CN107569721A - 抗微生物弹性体制品 - Google Patents

Abstract

本发明总体涉及制备抗微生物弹性体制品的方法，所述抗微生物弹性体制品包括具有其上提供的抗微生物涂料的弹性体制品。抗微生物弹性体制品表现出增强的降低或消除与制品接触的微生物的能力。本发明的某些方面进一步涉及包装抗微生物弹性体制品的方法，其中与未包装的抗微生物制品相比，包装的抗微生物制品表现出延长时间期间的抗微生物有效性。还提供了根据本发明的方法制备的抗微生物弹性体制品和包装的抗微生物弹性体制品。

Description

抗微生物弹性体制品

本申请是申请日为2013年2月14日，申请号为201380009196.4，发明名称为“抗微生物弹性体制品”的发明专利申请的分案申请。

技术领域

本发明总体涉及制备抗微生物弹性体制品的方法，所述抗微生物弹性体制品包括具有其上提供的抗微生物涂料的弹性体制品。抗微生物弹性体制品表现出增强的降低或消除与制品接触的微生物的能力。本发明的某些方面进一步涉及包装抗微生物弹性体制品的方法，其中与未包装的抗微生物制品相比，包装的抗微生物制品表现出延长时间期间的抗微生物有效性。还提供了根据本发明的方法制备的抗微生物弹性体制品和包装的抗微生物弹性体制品。

背景技术

手套经常在临床和医院环境中被健康护理人员用作个人防护装备。尽管医用手套主要用于保护穿戴手套的个人，但它们也防止微生物从健康护理人员转移至患者。然而，交叉污染仍可能发生，尤其是如果健康护理人员在穿戴一副手套的同时接触非无菌表面(例如，床栏杆)，并然后接触患者，而没有首先换上一副新手套。这种情形可以导致微生物从非无菌表面转移至易感患者，这可能导致不希望的医院内(或“医院获得性”)感染。如果感染在入院后48小时或更长时间或出院后30天内首次出现，则认为感染是医院内的。

每年有约170万患者由于他们在医院内获得的感染而在医院生病。那些170万中，约100,000作为其感染的结果而死亡。(Klevins等人, “Estimating Health Care-Associated Infections and Deaths in U.S. Hospitals, 2002,” Public Health Reports Vol. 122 (March/April 2007))。为了对抗医院内感染，CDC正在推动基于预防感染、适当诊断和治疗感染、明智地使用抗生素和防止微生物的传播的运动。与预防感染传播相关的具体建议包括使医疗护理提供者和个人在任何时候保持其双手清洁。然而，在许多医院中，对手部卫生指南的依从性差。健康护理人员在其保持干净手部的尝试中面临着许多障碍。他们可能不能够找到水槽或更换一副手套，他们在患者之间的时间有限，并且在工作转换过程中洗涤其手多达30次之后，他们可能具有皮肤刺激和干燥的严重问题。

鉴于持续的将医院内感染风险降至最低的需要，已经开发了一些方法。

美国公开专利申请号US 2005/0186258描述了由抗微生物组合物涂覆并由防水性包装保护的弹性体制品。抗微生物手套可用于降低革兰氏阳性细菌、革兰氏阴性细菌、真菌和病毒的医院内感染的方法中。可以包装抗微生物手套以维持针对微生物的快速杀灭活性，即使在延长储存之后。包装通过保护手套免于温暖和/或潮湿环境而在储存和运输过程中保护手套的抗微生物活性。

美国公开专利申请号US 2007/0104766描述了对用其中具有抗微生物剂的基于水的涂料制剂涂覆的弹性体制品诸如医用手套的表面处理。该涂料包括具有亲水性聚合物和疏水性组分的掺合物的控释基质。

本领域中存在对于可用于例如通过提供对接触制品的微生物的快速杀灭来降低医院内感染的发生的抗微生物弹性体制品的需要。

发明内容

本发明通过提供制备表现出增强的降低或消除与制品接触的微生物的能力的抗微生物弹性体制品的方法而满足了本领域未满足的需要，以及其它需要。还提供了包装抗微生物弹性体制品以提供抗微生物剂的延长的有效性的方法。

根据本发明的一个方面，提供了用于制备抗微生物弹性体制品的方法，其包括将弹性体制品暴露于包含约10.3 g/m³或更低绝对湿度的环境中；用抗微生物涂料组合物涂覆弹性体制品，以形成抗微生物弹性体制品；并将抗微生物弹性体制品暴露于包含约10.3g/m³或更低的绝对湿度的环境中。优选地，抗微生物弹性体制品使表面上存在的微生物的初始数目在被抗微生物弹性体制品接触的5分钟内降低至少4 log₁₀。

本发明的一个额外方面涉及根据本发明的方法制备的抗微生物弹性体制品。

本发明的另一个额外方面涉及根据在包装系统中提供的本发明的方法制备的抗微生物弹性体制品，其允许抗微生物弹性体制品使表面上存在的微生物的初始数目在被抗微生物弹性体制品接触的5分钟内降低至少4 log₁₀，包装后持续至少12周。

本发明的另一个方面涉及用于制备抗微生物弹性体制品的方法，其包括将弹性体制品暴露于包含约10.3 g/m³或更低绝对湿度的环境，并用抗微生物涂料组合物涂覆弹性体制品，以形成抗微生物弹性体制品。优选地，抗微生物弹性体制品使表面上存在的微生物的数目在被抗微生物弹性体制品接触的5分钟内降低至少4 log₁₀。

根据一个进一步方面，本发明涉及用于制备抗微生物弹性体制品的方法，其包括用抗微生物涂料组合物涂覆弹性体制品以形成抗微生物弹性体制品，并将抗微生物弹性体制品暴露于包含约10.3 g/m³或更低绝对湿度的环境。优选地，抗微生物弹性体制品使表面上存在的微生物的数目在被抗微生物弹性体制品接触的5分钟内降低至少4 log₁₀。

在检查以下内容之后或通过实施本发明学习之后，本发明的其它新颖特征和优点对本领域技术人员将变得显而易见。

发明详述

本发明总体涉及制备抗微生物弹性体制品的方法，所述抗微生物弹性体制品包括具有其上提供的抗微生物涂料的弹性体制品。使用所述方法制备的抗微生物弹性体制品表现出增强的降低或消除与制品接触的微生物的能力。本发明的某些方面进一步涉及包装抗微生物弹性体制品的方法，其中与未包装的抗微生物制品相比，包装的抗微生物制品表现出延长时间期间的抗微生物有效性。还提供了根据本发明的方法制备的抗微生物弹性体制品和包装的抗微生物弹性体制品。

设计本发明以减轻微生物交叉污染的风险，特别是在医疗环境中使用时，尽管还预想在其他环境包括实验室和洁净室设施中的使用。抗微生物弹性体制品优选表现出当被污染表面接触时快速杀灭能力。“快速杀灭”是指使表面上存在的微生物的数目在接触5分钟内降低4 log₁₀降低或更多，优选4.2 log₁₀降低或更多，且更优选4.5 log₁₀降低或更多的能力。根据一些方面，还遵循根据ASTM D 6319-00a^ε3, Test Method D 573实施的加速老化评价微生物的降低。优选地，抗微生物涂料在产品的整个寿命，诸如至少6个月，优选至少一年，更优选至少两年，且最优选至少三年，其包括运输和储存货架期中保持这种水平的抗微生物功效。

然而，在延长时期保持抗微生物功效提出了挑战。在现有的应用中，抗微生物剂趋于随着时间推移从弹性体制品的外表面迁移至制品体内，导致功效降低。本发明涉及制备抗微生物弹性体制品的新方法，和包装抗微生物弹性体制品以维持快速杀灭能力的方法。不希望受理论束缚，抗微生物弹性体制品暴露于湿气最可能促进这种迁移，所述湿气充当用于将抗微生物剂扩散到弹性体制品体内的媒介物。这种迁移导致在使用时降低的抗微生物功效。使用本发明的涂覆和包装方法可以减轻抗微生物功效的降低，导致产生本发明的抗微生物弹性体制品。

下文更详细地描述抗微生物涂料组合物、抗微生物弹性体制品以及用于抗微生物弹性体制品的包装。

抗微生物涂料

用抗微生物涂料涂覆抗微生物弹性体制品，其中抗微生物涂料为弹性体制品提供抗微生物功效。优选地，抗微生物涂料包括在控释基质中的一种或多种抗微生物剂，其中所述基质可以包括至少一种亲水性聚合物和至少一种疏水性寡聚物的掺合物。可以将抗微生物涂料组合物有利地配制为基于水的抗微生物涂料组合物，以避免当处理溶剂时出现的问题，尽管还预想弹性体相容的、基于溶剂的制剂。

抗微生物弹性体制品能够杀灭以下微生物中的一种或多种或限制以下微生物中的一种或多种的生长：凝固酶阴性葡萄球菌(coagulase-negative Staphylococci)、肠球菌(Enterococci)、真菌、白色念珠菌(Candida albicans)、金黄色葡萄球菌(Staphylococcus aureus)、 肠杆菌属物种(Enterobacter species)、粪肠球菌(Enterococcus faecalis)、表皮葡萄球菌(Staphylococcus epidermidis)、草绿色链球菌(Streptococcus viridans)、大肠杆菌(Escherichia coli)、肺炎克雷伯氏菌(Klebsiella pneumoniae)、奇异变形杆菌(Proteus mirabilis)、铜绿假单胞菌(Pseudomonas aeruginosa)、鲍氏不动杆菌(Acinetobacter baumannii)、洋葱伯克霍尔德氏菌(Burkholderia cepacia)、水痘、艰难梭菌(Clostridium difficile)、索氏梭菌(Clostridium sordellii)、甲型肝炎、乙型肝炎、丙型肝炎、HIV/AIDS、耐甲氧西林金黄色葡萄球菌 (methicillin-resistant Staphylococcus aureus，MRSA)、流行性腮腺炎、诺如病毒、细小病毒、脊髓灰质炎病毒、风疹、SARS、肺炎链球菌(S. pneumoniae) (包括耐药形式)、万古霉素中敏金黄色葡萄球菌(vancomycin-intermediate Staphylococcus aureus，VISA)、耐万古霉素金黄色葡萄球菌 (vancomycin-resistant Staphylococcus aureus，VRSA)和耐万古霉素肠球菌(vancomycin-resistant Enterococci，VRE)。优选地，抗微生物弹性体制品具有针对广谱微生物的“快速杀灭”能力。“快速杀灭”是指使表面上存在的微生物的数目在接触5分钟内降低4 log₁₀降低或更多，优选4.2 log₁₀降低或更多，且更优选4.5log₁₀降低或更多的能力。

可以用于抗微生物涂料中的抗微生物剂可以包括任何能够杀灭细菌、真菌、病毒和/或寄生虫或抑制其生长的试剂。例如，合适的抗微生物剂包括但不限于以下试剂中的一种或多种：双胍类(例如，二葡萄糖酸氯己定(CHG)、二醋酸氯己定、二盐酸氯己定、二苯磷酸氯己定(chlorhexidine diphosphanilate))、聚(六亚甲基双胍)(PHMB))、利福平、米诺环素、银化合物(氯化银、氧化银、磺胺嘧啶银)、三氯生(triclosan)、季铵化合物(例如，苯扎氯铵、三-十二烷基甲基氯化铵、二癸基二甲基氯化铵、氯烯丙基氯化六铵、苄索氯铵、甲基苄索氯铵、十六烷基三甲基溴化铵、十六烷基氯化吡啶、双辛基二甲基氯化铵)、铁螯合糖蛋白(例如，乳铁蛋白、卵转铁蛋白/伴清蛋白)、阳离子多肽(例如，鱼精蛋白、聚赖氨酸、溶菌酶)、表面活性剂(例如，SDS、Tween-80、表面活性肽(surfactin)、壬苯醇醚-9)和吡啶硫酮锌。进一步的优选抗微生物剂包括广谱抗生素(喹诺酮类、氟喹诺酮类、氨基糖苷类和磺胺类药物)以及防腐剂(碘、乌洛托品、呋喃妥因、萘啶酸(validixic acid))。优选的用于快速杀灭应用的抗微生物剂是二葡萄糖酸氯己定(CHG)、二醋酸氯己定、二盐酸氯己定、二苯磷酸氯己定(chlorhexidine diphosphanilate)和聚(六亚甲基双胍) (PHMB)。认为确定抗微生物剂的类型和实现针对目标微生物的抗微生物活性的足够水平所需的量在本领域技术人员的能力之内。优选地，抗微生物剂覆盖弹性体制品外表面的至少85％，更优选90％，甚至更优选95％，且最优选地覆盖弹性体制品的外表面面积的至少99.8％。

抗微生物剂可以存在的量的范围为抗微生物涂料组合物的总固体的0.5重量％至85重量％，更优选总固体的1.0重量％至75重量％，且最优选总固体的2.5重量％至60重量％。氯己定是最优选的抗微生物剂。氯己定在弹性体制品的表面的最低浓度优选为大于7.6 µg/cm²，以提供针对广谱微生物的4-log功效。

术语“亲水性聚合物”用来描述聚合物或共聚物，其是水溶性的或在水分散性的；阴离子的、阳离子的或非离子的；和交联的或非交联的。亲水性聚合物通常包括官能团诸如羟基、胺、酰胺、醚和其它对水具有高亲和力的官能团。亲水性聚合物的实例包括，但不限于，聚(乙烯醇，聚酯，聚丙烯酸酯，聚醚诸如聚乙二醇和聚丙二醇，以及纤维素和纤维素衍生物，诸如羧甲基纤维素，羟乙基纤维素，羟基乙基甲基纤维素，和羟基丙基甲基纤维素。亲水性聚合物还应当具有良好的成膜、结合和粘合特性。优选的亲水性聚合物是基于丙烯酸的共聚物，其包括阳离子二甲基氨基烷基单元。这为所得膜提供了更好的透水性。优选的亲水性聚合物是丙烯酸乙酯、甲基丙烯酸甲酯和低含量的具有季铵基团的甲基丙烯酸酯(由Evonik Inc作为Eudragit® RS 30D销售)的共聚物。亲水性聚合物以总固体的0.5重量％-99重量％范围的量存在，更优选以总固体的1.0重量％-75重量％范围的量存在，且最优选以总固体的2.0重量％-60重量％范围的量存在。

术语“疏水性寡聚物”用来描述提供防水性且有助于亲水性聚合物的成膜能力的低至中等分子量聚合物或共聚物。疏水性寡聚物的实例包括，但不限于，氟化寡聚物、氯化寡聚物、短链烷烃、硅氧烷和石蜡。疏水性寡聚物优选是水中可分散的；因此，石蜡是一种优选的疏水性寡聚物。石蜡是衍生自石油的具有25-30个碳的链长度的饱和烃。非离子石蜡分散体是优选的，诸如由Michelman Inc销售的Michem® Lube 743 (ML 743)。疏水性寡聚物可以以总固体的0.5重量％至99重量％范围的量存在，更优选以总固体的1.0重量％至55重量％范围的量存在，且最优选以总固体的1.5重量％至40重量％存在。

还可以将额外成分，诸如湿润剂和消泡剂添加至制剂中，以确保最优化抗微生物特性。湿润剂被描述为通过允许快速扩散和均匀覆盖改善涂覆膜质量的试剂。湿润剂是本领域众所周知的。优选的湿润剂包括由BYK Chemie作为BYK 348销售的非离子型聚醚聚二甲基硅氧烷分散体。添加消泡剂，以改善干燥的涂料的质量。优选的消泡剂是基于乙二醇的，诸如Air Products的Surfynol® TG。

抗微生物弹性体制品

根据本发明的制品包含具有含有可持续抗微生物活性的涂料的弹性体制品。

本发明的抗微生物弹性体制品优选以手套，特别是医用手套，且更特别是检查手套和外科手套的形式提供。然而，采用本文提供的指导，考虑制备除了手套以外的可替代抗微生物弹性体制品，包括但不限于避孕套、探头覆盖物、牙科橡皮障、医用手指套、导管等在本领域技术人员的能力之内。

根据本发明的一些方面，提供了弹性体制品，所述弹性体制品包括多个弹性体层，其中多个弹性体层可以具有相同或不同的组成。优选的弹性体包括，但不限于，天然橡胶、聚氨酯、聚丁二烯、聚氯丁烯(氯丁橡胶)、丁腈橡胶(nitrile rubber)、苯乙烯和丁二烯的嵌段共聚物、苯乙烯和异戊二烯的嵌段共聚物以及聚异戊二烯。

根据本发明的进一步方面，可以用或不用粉末形成弹性体制品。尽管粉末是常用的穿戴剂(donning agent)，但它也与过敏反应相关，因此本发明的另一个方面涉及根据上述方法制备的无粉末或基本上无粉末的抗微生物弹性体制品。

可以通过在应用涂料前将手套储存在干燥或除湿的受控环境中而制备使用常规技术制备的预形成的弹性体制品，用于用抗微生物涂料制剂涂覆。环境温度的范围可以为约10℃至约30℃，优选约17℃至约27℃，且最优选约23℃。环境的相对湿度的范围可以为约0％相对湿度至约55％相对湿度，优选约15％相对湿度至约50％相对湿度，且最优选约30％相对湿度至约45％相对湿度。例如，可以使用在23℃的约50％相对湿度或更低的气氛制备用于涂覆处理的弹性体制品。最终，且最优选地，处理弹性体制品的环境应该具有约0 g/m³至约10.3 g/m³或更低的绝对湿度(与温度无关)，优选约1.5 g/m³至约9.8 g/m³，更优选约3.0 g/m³至约9.3 g/m³，且最优选约4.5 g/m³至约8.8 g/m³的绝对湿度。通过知道期望的绝对湿度，本领域技术人员能够接近在给定的大气压力下将适合于在受控环境中维持绝对湿度的温度和相对湿度水平。可以在干燥/除湿的受控环境中处理弹性体制品约12至约48小时，优选约18至约36小时，且更优选约24小时的时期。应当注意，可以通过多种方法在制品附近提供受控的温度和湿度。这些可以包括，但不限于，将制品置于其中有或没有提供干燥剂的受控气氛房间、密封包装或包中，其中有或没有提供干燥剂的封闭盒或大提包中，或用于提供能够维持期望水平的温度和湿度的包围空间的其它装置中。优选的干燥剂可以选自硅胶、气凝胶、膨润土、活性铝土、氮气和氩气。

可以使用制造弹性体制品领域的技术人员容易得到的常规设备和技术将抗微生物涂料组合物应用至弹性体制品，其包括：在线(on-line)和离线(off-line)技术诸如浸渍、喷涂、转涂等。涂覆技术的实例描述于美国专利公开号2004/0126604和美国专利公开号2004/0241201。对于制备外科手套，优选的应用方法是离线喷涂。对于检查手套的制备，优选的在线应用方法是浸渍涂覆，而优选的离线方法是涂料的转涂方法。无论选择的具体应用技术，优选当弹性体制品被加热至55℃±5℃时应用涂料，并且涂覆的弹性体制品优选在55℃±5℃干燥约30分钟。可以将涂料应用至弹性体制品的外表面、弹性体制品的内表面或弹性体制品的内表面和外表面两者。在弹性体制品诸如手套的背景下，“外”表面是与环境接触的表面，而“内”表面是主要与穿戴手套的使用者接触的表面。

弹性体制品已经用抗微生物组合物涂覆并干燥之后，可以使弹性体制品在干燥或除湿的受控环境中经受后续处理。环境温度的范围可以为约10℃至约30℃，优选约17℃至约27℃，并且最优选约23℃。环境的相对湿度的范围可以为约0％相对湿度至约55％相对湿度，优选约15％相对湿度至约50％相对湿度，且最优选约30％相对湿度至约45％相对湿度。例如，可以使用在23℃的约50％相对湿度或更低的气氛来进行后续处理过程。最终，且最优选地，处理弹性体制品的环境应该具有约0 g/m³至约10.3 g/m³或更低的绝对湿度(与温度无关)，优选约1.5 g/m³至约9.8 g/m³，更优选约3.0 g/m³至约9.3 g/m³，且最优选约4.5 g/m³至约8.8 g/m³的绝对湿度。通过知道期望的绝对湿度，本领域技术人员能够接近在给定的大气压力下将适合于在受控环境中维持绝对湿度的温度和相对湿度水平。可以在干燥/除湿的受控环境中处理弹性体制品约12至约48小时，优选约18至约36小时，且更优选约24小时的时期。应当注意，可以通过多种方法在制品附近提供受控的温度和湿度。这些可以包括，但不限于，将制品置于其中有或没有提供干燥剂的受控气氛房间、密封包装或包中，其中有或没有提供干燥剂的封闭大提包中，或用于提供能够维持期望水平的温度和湿度的包围空间的其它装置中。

根据本发明的一些方面，可以如上所述使弹性体制品在干燥环境中经受预处理或后处理加工，或者可以使弹性体制品经受预处理和后处理加工。不希望受理论束缚，认为干燥处理步骤可用于在储存后维持抗微生物弹性体制品的快速杀灭功效。与用使用现有技术应用抗微生物涂料提供的弹性体制品相比，根据上述加工方法制备的抗微生物弹性体制品有利地维持意料之外高水平的抗微生物功效。

用抗微生物涂料组合物涂覆弹性体制品的过程之后，可以将弹性体制品储存在干燥环境中，直到可以将它们包装，或者它们可以直接进行至包装步骤。

抗微生物弹性体制品的包装

本发明提供了其上具有抗微生物涂料的弹性体制品，其中抗微生物弹性体制品表现出快速杀灭的抗微生物功效。为了在储存和运输之后维持抗微生物弹性体制品的功效，可以包装弹性体制品。包装优选在抗微生物弹性体制品周围的环境中维持低水平的湿度。

可以根据本发明使用能够提供低透气性包装的任何包装材料和/或技术。可以用于包装弹性体制品的合适材料包括，但不限于，铝箔(或由其它金属/合金形成的箔)，基于聚乙烯和尼龙的多层膜，以及含有不同膜层的层压材料，诸如铝/尼龙层压材料。一种优选的包装设计由含有包装的内部环境、内部具有弹性体制品且经由气密密封的铝箔组成。根据一些方面，包装材料提供了针对湿气穿透进包装的100％屏障(即，0％水蒸汽透过率)。

无论弹性体制品的类型或具体包装技术，在密封外包装前，优选从包装中除去尽可能多的含湿气或含水分的空气以便与包装的外部环境相比为包装中提供的弹性体制品提供湿气降低的环境。这可以通过使用以下技术中的一种或多种来实现：

(a) 从其内置有弹性体制品的包围隔室(或室)中除去含湿气或含水分的空气，所述弹性体制品可以任选被包裹在内部小包(inner packet)中。可以在用热和压力密封膜以形成外包装之前将弹性体制品夹在顶网膜与底网膜(其可以以例如浅托盘的形式提供)之间。可以在密封外包装之前通过将包围隔室(或室)连接到真空泵或其它装置上来从中抽出空气。这种包装方法被称为热“成形-充填-密封(form fill seal)”包装。

(b) 从包括弹性体制品的未密封包装中机械挤出含湿气或含水分的空气，所述弹性体制品任选被包裹在内部小包中。弹性体制品随后可以在用热和/或压力密封包装之前夹在顶网膜和底网膜之间以形成未密封的包装。这种包装方法称为“滚筒密封(platenseal)”包装。

(c) 在密封包装前用惰性气体，诸如氮气将空气从未密封的包装中吹扫出去。这可以使用其中用惰性气体代替应用真空装置以除去含湿气或含水分的空气的“成形-充填-密封”包装机来实现。

可以根据本发明使用能够保持包装内的湿度降低环境的任何包装材料和/或技术。

含有抗微生物弹性体制品的包装也可任选包括干燥剂材料，特别是当包装材料不提供针对湿气透过的100％屏障时。可以被掺入本发明中使用的包装的干燥剂可以包括，但不限于，硅胶、气凝胶、膨润土、活性铝土、氮气和氩气。干燥剂也可以在包装内以抽真空气氛的形式来提供。本领域技术人员也可以通过抽空包装内部或用惰性气氛诸如氮气或氩气填充包装来开发其它装置以控制包装内的气氛。

不希望受到理论束缚，认为低透气包装通过尽可能减小制品周围环境中水蒸汽的存在来维持使用上述方法形成的抗微生物弹性体制品的高水平的抗微生物功效。认为抗微生物剂具有当水存在时被吸收到弹性体制品体内的倾向。通过限制水蒸汽的量，较少抗微生物剂被吸收到弹性体制品内，留下较多在制品表面可用的抗微生物剂，用于在弹性体制品表面期望的“快速杀灭”能力。优选地，包装系统内的相对湿度低于约50％相对湿度。根据本发明的一些方面，在包装内可以维持甚至更低的相对湿度，诸如小于约40％，优选小于约30％，且更优选小于约10％或5％相对湿度。

根据进一步的方面，在环境温度和最高达50％相对湿度(RH)下包装的抗微生物弹性体制品在打开包装并将内容物暴露于大气条件之后可以维持至少4周的快速杀灭抗微生物功效，在打开包装后维持优选至少6周，更优选至少8周。

应当理解，用于根据本发明的抗微生物弹性体制品的包装材料、干燥剂和袋设计可以变化。例如，使用的干燥剂的量可以取决于具体包装中包装的手套数目、由包装材料提供的屏障水平和在包装过程中的环境条件。

使用这些条件，五分钟暴露时间后1-log降低的快速杀灭改善得以实现，五分钟暴露时间后2-log降低是优选的，且一分钟暴露时间后至少2-log降低是更优选的。使用这些条件，五分钟暴露时间后4-log降低的快速杀灭功效是最优选的。

下文记载的非限制性实施例中进一步描述了本发明的这些和其它方面。

具体实施方式

实施例1

实施例1表明利用CHG作为活性抗微生物组分的抗微生物涂料的功效。该涂料由产生含有活性剂的膜的亲水性聚合物和疏水性寡聚物组成。还将湿润剂和低起泡剂添加至制剂中以提供良好的涂料质量。

表1

湿润组合物：通过将10 g Surfynol® TG和5 g BYK-348添加至485 g去离子水(DI水)制备3％溶液。将混合物搅拌20分钟，以达到2% Surfynol® TG和1% BYK-348的所需浓度。

制剂1-1：将11.20 g湿润组合物添加至9550.80 g DI水。将该溶液混合至少10分钟。将840.00 g CHG、448.00 g Eudragit® RS 30D和350.00 g ML 743单独地并以该各自顺序添加至溶液中。添加每种组分后，将溶液混合至少10分钟，然后添加下一组分。添加完成后，将溶液再搅拌10分钟。

手套处理： 使腈手套经受以下预处理过程，所述预处理过程涉及将手套储存在维持手套周围的干燥环境的密封大提包中，其中环境温度为23℃且相对湿度为50％。相对湿度水平通过在大提包中放置干燥剂来实现。在涂料应用之前将手套保持在干燥环境中持续至少24小时。手套的预处理之后，使用喷涂技术用抗微生物涂料处理手套的表面。在应用过程中将手套加热至55℃。应用涂料之后，将涂覆的手套在55℃干燥30分钟，然后立即置于干燥的环境中持续至少24小时。

抗微生物活性：在老化之前和之后用5分钟暴露时间针对大肠杆菌和MRSA测试样品1-1的抗微生物活性：

表2

测试结果显示，使用单一抗微生物剂，在70℃老化7天后，抗微生物活性可以维持革兰氏阳性和革兰氏阴性微生物两者的高于4 log降低。

实施例2

实施例2表明在腈手套的表面上提供稳定的抗微生物涂料需要的条件。涂料组合物和制剂制造仍然与实施例1中描述的相同。样品2-1描述了在应用抗微生物涂料之前和之后在干燥环境中(上文实施例1中所述)储存的涂覆的手套。样品2-2和2-3代表分别调节前(pre-conditioned)和调节后(post-conditioned)(使用上述实施例1中所述的技术)的涂覆的手套。样品2-4描述了在应用抗微生物涂料之前或之后没有干燥的涂覆的手套。在调节之前和之后用5分钟暴露时间针对大肠杆菌和MRSA测试样品2-1至2-4。

表3

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测试结果表明在用抗微生物涂料处理手套之前和/或之后调节手套的需要。抗微生物功效被认为是由于美国公开申请号2007/0104766中所述的现象而丢失。这描述了水分对抗微生物手套的影响以及抗微生物剂如何受腈手套和周围环境中水的存在而促进从手套表面迁移。当新鲜涂覆后测试手套时，抗微生物功效不受影响。然而，当遵循ASTM D6319-00a^ε3, Test Method D 573将样品2-4暴露于加速老化条件下时，抗微生物功效降低。样品2-1、2-2和2-3由于涂覆前和/或涂覆后的干燥储存条件能够维持抗微生物功效。

实施例3

实施例3表明抗微生物手套在环境温度针对相对湿度水平的稳定性。涂料组合物、制剂制造和涂覆应用方法仍然与实施例1中描述的相同。样品3-1描述了暴露于23℃以及45％的相对湿度的抗微生物剂涂覆的手套。样品3-2描述了暴露于23℃以及55％的相对湿度的抗微生物剂涂覆的手套。样品3-3描述了暴露于23℃以及75％的相对湿度的抗微生物剂涂覆的手套。所有样品都在一周和两周暴露于温度和湿度水平后进行测试。5分钟暴露时间后记录针对大肠杆菌的抗微生物功效。

表4

。

表4中显示的测试结果表明湿度对抗微生物剂涂覆的手套的影响。在环境温度下，当相对湿度为约55％或更高时，抗微生物手套开始失去功效。尽管不希望受理论束缚，认为这种湿度水平引起CHG从抗微生物涂料迁移至手套基材。

实施例4

实施例4表明对于结实包装(robust packaging)以维持抗微生物剂涂覆的手套的抗微生物功效的需要。涂料组合物、制剂制造和涂覆应用方法仍然与实施例1中描述的相同。将抗微生物手套包装为两个包装原型。所述原型含有抗微生物剂涂覆的手套，并使所述原型经受意在模拟医用手套产品经历的真实世界条件的外部条件。样品4-1是没有包装的对照手套。样品4-2是由含有抗微生物剂涂覆的手套和干燥剂的Amcor铝箔层压包装构成的包装原型。样品4-3是由如样品4-2中所述的相同材料制成的包装原型，但该样品仅含有抗微生物剂涂覆的手套且不含干燥剂。将样品在暴露于45℃和85％相对湿度最长达16周后针对大肠杆菌和MRSA进行测试。

表5

。

结果显示，当包装进气密密封的铝箔袋中时，在5分钟暴露时间后，针对大肠杆菌和MRSA维持高于4 log降低的抗微生物功效。在没有包装保护的相似条件下分析对照手套。对照手套在暴露期间过程中丧失抗微生物功效。

实施例5

实施例5表明在包装并暴露于实施例4中描述的条件后抗微生物剂涂覆的手套的开放包装(open package)稳定性。涂料组合物、制剂制造和涂覆应用方法仍然与实施例1中描述的相同。手套的包装和随后暴露于45℃和85％相对湿度与实施例4中描述的相同。样品5-1是由含有抗微生物剂涂覆的手套和干燥剂的Amcor铝箔层压包装构成的包装原型。样品5-2是由如样品5-1中所述的相同材料制成的包装原型，但该样品仅含有抗微生物剂涂覆的手套且不含干燥剂。暴露于45℃和85％相对湿度之后，将包装打开并保持在室温条件。针对大肠杆菌和MRSA测试各样品以显示在这些条件下5分钟暴露时间后微生物的4 log降低的维持。

表6

。

结果表明在已经将抗微生物剂涂覆的手套暴露于模拟的运输条件后长达4周的抗微生物剂涂覆的手套的开袋(open pouch)稳定性。这是通过供应链的实际产品暴露的重要模拟以显示最终使用者正接受具有杀灭广谱微生物的功效的手套。

实施例6

实施例6表明在抗微生物剂涂覆的手套上5分钟暴露时间中实现4 log功效需要的CHG的最低浓度。制剂制造和涂料应用与实施例1中描述的相同。活性组分CHG的浓度在制剂中是不同的。然后将这些制剂应用至手套，并测量涂覆手套上为了实现至少4 log功效所需的CHG的浓度。在次溴酸钠指示剂的帮助下使用UV-可见光谱学测量CHG的浓度。使用水从手套提取CHG，并相比于预定的标准曲线计算未知浓度。针对大肠杆菌和MRSA测定5分钟的暴露时间后的抗微生物功效。

表7

。

数据表明，需要约7.6 µg CHG来提供针对广谱微生物的4 log抗微生物功效。

实施例7

实施例7描述了医用手套上抗微生物剂的表面积覆盖的测定。这使用由与水混合的十六烷基三甲基溴化铵(CTAB)构成的指示剂来测定。将次溴酸钠添加至溶液中，并保持在约37℃。然后将如实施例1中所述制造的抗微生物手套浸入指示剂溶液。手套上涂覆CHG的区域变成暗红色，而手套上没有涂覆的手套区域保持与手套相同的颜色。测量这些未涂覆的面积，计算总和，并且计算出CHG涂覆了大于99％的手套。

当然，应当理解，上述描述已经仅通过实施例的方式给出，可以在本发明的范围内对其进行细节的改变。

在整个本申请中，已经引用了多种专利和出版物。这些专利和出版物的公开内容通过引用在此以其整体并入本申请中，以便更完全地描述本发明所属领域的状态。

本发明能够在形式和功能上进行相当的修改、改变和等同替换，如受益于本公开内容的相关领域普通技术人员所想到的。

尽管已经根据优选实施方案的目前考虑对本发明进行了描述，但本发明不限于此。相反，本发明旨在覆盖上面提供的详述的精神与范围内的包括各种改变和等同排列。

Claims (25)

1.用于制备抗微生物弹性体制品的方法，其包括：

将弹性体制品暴露于包含约10.3 g/m³或更低绝对湿度的环境中；

用抗微生物涂料组合物涂覆所述弹性体制品，以形成抗微生物弹性体制品；和

将所述抗微生物弹性体制品暴露于包含约10.3 g/m³或更低绝对湿度的环境中，

其中所述抗微生物弹性体制品使表面上存在的微生物的初始数目在被抗微生物弹性体制品接触的5分钟内降低至少4 log₁₀。

2.权利要求1的方法，其中将所述弹性体制品暴露于所述环境中约12至约48小时的时期。

3.权利要求1的方法，其中将所述抗微生物弹性体制品暴露于所述环境中约12至约48小时的时期。

4.权利要求1的方法，其中通过选自房间、包、包装、盒和大提包的结构维持包含约10.3g/m³或更低绝对湿度的所述环境。

5.权利要求4的方法，其中所述结构进一步包含选自硅胶、气凝胶、膨润土、活性铝土、氮气和氩气的干燥剂。

6.权利要求1的方法，其中所述抗微生物涂料组合物包含抗微生物剂、亲水性聚合物和疏水性寡聚物。

7.权利要求4的方法，其中抗微生物剂选自：双胍类(例如，二葡萄糖酸氯己定(CHG)、二醋酸氯己定、二盐酸氯己定、二苯磷酸氯己定、聚(六亚甲基双胍)(PHMB))、利福平、米诺环素、银化合物(氯化银、氧化银、磺胺嘧啶银)、三氯生、季铵化合物(例如，苯扎氯铵、三-十二烷基甲基氯化铵、二癸基二甲基氯化铵、氯烯丙基氯化六铵、苄索氯铵、甲基苄索氯铵、十六烷基三甲基溴化铵、十六烷基氯化吡啶、双辛基二甲基氯化铵)、铁螯合糖蛋白(例如，乳铁蛋白、卵转铁蛋白/伴清蛋白)、阳离子多肽(例如，鱼精蛋白、聚赖氨酸、溶菌酶)、表面活性剂(例如，SDS、Tween-80、表面活性肽、壬苯醇醚-9)、吡啶硫酮锌、广谱抗生素(喹诺酮类、氟喹诺酮类、氨基糖苷类和磺胺类药物)、防腐剂(碘、乌洛托品、呋喃妥因、萘啶酸)、及其组合。

8.权利要求5的方法，其中抗微生物剂包含葡萄糖酸氯己定。

9.权利要求4的方法，其中所述亲水性成膜聚合物包含丙烯酸和具有季铵基团的甲基丙烯酸酯的阳离子丙烯酸共聚物。

10.权利要求4的方法，其中所述疏水性寡聚物包含其中链长度为25-30个碳的非离子石蜡。

11.权利要求1的方法，其中所述抗微生物涂料组合物通过选自浸渍、喷涂和转涂的技术来应用。

12.权利要求11的方法，其中当所述弹性体制品被加热至约55℃时应用所述抗微生物涂料组合物。

13.权利要求1的方法，其进一步包括在用所述抗微生物涂料组合物涂覆所述弹性体制品之后在55℃ ± 5℃干燥所述弹性体制品约30分钟的步骤。

14.权利要求1的方法，其中所述抗微生物弹性体制品降低一种或多种微生物的数目，所述微生物选自凝固酶阴性葡萄球菌(Staphylococci)、肠球菌(Enterococci)、真菌、白色念珠菌(Candida albicans)、金黄色葡萄球菌(Staphylococcus aureus)、 肠杆菌属物种(Enterobacter species)、粪肠球菌(Enterococcus faecalis)、表皮葡萄球菌(Staphylococcus epidermidis)、草绿色链球菌(Streptococcus viridans)、大肠杆菌(Escherichia coli)、肺炎克雷伯氏菌(Klebsiella pneumoniae)、奇异变形杆菌(Proteus mirabilis)、铜绿假单胞菌(Pseudomonas aeruginosa)、鲍氏不动杆菌(Acinetobacter baumannii)、洋葱伯克霍尔德氏菌(Burkholderia cepacia)、水痘、艰难梭菌(Clostridium difficile)、索氏梭菌(Clostridium sordellii)、甲型肝炎、乙型肝炎、丙型肝炎、HIV/AIDS、耐甲氧西林金黄色葡萄球菌 (MRSA)、流行性腮腺炎、诺如病毒、细小病毒、脊髓灰质炎病毒、风疹、SARS、肺炎链球菌(S. pneumoniae) (包括耐药形式)、万古霉素中敏金黄色葡萄球菌(VISA)、耐万古霉素金黄色葡萄球菌(VRSA)和耐万古霉素肠球菌(VRE)。

15.权利要求1的方法，其中所述抗微生物弹性体制品在包装系统中提供。

16.权利要求15的方法，其中所述包装系统包含选自铝箔、聚乙烯膜、尼龙膜及其层压材料的包装材料。

17.权利要求15的方法，其中所述包装系统包含选自硅胶、气凝胶、膨润土、活性铝土、氮气和氩气的干燥剂。

18.权利要求15的方法，其中所述包装系统内的相对湿度低于约50％相对湿度。

19.权利要求15的方法，其中包装的抗微生物弹性体制品能够在包装后持续约8至约26周使表面上存在的微生物的数目在被所述抗微生物弹性体制品接触的5分钟内降低至少4log₁₀。

20.权利要求19的方法，其中所述包装的抗微生物弹性体制品能够在将包装打开至环境气氛条件后持续至少4周使表面上存在的微生物的数目在被所述抗微生物弹性体制品接触的5分钟内降低至少4 log₁₀。

21.权利要求1的方法，其中所述弹性体制品选自手套、避孕套、探头覆盖物和导管。

22.根据权利要求1的抗微生物弹性体制品。

23.根据权利要求15的包装的抗微生物弹性体制品。

24.用于制备抗微生物弹性体制品的方法，其包括：

将弹性体制品暴露于包含约10.3 g/m³或更低绝对湿度的环境中；和

用抗微生物涂料组合物涂覆所述弹性体制品，以形成抗微生物弹性体制品；

其中所述抗微生物弹性体制品使表面上存在的微生物的数目在被所述抗微生物弹性体制品接触的5分钟内降低至少4 log。

25.用于制备抗微生物弹性体制品的方法，其包括：

用抗微生物涂料组合物涂覆弹性体制品，以形成抗微生物弹性体制品；和

将所述抗微生物弹性体制品暴露于包含约10.3 g/m³或更低绝对湿度的环境中；

其中所述抗微生物弹性体制品使表面上存在的微生物的数目在被所述抗微生物弹性体制品接触的5分钟内降低至少4 log。