聚合物或混合物(例如掺合物或共聚物)适用于本文公开的药物递送组合物。合适的可被生物降解的聚合物包括但不限于：聚乳酸、聚乙醇酸、聚(乳酸-共-乙醇酸)、聚酐、聚原酸酯、聚醚酯、聚己内酯、聚酯酰胺、其掺合物及共聚物。不可被生物降解的聚合物包括但不限于：聚烯烃、聚苯乙烯、聚乙酸乙烯酯、丙烯酸聚合物、聚醚、含氟聚合物、聚酯、聚酰胺、聚氨基甲酸酯、硅酮聚合物、聚二烯、纤维素及其衍生物、其掺合物及共聚物。其他实例包括可交联的水溶性聚合物，例如：聚乙二醇、聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮、明胶与淀粉。
下述是可用于药物递送组合物中的聚合物的特定但非限定性的实例。举例来说，聚(甲基丙烯酸烷基酯)系均聚物或共聚物可用于形成聚合物基质。可选地，可用于形成聚合物基质的其他聚合物包括：聚乳酸、聚(乳酸-共-乙醇酸)、聚甲基丙烯酸烷基酯、聚(乙烯-乙酸乙烯酯)，以及苯乙烯和二烯的共聚物。
药物递送组合物的另一成分是从所述组合物中可控地释放的生物活性剂或药物。在此定义的生物活性剂是那些在体内具有治疗、预防或诊断性质的试剂。合适的治疗和/或预防性的生物活性剂的实例包括：抗炎药、抗增殖药、抗肿瘤药、抗有丝分裂剂、抗迁移剂、影响细胞外基质的产生与机化的药剂、促进愈合与再内皮化的药剂、抗凝血剂、抗血栓药、血管细胞生长促进剂、血管细胞生长抑制剂、降胆固醇药、血管舒张药、麻醉剂、润滑剂或保湿剂、抗青光眼药、抗白内障药、抗结痂剂、镇痛药、平喘药、抗生素、抗抑郁药、抗糖尿病药；抗真菌剂、抗高血压药、抗癌药、抗焦虑药、免疫抑制剂、抗偏头痛药、抗心绞痛药；抗精神病药；抗躁狂剂；抗关节炎药、抗痛风药；抗凝血剂、血栓溶解剂、溶纤维蛋白药；抗血小板药；抗惊厥药；抗帕金森氏症药；抗组胺药；抗病毒剂、抗微生物剂、镇静药、活血药(hemorheologic agent)、支气管扩张药、甾族化合物类、降血糖药、降血脂药、蛋白质、核酸与维生素。诊断用药包含但不限于造影剂，例如但不限于放射性同位素和不透射线造影剂(radiopaque agent)。
下列是可用于药物递送组合物中的药物的特定但非限定性的实例，包括但不限于：布洛芬、水杨酸、噻氯匹定、氯吡格雷、prasugrel、糖蛋白IIbIIIa抑制剂、他汀类药物、肝素、水蛭素、尿激酶、链激酶、组织纤维蛋白溶酶原激活剂、氧化亚氮、血管紧张素转化酶抑制剂、地塞米松、西罗莫司、依维莫司、zatarolimus、吡美莫司、他克莫司、biolimus、紫杉醇、雌二醇、曲尼司特、tripidal、血管肽素、溴莫尼定、timiolol、碳酸酐酶抑制剂、其类似物与衍生物。
如本领域技术人员会理解的，在药物递送组合物的聚合物基质中包含有效量的生物活性剂。生物活性剂的有效量被定义为治疗或预防有效量，可由本领域普通技术人员确定的，列入考虑的因素例如但不限于：患者的体重、年龄、生理状态、治疗、预防或诊断目标、所用的试剂类型、所用的聚合物类型及期望的释放速率(例如初始速释与持续释放速率)。生物活性剂的合适量将在约0.01％(w/w)至约70％(w/w)的范围内。然而，本领域技术人员会理解，未特别列出的生物活性剂的任何范围或浓度均可能用于所述药物递送系统。
除药物递送组合物外，本文公开的各种实施方案涉及能够可控的递送生物活性剂的医学装置。根据一个实施方案，药物递送组合物被引入医学装置中。例如：所述药物递送组合物可为装置上的薄膜或装置的一部分。可选地，所述装置可为结合至所述装置的一个或多个表面的涂层。通常，可插入或可植入患者体内的医学装置的至少一部分包含所述药物递送组合物。在另一实施方案中，药物递送组合物本身可用于形成医学装置或医学装置的一部分。
如本领域技术人员会理解的，可应用或形成医学装置的药物递送组合物例如但不限于：接触镜、眼内透镜、口颌面植入物、骨接合剂、支架、支架移植物、泌尿器支架、血管内或血管间气球(balloon)、分流器、吻合装置、心脏瓣膜、导管、导线、气球、滤器、人造血管、血管补片或管腔内的涂膜系统。
本文公开了形成药物递送组合物的多种方法。所述药物递送组合物通常经由溶剂蒸发过程而形成。将含有生物活性聚电解质复合物和至少一种生物活性剂的聚合物溶液浇铸在模子内或应用于装置的一个或多个的表面上。接着蒸发所述溶剂以留下包含聚合物基质、生物活性聚电解质复合物和至少一种生物活性剂的药物递送组合物。如本领域技术人员会理解的，生物活性剂、生物活性聚电解质复合物与聚合物的期望量可根据期望的药物释放水平和药物释放的时间间隔而改变。
根据一种方法，药物递送组合物可形成医学装置。在此方法中，将聚合物溶解在溶剂系统中以形成聚合物溶液。将生物活性聚电解质复合物溶解或分散在所述聚合物溶液中。接着，将生物活性剂溶解或分散在所述聚合物溶液中。任选地，将生物活性聚电解质复合物添加到聚合物溶液的同时可将生物活性剂溶解或分散在聚合物溶液中。将含有生物活性聚电解质复合物与生物活性剂的聚合物溶液浇铸在模子内。然后让聚合物溶液固化以形成含有生物活性聚电解质复合物与生物活性剂的分散相(dispersion)的聚合物基质。
根据另一方法，将合适的聚合物溶解在溶剂中以形成聚合物溶液。将生物活性聚电解质溶解或分散在所述聚合物溶液中。如本领域技术人员会理解的，通过将聚合物与聚电解质复合物都溶解在互溶剂中可实现将聚电解质复合物溶解在聚合物溶液中的适当方式。可选地，将所述聚电解质复合物添加至所述聚合物溶液中，然后通过搅动或混合以将聚电解质复合物分散在聚合物溶液中。在溶解或分散法中，在聚合物溶液制备之前、制备期间或制备之后可加入固体或液体形式的聚电解质复合物。可选地，可将聚电解质复合物溶解或分散在第二溶剂中，然后将该溶液加至聚合物溶液中。如本领域技术人员会理解的，若第二溶剂与聚合物溶液可混溶，则其为适合的。
根据一种方法，将至少一种生物活性剂与生物活性聚电解质复合物分开加至所述聚合物溶液中。在一种方法中，将所述生物活性剂直接加至含有生物活性聚电解质复合物的聚合物溶液中。在另一方法中，将所述生物活性剂溶解或分散在也与聚合物溶液可混溶的溶剂中，然后再将此溶液混合到聚合物溶液中。
如本领域技术人员会理解的，通过作为医学装置的移植或插入，可将药物递送组合物内所含的药物向人类或其他动物给药。所述医学装置可由所述药物递送组合物制成。可选地，所述药物递送组合物可用作装置上的薄膜或涂层，其中所述装置用于皮下、肌内、腹膜内、皮内、静脉内、动脉内、鞘内或鼻内施用。例如，药物递送组合物被浸入(impregrate)或涂布在例如支架的血管内装置上。可选地，可将药物递送组合物向患者局部给药。所述药物递送组合物可包括在乳膏剂、水凝胶、药贴等中。
使用中，通过本领域中任何已知的或开发的方法，将本文公开的含有药物递送组合物的植入物或医学装置递送至靶位。例如：经由导管将含有药物递送组合物的支架递送到脉管系统。一旦植入后，使所述药物递送组合物受物理应力(如流动的血液)与化学试剂(如血液内的各种酶与蛋白质)两者的影响。根据所述药物递送组合物的各成分的相对浓度，依本说明书的教导所设计的期望的药物洗脱曲线，从所述医学装置中释放生物活性剂和生物活性聚电解质复合物。
通过以下实施例说明本文公开的各种实施方案。提供这些实施例作为例证而非限定。
实施例1
在本实施例中使用的生物活性聚电解质复合物(BPEC)为硫酸软骨素与烷基二甲基苄基氯化铵形成的复合物。紫杉醇为不溶于水的药物，其被用作生物活性剂的模型化合物。将适量的不可被生物降解的聚甲基丙烯酸丁酯、生物活性聚电解质复合物以及紫杉醇溶解于甲苯与醇的溶剂系统中，得到15％的生物活性聚电解质复合物含量。使用聚甲基丙烯酸丁酯与紫杉醇，但不包括生物活性聚电解质复合物制备对照溶液。
将上述各种溶液喷涂在不锈钢丝上。控制每条丝所喷的溶液量，以使每条丝含有大约相同量的药物递送基质。接着将涂布的丝干燥，直至达到恒重。在完成干燥处理后，不锈钢丝上形成一层膜。
为确定药物释放速率，将各涂布的不锈钢丝置于37℃、含有1％吐温80的盐水溶液中培养。样品一式三份进行测试。在不同的时间点取出等分的培养溶液用于分析其释放的药量。移出的溶液量用新鲜溶液替代。使用高压液相色谱法，测定各时间点时释放到培养溶液中的紫杉醇的量(Supelco supelcosil LCF柱，采用乙腈与水的混合物作为流动相)。
图1显示从生物活性聚电解质复合物含量为0％到15％的药物递送系统释放的紫杉醇累积量。如图1所示，与不含生物活性聚电解质复合物的对照样品相比，生物活性聚电解质复合物的存在引起初始药物释放水平、持续药物释放水平和药物释放总量的增加。
实施例2
除了用肝素替代硫酸软骨素外，样品制备及分析技术与实施例1中所述相同。适量的不可被生物降解的聚甲基丙烯酸丁酯、生物活性聚电解质复合物和紫杉醇被溶解在甲苯和醇的溶剂系统中，以形成生物活性聚电解质复合物含量分别为15％与20％而药物含量维持在7％不变的药物递送系统。使用聚甲基丙烯酸丁酯与紫杉醇，但不包括生物活性聚电解质复合物制备对照溶液。
将上述各种溶液喷涂在不锈钢丝上。接着将涂布的丝干燥，直至达到恒重。在完成干燥处理后，不锈钢丝上形成一层膜。控制每条丝上所喷的溶液量，以使每条丝含有大约相同量的药物递送基质，如下所示：
  20％BPEC   15％BPEC   0％BPEC
  获得丝的重量(n＝5)   473+/-24μg   445+/-32μg   468+/-8.8μg
图2显示从含有0％、15％和20％的组合物中的药物释放速率。如图2所示，与不包含生物活性聚电解质复合物的对照样品相比，生物活性聚电解质复合物的存在引起初始药物释放水平、持续药物释放水平与药物释放总量的增加。此外，如图2所示，与生物活性聚电解质复合物含量为15％的药物递送系统相比，较高含量(20％)生物活性聚电解质复合物增加了药物释放特性，包括初始药物释放水平、持续药物释放水平和药物释放总量。
实施例3
除了将伊红Y用作模型化合物以代表水溶性药物外，溶液制备方法与实施例2中所述相同。使用实施例2中所述的相同的聚合物及类似技术，将含有和不含生物活性聚电解质复合物的聚合物基质溶液涂布在铝制圆盘上。
为测定伊红Y的释放速率，将每个涂布的圆盘置于含有1％吐温80的已知量的盐水溶液中培养。在不同的时间点用紫外/可见光谱仪测定释放到培养溶液中的伊红Y的量。在各个时间点抽出等分的培养溶液介质并分析伊红Y含量。移出量用新鲜溶液代替。图3显示从含有和不含BPEC的聚合物基质中释放的伊红Y的量。
图3说明在对照样品与含有BPEC的样品间的差异。在不含生物活性聚电解质复合物的情况下，所有伊红Y立即从聚合物基质内释放。换句话说，对于仅有聚合物的药物递送系统，对药物释放速率没有调控。在含有26％生物活性聚电解质复合物的药物递送系统中，初始伊红Y释放水平、持续伊红释放水平以及伊红释放总量通过生物活性聚电解质复合物的存在被实质地降低和调整。此外，生物活性聚电解质复合物对于水溶性药物与非水溶性药物的释放速率有不同影响。比较图2与图3所示的释放速率即可，聚合物基质中生物活性聚电解质复合物的存在降低了水溶性药物的释放速率并增加了非水溶性药物的释放速率。
实施例4
除了用肝素替代硫酸软骨素外，本实施例中的样品制备方法与实施例1中所公开的相同。为说明生物活性聚电解质复合物也从含有药物、聚合物与生物活性聚电解质复合物的药物递送系统中可控释放，各涂布的不锈钢丝放置在37℃、含有1％吐温80的盐水溶液中培养。在不同时间点抽出等分溶液，并分析释放到溶液中的生物活性聚电解质复合物的量。通过使用显色底物S2237测量肝素的生物活性来确定释放的生物活性聚电解质复合物的量。
图4显示生物活性聚电解质复合物的释放速率。此外，图4说明生物活性聚电解质复合物的存在不仅调控药物的释放速率(如实施例1至3所示)，同时生物活性聚电解质复合物自身也在一段时期内可控地释放，以便在不受释放的药物影响下发挥治疗功能。如图4所示，约40％的有效生物活性聚电解质复合物在200天后释放。
实施例5
为证明可被生物降解的聚合物与药物递送组合物的相容性以及不同聚合物对药物释放速率的影响，使用聚(DL-丙交酯-共-乙交酯)或聚(L-丙交酯)作为组合物中的聚合物。除了使用聚(DL-丙交酯-共-乙交酯)或聚(L-丙交酯)作为聚合物，样品制备技术与药物释放速率的确定方法与实施例1与2中所述相同。如图5所示，与含有聚(L-丙交酯)相比，包含聚(DL-丙交酯-共-乙交酯)的药物递送组合物具有增加的药物释放速率。
实施例6
为说明生物活性聚电解质复合物对于聚合物基质的物理性质的影响，聚甲基丙烯酸丁酯的玻璃转化温度与聚甲基丙烯酸丁酯和一种复合物的玻璃转化温度相比，其中该复合物由2∶1的混合比率的类肝素与烷基二甲基苄基氯化铵形成。样品在-30℃维持5分钟，再以20℃/分钟加热至75℃。样品在75℃维持5分钟，再冷却到-30℃。当样品在-30℃维持5分钟后，接着在氮气氛下以20℃/分钟速度加热至70℃。依照ISO113572-2的DSC热分析法进行样品分析。
与不含复合物的样品相比，含有生物活性聚电解质复合物的样品在玻璃转化温度上有显著减少。更具体地，对于仅含有聚甲基丙烯酸丁酯的样品的玻璃转化温度(其为聚合物弹性的指标)为约21℃。含有聚甲基丙烯酸丁酯与生物活性聚电解质复合物的混合物的样品的玻璃转化温度为约11℃。玻璃转化温度的下降显示出聚合物的刚性因生物活性聚电解质复合物的存在而降低。此外，单个的玻璃转化温度也提示生物活性聚电解质复合物与聚甲基丙烯酸丁酯是相容的(而不相容的成分通常导致两个玻璃转化温度)。
提供上述各种实施方案仅用于说明而不应解释为限制所要求保护的发明。本领域技术人员易于认识到可对要求保护的发明做各种修饰和改变，而不遵照本文说明与描述的实施例的实施方案及应用且不脱离所附权利要求所阐述的要求保护的发明的真正精神和范围。

Claims (21)

1.调控一种或多种药物释放的方法，其包括：
提供药物递送系统，所述药物递送系统包含分散在聚合物基质中的生物活性聚电解质复合物与一种或多种药物，其中所述生物活性聚电解质复合物包含带电的生物活性成分与带相反电荷的成分；
通过调节所述生物活性聚电解质复合物的浓度来调控所述药物从所述药物递送系统的释放速率；并
从所述药物递送系统洗脱所述生物活性聚电解质复合物。
2.权利要求1的方法，其还包括通过调节所述生物活性聚电解质复合物的浓度来改变所述聚合物基质的一种或多种物理性质。
3.权利要求2的方法，其中改变所述聚合物基质的一种或多种物理性质还包括改变弹性、疏水性、亲水性或扩散速率中的至少一种。
4.权利要求1的方法，其中调控所述释放速率还包括调控所述药物的初始释放速率或所述药物的持续释放速率。
5.权利要求1的方法，其还包括经由皮下、肌内、腹膜内、皮内、静脉内、动脉内、鞘内或鼻内施用来给药所述药物。
6.权利要求1的方法，其还包括经由医学装置向患者给药所述药物，所述医学装置具有包含所述药物递送系统的涂层或薄膜。
7.权利要求1的方法，其还包括经由医学装置向患者给药所述药物，所述医学装置具有浸渍其中的所述药物递送系统。
8.权利要求1的方法，其中所述生物活性聚电解质复合物包含与阳离子盐结合的糖胺聚糖。
9.权利要求1的方法，其中所述药物浓度在约0.1％(w/w)到约70％(w/w)的范围内。
10.权利要求1的方法，其中所述聚电解质复合物浓度在约0.1％(w/w)到约90％(w/w)的范围内。
11.权利要求1的方法，其中所述聚合物基质包括：聚乳酸、聚乙醇酸、聚(乳酸-共-乙醇酸)、聚酐、聚原酸酯、聚醚酯、聚己内酯、聚酯酰胺、聚烯烃、聚苯乙烯、聚乙酸乙烯酯、丙烯酸聚合物、聚醚、含氟聚合物、聚酯、聚酰胺、聚氨基甲酸酯、硅酮聚合物、聚二烯、纤维素及其衍生物、可交联的水溶性聚合物、其掺合物或共聚物。
12.药物递送组合物，其包含：
聚合物；
分散在所述聚合物中的一种或多种药物；以及
分散在所述聚合物中的一种生物活性聚电解质复合物，其调控所述药物从所述聚合物的释放，其中所述生物活性聚电解质复合物包含聚电解质与带相反电荷的成分，其中所述聚电解质和/或所述带相反电荷的成分是生物活性的。
13.权利要求12的药物递送组合物，其中所述聚合物包括：聚乳酸、聚乙醇酸、聚(乳酸-共-乙醇酸)、聚酐、聚原酸酯、聚醚酯、聚己内酯、聚酯酰胺、聚烯烃、聚苯乙烯、聚乙酸乙烯酯、丙烯酸聚合物、聚醚、含氟聚合物、聚酯、聚酰胺、聚氨基甲酸酯、硅酮聚合物、聚二烯、纤维素及其衍生物、可交联的水溶性聚合物、其掺合物或共聚物。
14.权利要求12的药物递送组合物，其中所述生物活性聚电解质复合物包含与阳离子盐结合的糖胺聚糖。
15.权利要求12的药物递送组合物，其中所述聚电解质复合物浓度在约0.1％(w/w)到约90％(w/w)的范围内。
16.权利要求12的方法，其中所述药物浓度在约0.1％(w/w)到约70％(w/w)的范围内。
17.医学装置，其包括：
一个或多个表面，其中至少一个表面包含生物相容的药物递送组合物，所述生物相容的药物递送组合物包含：
聚合物；
分散在所述聚合物中的一种或多种药物；以及
分散在所述聚合物基质中的生物活性聚电解质复合物，其调控所述药物从所述聚合物的释放，其中所述生物活性聚电解质复合物包含聚电解质与带相反电荷的成分，其中所述聚电解质和/或所述带相反电荷的成分是生物活性的。
18.权利要求17的医学装置，其中所述聚合物包括：聚乳酸、聚乙醇酸、聚(乳酸-共-乙醇酸)、聚酐、聚原酸酯、聚醚酯、聚己内酯、聚酯酰胺、聚烯烃、聚苯乙烯、聚乙酸乙烯酯、丙烯酸聚合物、聚醚、含氟聚合物、聚酯、聚酰胺、聚氨基甲酸酯、硅酮聚合物、聚二烯、纤维素及其衍生物、可交联的水溶性聚合物、其掺合物或共聚物。
19.权利要求17的医学装置，其中所述药物为抗炎药、抗增殖药、抗肿瘤药、抗有丝分裂剂、抗迁移剂、影响细胞外基质的产生与机化的药剂、促进愈合与再内皮化的药剂、抗凝血剂、抗血栓药、血管细胞生长促进剂、血管细胞生长抑制剂、降胆固醇药、血管舒张药、麻醉剂、润滑剂或保湿剂、抗青光眼药、抗白内障药、抗结痂剂、镇痛药、平喘药、抗生素、抗抑郁药、抗糖尿病药；抗真菌剂、抗高血压药、抗癌药、抗焦虑药、免疫抑制剂、抗偏头痛药、抗心绞痛药；抗精神病药；抗躁狂剂；抗关节炎药、抗痛风药；抗凝血剂、血栓溶解剂、溶纤维蛋白药；抗血小板药；抗惊厥药；抗帕金森氏症药；抗组胺药；抗病毒剂、抗微生物剂、镇静药、活血药、支气管扩张药、甾族化合物类、降血糖药、降血脂药、蛋白质、核酸与维生素。
20.权利要求17的方法，其中所述生物活性聚电解质复合物包含与阳离子盐结合的糖胺聚糖。
21.权利要求17的医学装置，其中所述聚电解质复合物浓度在约0.1％(w/w)到约90％(w/w)的范围内。
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